LA MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA Epidemiologia, … · VENOSA Epidemiologia, diagnosi e terapia...
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LA MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA
Epidemiologia, diagnosi e terapia
Pietro F. TropeanoAmbulatorio di Emostasi e TrombosiDipartimento di Medicina IA.O. “S.M. degli Angeli” PORDENONE
*
Malattia vascolare frequente (subdola e sottodiagnosticata)
La Malattia TromboembolicaVenosa
Popolazione a rischio molto ampia ( patologia trasversale )
Nonostante i progressi della medicina, l’incidenza resta elevata (vedi report autoptici)
Necessità di un equilibrio ottimale tra efficacia e sicurezza del trattamento
EMBOLIA POLMONARE IN FRIULI VENEZIA GIULIA EMBOLIA POLMONARE IN FRIULI VENEZIA GIULIA diagnosi di dimissioni (anno 1999)diagnosi di dimissioni (anno 1999)
l UDINE…………………………....241/38000ric.totali…6.3/1000ric.l PORDENONE-SACILE………...175/26724………...…6.5/1000l TRIESTE (Mag.+Catt.)……….....207/32000…………....6.4/1000l MONFALCONE…………………..31/11062……………2.8/1000l GORIZIA…………………………..50/8900…………….5.5/1000l SAN DANIELE - CIVIDALE…….35/10121……………3.4/1000l PALMANOVA…………………….41/8906……………..4.6/1000
l SAN VITO AL TAGL……….……51/9697…………….5.3/1000l LATISANA…………………………10/7810…………….1.2/1000l TOLMEZZO………………………..34/7425…………….4.6/1000l SPILIMBERGO - MANIAGO…....43/4925……………6.7/1000l GEMONA………….………………..40/4133……………9.6/1000
Malattia Tromboembolica Venosa Una malattia frequente
Incidenza annuale:TVP isolata
Fino a 145/100.0001,2
”Incidenza virtualmente equivalente a quella dell’ictus”3
1. Gillum RF. Am Heart 1987;114:1262-12642. Anderson F Jr, et al. Arch Intern Med 1991;151:933-9383. Silverstein MD et al. Arch Intern Med 1998;158:585-593
4. Laroche JP. Actual. Vasc. Int. 1993
Embolia Polmonarecon o senza TVPFino a 69/100.0003Incidenza annuale:
TromboflebitiFino a 450/100.0004
Incidenza annuale:Tromboflebiti
Fino a 450/100.0004
MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA IN MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA IN FRIULI VENEZIA GIULIA (1999) FRIULI VENEZIA GIULIA (1999)
lEmbolia Polmonare 958 E.P. / 1183916 ab.E. P. 80/100000 ab.
T.V.PT.V.P 130 casi/100000 abitantiTromboflebite> 250 casi/anno100000 abitanti
Diagnosi di dimissioni per Diagnosi di dimissioni per EP e TVP EP e TVP
nellnell’’A.O.A.O.““S. Maria degli AngeliS. Maria degli Angeli””((aaaa. 1999 vs 2001 e 2002). 1999 vs 2001 e 2002)
0
50
100
150
200
250
300
200220011999
Paz. dimessicon sola TVP
Paz. dimessi con Embolia Polmonare (con o senza TVP)
110 102
276
175
+63%226
90
EPIDEMIOLOGIA DELL’EMBOLIA POLMONARE CASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONE
EPIDEMIOLOGIA DELLEPIDEMIOLOGIA DELL’’EMBOLIA POLMONARE EMBOLIA POLMONARE CASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONECASISTICA AUTOPTICA A. O. DI PORDENONE
Anni exitus aut. E.P. E.P.totali (%) (tot.) (%)
75-79 4263 96.2 506 12.382-86 5387 92.5 786 15.892-96 5082 37.1 239 12.797-01 5225 20.8 125 11.5
Anni exitus aut. E.P. E.P.totali (%) (tot.) (%)
75-79 4263 96.2 506 12.382-86 5387 92.5 786 15.892-96 5082 37.1 239 12.797-01 5225 20.8 125 11.5
La maggior parte degli emboli polmonari origina nelle vene profonde degli arti inferiori
La Malattia Tromboembolica Venosa
La diagnosi di trombosi venosa è inaccurata se emessa sulla base di sintomi e segni clinici
I trombi confinati nel polpaccio si associano ad un limitato rischio di embolia fatale
