La resistencia a los antibióticos
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La resistencia a los antibióticos
TRES CANTOS1 de Marzo de 2016
Prof. José Luis GarcíaCentro de Investigaciones
BiológicasCSIC
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¿Qué es un antibiótico? ¿Cómo se producen los antibióticos? ¿Cómo actúan los antibióticos? ¿Qué es un antibiótico de amplio espectro? ¿En qué consiste la resistencia a los antibióticos? ¿Cómo se genera la resistencia a los antibióticos? ¿Qué manera tenemos de evitar la resistencia? ¿Cómo se tratan las bacterias resistentes? ¿Cómo se realiza un tratamiento con antibióticos?
ALGUNAS PREGUNTAS
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Sustancia de origen natural semisintética o sintética que inhibe el crecimiento o mata a las bacterias.
No tienen actividad sobre los virus.Su función natural es la supervivencia
de especies bacterianas en diferentes nichos ecológicos.
αντί - anti, "en contra" + βιοτικός - biotikos, “relativo a la vida"
¿Qué es un antibiótico?
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Antibiótico (RAE):
• Sustancia química producida por un ser vivo o fabricada por síntesis, capaz de paralizar el desarrollo de ciertos microorganismos patógenos, por su acción bacteriostática, o de causar la muerte de ellos, por su acción bactericida.
Espectro de los antibióticos (amplio, medio o reducido)
• La actividad de un antibiótico está definida por su espectro antibacteriano, es decir el conjunto de agentes patógenos que se ven afectados por concentraciones del antibiótico que no sean tóxicas para el enfermo.
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ANTIMICROBIANOSSustancia producida por un microorganismo o elaborada en forma total o parcial por síntesis química, la cual inhibe el desarrollo o mata a otros microorganismos.
Producto sintetizado por microorganismos = ATB
Compuesto obtenido por síntesis química = QUIMIOTERÁPICO
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• Las bacterias son una parte natural y necesaria de nuestra vida.
• Abundan en las superficies del cuerpo en contacto con el exterior.
• La mayoría viven sin producir daños.
• Nos protegen de enfermedades porque compiten con las bacterias patógenas, incluyendo las resistentes.
LAS BACTERIAS
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PATÓGENOS
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PATÓGENOS
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LOS PRIMEROS ANTIBIÓTICOS1932: Colorante rojo Prontosil. SULFONILAMIDA. (Bayer) (Josef Klarer y Fritz Mietzsch)
1928 – 1940: PENICILINA. (Alexander Fleming) (Ernst Boris Chain y Howard Walter Florey)
1944: ESTREPTOMICINA. (Selman Abraham Waksman)
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Sir Howard Walter Florey
Ernst Boris Chain
Sir Alexander Fleming Hospital St. Mary, UK
Illinois, USA
PENICILINA1941
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“Anne Miller, 90, la primera paciente salvada por la penicilina”
In 1999, the New York Times published an article about Anne Sheafe Miller…. “…who made medical history as the first patient ever saved by penicillin…died on May 27 in Salisbury, Conn. She was 90…..”
• March 1942 - Mrs Miller was near death, suffering from a streptococcal infection. Doctors had tried everything available (sulfa drugs, blood transfusions, surgery). All treatments failed. •Desperate, doctors obtained a tiny amount of what was still an obscure, experimental drug and injected Mrs Miller with it. •Her hospital chart (now an exhibit at the Smithsonian Institution), registered a sharp overnight drop in temperature, and by the next day she was rapidly recovering. Mrs Miller's life was saved by antibiotics.•Penicillin also saved the lives of all those previously felled by bacterial infections with streptococci, staphylococci and pneumococci, and the lives of an untold number of servicemen and civilians wounded in World War II.
