La Carte d’Identité Génétique
description
Transcript of La Carte d’Identité Génétique
![Page 1: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/1.jpg)
La Carte d’Identité Génétique
![Page 2: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/2.jpg)
Les Principes complexes mais simples du vivant
![Page 3: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/3.jpg)
Chaque fonction biologique dépend d’un réseau de molécules
• Protéines
• Autres substances ou métabolites
– Petites molécules : Glucides, acide gras, vitamines, acides aminés, ions ...
– Métaux et minéraux : Alu, Cu, Zn , Fe ,Mg, Ca, Na .......
• 100, 1000, 10 000 molécules par réseau
![Page 4: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/4.jpg)
GATA-3
PLCB1
GRM5
mTOR
ABCA1
PITPNC1
PITPNC1
SNCA
GRK5
GRK2
autotaxin
ENPP6
AGPAT5 sPLA2
PLA1
BIN1
PLD1
DGKB
DGKH
THEM2
PCTP
ACHE
CHAT
MAT2B
CUBN
PLD1/2
PLD2
EDG2
RhoA
ROCK
NFĸB1
GNAI
GNA12/13
IĸB
PKCD IL-8
PDGF-B
MGST2
EDG4
EDG7
PLA2
EDGs
autotaxin
SGPP2
ADCY2
PDEs
ADCY2
PAM
DRD2
D5
PPARγ
PDGF
PAP1
CYSLTR1/2
ATP10a
MTR
ANXA1
APPSW
PPARγ
GNA12/13
PSEN
Alzheimer PXT Path 5
DHFR
ANGPT2
HAS2
CD44
![Page 5: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/5.jpg)
Chaque réseau est robustement régulé
• Le réseau comporte des molécules – activatrices – inhibitrices
• La quantité, donc l’activité, de chaque molécule du réseau s’ajuste selon l’état de la fonction grâce à un système de régulation complexe
• Cette régulation permet de maintenir la fonction dans un état physiologique
![Page 6: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/6.jpg)
![Page 7: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/7.jpg)
![Page 8: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/8.jpg)
![Page 9: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/9.jpg)
L’état de base du réseau• Un état = une proportion relative particulière des
molécules
• L’état de base varie d’un individu à l’autre
• Ce qui explique la variation phénotypique normale et pathologique
• Diversité dans la normalité : ex différence de taille, pression artérielle, aptitude ....
• Diversité dans la pathologie : ex différence symptomatique , de sévérité, âge de début.....
![Page 10: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/10.jpg)
La variation individuelle de l’état de base dépend fortement de
• De l’orthographe des gènes pour les protéines
• De l’environnement physico-chimique pour les métabolites
![Page 11: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/11.jpg)
![Page 12: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/12.jpg)
X
![Page 13: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/13.jpg)
X
Variation Mono génique
5% de la variation normale et pathologique
![Page 14: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/14.jpg)
![Page 15: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/15.jpg)
Variation Multifactorielle
(G1 et G2 et G3 ET E1) ou
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou
( G9 et G10 ET E4)
![Page 16: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/16.jpg)
Variation Multifactorielle
(G1 et G2 et G3 ET E1) ou
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8 ET E2 et E3) ou
( G9 et G10 ET E4)
95% de la variation normale et pathologique
![Page 17: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/17.jpg)
La plupart des maladies rares sont
Monogéniques
![Page 18: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/18.jpg)
100 patients atteints d’une maladie commune
• 3 ont une forme Monogénique
Ga ou Gb ou Gc
• 97 ont une forme Multifactorielle
– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)
– Le plus souvent polygénique avec environnement
(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)
OU (G9 et G10) ET (E4)
![Page 19: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/19.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 20: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/20.jpg)
=SNP(Single Nucleotide Polymorphism)
... A C T T T G A ...
