LA  REVOLUCIÓN    EPIGENÉTICA  

Nessa  Carey    

 

 

 Andrea Álvarez 14930974

Albert Arias 14918864 Sandra Ballesta 14988783 Adriana Brandia 14907222

Helena Blesa 14586950

2

ÍNDICE

1. Un sapo feo y un hombre elegante Página 3

2. Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba Página 4

3. La vida tal y como la conocíamos Página 5

4. La vida tal y como la conocemos Página 6 5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente idénticos? Página 7

6. Los pecados de los padres Página 9

7. El juego de las generaciones Página 11

8. La batalla de sexos Página 12

9. Generación X Página 13

10. El mensaje no es el medio Página 14

11. Luchando contra el enemigo interior Página 16

12. Todo está en la mente Página 17

13. Yendo cuesta abajo Página 18

14. Larga vida a la reina Página 20

15. La revolución verde Página 21

16. Caminos futuros Página 22

3

1.Un sapo feo y un hombre elegante:

En este capítulo Nessa Carey realiza una introducción, inicia el libro explicando

las células que componen al ser humano y cómo funciona dicho sistema.

Un ser humano se compone aproximadamente entre 50 y 70 billones de

células. Dichas células forman una enorme gama de tejidos que están

especializados y son diferentes entre sí. Nos parece algo obvio que los riñones

no crezcan en nuestras cabezas ni los dientes en nuestros globos oculares.

Aunque en realidad no resulta tan evidente si observamos que todas nuestras

células surgen a raíz de la división celular de una inicial, el zigoto.

El zigoto está formado por dos células (el óvulo y el espermatozoide), éstas se

dividen en otras cuatro y así sucesivamente. Progresivamente se van

diferenciando entre ellas y se especializan. Una explicación posible a esta

diferenciación es que las células usan su información de formas distintas, o

bien pierden genes que no necesitan. Otra posible explicación es que

desactivan cierto material genético.

Ante la posibilidad de que las células desactiven cierto material genético surge

la incógnita de si lo hacen de forma irreversible. John Gurdon, científico inglés,

investigo en este campo. Usó huevos de sapo no fertilizados, concretamente

del sapo africano con garras (Xenopus Iaevis). Quería comprobar si las células

epiteliales de un sapo adulto todavía contenían el material genético con el que

habían iniciado su desarrollo o si dicho material se había perdido o desactivado

de forma irreversible.

En el experimento se extrajo el núcleo de la célula epitelial del sapo adulto y se

insertó el núcleo en la célula del huevo no fertilizado, cuyo núcleo original se

había extraído previamente. La técnica utilizada para este experimento se

denomina Transferencia Nuclear de Células Somáticas (TCNS). Se colocaron

los huevos en el entorno adecuado y se esperó a los resultados. El

experimento fue exitoso y se llegaron a crear sapos adultos.

Tras años de experimentación en este campo se concluye que es posible crear

animales completos usando TCNS, aunque contra más especializadas están

las células menos exitoso será el proceso. Concluye este experimento

4

demostrando que no se desactiva de modo permanente ni desaparece el

material genético.

Nessa Carey aporta en este capítulo la definición de epigenética, el sistema

epigenético controla cómo se utilizan los genes del ADN, en algunos casos

durante los cientos de ciclos de división celular, y los efectos que se heredan

cuándo las células se dividen.

En 1957, Conrad Waddington presentó su paisaje epigenético para ejemplificar

.una serie de conceptos de la biología del desarrollo.

Una bola en lo alto de la colina representa el zigoto. Cuándo las células

empiezan a diferenciarse cada una se representa como una bola que rueda

colina abajo y se encamina hacia un valle u otro. Una vez termina el recorrido

se queda quieta, y a menos que ocurra algo espectacular o fuera de lo normal

nunca volverá a convertirse en una célula de otro tipo.

Bien, John Gurdon logró desplazar estas células de su posición generando la

clonación.

2.Cómo aprendimos a rodar cuesta arriba: En éste capítulo, la autora, nos habla de las células madre y sus usos en la

actualidad.

La clonación en mamíferos es un proceso difícil y costoso. Implica la

implantación manual de núcleos somáticos en los óvulos, y en mamíferos no se

producen muchos óvulos a la vez a diferencia de los anfibios. Cabe remarcar

que la clonación en humanos está prohibida y, además, no es necesaria. La

utilidad actual de la clonación es la de combatir enfermedades y producir

mejoras en la salud, por ejemplo, en el campo de las células madre.

Las células madre son troncales y se situarían en la parte superior del paisaje

epigenético de Waddington. Pueden usarse para combatir enfermedades, por

ejemplo, enfermedades coronarias. Cuándo nos situamos en este campo se

usa el término “clonación terapéutica”. Concretamente se define como la

5

creación de células idénticas a las del individuo concreto para tratar una

enfermedad.

El zigoto se considera una célula totipotente, ya que, puede llegar a formar

cualquiera de las células corporales.

