la sélection
Transcript of la sélection
Evolution Moléculaire et Phylogénie
Dominique [email protected]
Biométrie et Biologie Evolutive, UMR5558, Lyon I
Bioinformatique et Génomique Evolutive
Phylogénie : Céline Brochier-Armanet
Evolution Moléculaire : Dominique Mouchiroud
Reconstruire l’histoire des organismes, des gènes, des fonctions : phylogénie
Etudier l’évolution des génomes pour mieux comprendre leur origine, leur
fonctionnement, et vice versa
Plan du cours
I.L’évolution moléculaire Cadre théorique
II. Evolution de quelques traits moléculaires
Taille des génomes
Taux d’évolution
Composition en base des génomes
III. Conclusion
Plan du cours
I.L’évolution moléculaire Cadre théorique
- les modèles d’évolution
- les forces évolutives
- les tests de neutralité
Les acteurs de la théorie de l’Evolution
La théorie de l’évolution par la sélection naturelle (1859)
La théorie synthétique de l’évolution (1930)
La théorie neutraliste de l’évolution moléculaire (1983)
Au sein d'une même lignée, tous les individus sont différents
et la nature favorise la multiplication de ceux qui sont les mieux
adaptés à leur milieu. Il y a compétition pour les ressources qui impose
une sélection de la part du milieu (survie des plus aptes)
Théorie neutraliste de l’évolution moléculaire (1983)
Motoo Kimura (1924-1994)
A l’appui de la TNEM, l’hypothèse de l’horloge moléculaire
proposée en 62 par Zuckerkandl et Pauling.
“Vast majority of base substitutions are neutral with respect to
fitness.
Genetic drift dominates evolution at the molecular level.
Rate of molecular evolution is equal to the neutral mutation rate.”
K u
A l’échelle macroévolutive, les génomes sont le fruit de deux forces évolutives
Sélection / Dérive génétique (Hasard)
Les mutations délétères (s<0) ne sont pas fixées dans la
population en raison de leur impact sur le fonctionnement du
génome. Elles sont éliminées par la sélection naturelle :
sélection négative ou purificatrice.
Les mutations non (ou faiblement) délétères (s~0) peuvent
être transmises à la descendance. Ces mutations sont fixées
aléatoirement dans la population : dérive génétique.
Les très rares mutations avantageuses (s>0) sont
positivement sélectionnées : sélection adaptative.
Valeurs sélectives des mutations
Darwin C.
Kimura T.
Wright et al.
Otha T.
Bernardi G.
Bernardi PNAS 2007
s < 0s > 0
s ~ 0
s = 0
Ss < 0
s = coef. de sélection
Plan du cours
I.L’évolution moléculaire Cadre théorique
- les modèles d’évolution
- les forces évolutives
- les tests de neutralité
Générateur du polymorphisme génétique« les mutations »
- substitutions
- insertions, délétions
- recombinaison
- duplication de gènes, translocation
- éléments transposables
- transgénèse (transfert horizontal de gènes)
- remaniements chromosomiques (fission, fusion, inversion)
- duplication génomique (aneuploïdie, euploïdie)
Turnover génomique
Réparation de l’ADN
Fixation
Cellule
somatique
Transmission à la descendance
Individu
Cellule germinale
Pas de transmission à la
descendance
Perte d’allèle
Population (N)
Polymorphisme
Processus de fixation des mutations
Plusieurs générations
Substitutions
MUTATIONnouvel allèle
Changement des fréquences
alléliques
Diversité/Divergence
Le Polymorphisme de séquences ou Diversité nucléotidique de type SNP (Single Nucleotide Polymorphism) ou CNV (Copy Number Variation) reflète les processus de mutation et de migration au sein des populations
• Il est mesuré en comparant les séquences de plusieurs individus appartenant à la même population ou même espèce,
• Il présente une variabilité inter et intra génomique,
• Il reflète un compris entre le coût lié au fardeau mutationnel et celui de la réparation.
• Mesure : pN - pS
Les changements observés ou Divergences entre deux séquences orthologues d’espèces différentes reflètent le processus de fixation des mutations (sélection (adaptative ou non adaptative) ou dérive génétique).