I trombi prossimali sintomatici si associano ad embolia oligo- o asintomatica nel 50%-80%dei casi
La diagnosi di TVP necessità di test diagnostici oggettivi, affidabili e non invasivi
Clinici
Score di probabilità clinica a priori (score di Wells)
di laboratoriodi laboratorio
strumentalistrumentali
Dosaggio dei D-dimeri
Ecografia vascolare con compressione (CUS), ecocolordoppler
TVP: il sospetto diagnosticoe l’importanza della clinica
Anamnesi e fattori di rischio
Segni e sintomi
Presenza di diagnosi alternative
FATTORI DI RISCHIO e predisponenti per FATTORI DI RISCHIO e predisponenti per malattia malattia tromboembolicatromboembolica venosavenosa
l Età > 70aa.; fumo, grave obesitàl Familiarità per malattie tromboembolichel Pregressi episodi di TVP e/o EPl Gravidanza, puerperio, terapie estroprogestinichel Stati di ipercoagulabilità ereditari (deficit di AT III, proteina C ed
S, mutaz. fatt. V Leiden) o acquisiti (APA, LAC, iperomocistein.)l Neoplasie in atto (pancreas, rene, polmone, apparato digerente)l Allettamento prolungato, apparecchio gessatol Sepsi, politraumi e gravi ustioni l Utilizzo prolungato di cateteri venosi centralil Interventi chirurgici con anestesia gen. > di 30 min.l Patologie croniche coesistenti (sdr. nefrosica, ictus, collagenopatie)
SEGNI E SINTOMI DI SEGNI E SINTOMI DI TROMBOSI VENOSA PROFONDATROMBOSI VENOSA PROFONDA
l Dolore (solitamente localizzato lungo la distribuzione del sistema venoso profondo e della grande safena)
l Tumefazione l Edemal Discromia (la gamba può essere pallida,
cianotica o di colore rosso purpurico)
In un buon numero di casi il paziente èsolo modestamente sintomatico e privo di evidenti segni obiettivi !!
TVP: La diagnosi differenzialeMiopatieStiramenti muscolariDistorsioneCausalgie
Patologie muscolari e nervose
Patologie osteo-articolariTendinitiCisti di BackerArtriti
Patologie cute e sottocuteCellulitiErisipeleLinfangitiLinfedemi
Compressione venosaVasculitiInsuff. Venosa
Patologie vascolari non trombotiche
Validare il sospetto clinico: LO SCORE DI WELLS
Neoplasia attiva
Punteggio
Paralisi, paresi o recente immobilizzazione in gesso degli arti inferiori
Allettamento da 3 o più gg. e/o chirurgia maggiore nelle ultime 4 sett.ne
Dolorabilità lungo il decorso delle vene profonde
Edema nell’intero arto
Aumento di circonferenza del polpaccio > 3 cm
Edema con impronta nell’arto sintomatico
Reticolo venoso superficiale dilatato (non varici)
Diagnosi alternativa
1
1
1
1
1
1
1
1
-2
ALTA PROBABILITÀ ≥ 3MEDIA PROBABILITÀ 1-2
BASSA PROBABILITÀ ≤ 0
A cosa serve lo score clinico di probabilità?
Ridurre il numero di eventuali o successive CUS seriate
Quantificare il sospetto clinico vuol dire anche possibilità di avviare una profilassi o un trattamento con EBPM in attesa del test di conferma strumentale
Avere un protocollo iniziale, comune e validato, che orienti e quantifichi il sospetto clinico e serva da confronto tra MMG e Medici Ospedalieri
Accuratezza dello score di Wells
Frequenzadi TVP
media 33%(35-41)
Bassa 5% (3-8.5)
Probabilità
clinica
alta 85%(75-92)
MALATTIA TROMBOEMBOLICA VENOSA:DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
dosaggio dei d-dimeriIl test misura la concentrazione plasmatica dei prodotti di degradazione della fibrina, espressione
di fibrinolisi endogena (in aumento dopo un evento trombotico), è un test altamente sensibile ma poco specifico (alto valore predittivo negativo).
