La cardiopatia sclerodermica
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Catanzaro, 22 settembre 2007
CENTRO DI MICROANGIOLOGIA E STUDIO DELLE MICROANGIOPATIE NELLE AFFEZIONI SISTEMICHEII DIVISIONE DI MEDICINA INTERNA – CATANZARO
DOTT. SALVATORE MAZZUCA
EARLY SCLERODERMA PATTERN
100 X100 X
La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia La Sclerosi Sistemica (SSc) è una malattia cronica degenerativa caratterizzata dalla cronica degenerativa caratterizzata dalla microangiopatia, dall’attività autoimmune e microangiopatia, dall’attività autoimmune e da aumentata sintesi e deposizione di da aumentata sintesi e deposizione di matrice extracellulare. La malattia è matrice extracellulare. La malattia è progressiva in alcuni pazienti e può progressiva in alcuni pazienti e può manifestare gravi complicazioni a carico manifestare gravi complicazioni a carico della cute, dei reni, dei polmoni, del cuore della cute, dei reni, dei polmoni, del cuore e del tratto gastroenterico.e del tratto gastroenterico.
Carol Black – Ann. Rheum. Dis.: 61; 109; 2002
I cambiamenti patologici che caratterizzano la SSc derivano dai seguenti cambiamenti funzionali:
-alterazioni immunologiche
-vasculopatia funzionale e strutturale
-fibrosi cutanea e viscerale progressiva
Ipotesi Patogenetiche
Vasculopatia
Fibrosi Infiammazione/Attivazione autoimmune
Proliferazione fibroblasti
Fattori Ambientali
Suscettibilitàgenetica
Adattato da Charles et al 2006
0: normale1-14: medio15-29: moderato30-39: severo>40: terminale
Subsets di MalattiaSubsets di Malattia
SSc- Limitata
60% dei pazienti. Vasculopatia prevalente
Ipertensione polmonare isolata, severa malattia
gastroenterica. Floride teleangectasie. Calcinosi.
SSc - Diffusa
30% dei pazienti. Prevalenti segni infiammatori.
Raynaud più tardivo. Crisi Renale.
Coinvolgimento cutaneo prossimale.
Fibrosi polmonare. Ipertensione polmonare secondaria.
Convolgimento cardiaco
Il fenomeno di Raynaud si manifesta nel Il fenomeno di Raynaud si manifesta nel 97% dei pazienti con SSc ed è il marker 97% dei pazienti con SSc ed è il marker della generalizzata e progressiva della generalizzata e progressiva vasculopatia sclerodermica. vasculopatia sclerodermica.
Carol Black 2005
VASCULOPATIA
Ischemia periferica
Ipertensione polmonare
Ischemia renale
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La vasculopatia nei pazienti con SSc è indotta dal danno vascolare dapprima come risultato del processo infiammatorio autoimmune, dall’alternarsi di ischemia e riperfusione e da uno squilibrio della coagulazione e della fibrinolisi. La riparazione del danno vascolare avviene con la formazione di nuovi vasi (angiogenesi), ma anche con il coinvolgimento di cellule endoteliali staminali (Circulating Endothelial Precursors) derivate dal midollo osseo (vasculogenesi).
Masataka Kuwana – Lancet 2004; 364: 603-610
I. Manneschi – Arthr. & Rheum. 54: 202-213; 2006
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I periciti rappresentano il meccani-smo del passaggio da un iniziale danno microvascolare allo sviluppo della lesione fibrotica. I periciti perivascolari sono cellule del mesoderma con fenotipo del miofibroblasto e delle cellule staminali derivati dal midollo osseo ed esprimono -smooth muscle actin (-SMA). L’attivazione del pericita a miofibroblasto trasforma il danno vascolare in lesione fibrotica.Carol Black 4° Scie. Symp. on Endothelin- Related Disease 2005
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I periciti sono presenti intorno ai vasi polmonari.
