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La tolérance immunitaire
La tolérance centraleL’apprentissage du soi
Apprentissage thymique du soi
CD4+
CD8+
CD4
CD8
TCR
CMH-II
CMH-I
Cellule épithéliale thymique
Lymphocyte Timmature
CD4+CD8+ Sélection
positive
Faible affinité= mort
Faible affinité= mort
Migration dans un autreterritoire du thymus
Sélectionnégative
Forte affinité= mort
Forte affinité= mortCPA
LT CD4mature
LT CD8mature
CD4+CD8+
CD4+CD8+
Peptide thymiquePeptide du soi
CPA
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La tolérance périphérique
Antigène séquestréInaccessible aux lymphocytes T (barrières physiques ou
immunologiques)
Sites immunologiques privilégiésProtégés par des mécanismes immuno-régulateursProduction de cytokines anti-inflammatoires: IL-10, TGFβExpression de la molécule Fas-LDestruction ou anergie des effecteurs activésSNC, œil, testicules
Mort cellulaire induite par activation continueLimiter les phénomènes d’HS et d’auto-immunitéExpression de Fas sur les lymphocytes activés (Signal de mort donné par
Fas-L)
Rôle de certaines cellules dendritiquesDC lymphoïdes (précurseurs communs avec LT et LB)DC résidentes des nœuds lymphatiquesPrésentation d’Ag endogènes uniquementInduction de la tolérance lors de la présentation antigénique
Rôle des lymphocytes T régulateurs (Treg/Th3)LT reg: CD4+CD25+Production massive IL-10, TGFβAg spécifique?Activité inhibée par de fortes concentration en IL-2 (réponse anti-
infectieuse)
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La tolérance des lymphocytes BApprentissage du soi: élimination des lymphocytes B autoréactifs dans la
MOH et dans la rate.Besoin des lymphocytes T pour la commutation isotypique
L’auto-Immunité
ETIOLOGIE•Rupture de la tolérance périphérique
Apparition de molécules de co-stimulation sur des cellules non CPAPrésentation anormale des auto-Ags par les CPA
CPA
CPA
Signal d’activation
Signal anormal: anergie délétion
CPA
Pas de signal
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•Déficit de la régulation immunitaireDysfonctionnement des lymphocytes T reg (Th3)
Lymphocytes producteurs IL-10, TGFβMauvaise orientation de la réponse Th1/Th2
•Modifications de la synthèse/présentation des Ags du soiInfection avec destruction cellulaireMaladies métaboliquesCas particulier des facteurs rhumatoïdes: AC dirigés contre des Fc
anormaux (pas de galactose)
•Réactions croiséesL interrogans et protéines de la cornée chez le chevalProtéine M des Streptocoques A et myosine cardiaque chez l’homme
Pas de reconnaissance
CPA
Ag du soi
LT CD4 L B
Pas de synthèse d’AC
L B
Synthèse d’auto-AC
Présentation
CPA
LT CD4 activé
IL-2
Ag étranger
•Facteurs génétiquesDiversité du CMH (allèles favorisants)Polymorphisme de certaines molécules du SI (C, TNF…)
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Sensibilité aux infections Risque d’auto-immunité
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•Rôle des hormonesHormones sexuelles (puberté, gestation, prévalence différente
male/femelle)Hormones du stress (aggravation ou apparition des signes cliniques)
Etiologie toujours plurifactoriellePhénomènes d’auto-emballement
Pathogénie des maladies auto-immunes
•Hypersensibilité de type IRéponse humorale IgEReconnaissance de α-caséine du lait (lactation retardée)Choc anaphylactique (Vaches, juments)
•Hypersensibilité de type IIAuto-AC dirigé contre un Ag cellulaireAnémie, thrombopénie…
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•Hypersensibilité de type IIIRéponse humorale contre des auto-Ags circulantsDépôt des IC sur les membranes biologiques
•Hypersensibilité de type IVActivation des lymphocytes T auto-réactifs Th-1Destruction tissulaire par les CTL et/ou les macrophages
Maladies auto-immunes spécifiquesd’organe
Maladies auto-immunes endocrines
HypothyroïdismeChez le chienForte prédisposition génétique (races, transmission familiale)
•Cible:Auto-AC contre thyroglobuline et Ag colloïdal