• Il est mesuré en comparant les séquences orthologues d’individus appartenant à des espèces différentes,
• Il est fortement dépendent de la taille efficace de la population et de la valeur sélective de la mutation
• Mesure dN - dS
Forces évolutives
Mutation/Migration => création d’un nouvel allèle
Changement des fréquences alléliques au cours des
générations
Gen
eratio
ns
Population
…
Dérive génétique
Sélection naturelle
Recombinaison (Conversion
génique biaisée)
Fixation de l’allèle rouge
Ch
an
gem
ents
Variation des fréquences alléliques par dérive génétique (1)
Par dérive génétique, il y a perte ou
fixation de l’allèle dans les populations
de très petites tailles efficaces (Ne)
Tous les processus évolutifs qui conduisent à réduire la taille efficace
comme l’absence de recombinaison conduisent à des phénomènes de dérive.
Temps de fixation des allèles dans la
généalogie représente le temps de
coalescence.
La probabilité de fixation d’un allèle
neutre est égale à sa fréquence initiale.
Le temps moyen de fixation d’un allèle
neutre est de 4 Ne.
T2
T4
T3
T5
≈ 4 Ne
(en moyenne)
2 Ne
(en moyenne)
Variation des fréquences alléliques par sélection naturelle (2)Ségrégation différentielle des alléles
Il y a sélection lorsque les différents génotypes pour un locus donné ne participent pas de façon équivalente à la constitution génotypique de la génération suivante.
Un génotype donne plus de descendants fertiles et donc présente un avantage sélectif. Meilleure Fitness pour ce génotype.
Exemple : sélection au niveau de l’utilisation des codons en relation avec le niveau d’expression des gènes.
t = (2/s) ln (2N)
t = 4Ne
Variation des fréquences alléliques par recombinaison (3)
La recombinaison assure le brassage génétique en conduisant à l’échange de matériel génétique entre chromosome homologue ou hétérologue.
La recombinaison entre le chromosome maternel et paternel lors de la meïoses’accompagne s’il y a cassure d’une réparation par conversion génique avec ou sans crossing-over.
Un dogme en génétique des populations veut que la recombinaison améliore
l’efficacité de la sélection en favorisant le tri des meilleurs allèles.
Lorsque la recombinaison est absente, la sélection ne peut agir (effets Hill-Robertson).
Balayage sélectif (Maynard-Smith et Haig 1974)
Mutation avantageuse Mutation neutre
Sélection d’arrière garde (Charlesworth et al, 1993)
Mutation délétère Mutation neutre
Conversion Génique Biaisée (gBGC)Evènement moléculaire associé à la Recombinaison méïotique
Le mécanisme lié au gBGC s’apparente à l’effet d’un distorteur de ségrégation.
Le gBGC est un processus non sélectif qui s’apparente à de la sélection.
Non-crossing over Crossing over
Hétéroduplex
ADN
T
G
T
A
C
G
(G->A) (T->C)Réparation
Mismatch ADN
La conversion génique biaisée (gBGC) associée à la recombinaison
s’accompagne d’un tri biaisé des allèles vers G/C (pas forcément les meilleurs)
dans les régions fortement recombinantes (r élevé).
Taux de divergence = Taux de mutation X Prob. de fixation de la mutation
Taux de divergence = Nbre de mutations fixées/ site /année
Taux de mutation = Nbre de mutations produites/ site /année
Taux de polymorphisme de la population
Probabilité de fixation de la mutation dépend
- de la taille efficace de la population (Ne)
- de la valeur sélective de la mutation (s)
- du taux de recombinaison (r) et de l’intensité du biais de conversion
génique (b)
Diversité/Divergence
s < 1/2N e petite taille efficace
taux de divergence ~ taux de mutation
la sélection ne peut opérer et la dérive génétique agit
Fixation de mutations faiblement délétères
Pas fixation de mutations avantageuses
taux de substitutions ≠ taux de mutations
la sélection positive peut opérer
Fixation des mutations avantageuses
Elimination des mutations faiblement délétères
s > 1/2Ne grande taille efficace
Forces évolutives et taille efficace
S = 0 évolution neutre - pas de sélection
taux de divergence ~ taux de mutation
Fixation aléatoire des mutations neutres
Plan du cours
I.L’évolution moléculaire Cadre théorique
- les modèles d’évolution
- les forces évolutives
- les tests de neutralité
Tests de neutralité ou comment détecter la sélection
Importance de la théorie neutraliste de l’évolution moléculaire
- Un modèle « nul » qui décrit un monde dans lequel la sélection naturelle ne
joue aucun rôle,
- La diversité génétique n’est affectée que par la dérive, la mutation, la
recombinaison et la migration.