Las células de las primeras etapas son llamadas células troncales embrionarias

(células ES). Posteriormente surgen las células de la masa interior (células

ICM), que se denominan pluripotentes. Los científicos a principios de siglo XXI

habían encontrado la forma de mantener células ES pluripotentes y a alterar las

condiciones de cultivo para que éstas derivaran en otros tipos de células.

3.La vida tal y como la conocíamos:

En este capítulo la autora nos aporta ciertas nociones de genética para una

mayor comprensión del contenido.

El código básico de toda vida independiente sobre la tierra es el ADN. El ADN

puede entenderse como un guión, base fundamental de nuestras células.

Aunque, cabe recordar, que gran parte del trabajo para mantenernos en vida lo

desarrollan las proteínas.

El ADN se compone de un lenguaje de cuatro letras:

- Adenina (A)

- Citosina (C)

- Guanina (G)

- Timina (T)

El ADN tiene forma de “cremallera”. Dónde en cada franja se unen dos

componentes. Éstos van unidos de la siguiente forma:

- Adenina con Timina (Y viceversa)

- Citosina con Guanina (Y viceversa)

Este tipo de unión es llamado “Principio de emparejamiento de las bases”,

resulta fundamental para el ADN y para la división celular.

6

4.La vida tal y como la conocemos

Como se ha comentado en los capítulos anteriores, cada célula de nuestro

cuerpo tiene un fragmente del mismo ADN, así que tiene que haber alguna

explicación para que no nos salgan dientes en los ojos, o un riñón en la

cabeza. Con un ejemplo sencillo lo explicaremos: el fragmento del ADN que

tiene cada célula es como el guión de una película, para todos los actores es el

mismo, pero cada actor (cada célula) añadirá notificaciones, recordatorios

(modificaciones celulares) que harán que cada célula actúe de una forma

diferente según el lugar donde pertenezca.

Ahora la pregunta es: ¿Cómo se regula esto? Aquí es donde entra la

epigenética, que va a ser la causante de que un gen se exprese o no. Para

regularlo se utilizan dos mecanismos:

·Metilación: Se trata de un átomo de carbono unido a tres átomos de

hidrógeno. La metilación mantiene regiones del genoma increíblemente

compactas e impide la expresión de aquello que no debe expresarse, como por

ejemplo los dientes en los ojos de los que hablábamos.

·Histonas: El ADN está íntimamente asociado con las proteínas, y en particular

con las histonas. Estas proteínas tienen dos funciones principales: la primera

de ellas es que ejerce como un carrete molecular para que el ADN se enrolle

alrededor y quede compacto. En esas regiones que el ADN esté más apretado

los genes mantendrán su expresión, pero ¿Qué hay de esas regiones que no

están tan apretadas? Aquí tenemos la segunda de las funciones, dónde el

papel de las histonas de vuelve esencial pues serán las que controlen que

genes aumentan su expresión y que otros la reducen.

Las modificaciones de las histonas y de la metilación son muy diferentes. La

metilación supone un cambio epigenético mucho más estable. Una vez que una

región del ADN ha sido completamente metilada tenderá a permanecer

metilada en muchas condiciones, es la responsable de que nuestras neuronas

sigan siendo neuronas después de 80 años. En cambio, las modificaciones de

7

las histonas serán mucho más plásticas, una modificación concreta puede

ponerse en una histona en un gen particular, borrarse y volverse a poner.

Estos cambios en el código de la histona son una de las formas mediante las

cuales el entorno interactúa con nuestros genes. Las modificaciones de las

histonas permiten probar pautas particulares de expresión de los genes, y si

hay en estos cambios alguna ventaja, las modificaciones de las histonas

pueden durar los suficiente como para llevar a la metilación del ADN y hacer

que esa modificación se pueda conservar.

En los siguientes capítulos veremos algunos ejemplos para entender del todo

las implicaciones de estas modificaciones epigenéticas.

5. ¿Por qué los gemelos idénticos no son realmente idénticos? En este capítulo veremos que implicaciones prácticas tiene todo lo que hemos

hablado anteriormente. Los estudios sobre epigenética utilizan mucho los

gemelos homocigóticos ya que estos provienen del mismo zigoto formado por

un solo óvulo y un espermatozoide y por lo tanto son embriones genéticamente

idénticos, con el mismo ADN.

Así por ejemplo se utilizó este grupo para los estudios de esquizofrenia, la cual

es una enfermedad con un componente genético elevado, y se concluyó que el

riesgo de tenerla si tienes un gemelo homocigótico que la tiene es del 50%.

¿Pero por qué esa diferencia si es el mismo ADN? A veces uno de los gemelos

manifiesta un genotipo que el otro mantiene reprimido. La conclusión que

podemos extraer es que individuos genéticamente idénticos se vuelven

genéticamente ni idénticos al envejecer.

8

A continuación veremos un ejemplo de cómo la metilación hace que individuos

genéticamente iguales sean fenotípicamente diferentes. Tenemos el ratón

agutí, el cual tiene un gen que regula el pelaje del animal. El color normal es

una mezcla secuenciada entre amarillo y negro. Se crearon individuos

genéticamente idénticos, y lo lógico es que saliesen con el mismo color de

pelo, pero no fue así. Los del pelaje negro tenían la secuencia del ADN que

regulaba el color muy metilada y impedía la expresión del gen, y en cambio en

los otros no estaba metilado por lo tanto el gen permanecía constantemente

activado y el ratón era todo amarillo. Nos proporciona un ejemplo ideal de cómo

la modificación epigenética, en este caso la metilación del ADN puede hacer

que individuos genéticamente idénticos tengan aspectos fenotípicamente

diferentes.

