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Dr François Sellal
Département de Neurologie
Colmar
La maladie de Parkinson
Hôpitaux Civils de COLMAR
Inserm U-1118
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Essai sur la « paralysie agitante » par James Parkinson (1817).
Description des corps de Lewy par Friedrich H. Lewy (1912)
Dépigmentation du locus niger observée par C. Tretiakoff (1919)
Dopamine dans le locus niger (Montagu, 1957; Hornykiewicz 1960).
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Prévalence et incidence de la MPi
De Lau et Breteler, Lancet Neurology 2006
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1. Rigidité extrapyramidale
Dessin de William Gowers
Exagération permanente
du tonus musculaire
En flexion du tronc +
membres
Plastique, en roue dentée
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Bronze de Paul Richer Wilhelm von Humboldt (Statuette de F.
Drake, 1834)
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Main parkinsonienne
Dessin de Jean-Martin Charcot
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2. Akinésie, bradykinésie
• Trouble de l’initiation du mouvement
– geste volontaire rare, mimique faciale pauvre,
clignement palpébral rare
– perte du ballant des bras à la marche
• Lenteur du mouvement
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Micrographie
Nackaerts E et al. Neuroscience & Biobehavioral Reviews 2013, 37:349–357
A : sujet parkinsonien B: témoin sain
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Bradykinésie : micrographie
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Adolf Hitler: His Diaries and Parkinson's
Disease
N Engl J Med 1983; 309:375-376.
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Chimie de la micrographie
L’écriture et le cerveau. Serratrice & Habib (Masson, 1993)
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3. Tremblement de repos
• Tremblement lent (4-7 Hz)
• Au repos
– disparaît lors du maintien d’attitude ou du mouvement
– disparaît lors du sommeil
– majoré lors des émotions, du mouvement d’un autre membre, de la concentration
– plus souvent aux MS
– au chef : mandibule ± langue
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4. Troubles axiaux
• Troubles de la statique et de la marche, à
petits pas
jamais précoces
• « Dysarthrie hypokinétique » (en plus de
l’hypophonie)
• Troubles sphinctériens
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Antérocolis Syndrome de la Tour de Pise
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Camptocormie
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Camptocormie
Doherty et al, Lancet Neurology 2011
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Delgado, Kinésithérapie, La Revue (2009)
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Doherty et al, Lancet Neurology 2011
Mécanismes supposés du développement de troubles posturaux dans
la maladie de Parkinson.
Désintégration
proprioceptive
Dystonie
Rigidité
Médicaments
Modifications
des tissus mous
Changements
dégénératifs du
rachis.
Myopathie
Difformité
posturale
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Troubles du sommeil
• Somnolence diurne excessive
• Attaques de sommeil
• Syndrome des jambes sans repos
• Mouvements périodiques du sommeil
• Trouble comportemental en sommeil paradoxal
• SAS
• Fluctuations d’effets, douleurs nocturnes…
• Insomnie primaire
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Vidéo gracieusement fournie par le Dr Christophe Petiau (Strasbourg)
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Signes non moteurs
• Hypersalivation/hyperséborrhée
• Constipation
• Hypotension orthostatique
• Anosmie
• Dépression
• Anxiété
• Troubles cognitifs– visuo-spatiaux
– dysexécutifs
jamais précoces
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Risque de développer des troubles cognitifs
invalidants
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Prevalence (%) des hallucinations de tout type (colonnes blanches) et des hallucinations visuelles figurées (colonnes noires) selon la durée d’évolution de la maladie de Parkinson.
Fénelon G et al. Brain 2000;123:733-745
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Hallucinations de la maladie de Parkinson
• Artiste allemande de 61 ans, vivant dans le sud de la France, affectée d’une maladie de Parkinson depuis plusieurs années.
• Introduction d’un traitement par amantadine (Mantadix).
• Début des hallucinations visuelles (illusions ?) : perçoit des visages, des corps et des silhouettes sur des surfaces naturelles (rochers, troncs d’arbre…).
• Décide d’en faire des œuvres d’art.
