LA SINDROME METABOLICA realtà o finzione? U.O. Malattie Cardiovascolari Ospedale di Prato 23...
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LA SINDROME METABOLICA
realtà o finzione?
U.O. Malattie Cardiovascolari Ospedale di Prato23 febbraio 2008
Per sindrome metabolica si intende la contemporanea associazione di
diversi fattori di rischio aterosclerotici in uno stesso paziente
legati da meccanismi fisiopatologici comuni
SINDROME METABOLICA definizione
Le componenti più importanti includono:Obesità addominaleDislipidemiaIpertensioneAlterazioni del Metabolismo Glicidico
(alterata glicemia a digiuno, ridotta tolleranza al glucosio, diabete)
SINDROME METABOLICA definizione
La tendenza di questi fattori di rischio a presentarsi come “cluster” e la loro frequente associazione con l’insulino-resistenza hanno
portato i ricercatori a proporre l’esistenza di una condizione fisiopatologica a se’ stante, il cui
primum movens sarebbe rappresentato dall’insulino-resistenza e l’iperinsulinismo
compensatorio.
SINDROME METABOLICA definizione
World Health Organization
INSULINO-RESISTENZA (identificata da 1 dei seguenti criteri: iperinsulinemia a digiuno, iperglicemia a digiuno, ridotta tolleranza glucidica, diabete mellito tipo 2)
più almeno 2 dei seguenti criteri: BMI > 30 Kg/mq e/o rapporto circonferenza
addome/fianchi > 0.90 nei maschi e 0.85 nelle femmine P.A. > 140/90 mmHg e/o trattamento antiipertensivo Trigliceridemia > 150 mg/dl e/o HDL-colesterolemia <
35 mg/dl nei maschi < 39 mg/dl nelle femmine Escrezione urinaria di albumina >20 nanog/min o
rapporto albumina/creatinina urinarie > 30 mg/g
Adult Treatment Panel III (National Cholesterol Education Program)
Almeno 3 dei seguenti criteri: Circonferenza addominale > 102 nei maschi e > 88 cm
nelle femmine P.A. > 130/85 mmHg Trigliceridemia > 150 mg/dl HDL-colesterolemia < 40 mg/dl nei maschi e < 50 mg/dl
nelle femmine Glicemia a digiuno > 110 mg/dl
Classificazione IDF(Internation Diabetes Federation)
Circonferenza vita > 94 cm (♂)
< 80 cm (♀)
Più due delle seguenti Trigliceridi >150 mg/dl (o terapie specifiche)
HDL < 40 mg/dl (♂)
<50 mg (♀) (o terapie specifiche)
PA Sistolica ≥ 130 mmHg (o terapia antiipertensiva) PA Diastolica ≥ 85 mmHg (o terapia antiipertensiva)
Glicemia >100 mg/dl o diabete conclamato
Nonostante il diffuso interesse per questa “nuova sindrome” non mancano tuttavia posizioni
contrastanti.