Vamos a ver un ejemplo más humano, La Hambruna Invernal Holandesa.

Durante la 2ª guerra mundial se produce una situación trágica en Holanda: una

escasez de alimentos. Posteriormente se estudiaron los efectos de esa

situación en mujeres que habían estado embarazadas durante ese período. Se

escogieron dos grupos de mujeres:

-Las que se quedaron embarazadas

antes de la hambruna y durante los

últimos meses de gestación sufren el

periodo de escasez.

-Las que se quedaron embarazadas

durante la hambruna y los últimos

meses de gestación recuperan su peso

normal.

¿Cuáles fueron las consecuencias? Las

que gestaron sus últimos meses en

periodo de hambruna dieron a luz a hijos

con un peso inferior al normal. En cambio los otros bebés, los que pudieron

recuperar su peso antes de nacer, nacieron con un peso normal pero durante

toda su vida tuvieron un riesgo mayor de padecer obesidad. ¿Por qué esa

diferencia? Las células cambian la expresión de sus genes para compensar la

9

mala nutrición, y las pautas de expresión quedan establecidas para el futuro a

causa de las modificaciones epigenéticas en los genes, aunque ya no se dé la

situación de hambruna.

Es decir, las células de los niños que sufrieron la hambruna desde el primer

momento de gestarse modificaron sus pautas de expresión para actuar de

manera que se acumulara y se aprovechara todo alimento ingerido. Una

reacción muy útil para la supervivencia del feto durante esos primeros meses

tan críticos pero que después conllevó que esas personas siguieran

acumulando más grasa de la normal.

Jean-Baptiste Lamarck

formuló la hipótesis según

la cual los caracteres

adquiridos pueden

transmitirse de generación

en generación, y que esto

dirige la evolución. Puso el

famoso ejemplo de un

animal de cuello corto parecido a la jirafa que estirase constantemente el cuello

para alcanzar el alimento pasaría la característica de un cuello más largo a su

descendencia. Darwin desbancó esta teoría con la Evolución de las especies.

Pero la Hambruna Invernal Holandesa y los ratones agutí nos han mostrado

que, el modelo lamarckiano puede a veces estar en lo cierto.

6. Los pecados de los padres Volvamos al final del anterior capítulo donde hemos comentado que Lamarck podría estar en lo cierto en algunos aspectos sobre su teoría de la herencia de los caracteres adquiridos. Es una afirmación muy arriesgada así que vamos a repasar algunas evidencias más. Recuperamos la Hambruna Invernal Holandesa que se habló en el capitulo anterior. En ella se veía que algunos niños nacían con poco peso si los últimos meses de gestación habían sufrido la hambruna, en cambio otros tendieron al

10

sobrepeso si el principio de su gestación había coincidido con la hambruna. En este caso iremos más allá y nos centraremos en los nietos de las mujeres de sufrieron la hambruna cuando estaban embarazadas. Vamos a ver el caso de Camila, un caso representativo para ver los resultados generales. Cuando Camila se estaba desarrollando, su madre estaba sana. El único período de desnutrición que había sufrido Basje fue 20 años atrás. Sin embargo, parece que esto tiene consecuencias para su propio bebé, aunque Camilla nunca haya estado expuesta a una hambruna. Este parece un buen ejemplo de herencia transgeneracional, pero ¿ha sido causado por un mecanismo epigenético? ¿Se transmitió un cambio epigenético (metilación o modificaciones en las histonas) que tuvo lugar en Basje, como resultado de sus primeras 12 semanas de desnutrición en el útero, a través de su óvulo a su propia hija? Otras explicaciones podrían explicar este hecho como por ejemplo haber pasado más nutrientes de lo normal a su hija a través de la placenta. Por este motivo vamos a ver un ejemplo más. En el norte de Suecia hay una región que se llama Överkalix. A finales del siglo XIX y principios del XX hubo unos períodos de escasez de alimento intercalados por períodos de gran abundancia. Los científicos han estudiado las pautas de mortalidad de los descendientes de las personas que estaban vivas durante estos períodos. En particular analizaron la ingesta de alimentos durante la fase de la infancia conocida como SGP (Slow grow period) cuándo los niños tenían unos 11-12 años. Dedujeron que si el alimento había escaseado durante un período SGP del padre, el hijo tenía un riesgo menor de morir a causa de una enfermedad cardiovascular. Si, por otro lado, un hombre había tenido acceso a un exceso de comida durante el SGP, sus nietos tenían un riesgo mayor de morir a consecuencia de las enfermedades diabéticas. Por lo tanto hijos y nietos tenían un fenotipo alterado en respuesta a una circunstancia medioambiental que ellos mismos nunca habían experimentado. El viejo dicho “somos lo que comemos” tal vez debería ser reemplazado por “somos lo que comemos, y lo que comieron nuestros padres, y nuestros abuelos”.