Ebersbach G. Mov Disord 2003; 18(7): 833–834.
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La femme à la dalle de marbre.
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Décrit des hallucinations plaisantes, qui sont une source d’inspiration.
Dieguez S. Maux d’artistes (Belin), 2010.
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« Visage de Mars » (photo satellite)
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Dégénérescence des neurones dopaminergiques nigro-striataux
DEFICIT EN DOPAMINE dans le striatum symptomatologie motrice
Physiopathologie
substance noire
striatum
Maladie de Parkinson idiopathique
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Aspect macroscopique du mésencéphale :dépigmentation du locus niger (= substance noire)
surtout dans la pars compacta
Sujet normal Sujet parkinsonien
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Aspect microscopique
Présence de corps de Lewy dans les neurones en
dégénérescence: noyaux du tronc, NBM, cortex
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Immunomarquage par Ac anti-alphasynucléine
(locus coeruleus)
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Obeso et al, Nature Medicine 2010
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Conséquences fonctionnelles de la perte neuronale
100
~40
Pourcentage de neurones
dopaminergiques dans la
substance noire
âge40 80
Pré symptomatique
Symptomatique
Vieillissement normal
Maladie de
Parkinson
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Causes de cette dégénérescence?
• Facteurs génétiques?
• Facteurs environnementaux?
• Interactions génétique environnement?
• …
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Facteurs de risque de développer une MP
Noyce et al, Ann Neurol 2012
Plus de
risqueMoins de
risque
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• Facteur génétique ?
– Antécédents familiaux chez 15 % des patients
– Formes familiales de Maladie de Parkinson
• Autosomiques dominantes ou récessives
Cause de cette dégénérescence ?
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gènes chromosome transmission tableau protéine
SNCA (PARK 1) 4q21 AD MPi, début jeune,
aggravation
rapide
alpha-synucléine
PARK3 2p13 AD MPi ?
PARK 4 4p16 AD MPi, jeune,
démence,
dysautonomie
?
UCHL-1 (PARK 5) 4p14 AD MPi UCHL-1
NR4A2 (NURR1) 2q22-2q23 AD MP tardive Récepteur nucléaire
LRRK2 (PARK8) 12p11.2-q13.1 AD MPi dardarine
Parkine (PARK2) 6q25.2-27 AR Jeune (< 20 ans),
progression lente,
dystonie
Ligase de l’ubiquitine
DJ-1 (PARK7) 1p36 AR Jeune,
dopasensible
DJ-1
PINK1 (PARK6) 1p35-36 AR Jeune, bénin,
dopasensible
PTEN-induced
kinase
GBA Facteur de
susceptibilité
Jeune
Maladie de
Gaucher
Bêta-
glucocérébrosidase
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Obeso et al, Nature Medicine 2010
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Cause de cette dégénérescence ?
• Agent toxique ?
– Intoxication par le MPTP
Californie : syndrome extra-pyramidal sévère chez des toxicomanes, intoxiqués par une héroïne frelatée.
– Plusieurs toxiques ont été inventoriés :
• La structure chimique de certains insecticides ou herbicides est proche du MPTP.
• Roténone, Paraquat et ses dérivés.