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Descubrimiento de los antibióticos
1935
1940
1945
1955
1950
1965
1960
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
1930
fusidic acid
polymyxin
oxazolidinones
daptomycin
carbapenem
monobactams
mupirocin
fosfomycin
streptogramins
nalidixic acid
rifamycintrimethoprim
vancomycin
novobiocincycloserine
lincomycin
cephalosporin
chlortetracyclinechloramphenicol
streptomycin
bacitracin
penicillinsulfonamide
metronidazole
erythromycinisoniazid
El último antibiótico nuevo que se lanzó al mercado fue en 1985
pleuromutilin
2010
DaptomycinLinezolid
Bactroban Synercid
Retapamulin
NorfloxacinImipenem
cephamycinlipiarmycin
Fidaxomicin
Aunque se han desarrollado nuevas moléculas modificando moléculas antiguas no se han descubierto antibióticos novedosos en los últimos 25 años
Teixobactina2020
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CLASIFICACIÓN DE LOS ANTIBIÓTICOS
• ORIGEN: Naturales o biológicos Sintéticos Semisintéticos
• EFECTO: Bactericida Bacteriostático
• MECANISMO DE ACCION:
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MECANISMO DE ACCIONPara que un antibiótico ejerza su ACCION, es necesario que:
llegue al FOCO DE INFECCION
penetre en la célula bacteriana
alcance intracelularmente la concentración necesaria
La entrada en la bacteria puede ser por:
difusión pasiva
transporte activo
El antibiótico actúa en un sitio determinado de la estructura bacteriana (diana) y es específico para cada antibiótico
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MECANISMOS DE ACCIÓN
• PARED CELULAR………………………….. Penicilinas, Cefalosporinas • MEMBRANA CELULAR……………………Polimixina B – Colistina Anfotericina B-Nistatina_Ketoconazol • SÍNTESIS PROTEICA…………….Macrólidos-Cloramfenicol Aminoglucósidos-Rifampicinas • ALTERACIONES DEL DNA………………..Quinolonas- Metronidazol • ANTIMETABOLITOS………………………Sulfas – Trimetoprim
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INHIBICIÓN DE LA SÍNTESIS DE LA PARED BACTERIANA
La síntesis de la pared es un proceso complejo de 4 etapas:
1. Formación del precursor n-acetil-murámico (Fosfomicina-Cicloserina)
2. Transporte del precursor (Bacitracina)3. Formación del polímero lineal
(Vancomicina)4. Transpeptidación (Beta-lactámicos)
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Actúan solamente sobre el microorganismo que está en fase de crecimiento. Gram (+) y (-)
Interfieren en las uniones peptídicas para ir formando el peptidoglicano, creando puntos de debilidad (inhiben transpeptidasas)
Favorecen la acción de las propias autolisinas bacterianas.
Ej: penicilina – ampicilina- cefalosporinas de 1ª y 2ª generación
Inhibición de la síntesis de la PARED mediante bloqueo de transpeptidasas (PBP)
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DAÑO SOBRE LA MEMBRANA CELULAR
Actúan desde el momento que el antibiótico se pone en contacto con el microorganismo. Especialmente para Gram (-)Muy tóxicos : Polimixina B (uso local externo) – Colistina (inyectale)Se unen a fosfolípidos de la membrana produciendo desorganización estructural, aumento de la permeabilidad y lisis celular
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INHIBICION SÍNTESIS PROTEICA
TRADUCCION: es el proceso de formación de las proteína. Este proceso tiene tres etapas: iniciación – elongación – terminación Ej.: sitio blanco a nivel de la subunidad 30S del ribosoma para Aminoglucósidos, y la subunidad ribosomal 50S para Cloramfenicol y Macrólidos (eritromicina-lincomicina)
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INHIBICIÓN DE FUNCIONES DEL DNA
Esta acción se realiza de 3 formas:
Interfiriendo la replicación del DNA (Quinolonas. Inhiben la subunidad A de la DNA-girasa)
Impidiendo la transcripción (Rifamicinas. Inactiva la RNA-polimerasa DNA dependiente, primer paso en la transcripción)
Inhibiendo la síntesis de metabolitos esenciales: ácido fólico (Sulfonamidas – Trimetoprim)
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Mitos y bulos de los Antibióticos
POBLACIÓN GENERALCuran cualquier infecciónPrevienen complicacionesSeguros y baratos
MÉDICOSPrescribir a un paciente más, no
importaLos pacientes consultarán menos
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¿Qué son los antibióticos genéricos? ¿Tienen el mismo efecto que los
antibióticos originales? ¿Por qué son más baratos los
genéricos? ¿Cuándo se pueden comercializar los
antibióticos genéricos?