11

Estos casos son verdaderamente revolucionarios ya que confirman que en algunas situaciones muy concretas tiene lugar la herencia lamarckiana, y que empezamos a entender el mecanismo molecular subyacente a ella. 7. El juego de las generaciones: Por una parte, una primera premisa a tener en cuenta es que “la cantidad no lo

es todo”, es decir; no es suficiente el tener 23 pares de cromosomas para que

se desarrolle satisfactoriamente un individuo. Además, es importante que cada

uno de los pares venga de ambos progenitores. Carey basa esta afirmación en

base a los experimentos de Azim Surani que demuestran que para que un

ratón nazca, debe tener un cromosoma de cada progenitor ya que si tiene dos

de la madre o dos del padre el embrión muere en el proceso. Un trastorno

conocido como “mola hidaitiforme” (embarazo sin feto) ejemplifica esta

cuestión. Normalmente se da cuando un espermatozoide fecunda un óvulo que

ha perdido su núcleo. Al ser una célula haploide, para convertirse en diploide,

dobla el ADN que procede el padre y así se consiguen los 46 cromosomas.

Aun así, el feto no puede desarrollarse ya que se necesita la información de

ambos progenitores como se ha comentado anteriormente. Por lo tanto, el ADN

en sí no contiene toda la información genética para crear la vida. Se requiere

algo más que genética (ADN), se requiere algo epigenético.

Por otra parte, una segunda premisa a tener en cuenta es que, en cierto modo,

nuestros genes recordarían “de quién vienen”, ya que si no proceden del

progenitor correcto, no pueden funcionar. Este proceso se conoce como el

efecto del progenitor original (“yo vengo de mamà” o “yo vengo de papá”) y son

causados por la metilación del ADN (cuanto más metilado está un gen, menos

se expresa). Este hallazgo también fue demostrado por Azim Surani y sus

colegas en el que vieron en siete líneas de descendencia de ratones que la

metilación de unas partes del genoma de las crías dependían del sexo del

progenitor que les había pasado el ADN. Por lo tanto, cuando los mamíferos

cran óvulos y espermatozoides, consiguen de algún modo insertar un especie

de código de barras en el ADN que les dice de “donde vienen”.

12

8. La batalla de sexos: El efecto del progenitor original es uno de los factores epigenéticos por

excelencia, y se da ya que algunos genes vienen marcados con impronta

(relacionada con la metilación del AND). Por ese motivo, dependiendo del

progenitor del que heredemos cierta característica, el efecto recibido será uno u

otro. Este proceso se ve muy claro en el desarrollo de la placenta. Los

cromosomas recibidos por parte materna, inducen al desarrollo del feto (genes

muy activos en el desarrollo del feto y poco activos en el desarrollo de la

placenta). En cambio, los cromosomas por parte de padre inducen más al

desarrollo de la placenta (mecanismo mediante el cual el feto puede “robar”

alimento a la madre). En el cromosoma heredado por parte paterna están más

activos los genes que desarrollan la placenta que los que desarrollan el feto.

A nivel evolutivo esto tiene una explicación ya que el “deseo” de la madre es

que el feto crezca lo más sano posible pero sin llegar a extorsionarla dejándole

sin alimento, por ejemplo. En cambio al padre podríamos decir que “le da igual”

el estado de la madre ya que lo único que quiere es que el feto crezca para

haber podido dejar descendencia. Esta “batalla de sexos” se ha visto

compensada en la evolución, ya que ambos intervienen en el desarrollo del feto

y de la placenta dejando sus éxitos en un 50% cada uno.

Hay algunos genes que sólo se expresan por parte materna y otros sólo por

parte paterna. Si la impronta de éstos falla, suele haber muchos problemas.

Uno de ellos se ve muy claro en el síndrome de Angelman y en el síndrome de

Prader-Willy. A priori, son dos síndromes totalmente distintos fenotípicamente

hablando, pero a nivel genético tienen el mismo problema: un fallo en el

cromosoma 15. Si la anomalía se hereda por parte de madre, se produce el

síndrome de Angelman, ya que al perderse una parte del cromosoma no tienen

el gen UBE3A encargado de expresar la proteína UBE3A que es la causante

de los síntomas de este trastorno. En cambio, si se hereda por parte de padre,

no pueden expresar la proteína SNORD116 encargada de los déficits del

síndrome de Prader-Willy.

13

Por ese motivo, el fallo no estaría en la región clave del cromosoma, sino de

quien lo heredaron. 9. Generación X: Las células sexuales masculinas se suelen representar mediante el símbolo Y

mientras que las células sexuales femeninas mediante el símbolo X. En el

momento de la fecundación, la agrupación de dos cromosomas X (XX)

desarrollarían un individuo femenino, y XY desarrollarían individuos

masculinos. El cromosoma que se encarga de la masculinización del individuo

es el Y, ya que contiene la proteína SRY encargada de la producción de

testosterona que tiene como función masculinizar al embrión.