•Symptômes:70% thyroïde détruiteApparition +/- précoce / sensibilité racialeHypothyroïdisme: Al gras, léthargique, pbs cutanés, infertilité
•DiagnosticHypothyroïdie: Test de stimulation TSHAuto-immunité: biopsie et IF
Sérologie ELISA (Auto AC circulants)•Traitement
Symptomatique: T4 synthétiques
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Diminution des T3-T4
Signes cliniques de l’hypothyroïdie
Fixation des auto-ACActivation du C
Destruction cellulaireHS-II
Diagnostic clinique
Test de stimulationTSHDiagnostic biologique
Biopsie-SérologieDiagnostic TAI
Thyroïdite auto-immune
Formation lymphoïde
Acinus
Thyroidite auto-immune
IVIS
Maladies auto-immunes endocrines
•Diabète insulino-dépendantChez le chien
Cible:Ag initiateur inconnuDestruction complète des îlots β de Langerhans
Mécanisme:Auto-AC (HS-II)Infiltration lymphocytaire et macrophagique (HS-IV)Phénomène d’emballement
Symptômes:Défaut d’insuline: pas de régulation de la glycémieHyperglycémie: >0,9g/l chez carnivoresPolyurie-polydipsiePolyphagie avec amaigrissementCataracte bilatéraleComa-mort
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Diabète insulino-dépendant
Diminution de l’insuline
Signes cliniques du diabète
Fixation des auto-ACActivation du CInfiltration CTL-Macrophages
Destruction cellulaireHS-II et HS-IV
Diagnostic clinique
Injection InsulineDiagnostic biologique
Recherche des auto-AC (RFC-IF)Diagnostic DID AI
? ?
Diabète insulino-dépendantDiagnostic:
Diabète: hyperglycémie, glucosurieInsulino-dépendant: test à l’insulineAuto-immun: auto-AC dans le sérum: RFC ou IF
Traitement:Equilibrage de la glycémieLimiter auto-immunité: immunosuppresseurs (corticoïdes,
cyclosporine, azathioprine)
Maladies auto-immunes cutanées
Pemphigus complexeChien, chat, cheval
•Cible et mécanismeAuto-AC dirigés contre desmosomesActivation des kératinocytes qui sécrètent des protéasesDestruction des protéines d’adhésion cellulaireAcantolyse: séparation du derme et de l’épiderme
•Signes cliniques:Lésions bulleusesRupture et surinfections bactériennesPemphigus vulgaire: le + sévèrePemphigus foliacé et érythémateux: - sévère
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Pemphigus complexe•Diagnostic:
Clinique parfois difficile (différentiel)Immunologique: Biopsie et IF (auto-AC)
•Traitement:Limiter auto-immunité: ImmunosuppresseursPronostic variable en fonction des formesTraitement à vieCouverture anti-infectieuse quand surinfections
Pemphigus foliacé équin
Lésions secondaires: Croûtes fines accumulées et squamosis (JL Cadoré)
Coloration HE, X400, (D. Pin)
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Présence des AC au
niveau du ciment
intercellulaire
Diagnostic par IF du pemphigus
Maladies auto-immunes cutanées
Pemphigoïde bulleuxChien, chat, cheval
•Cible:Auto-AC dirigé contre les hémidesmosomesLésions plus profondes
•Signes cliniques:Lésions situées sur l’abdomen et sur la face interne oreillePas de rupture mais comblement par de la fibrine et
infiltration cellulaireGuérison spontanée mais formation permanente de nouvelles
lésions•Diagnostic:
Clinique difficile (différentiel)Biopsie et IF
•Traitement:Lourd (association de plusieurs immunosuppresseurs)Pronostic mauvais: traitement à vie
Fixation des auto-AC
Détachement au niveau de la membrane basaleInfiltration cellules mononucléées
Diagnostic clinique
Recherche des auto-AC (IF)
Lésions profondes
Pemphigoïde bulleux
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EPIDERME SQUAMEUXNORMAL (CHIEN)
Diagnostic différentiel pemphigus/pemphigoïde
LESIONS DE PEMPHIGUSCHEZ UN CHIEN
Lésions dansl’épiderme
LESIONS DE PEMPHIGOIDEBULLEUX CHEZ UN CHIEN
Lésions au niveau dela membrane basale
Infiltrations cellulaires
Anémies hémolytiques auto-immunes (AHAI)
Chien, prédisposition génétique (race)rôle des hormones sexuelles
•Cible: Ag modifié présent sur le GRNature inconnue, (idiopathique, rôle de certains virus ou médicaments?)
