Lacosamida

ANEXO I FICHA TCNICA O RESUMEN DE LAS CARACTERSTICAS DEL PRODUCTO

1.

NOMBRE DEL MEDICAMENTO

Vimpat 50 mg comprimidos recubiertos con pelcula 2. COMPOSICIN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA

Cada comprimido recubierto con pelcula contiene 50 mg de lacosamida. Para consultar la lista completa de excipientes ver seccin 6.1. 3. FORMA FARMACUTICA

Comprimido recubierto con pelcula. Comprimidos recubiertos con pelcula ovalados, de color rosado, marcados con SP en una cara y 50 en la otra. 4. 4.1 DATOS CLNICOS Indicaciones teraputicas

Vimpat est indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalizacin secundaria en pacientes con epilepsia a partir de los 16 aos. 4.2 Posologa y forma de administracin

Posologa Vimpat debe tomarse dos veces al da. La dosis inicial recomendada es de 50 mg dos veces al da, la cual debe aumentarse hasta una dosis teraputica inicial de 100 mg dos veces al da tras una semana. Dependiendo de la respuesta y de la tolerabilidad, la dosis de mantenimiento puede aumentarse en 50 mg dos veces al da cada semana, hasta una dosis diaria mxima recomendada de 400 mg (200 mg dos veces al da). Vimpat puede tomarse con o sin alimentos. De acuerdo con la prctica clnica habitual, si se tiene que interrumpir el tratamiento con Vimpat, se recomienda que se haga de forma gradual (ej. disminuir progresivamente la dosis diaria en 200 mg/semana). Poblaciones especiales Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal leve y moderada (CLCR >30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da. En pacientes que requieran hemodilisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente despus de finalizar la hemodilisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaucin debido a la escasa experiencia clnica y a la acumulacin de un metabolito (sin actividad farmacolgica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaucin (ver seccin 5.2). Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaucin teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocintica de lacosamida en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 5.2).

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Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos) No es necesaria una reduccin de la dosis en pacientes de edad avanzada. La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es reducida. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminucin en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad (ver ms arriba Uso en pacientes con insuficiencia renal y seccin 5.2). Poblacin peditrica No se recomienda el uso de Vimpat en nios y adolescentes menores de 16 aos ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad. 4.3 Contraindicaciones

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Bloqueo auriculoventricular (AV) de segundo o tercer grado conocido. 4.4 Advertencias y precauciones especiales de empleo

Mareos El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareos, lo que puede aumentar la aparicin de lesiones accidentales o cadas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaucin hasta que estn familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver seccin 4.8). Ritmo y conduccin cardiaca En ensayos clnicos con lacosamida se han observado prolongaciones en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes con problemas de conduccin conocidos o con enfermedad cardiaca grave como antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Se debe tener especial precaucin cuando se trate a pacientes de edad avanzada, ya que pueden tener un riesgo aumentado de trastornos cardacos, o cuando se usa lacosamida en combinacin con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR. Se ha notificado bloqueo AV de segundo grado o mayor en la experiencia post-comercializacin. En los ensayos clnicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notific fibrilacin o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercializacin (ver seccin 4.8). Se debe avisar a los pacientes de los sntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (por ejemplo, pulso lento o irregular, sensacin de mareo o desmayo) y de los sntomas de la fibrilacin y flutter auricular (por ejemplo, palpitaciones, pulso rpido o irregular, disnea). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del mdico si sufren cualquiera de estos sntomas. Pensamientos y comportamientos suicidas Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos en varias indicaciones. Un metanlisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con frmacos antiepilpticos ha mostrado tambin un pequeo aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su mdico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver seccin 4.8). 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrtmicos de clase I. Sin embargo, el anlisis por subgrupos en3

ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da), inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo En general existe un riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilpticos.4

Todos los medicamentos antiepilpticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilpticas tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la poblacin general, que es aproximadamente un 3%. En la poblacin tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad. Adems, el tratamiento antiepilptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto. Riesgo relacionado con lacosamida No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningn efecto teratognico en ratas o conejos, pero se observ embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas txicas (ver seccin 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaucin debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas

Vimpat puede tener una influencia de leve a moderada sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas. El tratamiento con Vimpat se ha asociado con mareo o visin borrosa. Por ello, los pacientes deben ser advertidos de no conducir vehculos o manejar otra maquinaria potencialmente peligrosa hasta que estn familiarizados con los efectos de Vimpat sobre su habilidad para llevar a cabo dichas actividades. 4.8 Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad En base al anlisis conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reaccin adversa. Las reacciones adversas ms frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, nauseas y diplopa. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupcin debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reaccin adversa ms frecuente que condujo a la interrupcin del tratamiento con lacosamida fue el mareo. Lista tabulada de reacciones adversas La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo (con una tasa de incidencia 1% en el grupo de lacosamida y > 1% ms que placebo) y de la experiencia post-comercializacin. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a 30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da. En pacientes que requieran hemodilisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente despus de finalizar la hemodilisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaucin debido a la escasa experiencia clnica y a la acumulacin de un metabolito (sin actividad farmacolgica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaucin (ver seccin 5.2). Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaucin teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocintica de lacosamida en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 5.2).