. A T T T T G A ...Genome sequence
SNP and genes
GENES
![Page 21: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/21.jpg)
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
Gene
AllelesProtein Activity
Polymorphism
![Page 22: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/22.jpg)
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
One Gene
Several Alleles Protein Activity
Polymorphism
![Page 23: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/23.jpg)
1 1 1 11 1 1 1
2 1 2 12 1 2 1
1 2 2 11 2 2 1
2 1 1 22 1 1 2
1 1 2 11 1 2 1
One Gene
Alleles Protein Activity
Polymorphism
27%
10%
28%
15%
20%
Frequency
![Page 24: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/24.jpg)
GENETIC COMPLEXTY
J K L … P Q R
![Page 25: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/25.jpg)
Population gene bar coding
J K L … P Q R
![Page 26: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/26.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 27: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/27.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 28: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/28.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 29: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/29.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 30: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/30.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 31: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/31.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 32: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/32.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 33: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/33.jpg)
1/21/2
1/21/2
1/21/2
1/21/2
ONE GENE=
HEREDITARY
ONE GENE=
HEREDITARY
![Page 34: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/34.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 35: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/35.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 36: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/36.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 37: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/37.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 38: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/38.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 39: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/39.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 40: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/40.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 41: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/41.jpg)
1/2 1/2 1/2 1/2 1/2 = 3%X X X X
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
Combination of several genes=
Not Hereditary although Genetic
![Page 42: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/42.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 43: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/43.jpg)
100 patients atteints d’une maladie commune
• 3 ont une forme Monogénique
Ga ou Gb ou Gc
• 97 ont une forme Multifactorielle
– Rarement purement polygénique sans environnement (Gi et Gj et Gk)
– Le plus souvent polygénique avec environnement
(G1 et G2 et G3) ET (E1) OU
(G4 et G5 et G6 et G7 et G8) ET (E2 et E3)
OU (G9 et G10) ET (E4)
![Page 44: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/44.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 45: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/45.jpg)
Fp
Protéines
Primary function
Fe
RNA
Protein
Gène
Elaborated function
![Page 46: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/46.jpg)
Fp
RNAs
ProteinS
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
Gene
![Page 47: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/47.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 48: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/48.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 49: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/49.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 50: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/50.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 51: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/51.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 52: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/52.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe Fe FeFe Fe Fe
![Page 53: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/53.jpg)
Fp
ARN
Protéines
Fe
Fp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp Fp Fp Fp Fp FpFp Fp
Fe FeFe Fe
![Page 54: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/54.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 55: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/55.jpg)
Population gene bar coding
J K L … P Q R
![Page 56: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/56.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 57: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/57.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 58: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/58.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 59: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/59.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 60: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/60.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 61: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/61.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 62: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/62.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 63: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/63.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 64: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/64.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 65: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/65.jpg)