GENÉRICOS
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Toxicidad de los antibióticosEfectos secundarios
¿Me puede hacer daño un antibiótico?
• Alergias (p. ej. Penicilinas)• Sordera inducida por aminoglucósidos• Daños hepáticos• Daños renales • Destrucción microbiota intestinal
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Detección e identificación del organismo
Identificación de las resistencias
El papel del laboratorio de
análisis microbiológico
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CUALITATIVOS: Test por difusión con disco (antibiograma)
CUANTITATIVOS ( CIM): Test de dilución en Caldo o Agar
TEST DE SUSCEPTIBILIDAD AL ANTIBIÓTICO
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Métodos para determinar la susceptibilidad
E-test®Kirby-BauerDifusión con
disco
Dilución en Agar
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MIC = 6.25 µg/mL
MIC Minimum Inhibitory Concentration
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Placa multipocillos para análisis de MIC
Muchos laboratorios usan sistemas automáticos
Métodos Automáticos
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Hibridación con sondas específicas
Reacción en cadena de la polimerasa (PCR)
TÉCNICAS MOLECULARES PARA LA DETECCIÓN DE RESISTENCIA
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Pueden obtenerse resultados directamente del aislamiento clínico
Se evalúa el genotipo del microorganismo, mientras que las técnicas de sensibilidad sólo definen el fenotipo expresado
La evaluación del genotipo, para algunos casos, es más rápida que el fenotipo, debido al crecimiento lento del microorganismo (ej. Mycobacterium tuberculosis)
VENTAJAS
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Poca sensibilidad si hay pocos microorganismos en la muestra
Se requiere un ensayo diferente para cada resistencia a antibiótico buscada
La resistencia de un microorganismo a un antibiótico puede ser consecuencia de la combinación de varios mecanismos asociados
No son de utilidad ante un mecanismo de resistencia no definido
No existen normas para efectuar estos métodos genéticos
DESVENTAJAS
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1994
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![Page 34: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/34.jpg)
Es la disminución o ausencia de sensibilidad de una cepa
bacteriana a uno o varios antibióticos
RESISTENCIA BACTERIANA
![Page 35: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/35.jpg)
• Tenemos…..– Tasas crecientes de resistencia– Uso inapropiado– Decreciente cartera de nuevos antibióticos
Decreciente aprobación por la FDA de nuevos antibióticos en USA
Los antibióticos son un recurso limitado
![Page 36: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/36.jpg)
• Muy pocos antibióticos nuevos están en desarrollo
• La mayoría de ellos se desarrollaron antes de 1970
• Solamente 3 nuevas clases descubiertas en los últimos 20 años
• Reconocimiento generalizado de que:
– Se requieren urgentemente nuevos antibióticos– Se necesita conservar lo que tenemos
Los antibióticos son un recurso limitado
![Page 37: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/37.jpg)
Problemas de la Industria Farmacéutica Escasa percepción social y política del fenómeno de la
Resistencia. Muertes por SARM > (SIDA + TBC). Dificultades para obtención de nuevos antimicrobianos. Aspectos económicos en el desarrollo de
antimicrobianos. Coste de un nuevo fármaco: 1000 millones de USD. Vida útil de patentes: 10 años. De 10.000 compuestos ensayados: 1 comercializado. Solo 2 de cada 10 moléculas comercializadas
producen ganancias. > 65% de ventas son genéricos en la actualidad.
Incertidumbre y arbitrariedad regulatoria.
![Page 38: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/38.jpg)
>25.000 pacientes fallecen anualmente por infecciones por bacterias multi-resistentes en la UE.
>1.500 millones de € por incremento de estancias hospitalarias y pérdida de productividad.
Escaso número de antimicrobianos en investigación.
¿Por qué la resistencia es un serio problema de salud pública en Europa?