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Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrtmicos de clase I. Sin embargo, el anlisis por subgrupos en ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o13

lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo En general existe un riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilpticos. Todos los medicamentos antiepilpticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilpticas tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la poblacin14

general, que es aproximadamente un 3%. En la poblacin tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad. Adems, el tratamiento antiepilptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto. Riesgo relacionado con lacosamida No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningn efecto teratognico en ratas o conejos, pero se observ embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas txicas (ver seccin 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaucin debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas



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ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo En general existe un riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilpticos. Todos los medicamentos antiepilpticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilpticas24

tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la poblacin general, que es aproximadamente un 3%. En la poblacin tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad. Adems, el tratamiento antiepilptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto. Riesgo relacionado con lacosamida No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningn efecto teratognico en ratas o conejos, pero se observ embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas txicas (ver seccin 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaucin debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas



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ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo En general existe un riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilpticos.34

Todos los medicamentos antiepilpticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilpticas tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la poblacin general, que es aproximadamente un 3%. En la poblacin tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad. Adems, el tratamiento antiepilptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto. Riesgo relacionado con lacosamida No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningn efecto teratognico en ratas o conejos, pero se observ embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas txicas (ver seccin 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaucin debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas


Resumen del perfil de seguridad En base al anlisis conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reaccin adversa. Las reacciones adversas ms frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, nauseas y diplopa. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupcin debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reaccin adversa ms frecuente que condujo a la interrupcin del tratamiento con lacosamida fue el mareo. Lista tabulada de reacciones adversas La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo (con una tasa de incidencia 1% en el grupo de lacosamida y > 1% ms que placebo) y de la experiencia post-comercializacin. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a 30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da. En pacientes que requieran hemodilisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente despus de finalizar la hemodilisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaucin debido a la escasa experiencia clnica y a la acumulacin de un metabolito (sin actividad farmacolgica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaucin (ver seccin 5.2). Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaucin teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocintica de lacosamida en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 5.2). Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos) No es necesaria una reduccin de la dosis en pacientes de edad avanzada. La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es reducida. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminucin en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad (ver ms arriba Uso en pacientes con insuficiencia renal y seccin 5.2). Poblacin peditrica No se recomienda el uso de Vimpat en nios y adolescentes menores de 16 aos ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad. 4.3 Contraindicaciones


Mareos El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareos, lo que puede aumentar la aparicin de lesiones accidentales o cadas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaucin hasta que estn familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver seccin 4.8). Ritmo y conduccin cardiaca En ensayos clnicos con lacosamida se han observado prolongaciones en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes con problemas de conduccin conocidos o con enfermedad cardiaca grave como antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Se debe tener especial precaucin cuando se trate a pacientes de edad avanzada, ya que pueden tener un riesgo aumentado de trastornos cardacos, o cuando se usa lacosamida en combinacin con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR. Se ha notificado bloqueo AV de segundo grado o mayor en la experiencia post-comercializacin. En43

los ensayos clnicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notific fibrilacin o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercializacin (ver seccin 4.8). Se debe avisar a los pacientes de los sntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (por ejemplo, pulso lento o irregular, sensacin de mareo o desmayo) y de los sntomas de la fibrilacin y flutter auricular (por ejemplo, palpitaciones, pulso rpido o irregular, disnea). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del mdico si sufren cualquiera de estos sntomas. Pensamientos y comportamientos suicidas Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos en varias indicaciones. Un metanlisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con frmacos antiepilpticos ha mostrado tambin un pequeo aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su mdico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver seccin 4.8). 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrtmicos de clase I. Sin embargo, el anlisis por subgrupos en ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos44