J K L … P Q R
controls
cases
![Page 66: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/66.jpg)
Utilité de l’analyse génétique globale
• Identifier « TOUS » les gènes associés
• Déduire les réseaux perturbés sans connaitre les facteurs non génétiques
• Identifier les protéines cibles thérapeutiques
• 5% des protéines sont déjà ciblées par des médicaments déjà existants pour d’autres indications : un des principes fondamentaux de la Pléothérapie
![Page 67: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/67.jpg)
1000malades
1000contrôles
Analyse Génétique Globale
500 à 1000Gènes
Associés
réseaux perturbés
![Page 68: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/68.jpg)
GATA-3
PLCB1
GRM5
mTOR
ABCA1
PITPNC1
PITPNC1
SNCA
GRK5
GRK2
autotaxin
ENPP6
AGPAT5 sPLA2
PLA1
BIN1
PLD1
DGKB
DGKH
THEM2
PCTP
ACHE
CHAT
MAT2B
CUBN
PLD1/2
PLD2
EDG2
RhoA
ROCK
NFĸB1
GNAI
GNA12/13
IĸB
PKCD IL-8
PDGF-B
MGST2
EDG4
EDG7
PLA2
EDGs
autotaxin
SGPP2
ADCY2
PDEs
ADCY2
PAM
DRD2
D5
PPARγ
PDGF
PAP1
CYSLTR1/2
ATP10a
MTR
ANXA1
APPSW
PPARγ
GNA12/13
PSEN
Alzheimer PXT Path 5
DHFR
ANGPT2
HAS2
CD44
![Page 69: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/69.jpg)
réseaux perturbés
Cibles thérapeutiquespotentielles
Nouveaux médicamentsAnciens médicaments
![Page 70: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/70.jpg)
![Page 71: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/71.jpg)
![Page 72: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/72.jpg)
Monothérapie peu efficace et toxique
![Page 73: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/73.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 74: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/74.jpg)
La Pléothérapie
• Identifier les réseaux perturbés ( analyse génétique)
• Identifier des mélanges de médicaments existant ( pléiotropie)
– Plus efficaces car action multifactorielle– Moins toxiques car doses plus faibles de
médicaments déjà approuvés– Économiques car médicaments existants
![Page 75: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/75.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 76: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/76.jpg)
Diseases 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10
Existing drugs
PLEOTHERAPIE
![Page 77: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/77.jpg)
Efficacité clinique des pléomolécules séparées chez le Rat après 16 semaines de traitement
![Page 78: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/78.jpg)
Efficacité clinique d’un mélange de 7 pléomolécules diluées 7 fois chez le Rat après
4 semaines de traitement
Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment
0
2
4
6
8
10
12
m WT pla m TG pla m TG pxt7001
fall
num
ber
p < 0.035
Performance in Bar-test after 4 weeks of treatment
0
5
10
15
20
25
30
35
40
m WT pla m TG pla m TG pxt7001
laten
ce (s
ec)
p < 0.008
Pxt7001 is a mixture of 7 drugs all active individually. Each drug was added in the mix at a 1/7th of the individually active dose
1st results with a 7 drug combination in CMT1A Rat modelAfter 4 weeks of treatment
33CONFIDENTIAL
![Page 79: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/79.jpg)
résumé• Gènes : les Allèles « programment » l’activité par la quantité
• Hérédité : en pratique
– Les traits ou maladies monogéniques sont fortement héréditaires– Les traits ou maladies Multifactorielles (polygéniques) sont faiblement héréditaires
• Les Maladies Multifactorielles comportent plusieurs sous type moléculaires
– à cause du OU– Qui devraient bénéficier de traitements différents (ex diabète ou Cancers)
• La Pléiotropie : une complexité bien utile
• Conséquences médicales et thérapeutiques– L’analyse génétique globale permet d’identifier les réseaux perturbés chez les patients sans hypothèse a
priori– Robustesse des réseaux impose une approche multi cibles – La Pléiotropie permet de réutiliser les médicaments dans plusieurs maladies différentes – Hétérogénéité génétique et environnementale indique l’existence de sous types pathologiques de
pronostic et traitement différents– D’où l’ère de la Pléothérapie qui remplacera progressivement la monothérapie
![Page 80: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/80.jpg)
Sous type 1 A B C
Sous type 2 C D E F
Sous type 3 C F H I J
PLEOTHERAPIE
Sous type 1 D G
Sous type 2 D F G
Sous type 3 G J
![Page 81: La Carte d’Identité Génétique](https://reader038.fdocument.pub/reader038/viewer/2022102819/5681462b550346895db339ea/html5/thumbnails/81.jpg)
La carte d’identité génétique seulepas d’utilité pratique
– Diagnostic prédictif– Pronostic prédictif– Théranostique : prédictif de la réponse au traitement – Seulement une probabilité si test ADN à cause de de
l’environnement– Prédiction plus fiable si multiplexée
• Protéines des réseaux détectables dans les fluides périphériques
• Gènes pour les protéines non détectables dans les fluides• Autre facteurs dés qu’ ils sont connus