Otro aspecto a tener en cuenta es que si miramos en un cariotipo, se ve que el

cromosoma Y es mucho más pequeño que los X.

Como acabamos de decir, el cromosoma Y tiene como función principal

masculinizar al embrión, por lo tanto, todas las otras funciones quedan en el

cromosoma X. ¿Significa eso que las mujeres tienen el doble de información

genética? O bien, ¿Son los hombres que tienen la mitad de información

genética?

No es cierto ni una cosa ni la otra. Son las mujeres las que desactivan

aleatoriamente (para evitar mutaciones) uno de los cromosomas X para

igualarse a la información genética que dispone el hombre, y en definitiva a la

información necesaria para funcionar correctamente. Esta desactivación no se

hace “gen por gen”, sino que lo que se activa en el cromosoma desactivado es

el “centro de desactivación de X” que se reconoce mediante la expresión del

gen Xist. El cromosoma desactivado solo expresaría este único gen. Todo lo

demás estaría desactivado.

La desactivación de uno de los cromosomas se da por “besuqueo

cromosómico”. El gen Tsix (X1) y el gen Xist (X2) se “besan” y es en ese

momento donde se decide aleatoriamente cuál de ellos será el que

14

permanecerá desactivado de por vida. Resulta interesante como dos

cromosomas idénticos son tratados de forma totalmente opuesta.

10. El mensaje no es el medio

Para introducirnos en el capítulo, inicialmente la autora hace una breve revisión

histórica para acabar tratando el contenido esencial, de la misma forma se

pasa a resumir su contenido. En la década de los 70 del siglo XX, se descubrió

que la cantidad de ADN era bastante similar entre seres complejos (humanos)

y organismos unicelulares, esto sugirió a los investigadores que algún trozo del

genoma debía contener ADN que no era realmente útil, lo que llevo a

denominarlo “ADN basura”, no servía ya que no codificaba proteínas.

A raíz de los estudios realizados con el Caenorhabditis elegans, un pequeño

gusano de apenas unos miles de células, se comprobó como la importancia del

genoma, sobretodo en seres más complejos, residía en la sistematización de la

producción y codificación de las proteínas. Esto se debió explica a que seres

humanos y c.elegans codificamos casi las mismas proteínas, lo que llevo a

descubrir que la complejidad de los organismos complejos se corresponde con

el porcentaje genómico no codificante de proteínas.

Para identificar que genes se expresan, los científicos analizaron las moléculas

de ARN, al estudiar dichas moléculas se comprobó que tan solo un 2% servía

para codificar proteínas a partir de los intrones, secuencias que copian

información del ADN al ARNm (ARN mensajero), a partir de aquí y después de

eliminar trozos de material genético que no serían útiles para la síntesis, el

mensaje es traducido en los ribosomas dando lugar a una cadena de proteínas.

Se considero históricamente las regiones restantes a ese 2%, que no eran

transcritas a ARNm, como “ruido transcripcional”, o lo que es lo mismo,

regiones consideradas como no importantes biológicamente, que se traducían

en ARN pero sin función específica. Posteriormente, se comprobó que estos

ARN no codificantes, eran diferentes según el tipo de célula, lo que podría

significar que quizá estas regiones no carecían de utilidad. Ello conllevo un

cambio de paradigma; ciertas regiones dejaron de considerarse como “basura”

15

o legado evolutivo inservible, para entenderse como ARN no codificante

(ARNnc), que aunque no permiten la síntesis de proteínas si se comprobó

regulaban su codificación o controlaban la expresión del material genético.

Actualmente no es posible concluir todavía como estos segmentos de genoma

actúan o cuales son sus funciones, algunos tipos de ARNnc (ARNnc largo)

reprimen la expresión de determinados genes que permiten sintetizar proteínas

una vez se transcriben. Aproximadamente el 50% de los ARNnc largos podrían

estimular la expresión de los genes y el 50% se cree que podría reducirla.

Otro tipo de ARNnc (ARNnc corto) también regula la expresión de los genes,

aunque la diana de estas moléculas no es el ADN sino el ARNm. No detienen

su producción tan solo regulan su comportamiento. El ARNm posee regiones

reguladoras tanto al inicio como al final de la molécula, regiones conocidas

como RNT 5’ y RNT 3’; una de sus funciones (región RNT 3’) es ligar las

moléculas que controlan su expresión, los miARN, (ARNnc pequeño,

denominado microARN, considerado ARNnc corto con 20 o 24 bases de

longitud) permitiendo que una determinada proteína deje de producirse,

impidiendo al mensajero entregar el mensaje a los orgánulos encargados de la

transcripción.

En conclusión, que el 98% del genoma no codifique proteínas sugiere que ha

habido una enorme inversión evolutiva en procesos reguladores de la

expresión del genoma, más que en la síntesis de diferentes proteínas, esto

podría explicar cambios en el desarrollo (ontogénia), la diferenciación celular o

las espectaculares metamorfosis que algunas especies realizan alterando

extraordinariamente su anatomía en algunos casos (como orugas o anfibios).