En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo En general existe un riesgo relacionado con la epilepsia y los medicamentos antiepilpticos. Todos los medicamentos antiepilpticos han mostrado en la descendencia de las mujeres epilpticas tratadas, una prevalencia de malformaciones de dos a tres veces mayor que la tasa en la poblacin general, que es aproximadamente un 3%. En la poblacin tratada se ha observado un aumento de malformaciones con politerapia, sin embargo, no ha sido aclarado en que grado es responsable el tratamiento y/o la enfermedad. Adems, el tratamiento antiepilptico efectivo no se debe interrumpir, ya que el agravamiento de la enfermedad es perjudicial tanto para la madre como para el feto. Riesgo relacionado con lacosamida No hay suficientes datos sobre el uso de lacosamida en mujeres embarazadas. Estudios en animales no han indicado ningn efecto teratognico en ratas o conejos, pero se observ embriotoxicidad en ratas y conejos a dosis maternas txicas (ver seccin 5.3). No se conoce el riesgo potencial para humanos. Lacosamida no debe usarse durante el embarazo a no ser que sea claramente necesario (si el beneficio para la madre supera claramente el riesgo potencial para el feto). Si la mujer decide quedarse embarazada, el uso de este medicamento debe ser cuidadosamente revaluado. Lactancia Se desconoce si lacosamida se excreta por la leche materna humana. Estudios en animales han mostrado que lacosamida se excreta por la leche materna. Como medida de precaucin debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con lacosamida. 4.7 Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar mquinas


Resumen del perfil de seguridad45

En base al anlisis conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reaccin adversa. Las reacciones adversas ms frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, nauseas y diplopa. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupcin debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reaccin adversa ms frecuente que condujo a la interrupcin del tratamiento con lacosamida fue el mareo. Lista tabulada de reacciones adversas La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo (con una tasa de incidencia 1% en el grupo de lacosamida y > 1% ms que placebo) y de la experiencia post-comercializacin. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a 30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da. En pacientes que requieran hemodilisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente despus de finalizar la hemodilisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaucin debido a la escasa experiencia clnica y a la acumulacin de un metabolito (sin actividad farmacolgica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaucin (ver seccin 5.2).53

Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaucin teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocintica de lacosamida en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 5.2). Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos) No es necesaria una reduccin de la dosis en pacientes de edad avanzada. La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es reducida. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminucin en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad (ver ms arriba Uso en pacientes con insuficiencia renal y seccin 5.2). Poblacin peditrica No se recomienda el uso de Vimpat en nios y adolescentes menores de 16 aos ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad. 4.3 Contraindicaciones


Mareos El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareos, lo que puede aumentar la aparicin de lesiones accidentales o cadas. Por tanto, los pacientes deben tener precaucin hasta que estn familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver seccin 4.8). Ritmo y conduccin cardiaca En ensayos clnicos con lacosamida se han observado prolongaciones en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes con problemas de conduccin conocidos o con enfermedad cardiaca grave como antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Se debe tener especial precaucin cuando se trate a pacientes de edad avanzada, ya que pueden tener un riesgo aumentado de trastornos cardacos, o cuando se usa lacosamida en combinacin con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR. Se ha notificado bloqueo AV de segundo grado o mayor en la experiencia post-comercializacin. En los ensayos clnicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notific fibrilacin o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercializacin (ver seccin 4.8). Se debe avisar a los pacientes de los sntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (por ejemplo, pulso lento o irregular, sensacin de mareo o desmayo) y de los sntomas de la fibrilacin y flutter auricular (por ejemplo, palpitaciones, pulso rpido o irregular, disnea). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del mdico si sufren cualquiera de estos sntomas. Pensamientos y comportamientos suicidas Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos en varias indicaciones. Un metanlisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con frmacos antiepilpticos ha mostrado tambin un pequeo aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su mdico si aparecen signos de pensamientos o54

comportamientos suicidas (ver seccin 4.8). Vimpat jarabe puede producir reacciones alrgicas (posiblemente retardadas) porque contiene parahidroxibenzoato de metilo, sal de sodio (E219). Contiene 3,7 g de sorbitol (E420) por dosis (200 mg de lacosamida), que corresponden a un valor calrico de 9,7 kcal. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento. El jarabe contiene aspartamo (E951), una fuente de fenilalanina, lo cual puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria. Contiene 1,13 mmol ( 26,01 mg) de sodio por dosis (200 mg de lacosamida), lo que deber tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrtmicos de clase I. Sin embargo, el anlisis por subgrupos en ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se55

vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia



Resumen del perfil de seguridad En base al anlisis conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reaccin adversa. Las reacciones adversas ms frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, nauseas y diplopa. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupcin debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reaccin adversa ms frecuente que condujo a la interrupcin del tratamiento con lacosamida fue el56

