La predisposizione La predisposizione genetica ai tumorigenetica ai tumori

Il CancroIl Cancro è una

malattia geneticagenetica

Il sillogismo aristotelico nell’era del DNA

Socrate è un uomo.Gli uomini sono mortali.Socrate è mortale.

Socrate è mortale.Il maiale è mortale.Socrate è un maiale.

Il cancro è una malattia genetica.

Le malattie ereditarie sono malattie genetiche.

Il cancro è una malattia ereditaria.

Il CancroIl Cancro è sempre geneticogenetico

TalvoltaTalvolta il cancroil cancro è ereditarioereditario

Cancro SporadicoCellula germinale

Cancro Ereditario

Cellula Germinale

Tutte le cellule dell’organismo sono portatrici della mutazione

Aumento del rischio di

cancro

Cancer CausesCancer Causes

1%30%

33%

1%

1%

4%

5%

2%

10% 7%

4%2%RadiationTobaccoDietUVA/BChemicals productsIndustryUnknownPollutionVirusHereditySexual factorsAlcoolPeto, 1981Peto, 1981

Studi epidemiologici in Studi epidemiologici in Europa e negli Stati UnitiEuropa e negli Stati Uniti

55--10% dei casi di cancro10% dei casi di cancropresentano spiccata presentano spiccata

aggregazione familiare aggregazione familiare suggestiva di suggestiva di predisposizione predisposizione

ereditaria alla malattiaereditaria alla malattia

Ciò che viene Ciò che viene ereditato non è la ereditato non è la malattia, bensì la malattia, bensì la

PREDISPOSIZIONEPREDISPOSIZIONE

In assenza di In assenza di ulteriori ulteriori

mutazioni nella mutazioni nella cellulacellula

==NO CANCRONO CANCRO

Portatori asintomatici

Geni di suscettibilità al Cancro Geni di suscettibilità al Cancro

1.1. OncogeniOncogeni

2.2. Geni Geni oncosoppressorioncosoppressori

3.3. Geni di risposta al danno al DNAGeni di risposta al danno al DNA

1.1. Oncogeni Oncogeni

• Accelerano la moltiplicazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazione attivante in uno dei due alleli

• Spesso coinvolti nel cancro sporadico (mutazioni somatiche), raramente nel cancro ereditario

Oncogeni implicati in Tumori EreditariOncogeni implicati in Tumori Ereditari

RET MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 2, Carcinoma Midollare della Tiroide Familiare

MET Cacinoma Papillare del Rene Familiare

2.2. Geni Geni Oncosoppressori Oncosoppressori

• Controllano la proliferazione cellulare

• Il Cancro è causato da una mutazioneinattivante in entrambi gli alleli

• Responsabili della maggior parte di sindromi neoplastiche ereditarie

Geni Geni Oncosoppressori Oncosoppressori implicati in implicati in Tumori Ereditari (I)Tumori Ereditari (I)

APC FAP (Familial Adenomatous Polyposis)

VHL Syndrome di Von Hippel-Lindau

WT1 Tumore di Wilms Ereditario

RB1 Retinoblastoma Ereditario

NF1 Neurofibromatosi 1

NF2 Neurofibromatosi 2

Geni Geni Oncosoppressori Oncosoppressori implicati in implicati in Tumori Ereditari Tumori Ereditari (II)(II)

P53 Sindrome di Li Fraumeni

P16/CDK4 Melanoma Ereditario

PTCH Nevoid Basal Cell carcinoma syndrome

MEN1 MEN (Multiple Endocrine Neoplasia) tipo 1

BRCA1 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

BRCA2 Carcinoma Ereditario Mammella/Ovaio

3.3. Geni di Risposta al danno del Geni di Risposta al danno del DNADNA

• Riparano i danni al DNA

• Il cancro è causato da mutazioni inattivantiin entrambi gli alleli (considerati un sottogruppo di Geni Oncosoppressori)

• La perdita della loro funzione determina l’accumulo di mutazioni in altri geni cruciali

Geni di Risposta al danno del Geni di Risposta al danno del DNA implicati in Tumori EreditariDNA implicati in Tumori Ereditari

hMSH2 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hMLH1 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS1 Carcinoma Colorettale senza poliposi

hPMS2 Carcinoma Colorettale senza poliposi

ATM Atassia-Teleangiectasia

XPA,C,D,F Xeroderma Pigmentosum

BLM Bloom Syndrome

Everyone has Everyone has ““CancerCancer” ” GenesGenes

Cancer genes have normal functions

Tumours form when the genes no longer function properly

The normal function of the different classes of cancer-causing genes according to cell-cycle stage