Además en el ser humano se desarrolla un proceso denominado “edición”, las

células humanas utilizan distintos mecanismos para modificar el ARNnc, suelen

cambiar la base A por una denominada iosina (I), la cual permite nuevos

enlaces, ya que puede acoplarse con C, G y A. Los humanos, tal como expone

la autora, editamos en un grado mayor nuestro ARNnc, un método que los

organismos complejos utilizan para alterar varios aspectos de la regulación

celular, lo que podría explicar parte de su complejidad.

16

11. Luchando contra el enemigo interior

La expresión y regulación del genoma se encuentra mediatizada por distintos

procesos. En los últimos años compuestos como la 5 – azacitidina, estudiada

principalmente por Peter Jones en Sud-África, han puesto de manifiesto la

importancia de esta regulación. Concretamente la 5 – azacitidina, parece

revierte a la célula a un estado pluripotente anterior pudiendo diferenciarse de

nuevo en una célula distinta a la que fue. La 5 – azacitidina, puede incorporarse

en el ADN durante la replicación de este, sustituyendo una citosina, a la cual la

molécula añadida es bastante parecida y tan solo se diferencia por la presencia

de un átomo de nitrógeno donde debería haber uno de carbono, una vez se

produce el cambio, se impide la metilación de las cadenas de ADN, la encima

encargada, la DNMT1, queda aislada ya que requiere de un átomo de carbono

para poder realizar la metilación de la cadena genómica, de esta forma y

quedándose aislada dentro de la célula sin haber realizado su función, la célula

entiende que no es necesario seguir sintetizando dicha encima, ya que esta se

encuentra libre, por lo que su producción decae y se impide la inhibición de la

expresión del gen.

La hipermetilación puede inhibir la expresión de un gen, es posible que esto

radique en efectos positivos si se produce en genes que estimulan el

crecimiento y la división celular, ya que conviene que en algún momento dichos

genes dejen de expresarse, aunque, de producirse en genes supresores de

tumores, cuya expresión regula el crecimiento determinadas células, su

inhibición podría resultar en crecimientos anómalos que comprometerían la

vida del individuo. Todo ello ha creado una gran expectación ante el posible

desarrollo de drogas epigenéticas que pudieran ser utilizadas para tratar el

cáncer.

Sin embargo, no se puede establecer una sola cura para el cáncer, ya que el

cáncer no es “el cáncer”, muchas enfermedades y anomalías quedan

englobadas bajo este nombre y casi todas ellas tienen más de una causa que

podría provocarlas. Los estudios realizados con inhibidores de las DNMT o

otras encimas como las HDAC, las cuales también presentan un papel

17

importante en la regulación de la expresión genómica, han demostrado eficacia

para determinados tipos de cáncer en concreto, por ejemplo, han demostrado

eficacia en aquellos desarrollados a partir de células que dan origen a los

glóbulos blancos de la corriente sanguínea pero no en el de mama, próstata o

colon, por lo que no esta claro hasta que punto se podrían desarrollar dichos

tratamientos epigenéticos con seguridad.

Se ha comprobado como las áreas más fuertemente reprimidas, suelen tener

elevados niveles de metilación y están sumamente compactadas. El ADN está

muy enrollado, y además la metilación ha propiciado que enzimas

modificadoras de las histonas actúen, haciendo que el genoma pierda

consistencia. Es más fácil leer el mensaje que hay escrito en una hoja lisa que

en una arrugada y garabateada por cada vez que se ha leído, el resultado final

de dicho proceso impide que al final el mensaje se puede comprender. Un

ejemplo de ello podría ser la enzima LSD1 que quita grupos metilos de las

histonas o la metilación de H3K27, un aminoácido constituyente de histonas,

cuya metilación tiende a desactivar la expresión del gen.

Sin embargo, todo este proceso que radica en un equilibrio para el control de la

expresión genética es necesario, y todavía se desconocen demasiados

aspectos para poder desarrollar drogas epigenéticas seguras para el

tratamiento de distintas enfermedades englobadas dentro del término “cáncer”.

Compuestos como la 5 – azacitidina sirven de ejemplo, (otros compuestos

como el SAHA tienen protagonismo similar aunque su acción sea distinta) para

saber que la terapia epigenética podría suponer un nuevo tratamiento y

permitir el inicio de nuevas rutas de investigación.

12. Todo esta en la mente

Actualmente los epigenetistas están comprobando como posibles traumas

infantiles, causan una alteración en la expresión de los genes en el cerebro ya

en edades tempranas, pudiendo servir de explicación para determinadas

conductas del adulto.