![Page 39: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/39.jpg)
![Page 40: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/40.jpg)
![Page 41: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/41.jpg)
La Resistencia a los antibióticos es un problema multifactorial
• Biológico• Comportamiento• Técnico• Económico• Regulatorio• Educacional
![Page 42: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/42.jpg)
“It is not difficult to make microbes resistant to penicillin in the laboratory by exposing them to concentrations not sufficient to kill them, and the same thing has occasionally happened in the body.” Sir Alexander Fleming, 1945
El problema de la resistencia fue reconocido desde el comienzo de la ERA de los antibióticos.
4. Sir Alexander Fleming, Nobel Lecture, December 1945
La emergencia de la resistencia a los antibióticos
![Page 43: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/43.jpg)
La resistencia en los microrganismos es un fenómeno natural
• Es un fenómeno natural que no se puede detener
• Generalmente la resistencia se revierte lentamente o es irreversible
• Todos los antimicrobianos tienen el potencial para seleccionar subpoblaciones de microorganismos resistentes
![Page 44: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/44.jpg)
Cronología de la resistencia antibiótica
Año Acontecimiento
1928Fleming descubre la Penicilina, pero es incapaz de purificarla, con lo que no recibe mucho eco.
1940Chain y Florey consiguen purificar la penicilina y en una bacteria es observada la penicilinasa, una enzima capaz de destruir la penicilina.
1943La penicilina es producida masivamente.
1944Waksman mientras busca organismos productores de antibióticos descubre la estreptomicina (otro quimioterapéutico natural).
1945Más de un 20% de los S. aureus aislados presentan resistencia a la penicilina.
1947En este mismo año la estreptomicina es aprobada por la FDA y ya se encuentran cepas resistentes.
1952La tetraciclina es aprobada por la FDA.
1956 Solo 4 años después de su aprobación y por tanto el inicio de su uso ya se encuentran casos resistentes a tetraciclina.
1958 Se introduce el uso de la vancomicina, pero su uso será muy escaso hasta los mediados de los ’80.
1959 Se introduce la meticilina1961 Aparece el MRSA (methicilin resistant S.
aureus)1964 Se introduce el primer antibiótico de la clase
de las cefalosporinas, la cefalotina.
1966 La resistencia a cefalotina es observada1967 La gentamicina es aprobada por la FDA.1970 Se encuentran cepas resistentes a la
gentamicina1981 La cefotaxima es aprobada por la FDA.1983 Se observan cepas resistentes a la
cefotaxima1996 El S. aureus con resistencia intermedia a la
vancomicina (VISA) es observada.
1999 Se encuentran MRSA en la comunidad.2000 El linezoid es aprobado por la FDA, se trata
del primer antibiótico de los oxazolinonas
2001 Se oberva resitencia al Linezoid2002 El VRSA, S. aureus con resistencia la
vancomicina es observado
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5. Pray LA Insight Pharma Reports 2008, in Looke D ‘The Real Threat of Antibiotic Resistance’ 2012
La emergencia de la resistencia a los antibióticos
![Page 46: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/46.jpg)
Un antibiótico es un metabolito producido por una bacteria o un hongo que a baja concentración puede inhibir el crecimiento de bacterias
ANTIBIÓTICOS Y RESITENCIA
La mayoría de los antibióticos utilizados derivan de compuestos producidos por bacterias y hongos del suelo
La microbiota del suelo desarrolla mecanismos para defenderse de la actividad de los antibióticos, es decir son mecanismos naturales, anteriores al uso clínico de los
antibióticos
Las bacterias pueden transmitir estos genes de defensa en forma horizontal desde una cepa resistente a un cepa
sensible
Los genes de una bacteria pueden mutar, haciendo que los antibióticos no
puedan actuar
![Page 47: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/47.jpg)
Resistencia intrínseca, primaria, naturali) El organismo no tiene la diana de acción del antibiótico.ii) El antibiótico no puede acceder a la diana.