•Mécanismes:Auto-AC avec HS-IIDifférentes classes AHAI:
Lyse vasculaire brutalePhagocytose extravasculaire +/- brutale
•Signes cliniques:Anémie: pâleur, faiblesse, léthargieFièvre (réaction inflammatoire) +/- constanteTachycardie, vomissements, anorexieBilirubinurie +/- hémoglobinurieFonction de la classe AHAI
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Classe AC prédominant Activité T° optimale Elimination des GR Caractéristiques
I G>>M Agglutination 37° Rate Agglutination
intravasculaire
II M Activation du C 37° Foie Hémolyse
intravasculaire
III G Incomplète 37° Rate Anémie
Hémolyse
extravasculaire
IV M Agglutination 4° Foie Nécrose des
extrémités
V M Incomplète 4° Foie Hémolyse
intravasculaire
Classification des AHAI du chien
Diagnostic des AHAI-Clinique-Régénérative: hémogramme-Auto-immune: test de Coombs (permet en plus de connaître l’isotype)
Traitement:•Compenser la destruction des GR
Quels GR transfuser (auto Ag inconnu)?Traitements de soutien (réhydratation…)
•Limiter la destruction des GRTraitement immédiat (Corticoïdes +/- immunosuppresseurs)Amélioration dans les 48h sinon…Traitement d’équilibre à vieClasse I et III: splénectomie en dernier recoursClasse I et II: mauvais pronostic
Thrombopénie auto-immune
Chien, chat, chevaux•Cible et mécanisme:
Auto-AC dirigés contre des Ags plaquettaires: HS IIAuto-AC dirigés contre mégacaryocytes dans MOH
•Signes cliniquesNombre des plaquettes diminué et fonction altéréeDéfaut de coagulationPétéchies, épistaxis, méléna, hématurieHémorragies digestives mortelles
•Diagnostic:CliniqueNF: plaquettesBiopsie MOH (non régénérative)
•Traitement:Corticostéroïdes à vieSplénectomie
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Maladie auto-immune musculaire: Myastenia gravis
Chien, chat•Cible:
Auto-AC dirigés contre les récepteurs à acétylcholine dans les synapsesneuro-musculaires•Mécanisme:
Blocage de la fixation de l’acétylcholineDestruction progressive des récepteursBlocage de la transmission nerveuse des muscles du squelettePas de contraction musculaire
•Signes cliniquesFatigue anormaleFaiblesse musculaire après efforts modérés+/- thymoma et mégaoesophage
Jonction neuro-musculaire normale
Acétylcholine
Récepteur ACH
Réduction de la transmission
Récepteurs bloqués par les AC
Jonction neuro-musculaire lors de Myastenia gravis
Effets des anti-cholinestérases:persistance de l’acétylcholine
Amélioration de la transmission
Jonction neuro-musculaire lors du traitement de la
Myastenia gravis
Transmission du signalContraction musculaire
Mécanisme de la myastenia gravis
•DiagnosticCliniqueInjection d’un anti-cholinestérase (Tensilon*) à action rapide
•Traitement:Anti-cholinestérase à action longueImmunosuppresseursAblation du thymus
Myastenia gravis
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Maladies auto-immunes systémiques
Le lupus érythémateux disséminé (LED)
•Etiologie:Composante génétique et environnementaleRôle des hormones
•Pathogénie très compliquée:Activation polyclonale des lymphocytes B auto-réactifsDéficience des lymphocytes Treg