Sono non proliferativi in condizioni normali fisiologiche.
La proliferazione dei periciti vascolari polmonari contribuisce al rimodellamento nell’Ipertensione polmonare.
Le molecole eparino-simili inibiscono la proliferazione dei periciti.
I periciti modificano il fenotipo a miofibroblasti ed aumentano la fibrosi.
Le cellule endoteliali producono ET-1 potente fattore pro-fibrotico.Jones PM. J. Resp. Cell. Mol. Biol. 1999
Nella ipertensione arteriosa polmonare Nella ipertensione arteriosa polmonare associata a sclerodermia endotelina e associata a sclerodermia endotelina e
collagene hanno la stessa localizzazionecollagene hanno la stessa localizzazione
Collagene colorato al Rosso Sirio
Immunolocalizzazione dei legandi dell’ET
Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003Denton and Black; Rheum. Dis. Clin N. Am.:335-49; 2003
Vasocostrizione• direttamente o attraverso altri sistemi (renina,
angiotensina, simpatico)
Proliferazione• cellule muscolari lisce/fibroblasti
Fibrosi• proliferazione dei fibroblasti proteine matrice extracellulare produzione di collagenasi
Infiammazione permeabilità vascolare• attivazione neutrofili / mastociti• promozione adesione cellulare produzione citochine
Ipertrofia• cardiaca/vascolare
L’Endotelina è il principale
mediatore patogenetico
TrpIleIleAspLeuHisCysTyrVal PheCys
CysCys Ser
Glu
SerSerLeu
Met
Asp
Lys
N
C
ETET
Proliferazione intima Proliferazione endoteliale
Iper-espressione di ET-1 Iper-espressione di ET-1 nella patogenesi di SScnella patogenesi di SSc
Danno all’endotelio
vascolare
Produzione di ETdalle celluleendoteliali
Formazione dimiofibroblasti
Rimodellamentovascolare
La cardiopatia sclerodermica rappresenta una delle più frequenti complicazioni viscerali della SSc ed influenza la prognosi della malattia.
C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003
La cardiopatia sclerodermica è classicamente suddivisa in due tipi:
- Cardiopatia sclerodermica primaria
- Cardiopatia sclerodermica secondaria al coinvolgimento sia del polmone e/o del rene.
C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003
V.D. Steen – Arthritis and Rheumatism; 43: 2437 – 2444; 2000
C. Ferri – Clinical and experimental Reumathology, 21 (S 29): 24-28 2003
La cardiopatia sclerodermica primaria è caratterizzata dalla perdita della variabilità della frequenza cardiaca, da alterazioni videodensitometriche, dalla disfunzione diastolica dimostrata con esami ecocardiografici e di medicina nucleare.
J. G. Coghlan. Curr. Opin. In. Rheum. 13: 495-499; 2001
L’ispessimento del setto e della parete posteriore, l’ipertrofia asimmetrica del setto sono riscontrati nei pz. con SSc sempre in assenza di ipertensione sistemica e/o polmonare.
C. Ferri – Ann. Rheum. Dis, 57: 296-302; 1998
Coinvolgimento del miocardio e del microcircolo per la malattia stessa, caratterizzata dall’alterazione della funzione globale diastolica e riduzione del flusso di riserva coronarico, sempre in assenza di alterazioni a carico delle arterie coronariche epicardiche.
R. Montisci. Ann. Rheum. Dis; 62: 890-893; 2003
R. Montisci. Ann. Rheum. Dis; 62: 890-893; 2003
A. Sulli, Rheumatology:43;505-509; 2004
Esiste una chiara evidenza dell’effetto patologico del vasospasmo sul distretto renale e cutaneo. Gli studi autoptici mostrano un’aumentata incidenza di fibrosi e di necrosi a banda (espressione del danno da riperfusione, poiché tali lesioni sono viste nei cuori espiantati); inoltre anomalie regionali della motilità della parete e difetti reversibili di perfusione con il Tallio sono stati dimostrati come risposta al Cold-Test.