Es una propiedad especifica de especie y de género
Resistencia adquirida, secundariai) Se adquiere información genética para conseguir la resistencia.ii) Se producen mutaciones que confieren la resistencia
Es una propiedad específica de cada cepa
TIPOS DE RESISTENCIA
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El empleo de antibióticos estimula la evolución y el crecimiento-bacterias insensibles al fármaco
![Page 49: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/49.jpg)
Mecanismos de resistencia por modificaciones genéticas
MUTACIONES
MECANISMOS DE RECOMBINACIÓN
Proveen las bases de la “variabilidad genética” en bacterias, que será seleccionada por las condiciones del medio.
La recombinación entre el gen transferido y el genoma de la célula hospedadora suele suceder cuando se dan condiciones de homología entre ambos DNA.
Todos los mecanismos de transferencia genética funcionan unidireccionalmente.
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¿Cómo se extiende la resistencia?
Resistencia por intercambio genético Selección mutantes resistentes
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MECANISMOS GENÉTICOS DE LA APARICIÓN Y DISEMINACIÓN DE LA RESISTENCIA
Mutaciones cromosómicas puntuales: * genes pre-existentes - Eventos de ocurrencia espontánea, persistentes y que se transmiten por herencia - De uno o de varios pasos - Selección de bacterias mutantes resistentes a múltiples antibióticos
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Adquisición de nuevos genes:
- Transformación (poca importancia clínica) - Transducción (DNA plasmídico incorporado a un fago y transferido a otra bacteria)
- Conjugación (Plásmidos con Resistencia)
- Transposición: (plásmido a plásmido; plásmido a cromosoma)
MECANISMOS GENÉTICOS DE LA APARICIÓN Y DISEMINACIÓN DE LA RESISTENCIA
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Transferencia horizontal de resistencia
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PLÁSMIDOS de Resistencia
Transportan genes de resistencia a los antibióticos, y con frecuencia varios genes de resistencia son transportados por un único plásmido R
Algunos plásmidos R son el resultado de la selección por el antibiótico
Determinante r. Agrupación de genes de resistencia del plásmido R (complejo de transposones)
Factor de transferencia de resistencia. Región con genes involucrados en la transferencia de resistencia mediante conjugación
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Depende de...el antibióticola bacteriael mecanismo de resistencia
La resistencia se puede cuantificar como el valor de la concentración mínima inhibidora del crecimiento (CMI) (MIC)
El valor de MIC puede aumentar entre 3 y 100 veces
Cuando la resistencia se adquiere por mutación la MIC aumenta de 3 a 5 veces.
Cuando la resistencia se adquiere por transferencia horizontal de genes la MIC aumenta por lo general entre 50 y 100
veces
Resistencia
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6. Centers for Disease Control and Prevention http://www.cdc.gov/hai/
La resistencia se extiende rápidamente
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1. Modificación química del antibiótico.
2. Modificación química de la diana.
3. Disminución de la disponibilidad intracelular del antibiótico.
3.1. Se impide la entrada.3.2. Aumenta el flujo de salida (bombas).
4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa.
MECANISMOS de Resistencia
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N
SNH
OCOOH
CH3
CH3
CO
R
N
SNH
O
C OOH
C H3
C H3
CO
R
H
C
Activa
Inactiva
1. Modificación química del antibiótico...
a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas
Resistencia
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i) Existe un gran número de enzimas diferentes
ii) Se agrupan por familias de acuerdo al gen que las codifica
iii) Pueden estar codificadas en plásmidos o en el cromosoma
Gram (–)
PeriplasmáticasConstitutivasPenicilinas = Cefalosporinas
Gram (+)
ExtracelularesInduciblesMás activas contra Penicilinas que Cefalosporinas
1. Modificación química del antibiótico.
a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas
Resistencia
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Inhibidores (competitivos) de -lactamasas
Sulbactam
Ampicilina
Ácido Clavulánico
1. Modificación química del antibiótico.
a. Inactivación de los antibióticos -lactámicos por -lactamasas
Soluciones
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3
O2N CH CH CH2OH OH
NH CO CHCl2
O2N CH CH CH2OH
NH CO CHCl2
O CO CH3
O2N CH CH CH2O
NH CO CHCl2
O CO CH3CO CH
AcCoA
AcCoA
Cloranfenicol Acetil Transferasa (CAT)