18

En este campo, el centro de la investigación ha sido el cortisol, hormona

producida por las glándulas suprarrenales en respuesta al estrés. En individuos

que han tenido infancias traumáticas el nivel medio de producción de cortisol

suele ser elevado. En respuesta al estrés, el hipotálamo produce y libera dos

hormonas, la hormona liberadora de la corticopropina y la arginina vasopresina,

estas estimulan la glándula pituitaria que libera adrenocorticotropina que pasa

al flujo sanguíneo, una vez en la sangre, dicha sustancia puede ser absorbida

por las células de la glándula suprarrenal lo que produce la liberación del

cortisol. Un ejemplo es el experimento realizado con crías de ratas, aquellas

que eran lamidas y acariciadas (recibían buenos cuidados de la madre),

experimentaban un aumento de la producción de serotonina (el

“neurotransmisor de la felicidad”). La serotonina, en el hipocampo producía

unas señales que conllevaban un aumento en la producción de una enzima que

acetila histonas (HAT), el HAT se une al gen receptor del cortisol, añadiendo

grupos acetilo a las histonas que lo forman, relajando la cromatina (la

estructura del ADN), la metilación del ADN se elimina y el dicho descenso lleva

a una mayor expresión del receptor del cortisol, por lo que tanto la intensidad y

la duración del estrés en dichas ratas es menor que aquellas que en

contrapartida hayan sido maltratadas o que no gozaron de unos cuidados

maternales adecuados, ya que son capaces de absorber la hormona con mayor

facilidad. Además, en ratones la separación de su progenitora provocaba en las

crías una activación de las neuronas del hipocampo, iniciando una sería de

señales que afectaban a la proteína MeCP2, que se liga al ADN metilado y que

contribuye a la represión de los genes de los receptores del cortisol. Se

evidencia entonces la importancia de los cambios epigenéticos ya durante las

primeras etapas que se mantienen hasta la muerte del individuo.

13. Yendo cuesta abajo

A pesar de que las células mantienen múltiples mecanismos para lograr

mantener las cadenas de ADN lo más intactas posibles, aún así envejecen y

con ello los individuos perdemos funcionalidad. Podríamos decir, que el

epigenoma se va modificando mientras nos vamos haciendo mayores. Sin

embargo, se vio que el sentido en que se producían dichos cambios podían

19

estar influenciados según el ambiente, puede haber mayor o menor metilación

según muchos factores interrelacionados, en consecuencia, se pueden producir

enfermedades humanas comunes según haya sido la interacción del individuo

y los diversos elementos del entorno. En síntesis, se pone de manifiesto la

existencia de una relación entre vejez y cambio epigenético, aunque la

naturaleza de esta relación varía según las células y los factores ambientales.

Rudi Jaenisch, a raíz de los estudios que realizó en ratones, alterando la

proteína DNMT1, sugirió que niveles bajos de metilación (cosa que provocaba

reduciendo la expresión de la DNMT1 al 10%), originaban tumores muy

agresivos en el sistema inmunológico a los 4 u 8 meses de edad en los ratones

modificados genéticamente. La alteración de la metilación provocó un aumento

de la inestabilidad de los cromosomas en los ratones, lo que según Jaenisch

causó una expresión anómala de estos. Teniendo en cuenta todo lo que se ha

visto sobre epigenética, es posible concluir que la metilación en si es

importante como proceso pero también dónde se produce.

Las células cuando un cromosoma se rompe intentarán repararlo, si no lo

consiguen, se autodestruirán, ya que no hacerlo aumentaría la inestabilidad de

forma muy elevada lo que podría originar una expresión desorganizada y fatal

para el conjunto del organismo (tumores).

Teniendo en cuenta lo anterior, cada cromosoma tiene dos cabos sueltos de

ADN en cada extremo, para que estos extremos no sean percibidos como

cadenas rotas existen unas estructuras denominadas telómeros, cada vez que

se divide una célula, se vuelven más pequeños, hasta que se vuelven tanto

que no ejercen bien su función (esto no ocurre en las células germinales). Por

una parte si los telómeros son demasiado pequeños, puede conllevar el cierre

celular, la célula acabaría muriendo para evitar un desastre mayor ya que dicho

extremo se podría percibir como un trozo que necesita unir la célula a otro

segmento del genoma y esto alteraría la expresión de los genes, conllevando

alteraciones en las proteínas o focos tumorales. Por otra parte, si se alarga de

forma indefinida puede que regiones de este ADN protector se unan o

constituyan nuevos focos de expresión, pudiendo generar una potencial

20

amenaza para el individuo, se hace evidente que a mayor división celular más

dificultades experimentan las células para generar nuevas que se mantengan

operativas durante el mismo tiempo. Si partimos de células que ya se han

dividido numerosas veces, sus telómeros serán bastante más cortos, intentar

crear un nuevo individuo a partir de aquí sería contraproducente y seguramente

tendría muchos problemas en cuanto a la expresión y regulación de genes,

muchas células morirían o verían su estabilidad cromosómica comprometida.

Se puede mediar en este proceso activando el gen llamado telomerasa. dicho

gen mantiene los telómeros con una longitud sustancial, pero con el tiempo, va

disminuyendo su expresión y en consecuencia la longitud de los telómeros.

Este parece el principal mecanismo a nivel epigenético que explicaría el

envejecimiento, pero a su vez, la ingesta de calorías parece jugar también un

papel fundamental. La restricción calórica conlleva en algunas especies de

levaduras y pequeños mamíferos una ampliación de la esperanza de vida,

aunque se desconoce con certeza como funciona, todo apunta a que comer

menos podría conllevar una mayor longevidad en humanos aunque esto podría

ser algo difícilmente de aceptar para todo el mundo.