In sintesi, gli aspetti controversi riguardano la definizione stessa della sindrome, il suo significato prognostico e le implicazioni terapeutiche che ne
derivano
SINDROME METABOLICA
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
INSULINO-RESISTENZAIPERINSULINEMIA
IPERTENSIONEARTERIOSA
DISMETABOLISMOGLUCIDICO
(Ridotta tolleranza glucidica,Diabete tipo 2)
OBESITA’CENTRALE
DISLIPIDEMIA PRO-ATEROGENA(Ipertrigliceridemia,
Basso Colesterolo-HDL,Alto Colesterolo-LDL)
SINDROME METABOLICA
ATEROSCLEROSI
MALATTIE CARDIOVASCOLARI
STATO PROINFIAMMATORIOE PROTROMBOTICO
(aumento PCR,fibrinogeno,PAI-I)
ATTIVAZIONENEURO-ORMONALE
(Sistema Renina-angiotensina,Sistema nervoso simpatico)
Fattorigenetici
Fattori ambientali
FISIOPATOLOGIA DELLA SINDROME METABOLICA
E’ quindi importante stabilire se i criteri clinici che definiscono la SM siano in grado di identificare correttamente i soggetti con
insulino-resistenza
SINDROME METABOLICA
Relazione tra diagnosi di sindrome metabolica (criteri ATP III) e resistenza insulinica (clamp euglicemico) in
443 soggetti non diabetici
Sindrome Metabolica
Presenza di Insulino
Resistenza
Assenza di Insulino
Resistenza
Totale
Presente 69 22 91
Assente 80 272 352
Totale 149 294 443
Cheal KL, 2004 (rif 46) modificato
Insulinoresistenza (IR) e sindrome metabolica (SM)
NON SONO SINONIMI
Numerosi studi dimostrano infatti che nessuna delle alterazioni della SM dipende solo ed esclusivamente da
difetti del metabolismo glucidico insulino-mediato
Ferrannini 2002
SINDROME METABOLICA
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
Sindrome Metabolica Diagnosi
World Health Organization
INSULINO-RESISTENZA (identificata da 1 dei seguenti criteri) • iperinsulinemia a digiuno• iperglicemia a digiuno• ridotta tolleranza glucidica• diabete mellito tipo 2
più almeno 2 dei seguenti criteri:
• BMI > 30 Kg/mq e/o rapporto circonferenza addome/fianchi >0.90 ♂ > 0.85 ♀
• P.A. > 140/90 mmHg (e/o trattamento antiipertensivo)
• Trigliceridemia > 150 mg/dl e/oHDL-colesterolemia <35 mg/dl ♂
<39 mg/dl ♀• Escrezione urinaria di albumina
>20 nanog/min o rapporto albumina/creatinina urinarie > 30 mg/g
Classificazione IDF(Internation Diabetes Federation)
Circonferenza vita > 94 cm (♂) < 80 cm (♀)
Più due delle seguenti:• Trigliceridi >150 mg/dl (o
terapie specifiche)• HDL < 40 mg/dl (♂)• <50 mg (♀) (o terapie
specifiche)• PA Sistolica > 130 mmHg (o
terapia antiipertensiva)• PA Diastolica > 85 mmHg (o
terapia antiipertensiva)• Glicemia >100 mg/dl o diabete
conclamato
Adult Treatment Panel III (National Cholesterol Education Program)
Almeno 3 dei seguenti criteri:• Circonferenza addominale > 102 cm ♂ e > 88 cm ♀• P.A. > 130/85 mmHg• Trigliceridemia > 150 mg/dl• HDL-colesterolemia < 40 mg/dl
nei maschi e < 50 mg/dl nelle femmine
• Glicemia a digiuno > 110 mg/dl
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
- Nelle definizioni di SM tutte le componenti hanno lo stesso peso diagnostico, ma in realtà sappiamo che alcuni fattori di rischio hanno una maggiore importanza predittiva. La sola presenza di diabete rappresenta un fattore di rischio di gran lunga più importante rispetto ad esempio all’obesità e all’ipertrigliceridemia.
-Un aspetto metodologico che suscita non poche perplessità riguarda la scelta di un valore soglia dei singoli parametri. Tutti i parametri che definiscono la sindrome metabolica sono variabili biologiche continue eppure vengono valutate come fossero variabili biologiche dicotomiche (paz. affetto/non affetto).
SINDROME METABOLICA
Sebbene sia ben documentato che il rischio aumenta progressivamente all’aumentare del numero dei fattori di rischio , nel caso della sindrome metabolica la definizione richiede solo un numero minimo di criteri.
Può accadere quindi , che un soggetto che presenta solo tre alterazioni metaboliche sia considerato affetto da SM e con un livello di rischio analogo a quello di un soggetto con alterazioni di tutti i 5 fattori di rischio
SINDROME METABOLICA
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
Non e’ sorprendente che i soggetti consindrome metabolica abbiano un
rischio cardiovascolare aumentato:i suoi componenti sono tutti fattori di
rischio !
Il problema è se “IL TUTTO E’MAGGIORE DELLA SOMMA DELLE
SINGOLE PARTI”
SINDROME METABOLICA
Risultati contrastanti -La sindrome metabolica costituisce un aumentato rischio
cardiovascolare “di per se” (studio Isomaa, Diabetes Care 2002. WOSCOPS Study, Circulation 2003. Malik et al. Circulation 2004)
-Studio di Golden 2002: la contemporanea presenza dei fattori di rischio che definiscono la SM sembra aumentare l’aterosclerosi carotidea espressa come ispessimento intimale più di quanto ci si aspetterebbe dalla somma dei singoli elementi.