El cloranfenicol acetilado no se une al ribosoma
Existen muchas CAT distintas
1. Modificación química del antibiótico.
b. Inactivación del Cloranfenicol (Ribosoma 50S)
Resistencia
![Page 62: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/62.jpg)
NH2
O
OHO
NH2
O
OH
OHOH
CH2NH2
OCH2OH
OHNH2
OH
Ac
AdeP
Hay 3 tipos de enzimas modificadoras de
AMINOGLUCÓSIDOS
N-acetil transferasas (AcCoA)O-adeniltransferasas (ATP)O-fosfotransferasa (ATP)
Ac: acetilaciónP: fosforilaciónAde: adenilación
1. Modificación química del antibiótico...
c. Inactivación de Aminoglucósidos (Ribosoma 30S)
Resistencia
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-lactámicos (pared):
Cambios (mutaciones) en las PBPs (Penicillin Binding Proteins) disminuye la afinidad. Más común en Gram +
Ampicilina
NO -lactámicos (pared):
Involucra varios genes. Cambia la cadena lateral D-ala-D-ala por D-ala-D-hidroxibutirato en la síntesis del peptidoglicanoEste cambio es reconocido por las enzimas de síntesis de peptidoglicanopero no por la Vancomicina
Vancomicina
2. Modificación química de la diana
Resistencia
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Macrólidos (Ribosoma 30S):
Eritromicina: una rRNA-metilasa introduce 2 grupos metilo en 2 adeninas del rRNA de 23S de la subunidad mayor del ribosoma...no hay unión.
Eritromicina
Rifampicina (síntesis de RNA):
Mutación puntual en la subunidad de la RNA polimerasa…
Quinolonas (síntesis de DNA, quimioterápicos):
Mutación puntual en la subunidad A de la DNA girasa…
Ácido Nalidíxico
2. Modificación química de la molécula blanco...
Resistencia
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Las bacterias pueden:i) Disminuir la captación por cambios en la permeabilidad. Ej. Modificación química de los aminoglucósidos.
ii) Mediante un mecanismo de transporte activo, expulsar al antibiótico. Ej. Tetraciclina...bombas de flujo inducibles...dependientes de energía. Presentes en Gram (+) y Gram (-)…
3. Disminución de la disponibilidad intracelular
Resistencia
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EFLUJOLA BACTERIA ES CAPAZ DE EXPULSAR EL ANTIBIÓTICO MEDIANTE
UN MECANISMO DE TRANSPORTE ACTIVO QUE CONSUME ATP
![Page 67: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/67.jpg)
Es un tipo de resistencia mediada por cambios en la molécula blanco. En este caso cambian varias enzimas de la ruta metabólica haciendo que el antibiótico no pueda actuar.
Ej.: Sulfas y Trimetoprim
Trimetoprim
4. Establecimiento de una ruta metabólica alternativa
Resistencia
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![Page 70: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/70.jpg)
![Page 71: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/71.jpg)
![Page 72: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/72.jpg)
![Page 73: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/73.jpg)
•Bacteria GRAM-positiva, aerobia y anaerobia facultativa.
•Suele formar racimos pero puede presentarse en cadenas cortas o parejas.
•Carece de movilidad y pocas veces supera el micrómetro de diámetro.
•Es un habitante común de la piel y de la garganta de cualquier persona.
Staphylococcus aureus
MSSA Meticilina sensibleMRSA Meticilina resistente
![Page 74: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/74.jpg)
Bacteriemias por MSSA Bacteriemias por MRSA
Media días de estancia.
22.8 días 34.5 días
Hospital del Mar (Barcelona)
Comparación de los días estancia en el hospital
![Page 75: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/75.jpg)
Mortalidad
Si No Total
MSSA 67 302 369
MRSA 67 93 160
Total 134 395 529
Comparación de los índices de mortalidad
![Page 76: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/76.jpg)
Año 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007
% MRSA 23.4% 26.2% 29.5% 24.7% 20.7% 21.5% 17% 14.7%
% MSSA 76,6% 73,8% 70.5% 75.3% 79.3% 78.5% 83% 85.3%
2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 20070%
10%20%30%40%50%60%70%80%90%
100%
MRSAMSSA
Índices de MRSA respeto a MSSA
![Page 77: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/77.jpg)
¿Porqué la resistencia antibiótica es un “enemigo invisible”?