• Prévalence plus élevée dans des régions hautement industrialisées ou dans certaines zones rurales
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Facteurs « protecteurs » contre la MP(corrélés négativement avec le risque de développer une MP)
Noyce et al, Ann Neurol 2012
Plus de
risque
Moins de
risque
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Diagnostic positif
Diagnostic presque exclusivement clinique
Sensibilité au traitement (L-DOPA)
Absence d’autres signes cliniques qui orienteraient
vers une autre pathologie :• Syndrome pyramidal
• Syndrome cérébelleux
• Dystonie
• Troubles cognitifs précoces
• Dystautonomie précoce
Maladie de Parkinson idiopathique
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SYNDROME
EXTRA-PYRAMIDAL
MALADIE DE PARKINSON IDIOPATHIQUE
- formes sporadiques
- formes familiales
SYNDROMES PARKINSONIENS « PLUS »
- dégénérescence corticobasale
- atrophie multisystématisée
- paralysie supranucléaire progressive
- démence à corps de Lewy
SYNDROME PARKINSONIEN VASCULAIRE
ORIGINE IATROGENE : MEDICAMENTEUSE
MALADIE DE WILSON
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Godau et al, Mov Disord 2012
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Exploration échographique du mésencéphale
Témoin. SN
hypoéchogène
MPi. SN
hyperéchogène
Godau et al, Mov Disord 2012
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Traitement
Astérix
« Le combat des chefs »
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Synapse dopaminergique
sujet normal
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Synapse dopaminergique
sujet parkinsonien
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Synapse dopaminergique
sujet parkinsonien
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Traitement• L-DOPA
– Modopar ® : 62,5 – 125 – 250 - 125 dispersible – 125 LP
– Sinemet ® : 50 – 100 – 250 – 100 LP – 200 LP
– Stalevo ® : 25 – 50 – 75 – 100 – 125 – 150 - 200mg
– Duodopa
• Agonistes dopaminergiques
– Oraux
• Parlodel ® (bromocriptine)
• Dopergine ® (lisuride)
• Célance ® (pergolide)
• Réquip ® (ropinirole)
• Trivastal ® (piribédil)
• Sifrol ® (pramipexole)
• Neupro ® (rotigotine)
– Apomorphine (Apokinon ®) : traitement injectable – Stylo pour injections sous-cutanées,
– pompe sous-cutanée
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Traitement
• Anticholinergiques
– trihexyphénydile (Artane ®, Parkinane ®) : formes
tremblantes du sujet jeune
• Inhibiteurs de la MAO-B
– sélégiline (Déprényl ®, Otrasel ®)
– rasagiline (Azilect ®)
• Inhibiteurs de la COMT
– entacapone, Comtan ®
– tolcapone, Tasmar ®
• Antiglutamate (anti-NMDA)
– amantadine (Mantadix ®)
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Inconvénients comparés de la Ldopa et des
agonistes dopa+
Antonini et al, Lancet Neurology 2009
Dyskinésies
Fluctuations motrices
Syndrome de Dysrégulation
dopaminergiqueŒdèmes
Somnolence
Trouble du contrôle des
impulsions
Hallucinations
Nausées
Fibrose*
Ldopa augmente le risque Agonistes augmentent le risque
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Trouble du contrôle des impulsions (TCI)
• Comportements associés à une composante hédonique.
• Besoin impérieux
• Répétition excessive et/ou compulsive
• Interférence avec fonctionnement habituel
• Comporte :
✓Achats inconsidérés, jeu pathologique, hypersexualité…
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Typologie des TCI
Cilia et al Brain Struc Funct 2011
TCI chez les MPi sous agonistes
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Impulsivité et compulsivité chez des parkinsoniens naïfs de traitement
Antonini et al, Mov Disord 2011;26 (3): 464-8
1 (0,9%)
11 (11%)11 (11%) Autres
8 (7%)
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• 46 ans : premiers signes de la maladie de Parkinson.
• Traitement par dopa + ICOMT + rotigotine + amantadine
• Cours de peinture un WE : initiation à la peinture acrylique
• Activité intensive de peinture : passe parfois des nuits
blanches, tout en continuant à travailler dans la journée.
• Pas de relation linéaire entre le traitement et l’activité de
peinture.
Développement d’une créativité artistique dévorante de novo:
Sellal et Carcangiu, 2011.
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Acryliques
Prédisposition à bricoler, fabriquer
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![Page 60: La maladie de Parkinson - LA DECAPOLE · La maladie de Parkinson Hôpitaux Civils de COLMAR Inserm U-1118. logo_IFR_99px. Afficher l'image en taille réelle. Essai sur la « paralysie](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052614/60602c2248d14a0e8224b2a6/html5/thumbnails/60.jpg)
![Page 61: La maladie de Parkinson - LA DECAPOLE · La maladie de Parkinson Hôpitaux Civils de COLMAR Inserm U-1118. logo_IFR_99px. Afficher l'image en taille réelle. Essai sur la « paralysie](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052614/60602c2248d14a0e8224b2a6/html5/thumbnails/61.jpg)
Mécanisme des troubles du contrôle des impulsions.