mareo. Lista tabulada de reacciones adversas La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo (con una tasa de incidencia 1% en el grupo de lacosamida y > 1% ms que placebo) y de la experiencia post-comercializacin. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a 30 ml/min) no es necesario un ajuste de la dosis. En pacientes con insuficiencia renal grave (CLCR 30 ml/min) y en pacientes con enfermedad renal terminal se recomienda una dosis mxima de 250 mg/da. En pacientes que requieran hemodilisis se recomienda un suplemento de hasta el 50% de la dosis diaria dividida inmediatamente63

despus de finalizar la hemodilisis. El tratamiento de los pacientes con enfermedad renal terminal debe hacerse con precaucin debido a la escasa experiencia clnica y a la acumulacin de un metabolito (sin actividad farmacolgica conocida). En todos los pacientes con insuficiencia renal, el ajuste de la dosis debe llevarse a cabo con precaucin (ver seccin 5.2). Insuficiencia heptica En pacientes con insuficiencia heptica de leve a moderada no es necesario un ajuste de la dosis. El ajuste de la dosis en estos pacientes debe llevarse a cabo con precaucin teniendo en cuenta la coexistencia de insuficiencia renal. No se ha evaluado la farmacocintica de lacosamida en pacientes con insuficiencia heptica grave (ver seccin 5.2). Pacientes de edad avanzada (mayores de 65 aos) No es necesaria una reduccin de la dosis en pacientes de edad avanzada. La experiencia con lacosamida en pacientes de edad avanzada con epilepsia es reducida. En estos pacientes debe tenerse en cuenta la disminucin en el aclaramiento renal y el aumento en los valores de AUC asociados a la edad (ver ms arriba Uso en pacientes con insuficiencia renal y seccin 5.2). Poblacin peditrica No se recomienda el uso de Vimpat en nios y adolescentes menores de 16 aos ya que no hay datos de seguridad y eficacia en estos grupos de edad. 4.3 Contraindicaciones


Mareos El tratamiento con lacosamida se ha asociado con mareos, lo que puede aumentar la aparicin de lesiones accidentales o cadas. Por tanto, los pacientes deben de tener precaucin hasta que estn familiarizados con los efectos potenciales del medicamento (ver seccin 4.8). Ritmo y conduccin cardiaca En ensayos clnicos con lacosamida se han observado prolongaciones en el intervalo PR. Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes con problemas de conduccin conocidos o con enfermedad cardiaca grave como antecedentes de infarto de miocardio o insuficiencia cardiaca. Se debe tener especial precaucin cuando se trate a pacientes de edad avanzada, ya que pueden tener un riesgo aumentado de trastornos cardacos, o cuando se usa lacosamida en combinacin con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR. Se ha notificado bloqueo AV de segundo grado o mayor en la experiencia post-comercializacin. En los ensayos clnicos de lacosamida controlados con placebo en pacientes con epilepsia, no se notific fibrilacin o flutter auricular, sin embargo, ambas se han notificado en los ensayos de fase abierta y en la experiencia post-comercializacin (ver seccin 4.8). Se debe avisar a los pacientes de los sntomas de bloqueo AV de segundo grado o mayor (por ejemplo, pulso lento o irregular, sensacin de mareo o desmayo) y de los sntomas de la fibrilacin y flutter auricular (por ejemplo, palpitaciones, pulso rpido o irregular, disnea). Se debe aconsejar a los pacientes que busquen el asesoramiento del mdico si sufren cualquiera de estos sntomas. Pensamientos y comportamientos suicidas Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con frmacos antiepilpticos en varias indicaciones. Un metanlisis de ensayos controlados con placebo, aleatorizados, con frmacos antiepilpticos ha mostrado tambin un pequeo aumento del riesgo de64

pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo de este riesgo y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento del riesgo con lacosamida. Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten con su mdico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas (ver seccin 4.8). Este medicamento contiene 2,6 mmol ( 59,8 mg) de sodio por vial, lo que deber tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio. 4.5 Interaccin con otros medicamentos y otras formas de interaccin