•Cibles:AC anti Ags nucléaires (Anti nucleus Ab: ANA)AC anti GR, anti thrombocytes, anti-lymphocytes ect
•Mécanisme:Formation IC circulantsDépôts sur les membranes biologiques: HS-III systémiqueDestruction des cellules recouvertes auto-AC: HS-II
Pathogénie du LED
Agent infectieux Influences génétiques
Altération de la fonction des LTreg
Activation B polyclonale
Auto AC multiples
Auto-AC anti-nucléaires
Lésions dues aux dépôts d’IC
Déficience du C
GlomérulonéphriteDermatiteArthrite
Auto-AC spécifiques d’organes
ThyroïditeMyositeThrombopénieAnémie
AC anti lymphocytes
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•Signes cliniques:Très variés….Fièvre, polyarthrites, anémie, inflammation cutanée (bande lupique
jonction dermo-cutanée), insuffisance rénaleAnémie, thrombopénieMais aussi péricardite, myosite, pneumonie ect…
•Diagnostic:Combinaison de la clinique et d’examens complémentaires
•Clinique: ImmunologiqueLésions cutanées Recherche des ANA par IFPolyarthrite Attention faux +AHAI Bande lupique cutanéeThrombopénie Test de Coombs +Protéinurie
Le lupus érythémateux disséminé (LED)
Détection des ANA par IF
En anneau Diffus
Lésions caractéristiques du LED
Bande lupique cutanéeCellules lupiques érythémateuses
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Le lupus érythémateux disséminé (LED)
•Traitement:Pas de traitement efficace chez le chevalEfficace chez le chien (corticoïdes +/- immunosuppresseurs)A vie
La polyarthrite auto-immune érosive: Arthrite rhumatoïde
•Etiologie plurifactorielle:Composante génétique (allèles CMH et C)Agents infectieux
•Cible:Initiale inconnueFacteurs rhumatoïdesAC anti-collagène de type II: déclenchants ou consécutifs?
•Mécanisme:Infiltration cellulaire de la synovie: arthrite inflammatoireFormation de pannus articulairesSignes généraux: fièvreAutres organes touchés par les dépôts d’IC.
Physiopathologie de l’arthrite rhumatoïde
Agents infectieux Influence génétique
Réponse auto-immune articulaire
Glycosylation anormale des Ig
Facteurs rhumatoïdes AC anti-collagène typeII (HS-III locale)
Activation LT
Cytokines
Angiogénèse
Infiltration lymphocytaire
Formations lymphoïdes
Infiltration GNN
Inflammation
Formation d’un pannus
Sécrétion de protéases
Erosion cartilagineuse et osseuse
ComplémentHS-III systémique
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•Signes cliniques:Généraux: dépression, anorexie, fièvreBoiterieArthrite symétriquePathologie évolutive chronique avec érosion articulaire
•Diagnostic:-Clinique
5 symptômes majeurs présents dont un depuis plus de 6 semainesRaideur articulaire matinaleDouleur articulaire à la manipulationAutre articulation déformée dans le trimestre précédentAtteinte symétriqueNodules sous cutanés
-Examens complémentairesRadiologiquesBiopsie synoviale: infiltration inflammatoireImmunologique: FR+ ANA-Bactériologique
L’arthrite rhumatoïde
•Traitement:Importance du diagnostic différentielTraitement à base d’AINS
L’arthrite rhumatoïde
Infiltration par des cellules mononucléées, avecdes synoviocytes hyperplasiques