Prédire grâce au modèle neutraliste ce qu’on devrait attendre (diversité, nombre
d’allèles, distribution de fréquences alléliques) et tester l’ajustement du modèle
aux données,
Comparer la vraisemblance d’un modèle qui ignore la sélection naturelle à
la vraisemblance d’un modèle qui l’intègre : l’amélioration permet-elle
d’expliquer au mieux les données ?
Tests de neutralité ou comment détecter la sélection
Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre.
Compartimentation structurale del’ADN Génomique
GA AAA TGC GCT TTT
CNCs : Enhancer
Promoteur
Signaux de régulation
(CDS) Position I et II des codons
Région intergénique
Eléménts répétés
Pseudogènes
Introns
(CDS) Position III des codons
Evolution sous modèle neutre Evolution sous modèle sélectif (5%)
Inférence des processus évolutifs
les positions I et II des codons sont des marqueurs des pressions sélectives liées
à la traduction en acides aminées (estimateur dN, divergence non silencieux),
les positions III et notamment les positions III des quartets sont des marqueurs de
l’évolution neutre (estimateur dS, divergence silencieux) au même titre que les introns
ou les régions intergéniques,
le rapport w = dN/dS mesure les processus macroévolutifs
Tests de neutralité ou comment détecter la sélection
Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre,
Sans donnée de polymorphisme
- comparaison des divergences synonymes et non synonymes Ka/Ks ou dn/ds
Inférence des processus évolutifs avec gène codant
Divergence non synonyme versus Divergence synonyme
Si Ne est faible (ex: mammifère), la fixation par dérive génétique de
mutations non synonymes faiblement délétères ou avantageuses est
fréquente. Ceci induit une augmentation du rapport dN/dS (similaire à la
sélection positive).
ω = 1 d’où dN = dS : évolution neutredN
dSω =
Vrai si la sélection peut jouer (Ne élevée et/ou S élevé )
ω > 1 d’où dN > dS : sélection adaptative
ω < 1 d’où dN < dS : sélection purificatrice
13454 séquences codantes orthologues entre l’homme
et le chimpanzé
Pour ce jeu de donné, ω moyen vaut 0,23
En générale, la moyenne de ω se situe entre 0,05 et 0,3
Sélection
purificatrice
Sélection
adaptative
8% (1% significatif)
Protéines immunitaires
Protéines de résistance/virulence
Protéine de reconnaissance
Gamétique (Yang 2000)
Test de Mc Donald -Kreitman (91)
Type de
changement
Divergence
d
Polymorphisme
p
Synonymes dS pS
Non synonymes dN pN
H0 : évolution neutre
dN/dS = pN/pS
H1 : sélection purificatrice
dN < pN
H1 : sélection adaptative
dN > pN
Tests de neutralité ou comment détecter la sélection
Différentes signatures moléculaires de la sélection peuvent être utilisées pour tester le modèle neutre,
Sans donnée de polymorphisme
- comparaison des divergences synonymes et non synonymes Ka/Ks ou dn/ds
Avec des données de polymorphisme,
- comparaison des taux de mutation/taux de substitution
- étude des distributions des fréquences alléliques
- étude de la diversité nucléotidique
Pro
port
ion o
f S
NP
s
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% <100%
0.05
0.15
0.25
0.35 sites neutres
sites sous sélection négative
Fréquence des allèles dérivés
Pro
port
ion d
e S
NP
s
10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% <100%
0.05
0.15
0.25
0.35 Sites neutres
sites sous sélection positive
Fréquence des allèles dérivés
Questions actuelles en génomique évolutive
• Quelle est la part du génome qui évolue de manièreneutre et la part sous pression de sélection ?
• Quelle est la part de génome sous sélection qui est due à la sélection adaptative ou purificatrice?
• Quels sont les facteurs de sélection impliqués ?