Calvert, P. M. et. al. Ann Intern Med 2002;137:603-612

Geni Geni OncosoppressoriOncosoppressori

PRIMO COLPOMutazione in un allele

CANCRO

SECONDO COLPO Mutazione nell’altro allele

TheThe TwoTwo--Hit Hit HypothesisHypothesis(L’ipotesi dei due colpi)(L’ipotesi dei due colpi)

KnudsonKnudson, 1971, 1971

Loss of suppressor-gene function

Calvert, P. M. et. al. -Ann Intern Med 2002;137:603-612

L’ipotesi dei due colpi nei Tumori EreditariL’ipotesi dei due colpi nei Tumori EreditariNegli individui che Negli individui che

ereditano una mutazione ereditano una mutazione in un gene in un gene

oncosoppressoreoncosoppressore, il , il 1°1°colpocolpo viene ereditato viene ereditato

come come mutazione mutazione germinalegerminale e il e il 2° colpo2° colpo si si

verifica in una cellula verifica in una cellula somaticasomatica

CANCRO

2° colpo

Modalità di Trasmissione EreditariaModalità di Trasmissione Ereditaria

••DominanteDominante: la condizione eterozigote è : la condizione eterozigote è sufficiente a conferire suscettibilità al sufficiente a conferire suscettibilità al cancrocancro

••RecessivaRecessiva: solo gli omozigoti sono predisposti: solo gli omozigoti sono predisposti

Trasmissione Trasmissione Autosomica Autosomica DominanteDominante

Affetto Portatore asintomatico

••Modalità di trasmissione più Modalità di trasmissione più frequente per i geni frequente per i geni oncosoppressorioncosoppressori

••Ogni figlio ha una probabilità del Ogni figlio ha una probabilità del 50% di ereditare la mutazione50% di ereditare la mutazione

••Ugualmente trasmesso da maschi Ugualmente trasmesso da maschi e femminee femmine

••Penetranza spesso incompletaPenetranza spesso incompleta

Non-carrier

Trasmissione Autosomica Dominante

A = Allele alterato a = Allele normale

A a a a

A a a a a aA a

50% di probabilità di ereditare il gene alterato per ogni figlio

Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse Sindromi neoplastiche ereditarie trasmesse con modalità con modalità autosomica autosomica dominantedominante

RB1Retinoblastoma FamiliareP53Li FraumeniAPCPoliposi Adenomatosa del Colon (FAP)BRCA1, BRCA2Carcinoma Mammella/Ovaio

MLH1, MSH2, MSH6, PMS1, PMS2

Carcinoma Ereditario del Colon-Retto non associato a Poliposi (HNPCC)

Geni responsabiliSindrome

…e molti altri

Trasmissione Trasmissione Autosomica Autosomica RecessivaRecessiva

Affetto Portatore asintomatico Non-portatore

Trasmissione Autosomica RecessivaA = Allele alterato a = Allele normale

A a A a

A a a a A aA A

Per ogni figlio 75% di probabilità di ereditare 1 allele mutato, 25% di essere omozigote

Sindromi neoplastiche a Trasmissione Sindromi neoplastiche a Trasmissione AutosomicaAutosomica RecessivaRecessiva

FACC, FACAFanconi AnemiaXPB, XPD, XPAXeroderma PigmentosumBLMBloom SyndromeATMAtaxia Telangiectasia

Geni responsabiliSindrome

Penetranza IncompletaPenetranza Incompleta

Non-carrierAffected Unaffected carrier

De novoDe novo mutationmutation

Mutation

in germline of child

New mutation

in germ cell

of parent

No family history of disease

Common in:FAP: ≈ 30%MEN2B: ≈ 50%RB: ≈ 50%

Fattori che influenzano la Fattori che influenzano la penetranzapenetranza

Risposta al danno del DNA

CarcinogeniGeni modificatori

Fattori ormonali/riproduttivi

Non tutti i portatori di un gene alterato sviluppano il cancro

Identificazione delle forme ereditarie di cancro

Identificazione di individui predisposti

Percorso di Consulenza Genetica Oncologica

Individui con predisposizione genetica ai tumori

InformazionePrevenzione/Sorveglianza mirate

Obiettivi della Consulenza Genetica Oncologica

1. valutare il rischio genetico individuale di tumore, sulla base delle conoscenze disponibili, compresi i test genetici, quando disponibili

2. aiutare la persona che chiede la CGO a comprendere le basi scientifiche su cui si fondano il calcolo del rischio e le misure di sorveglianza proposte e ad integrare, nel modo migliore possibile, queste informazioni nell’anamnesi personale e familiare della malattia e nelle scelte individuali