Il test non va mai considerato isolatamente!quale metodica?
l Quantitativa: tipo ELISAl Semiquantitativa (al lattice):
- tipo agglutinazione anticorpo-mediata- tipo immunoenzimatico (automatizzato)
E’ necessaria una diagnosi strumentale di TVP?
Venafemoraleprofonda
Venafemorale
Venagrandesafena
Vena poplitea
Decubitoprono
Decubito supino
Legamento inguinale
Si, è sempre obbligatoria una conferma con CUSSensibilità 96%,specificità 98%nei pz sintomatici per Tvp pross.
Terapia della trombosi venosa profonda: obiettivi
Evitare le recidive di TVP
Prevenire la sindrome-post trombotica
Evitare l’embolizzazione polmonare
Prevenire l’ipertensione polmonare
Malattia Tromboembolica Venosa: una malattia sistemica
>>
>
Per gentile concessione del dott. Piovella, Pavia
Recidive tromboemboliche:rischio e prevenzione
In assenza di terapia anticoagulante idonea, il rischio di recidiva nei 3 mesi dopo una TVP è circa del 50% (40% per il primo mese, circa 10% in ciascuno dei successivi due mesi)
La terapia anticoagulante riduce il rischio dioltre l’80%
L’applicazione precoce della contenzione elasticariduce l’incidenza della sindrome post-trombotica di oltre il 50%
Brandjes, Lancet 1997
SINDROME POST-TROMBOTICA
Si raccomanda l’impiego di calza elastica a compessione graduatacon classe di compressione 2(30-40 mmHg) nella fase precoce della TVP e con classe di compressione 1(20-30 mmHg) nei mesi successivi per almeno due anni.
L’ipertensione polmonare secondaria
Per gentile concessione del dott. Piovella, Pavia
La possibilità di recidive e la variabile risoluzione della ostruzione polmonare negli eventi tromboemboliciconsigliano la ripetizione di uno scan ventilo-perfusorio (dopo alcuni mesi dall’evento) e, se anormale, l’esecuzionedi un esame ecocardiografico
Fedullo, Clin Chest Med 2001
Terapia della trombosi venosa profonda
1960: primo primo trial randomizzato che dimostra l’efficacia dell’eparina per via endovenosa (Barrit et al, Lancet 1:301;1960)
1992: dimostrata pericolosità della terapia iniziale con solo acenocumarolo(Brandjes et al, N Engl J Med 327:1485:1992)
1996: due studi dimostrano efficacia e sicurezza delle eparine a basso peso molecolare, anche a domicilio (Koopman et al; Levine et al; N Engl J Med334;1996)
The end of
heparin pump?
Grubb et al. BMJ 1999
Limiti farmacocinetici dell’eparinanon frazionata (calcica e sodica)
Dovuti a legami non specifici con proteine plasmatiche (HRGP, PF4, vitronectina, fibronectina, fibrinogeno, lipoproteine, vWF)
Legami con cellule (macrofagi, cellule endoteliali)
Conseguenze della complessa farmacocinetica dell’eparina
Ridotta biodisponibilità
Notevole variabilità nella risposta anticoagulante
Mancanza di linearità tra dose somministrata ed effetto anticoagulante
Complessa clearance
Emivita “dose-dipendente” (si allunga aumentando la dose)
L’eparina si lega all’antitrombina alterandone la conformazione e consentendo un legame molto piùrapido con i fattori della coagulazione Xa e trombina (IIa) che vengono inattivati (1:1). Per essere inattivata la trombina deve legarsi contempo-raneamente, formando un complesso terziario, con eparina ed antitrombina modificata.
Le catene più brevi dell’eparina a basso peso molecolare non riescono a legarsi contemporaneamente all’antitrombina e alla trombina per cui esercitano soprattutto una selettiva inattivazione del fattore Xa (4:1).