• Presentan menos efectos indeseables directos (dianas diferentes) que otras familias de fármacos útiles (antitumorales, antiinflamatorios,…), aunque los tienen.
• Su principal efecto indeseable es la inducción de resistencia antimicrobiana que (a veces) no tiene consecuencias inmediatas para el paciente.
![Page 78: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/78.jpg)
Los mismos medicamentos que se prescriben para terapia humana se aplican en la cría de animales y en la agricultura.
• En la prevención de infecciones• Para estimular el crecimiento
ANTIBIÓTICOS EN GANADERÍA Y AGRICULTURA
![Page 79: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/79.jpg)
¿Qué se entiende por un uso inadecuado de los antibióticos?
Prescripción innecesaria de antibióticos como p.ej. para combatir infecciones víricas (gripe) o profilaxis prolongada
Uso de antibióticos de amplio espectro (p.ej. 3ª generación de cefalosporinas, carbapenems) cuando pueden ser efectivos otros antibióticos de menor espectro
Prescribir dosis muy bajas o muy altas Continuar el tratamiento mas allá de lo necesario No prescribir de acuerdo con los resultados
microbiológicos Prescribir terapia intravenosa cuando la terapia
oral puede ser efectiva y clínicamente segura No tomar los antibióticos como se han prescrito
![Page 80: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/80.jpg)
¿Por qué se prescriben mal los antibióticos?
• ¿Falta de formación? Formación, especialidad• ¿Falta de tiempo? Más médicos• ¿Incertidumbre? Formación, diagnóstico rápido• ¿Medicina defensiva? Cobertura legal• ¿Presión social? Campañas, concienciación• ¿Presión comercial? Regulación
![Page 81: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/81.jpg)
ATENCION PRIMARIA• 30% consultas en AP son por infecciones• 50% son infecciones respiratorias. Autolimitadas
frecuentemente• 90% de prescripciones de antibióticos son en AP
HOSPITALES• 60% pacientes reciben una dosis de antimicrobiano/ingreso.• 50% antimicrobianos indicados son innecesarios o
inapropiados.• Bacterias pan-resistentes: P. aeruginosa, A. baumannii,
enterobacterias productoras de carbapenemasas.
Profesionales sanitarios
![Page 82: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/82.jpg)
• No! • Pero, se deberá
hacer un uso más responsable de ellos
• ¿Hay que abstenerse de utilizar antibióticos y así detener el avance de bacterias para las que no existiría tratamiento?
¿Qué se puede hacer?
![Page 83: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/83.jpg)
Población GeneralEstrategias
Usar antibióticos siempre bajo prescripción facultativa.
Respetar la dosificación, la frecuencia y la duración del tratamiento.
No hacer acopio de antibióticos (ni de medicamentos en general)
Mejorar la información sobre uso y consecuencias de los antibióticos
![Page 84: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/84.jpg)
Atención PrimariaEstrategias
Formación continuada. Prescripción diferida de antibióticos. Información microbiológica: etiología y
mapa de resistencias. Utilización de pruebas de diagnóstico
rápido. Programas de uso adecuado de
antibióticos.
![Page 85: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/85.jpg)
Medicina HospitalariaProgramas de uso de antimicrobianos
• Mejorar el uso de antimicrobianos de manera global para: Mejorar el pronóstico de las infecciones Contribuir al control de las resistencias y efectos adversos
de los antimicrobianos• Efectos esperables
Reducción del consumo global y coste Reducción del consumo de antimicrobianos de alto
impacto ecológico o relacionados con problemas de resistencia locales
![Page 86: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/86.jpg)
¿Cómo luchar contra la resistencia antibiótica?-“Creación de un grupo especial, nacional y multidisciplinar, con mandato para coordinar políticas y estrategias de contención de la resistencia a los antimicrobianos.”