3. programmare le eventuali misure di sorveglianza clinica e strumentale (secondo le linee guida nazionali o internazionali oprogrammi locali di ricerca specificamente formalizzati ed approvati)

Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000Società Italiana di Genetica Umana, Gruppo di Lavoro Genetica Oncologica, 2000

Caratteristiche dei Tumori EreditariCasi multipli nella famigliaCasi multipli nella famigliaPiù generazioni colpitePiù generazioni colpiteAssociazione di specifici tipi di cancroAssociazione di specifici tipi di cancro

Nella stessa famigliaNella stessa famigliaNello stesso individuo

Esordio ad un’età più giovane rispetto ai tumori sporadiciCaratteristiche tipiche di sindromi specifiche

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisi del Pedigree

Considerare i potenziali

indicatori di

ereditarietà

INDIVIDUALIINDIVIDUALI• Età alla diagnosi• Sesso• Tumori multipli • Caratteristiche del tumore

FAMILIARIFAMILIARICasi di tumore:Casi di tumore:• Numero • Tipo • Distribuzione

Relazione tra gli individui affetti

Verticalità

Test Genetico

In parte dei casi permette di identificare il difetto

molecolare

d84 d87 d67 d81

d63 Br57d68

d77 d80 Br6686

Br61d86

Br41d43

Br6164 70 Co66

d6757 Br38

58Sto43d45

62 Co58Br6064

36 33 31

I

II

III

IV

Analisi del Pedigree

Chi deve essere testato nella famiglia?

Caso indice rappresentativo

Difficile interpretazione

Tumori ereditari: Tumori ereditari: l’esempio del Carcinoma della l’esempio del Carcinoma della

Mammella e dell’OvaioMammella e dell’Ovaio

In che proporzione i tumori della In che proporzione i tumori della mammella e dell’ovaio sono ereditari?mammella e dell’ovaio sono ereditari?

Carcinoma Carcinoma ovaricoovarico

55––10%10%

Carcinoma mammarioCarcinoma mammario

55––10%10%

1515––20% 20%

Sporadico Raggruppamenti familiari EreditariSporadico Raggruppamenti familiari Ereditari

Carcinoma Mammario Ereditario Carcinoma Mammario Ereditario Geni coinvoltiGeni coinvolti

30-70%Geni sconosciuti

<1%PTEN

<1%TP53

10-30%BRCA2

20-40%BRCA1

CME associati (%)Gene

Geni BRCA e Carcinoma Mammario Geni BRCA e Carcinoma Mammario

Sporadico

Familiare

Ereditario

BrCa1

BrCa2

Altri

Carcinoma Carcinoma Ovarico Ovarico Ereditario Ereditario Geni coinvoltiGeni coinvolti

∼8%Altri

∼2%MSH2, MSH6, MLH1, PMS1, PMS2

∼20%BRCA2

∼70%BRCA1

COE associati (%)Gene

Caso clinico

Ad A.T. viene diagnosticato un carcinoma della mammella all’età di 46

anni.Riferisce familiarità per CM

Consulenza GeneticaRaccolta ed analisi dell’albero genealogico

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

L’albero genealogico è suggestivo di

carcinoma mammario ereditario

Viene eseguito test BRCA

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Il test non evidenzia

mutazioni in BRCA1 e BRCA2

Interpretazione?

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

La famiglia viene considerata

comunque a rischio ereditario

Alle donne asintomatiche viene offerto un programma di sorveglianza clinico-strumentale

Br57d61

Br53d53

Br47Br60d62

Br2830

I

II

III

IV

Lu68d69

Br6768

43

Br5657

Br55d56

Br4686

Family # 12Family # 12

Leu5865

63

39 37 3039 Br46

Durante la sorveglianza, ad una cugina di 43 anni vienediagnosticato un CM in stadio precoce

BRCA1/2 BRCA1/2 negneg

Interpretazione del test genetico

Un test BRCA Un test BRCA negativonegativo in in unauna famigliafamigliacon con caratteristichecaratteristiche suggestive di suggestive di carcinoma carcinoma mammariomammario ereditarioereditario

NON PUONON PUO’ ESCLUDERE’ ESCLUDEREuunana predisposizionepredisposizione geneticagenetica

Spiegazioni possibili:Spiegazioni possibili:Test falso negativoTest falso negativo: non tutte le : non tutte le

mutazioni vengono identificate con le mutazioni vengono identificate con le tecniche disponibilitecniche disponibili

Alterazioni in un gene diverso da Alterazioni in un gene diverso da BRCA1 e 2BRCA1 e 2

Ogni donna Ogni donna asintomaticaasintomatica della famiglia della famiglia deve essere considerata ad deve essere considerata ad alto alto rischiorischio!!