Lacosamida debe usarse con precaucin en pacientes tratados con medicamentos conocidos por estar asociados con prolongacin del PR (ej. carbamazepina, lamotrigina, pregabalina) y en pacientes tratados con medicamentos antiarrtmicos de clase I. Sin embargo, el anlisis por subgrupos en ensayos clnicos no identific, en pacientes con administracin concomitante de carbamazepina o lamotrigina, un incremento en la prolongacin del PR. Datos In vitro Los datos generales sugieren que lacosamida tiene un bajo potencial de interaccin. Estudios in vitro indican que los enzimas CYP1A2, 2B6 y 2C9 no se inducen y que los CYP1A1, 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6 y 2E1 no se inhiben por lacosamida a las concentraciones plasmticas observadas en los ensayos clnicos. Un estudio in vitro indic que lacosamida no es transportada por la glicoprotena P en el intestino. Los datos in vitro demuestran que CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 son capaces de catalizar la formacin del metabolito O-desmetilado. Datos In vivo Lacosamida no inhibe ni induce CYP2C19 y CYP3A4 en un grado clinicamente relevante. Lacosamida no afect el AUC de midazolam (metabolizado por CYP3A4, cuando se administr 200 mg de lacosamida dos veces al da), pero la Cmax de midazolam se increment ligeramente (30%). Lacosamida no afect a la farmacocintica de omeprazol (metabolizado por CYP2C19 y CYP3A4, cuando se administr 300 mg de lacosamida dos veces al da). Omeprazol (40 mg una vez al da) inhibidor del CYP2C19, no ocasion un cambio clinicamente significativo en la exposicin a lacosamida. Por lo que, es poco probable que inhibidores moderados de CYP2C19 afecten a la exposicin sistmica a lacosamida en un grado clinicamente relevante. Se recomienda precaucin en el tratamiento con inhibidores potentes de CYP2C9 (p. ej., fluconazol) y CYP3A4 (p. ej., itraconazol, ketoconazol, ritonavir, claritromicina), los cuales pueden conducir a un incremento de la exposicin sistmica a lacosamida. Tales interaccines no se han establecido in vivo pero son posibles en base a los datos in vitro. Los inductores enzimticos fuertes como la rifampicina o la hierba de San Juan (Hypericum perforatum) pueden reducir moderadamente la exposicin sistmica a lacosamida. Por tanto, el inicio o el final del tratamiento con estos inductores enzimticos debe hacerse con precaucin. Frmacos antiepilpticos En ensayos de interaccin lacosamida no afect significativamente las concentraciones plasmticas de carbamazepina y cido valproico. Las concentraciones plasmticas de lacosamida no se vieron afectadas por carbamazepina ni por cido valproico. Un anlisis farmacocintico de poblacin estim que el tratamiento concomitante con otros frmacos antiepilpticos conocidos por ser inductores enzimticos (carbamazepina, fenitona, fenobarbital, en varias dosis) disminuy la exposicin sistmica global a lacosamida un 25%. Anticonceptivos orales En un ensayo de interaccin no hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y los anticonceptivos orales etinilestradiol y levonorgestrel. Las concentraciones de progesterona no se65

vieron afectadas cuando los medicamentos se administraron conjuntamente. Otras Ensayos de interaccin mostraron que lacosamida no tiene efecto sobre la farmacocintica de digoxina. No hubo interaccin clnicamente relevante entre lacosamida y metformina. No hay datos disponibles sobre la interaccin de lacosamida con alcohol. Lacosamida tiene una baja unin a protenas, de menos del 15%. Por tanto, interacciones clnicamente relevantes con otros frmacos mediante competicin por los sitios de unin a protenas se consideran improbables. 4.6 Fertilidad, embarazo y lactancia



Resumen del perfil de seguridad En base al anlisis conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo en 1.308 pacientes con crisis de inicio parcial, un 61,9% de los pacientes aleatorizados a lacosamida y un 35,2% de los pacientes aleatorizados a placebo notificaron al menos una reaccin adversa. Las reacciones adversas ms frecuentemente notificadas con el tratamiento de lacosamida fueron mareo, dolor de cabeza, nauseas y diplopa. Fueron normalmente de leves a moderadas en intensidad. Algunas fueron dosis-dependientes y mejoraron al reducir la dosis. La incidencia y gravedad de las reacciones adversas del SNC y gastrointestinal (GI) normalmente disminuyeron con el tiempo. A lo largo de todos los ensayos controlados, la tasa de interrupcin debida a reacciones adversas fue 12,2% para los pacientes aleatorizados a lacosamida y 1,6% para los pacientes aleatorizados a placebo. La reaccin adversa ms frecuente que condujo a la interrupcin del tratamiento con lacosamida fue el66

mareo. Lista tabulada de reacciones adversas La siguiente tabla muestra la frecuencia de reacciones adversas que se han notificado en el conjunto de ensayos clnicos controlados con placebo (con una tasa de incidencia 1% en el grupo de lacosamida y > 1% ms que placebo) y de la experiencia post-comercializacin. Las frecuencias se definen de la siguiente forma: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a

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