14. Larga vida a la reina:

En este capítulo, titulado “Larga vida a la reina”, Nessa Carey se centra en la

importancia que tiene la nutrición, en la salud y en la esperanza de vida de los

mamíferos. Para ello, nos pone como ejemplo a la abeja, ya que dice que es un

excelente ejemplo de insecto social. Como todos sabemos, existe la abeja

reina y la abeja obrera, y hay varios aspectos que las hacen muy distintas. Las

abejas obreras tienen una esperanza de vida de semanas, mientras que las

abejas reina pueden llegar a vivir años. Las obreras son estériles, pero tienen

cestas de polen para poder ir a recolectar comida, en cambio las reinas tienen

ovarios maduros pero no tienen cestas de polen, ya que no las necesitan

porque nunca abandonan la colmena. Esta diferencia entre las abejas, se debe

a cómo fueron alimentadas las larvas al nacer. Cuando las larvas nacen, son

todas idénticas, y hasta el tercer día de vida todas las larvas son alimentadas

con jalea real, una sustancia secretada por las abejas nodrizas. Pero a partir

21

del tercer día, las abejas nodrizas dejan de administrar jalea real a la mayoría

de las larvas, las cuales pasarán a recibir una alimentación a base de polen y

néctar. Estas son las larvas que se convertirán en abejas obreras. Pero por

algún motivo aun desconocido, las abejas nodrizas siguen alimentando con

jalea real a un pequeño grupo de larvas, y estas larvas son las que se

convertirán en abejas reina. La jalea real es esencial para la producción de

ovarios maduros, y a la vez impide que se desarrollen cestas de polen. Hay

varias hipótesis que intentan explicar este hecho, pero de momento los autores

concluyen que los efectos nutricionales de alimentar de manera continuada a

las larvas con jalea real, se producen a través de la metilación del ADN. La

jalea real influye en las señales hormonales de las abejas, y esto cambia los

patrones de expresión de los genes.

15. La revolución verde

En este capítulo titulado “La revolución verde”, la autora nos quiere mostrar lo

parecidos que en muchos sentidos pueden llegar a ser los animales y las

plantas, sobre todo las plantas con flor, ya que son las que más en

evolucionado. Para mostrarnos dichas semejanzas, y una posible herencia

biológica común, Nessa Carey comenta las cosas que estos dos seres vivos

comparten.

Tanto los animales como las plantas con flor son organismos multicelulares,

muchas de las células de estos organismos están especializadas para cumplir

determinadas funciones, como por ejemplo las células especializadas

responsables de la reproducción sexual. En el caso de las plantas, los núcleos

de los espermatozoides son transportados en el polen y fertilizan a una gran

célula que finalmente da origen a un zigoto y a una nueva planta individual.

Las plantas también tienen un sistema epigenético muy desarrollado, pueden

modificar las proteínas histonas y el ADN igual que las células animales, a

menudo utilizando enzimas epigenéticas similares. Otro fenómeno epigenético

característico que comparten es que los genes llevan impronta, lo que hace

que un gen se exprese de una manera u otra según su herencia. Igual que la

placenta en el desarrollo de los mamíferos, el endosperma en las plantas

22

alimenta al embrión.Más adelante, la autora hace referencia también al término

vernalización, según el cual una planta tiene que experimentar un periodo

prolongado de frío, antes de poder florecer. El clima frío produce cambios

epigenéticos en el gen FLC, ya que se modifican las histonas de dicho gen.

Estas modificaciones y esta maquinaria epigenética es similar a la que utilizan

algunas células animales. La autora concluye diciendo que los animales y las

plantas con flor utilizan las mismas herramientas pero con finalidades

diferentes.

16. Caminos futuros

En el último capítulo, Nessa Carey hace hincapié en lo accesible que la

epigenética es para todo el mundo, incluso para los que no son especialistas

en la materia. Según ella, todos podemos examinar el mundo que nos rodea y

hacer predicciones, ya que solo debemos comprobar los dos criterios de la

epigenética. Un fenómeno esta probablemente influido por alteraciones

epigenéticas en el ADN y en las proteínas que lo acompañan si se da una de

estas condiciones, o las dos:

Dos cosas son genéticamente idénticas, pero fenotípicamente variables.

Un organismo sigue bajo la influencia de un hecho mucho después de que

se haya producido este hecho.

Aunque la ciencia fundamental de la epigenética es el campo en el que más

difícil resulta hacer predicciones, la autora predice tres cosas que según ella

acabarán sucediendo. Lo primero que asegura es que antes del año 2016 se

otorgará un premio Nobel de Fisiología o Medicina a algún investigador de este

campo. También afirma, que los efectos transgeneracionales de los cambios

epigenéticos debido a la alimentación, pueden ser un gran impacto en la salud

humana.

Y la última predicción de Nessa Carey, es que los mecanismos epigenéticos

seguirán apareciendo en lugares inesperados, porque la revolución epigenética

ya está en marcha.

23

Referencias bibliográficas

Carey, N. (2013). La revolución epigenética. Barcelona: Ediciones De

Intervención Cultural: Biblioteca Buridán.