-“Un laboratorio de microbiología de referencia nacional para coordinar una red de laboratorios de microbiología con diagnósticos fiables”.
-“Educación pública sobre prevención de la infección y reducción de transmisión”.
-“Formación del facultativo sanitario sobre el diagnostico y el tratamiento de las infecciones comunes, el uso de antimicrobianos, la contención de la resistencia a los antimicrobianos, la prevención de la enfermedad y el control de la infección”
-“Desarrollo, actualización y uso de las listas de medicamentes esenciales y las directrices clínicas”.
-“Comités para el control de infecciones con vistas a poner en práctica los programas de control de las infecciones en los hospitales”.
-“Restricción de la disponibilidad de los antimicrobianos”.
-“Concesión de la autorización de comercialización solamente a los antimicrobianos que cumplen las normativas internacionales de calidad, inocuidad y eficacia.”
-“Prevención de transmisión infecciones dentro del propio hospital”
![Page 87: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/87.jpg)
• Descubrir nuevos antibióticos más rápidamente que la aparición de resistencias
• Racionalizar el uso de los antibióticos existentes
• Prevenir la aparición de resistencias reduciendo la presión de selección mediante medidas apropiadas
• Promocionar el descubrimiento, el desarrollo y la difusión de nuevos antibióticos
Posibles soluciones
![Page 88: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/88.jpg)
Industria FarmacéuticaEstrategia
Estímulos a la inversión en I+D Mayor investigación pública Mejor fiscalidad del gasto en I+D Cofinanciación pública en I+D
Aumento del retorno de la inversión de empresas Extensión de patentes Fiscalidad favorable sobre ventas
Actitud colaboradora por parte de las agencias reguladoras y gobiernos
![Page 89: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/89.jpg)
Uso combinado de antibióticos
El uso de agentes antimicrobianos en combinación constituye en la actualidad un proceder de uso común.
Garantizar cobertura de amplio espectro en simulaciones clínicas donde se desconoce el agente causal.
Tratamiento de las infecciones polimicrobianas.Prevención de la resistencia antimicrobiana.Tratar de reducir la toxicidad de determinado
fármaco.Obtener sinergismo antibacteriano.
![Page 90: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/90.jpg)
Revertir la resistencia en forma natural
• Nueva conciencia de las consecuencias que tiene el uso de antibióticos
• La protección de las comunidades de bacterias susceptibles debe ser una prioridad de salud pública.
![Page 91: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/91.jpg)
¿Puede funcionar?(Hay historias de éxito en Finlandia, en Francia y en algunos
hospitales de la SEA-Region)
Seppalla et al. The Effect of Changes in the Consumption of Macrolide Antibiotics on
Erythromycin Resistance in Group A Streptococci in Finland: New Eng J Med Volume 337:441-446 August 14, 1997
![Page 92: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/92.jpg)
CONCLUSIONES El uso excesivo e inapropiado de los
antibióticos es uno de los factores principales que provocan la aparición de resistencias
Los determinantes de resistencia se seleccionan por el uso de los antibióticos
Existen múltiples mecanismos mediante los cuales las bacterias se hacen resistentes
La resistencia a los antibióticos es un problema en pacientes ambulatorios y hospitalizados y es un factor relevante para una gran variedad de infecciones
La resistencia a los antibióticos es una seria amenaza para la salud pública
![Page 93: La resistencia a los antibióticos](https://reader030.fdocument.pub/reader030/viewer/2022012911/58ced84c1a28abd4098b5d2b/html5/thumbnails/93.jpg)
CONCLUSIONESLa resistencia antibiótica nos
compete a todos1. Actuaciones coordinadas sobre factores de selección
de resistencias.2. Guías de tratamiento adecuadas.3. Métodos diagnósticos rápidos.4. Cambios educativos en población y profesionales.5. Uso obligatorio de receta médica.6. Programas de uso prudente de antibióticos en
hospitales.7. Vigilancia de uso en veterinaria.8. Políticas de estímulo a la industria farmacéutica.9. Creación de grupos cooperativos e intersectoriales
para estrategias conjuntas.
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MUCHASGRACIAS