Agoniste dopaminergique
L dopa
Stimulation de voies dopaminergiques
Un terrain propice : la maladie de Parkinson
Homme jeune
Tabagisme
Antécédents familiaux, terrain génétique
Traits anxieux, dépression…
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1. « Lune de miel »
2. Complications motrices du traitement dopaminergique
(fluctuations d’efficacité, dyskinésies)
Fluctuations motrices : akinésie de fin de dose,
phénomènes
« on-off », freezing (enrayage cinétique)
Dyskinésies : mouvements choréiques ou
dystonies.
3. Phase de déclin (signes axiaux, signes cognitifs)
Evolution de la maladie
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![Page 64: La maladie de Parkinson - LA DECAPOLE · La maladie de Parkinson Hôpitaux Civils de COLMAR Inserm U-1118. logo_IFR_99px. Afficher l'image en taille réelle. Essai sur la « paralysie](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052614/60602c2248d14a0e8224b2a6/html5/thumbnails/64.jpg)
Stade avancé
- moins bonne réponse au traitement
- troubles cognitifs, troubles axiaux
- hallucinations et troubles délirants :
iatrogène (traitement antiparkinsonien)
infection intercurrente, intervention chirurgicale, globe …
neuroleptiques
Contre les hallucinations/ délires :
Clozapine (Léponex) : ½ à 1 cp le soir
Rivastigmine (Exélon ) : 4,6 à 9,5 mg en patch
Prise en charge
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Et la chirurgie ?
Chirurgie lésionnelle abandonnée (effets secondaires)
Stimulation cérébrale profonde +++
Cibles : thalamus, pallidum interne,
noyau sous-thalamique +++
Expérience grenobloise : stimulation bilatérale à
haute fréquence des noyaux sous-thalamiques
pratiquée depuis 1993
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Cible privilégiée : noyau sous-thalamique
![Page 67: La maladie de Parkinson - LA DECAPOLE · La maladie de Parkinson Hôpitaux Civils de COLMAR Inserm U-1118. logo_IFR_99px. Afficher l'image en taille réelle. Essai sur la « paralysie](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052614/60602c2248d14a0e8224b2a6/html5/thumbnails/67.jpg)
![Page 68: La maladie de Parkinson - LA DECAPOLE · La maladie de Parkinson Hôpitaux Civils de COLMAR Inserm U-1118. logo_IFR_99px. Afficher l'image en taille réelle. Essai sur la « paralysie](https://reader033.fdocument.pub/reader033/viewer/2022052614/60602c2248d14a0e8224b2a6/html5/thumbnails/68.jpg)
Cortex
PutamenD2 D1
SNc
GPe
NS
T
GPi
Thal.
PPN
NORMAL
PutamenD2 D1
Cortex
SNc
GPe
Thal.
NS
T
GPi
PPNMoelle Moelle
PARKINSON
Organisation fonctionnelle des ganglions de la base : contrôle du mouvement
Voies excitatrices
Voies inhibitrices --------- Schéma d’Alexander et al. 1990
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Indications de la chirurgie
Maladie de Parkinson idiopathique
Patient âgé de moins de 70 ans
Dopasensible
Fluctuant
Absence d’autre pathologie évolutive (cancer)
Absence d’antécédents psychiatriques
Absence de troubles cognitifs
Mais : peut-être intéressante dès le début de la
maladie
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Complications de la chirurgie
▪ état d’agitation, confusion, délire : transitoires▪ apathie, aboulie isolée▪ syndrome dépressif, parfois sévère (suicide)▪ hématome▪ infection, phlébite, embolie pulmonaire
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Traitement selon le stade de la maladie
Source : P. Cesaro, Lettre du Pharmacologue 2011
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Modifications de l’expression artistique par le traitement
Après NS sous-thalamique
Witt et al, J. Neurol 2006
Avant NS sous-thalamique
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Merci pour votre attention