EBPM: caratteristiche e principali vantaggi pratici
Biodisponibilità più elevata SC:
Emivita più lunga
Cinetica prevedibile
Vantaggiose per via SC
Somministrazioni refratte(ogni 12-24 ore)
Dosaggio fisso pro-kg senza monitoraggio di laboratorio
Terapia Anticoagulante Orale (TAO)
Deprime la sintesi di fattori della coagulazione (II, VII, IX, X)
Necessita monitoraggio di laboratorio: tempo di protrombina espresso in INR
2 farmaci in commercio in Italia:
Coumadin 5 mg
Sintrom 1 e 4 mg
Tromboembolismo
Sanguinamento
0,5 1 2 2,5 3 4 5 6 7INR
Incidenza
Eparina a basso peso molecolare SC, c.a. 100 UI / kg / 12 ore per almeno 5 giorni
Anticoagulanti orali (warfarin oacenocumarolo) dal primo giorno, per almeno 3 mesi
Terapia del tromboembolismo
Sospendere EBPM dopo almeno 48 ore dal raggiungimento dell’INR terapeutico (2.0-3.0)
Terapia domiciliare della trombosi venosa profonda
E’ fattibile ?
E’ sicura ?
E’ conveniente ?
In quali pazienti (e in quali no) ?
Che problemi organizzativi pone ?
Treatment of venous thrombosis withintravenous unfractionated heparinadministered in the hospital as comparedwith subcutaneous low-molecular-weightheparin administered at home
Tasman Study, N Engl J Med 1996;334:682-7
A comparison of low-molecular-weightheparin administered primarily at home with unfractionated heparin administeredin the hospital for proximal deep-veinthrombosis
Canadian Study, N Engl J Med 1996;334:677-81
Koopman MMW, Prandoni P, Piovella F, et al.
Which DVT patientscould be consideredthe best candidatesfor home therapy?
Monreal M. Thromb Haemost 1999
TRATTAMENTO DOMICILIARE DELLE TVPTRATTAMENTO DOMICILIARE DELLE TVPcriteri di esclusionecriteri di esclusione
l Sospetto diagnostico di embolia polmonarel TVP bilaterale, cavale e/o iliacal Sanguinamenti pregressi o in atto (ulcere gastro-duodenale in
fase acuta, varici esofagee, emorragia cerebrale entro 2 mesi)l Piastrinopenia (< 100000)l Miocardiopatie in labile compenso, malattie epatiche severe,
gravi insuff. renali, neoplasie attive e debilitanti, diabete scompensato, ipertensione arteriosa non controllata
l Phlegmasia e/o dolore intenso dell’arto sintomaticol Condizioni acquisite o congenite di ipercoagulbilità;l Recenti interventi chirurgici maggiori o traumi maggioril Gravidanza e puerperiol Scarsa compliance ( psichiatrici, alcolismo, senectus).
Tromboflebiti superficiali e TVP
Distinguere :tromboflebite su vena sana da varicoflebite
Importante la sede:
Rischio di propagazione alle vene profonde
Pericolose se coinvolta la grande safena a tre cm. dalla crosse o comunque al terzo prossimale di coscia
Conseguenze rischio di EP (riportato elevato in studi recenti)
Il futuro
Antithrombotic therapy for VTE: Where are we now?
Oral anticoagulants
UFH
LMWHs
Current level of efficacy
Current level Current level of efficacyof efficacy
Acceptable bleeding
risk
Acceptable bleeding
risk
What there is: What is needed:
GreaterefficacyGreaterGreaterefficacyefficacy
Acceptable bleeding
risk
Acceptable Acceptable bleeding bleeding
riskrisk
A new paradigm in efficacy/safety based on a novel mode of action!
- Fondaparinus
- Melagatran/ximegalatran
Pentathlon 2000
PentaMaks
Penthifra
Ephesus*paz. sottopostia chirurgiasostitutivadell’anca
CIAC
Pentasaccaride Pentasaccaride
Lancet, 2002
**
Lancet 2002
Olson ST, et al. J Biol Chem. 1992;267:12528-12538.
Pentasaccaride: mechanism of action
IIaII
Fibrinogen Fibrin clot
Extrinsic pathway
Intrinsicpathway
3
ATIII Xa
1 ATIII
ATIII
2
PentasaccaridePentasaccaride
Xa
Fondaparinux sodium, the first in a new class of syntetic antithrombotic drugs, isselective for the factor Xa; by selectively binding to antithrombin, potentiates (about300 times) the innate neutralization of factor Xa by antithrombin and interrupts the blood coagulation cascathus inhibits thrombin formatin and thrombus development.
MelagatranMelagatran: : a direct a direct thrombinthrombin inhibitioninhibition
Studio EXPRESSnella prevenzione degli eventi tromboembolici negli interventi di artroprotesi d’anca :-63% vs 40 mg di
enoxaparina (2002)