-E’ stato osservato che la SM e’ associata ad una maggior prevalenza ed incidenza di CAD corrispondente a più del doppio della popolazione normale. Tuttavia l’analisi multivariata indica che tale associazione dipende in gran parte dai singoli fattori di rischio particolarmente della PA e del colesterolo HDL. In queste analisi anche per quanto riguarda la mortalità cardiovascolare o l’insorgenza precoce di CAD la SM non comporta un rischio cardiovascolare superiore a quello della somma dei suoi componenti (Sundstrom 2006; Iribarren 2006)
Criticità relative al costrutto della sindrome metabolica
Incerto il ruolo dell’insulinoresistenza come eziologia unitaria
Criteri per la definizione ambigui o incompleti (mal definito il razionale per le soglie, discutibile l’inclusione del diabete)
Incertezza sui criteri di inclusione/esclusione di altri FR
Rischio effettivo variabile in funzione degli specifici FR presenti
Rischio associato alla sindrome NON MAGGIORE di quello dovuto alla somma delle componenti
Non chiaro il valore clinico della diagnosi
Trattamento della sindrome non diverso da quello dei suoi componenti
R.Kahn et al. Diabetes Care 2005
Prevalenza della SM in Italia
Età 35-74 Età 65-74
Area ♂ ♀ ♂ ♀
Nord-Ovest 19% 16% 23% 29%
Nord-Est 20% 18% 27% 34%
Centro 24% 22% 29% 41%
Sud-Isole 26% 29% 33% 44%
Atlante Italiano delle Malattie Cardiovascolari (It Heart J 2004)
A B
Non fumatore Non fumatore
160/95 mmHg Pressione arteriosa
155/90 mmHg
92 mg/dl Glicemia 98 mg/dl
185 mg/dl Trigliceridi 190 mg/dl
205 mg/dl Colesterolo 198 mg/dl
42 mg/dl Colesterolo HDL
38 mg/dl
90 cm Circonferenza addominale
92 mg/dl
SINDROME METABOLICA
Non esistono evidenze per trattamenti specifici per la Sindrome Metabolica. Attualmente la terapia della Sindrome
Metabolica è quella della sue componenti
SINDROME METABOLICA
Conclusione: i punti chiave
1. I criteri che definiscono la Sindrome Metabolica sono ambigui e probabilmente incompleti
2. Non sono chiari i motivi dell’inclusione e della esclusione di alcuni fattori di rischio
3. L’importanza della resistenza insulinica come fattore di rischio è dubbia
4. L’impiego dei fattori di rischio come variabili dicotomiche è fuorviante e non definisce adeguatamente il livello di rischio del singolo soggetto
5. Non è dimostrato che la sindrome sia associata a un livello di rischio più grave di quello determinato dalla somma dei singoli componenti
6. Il trattamento della sindrome nel suo complesso non è diverso da quello dei singoli elementi che la compongono
7. L’importanza clinica della diagnosi di sindrome metabolica è dubbia
La Sindrome Metabolica:
“Requiescat in pace?”
GM REAVEN Clin. Chem. 51: 930-931 (2005)
Sindrome Metabolica
Esistono quindi due posizioni :
quella di chi sostiene che la SM sia un’entità clinica autonoma
e quella opposta dell’editoriale di HEART (Dic 2007) che sostiene che la Sindrome Metabolica sia un classico esempio di Disease Mongering cioè di creazione di un mercato per un disturbo
(una malattia viene definita da un panel di specialisti, provvista di sintomi, disturbi e rimedi; una volta creata la malattia il
farmaco già pronto, viene immediatamente tirato fuori dal cilindro ed il gioco è fatto!).
Fra queste due posizioni estreme possiamo affermare che probabilmente per stratificare con
maggior esattezza il rischio CV della SM dovranno essere utilizzati altri marker:
apoB, LDL piccole e dense, PCR, livelli di insulinemia ed altri.