Nel microcircolo tutti gli insulti aumentano la permeabilità vascolare, permettendo un’aumentata filtrazione di proteine plasmatiche, incluse quelle del complemento, nello spazio interstiziale, dove le proteine plasmatiche provocano edema e fibrosi interstiziale; il complesso del complemento attacca le membrane non protette.
J. T. Beranek. I.J. Cardiology; 80: 261- 262; 2001
Nella cardiopatia sclerodermica la fibrosi miocardica coinvolge entrambi i ventricoli con una distribuzione a chiazze.
O. Liangos. Rheumatology, 39: 674-679; 2000
O. Liangos. Rheumatology, 39: 674-679; 2000
Con la coronaropatia aterosclerotica:
-Assenza di collegamento ad una singola coronaria.
-Assenza dei tipici depositi di emosiderina.
-Assenza del coinvolgimento dei miocardiociti degli strati subendocardici.
La prevalenza di malattia coronarica aterosclerotica nei pazienti con SSc è comparabile a quella osservata nella popolazione generale.
A. Deswall. Rheum. Dis. Clin. North. Am; 22: 841-46; 1996
Con le miocardosi:
-La fibrosi non dipende da un eccessivo deposito di materiale interstiziale, ma dal rimpiazzo dei miocardiociti danneggiati e/o necrotici.
L’ispessimento del setto e della parete posteriore, l’ipertrofia asimmetrica del setto sono riscontrati nei pz. con SSc sempre in assenza di ipertensione sistemica e/o polmonare.
All’autopsia sono state dimostrate caratteristiche lesioni: “Contraction band” di necrosi miocardica, suggestive del danno da ischemia/riperfusione più marcata fibrosi.
W.P. Follansbee. J.Rheumatol; 17: 656-62; 1990
Le manifestazioni cliniche dipendono dalla neuropatia autonomica, fibrosi miocardica, coinvolgimento delle piccole arterie coronariche intra-miocardiche e coinvolgimento peri-cardico.
- DISPNEA - ASTENIA - DOLORE TORACICO - PALPITAZIONI - SINCOPE
I pazienti con cardiopatia sclerodermica hanno una significativamente alta frequenza cardiaca ed una più bassa variabilità circadiana (predittori di una più alta mortalità).
C. Ferri. British J. Rheum; 36: 669-676; 1997
In circa il 25% dei pazienti con SSc sono presenti difetti del sistema di conduzione:
-Allungamento dell’intervallo P-R
-Emiblocco anteriore sinistro
-Blocchi di Branca
Aritmie ventricolari sono state riscontrate nel 67% di 183 pazienti con SSc con una significativa correlazione con l’aumentato rischio di morte improvvisa.
J. B. Kostis. Am. J. Med. 84: 1007-1015; 1988
La prevalenza di aritmie è più alta con la registrazione dell’Holter cardiaco sulle 24h:
-Tachicardia sopraventricolare
-Extrasistolia a coppie e multifocali
-Run di tachicardia ventricolare
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La presenza di aritmie cardiache è correlata con la severità del coinvolgimento cardiaco e con una prognosi peggiore.
W. P. Follonsbee. Am. Heart J., 125: 194-203; 1993
Il coinvolgimento del cuore destro secondario all’ipertensione polmonare è più frequente nella SSc limitata.
C. Ferri Clin. Expe. Rheumatol, 21 (s29); 24-28; 2003
La cardiopatia sclerodermica è meno severa nei pazienti con ACA e SSc limitata rispetto ai pazienti con SSc diffusa che è il subset a prognosi peggiore.
C. Ferri Medicine (Baltimora) 81: 139-153; 2002
Casistica Medicina II (142 pz. SSc)
Cardiopatia sclerodermica
primaria
Cardiopatia sclerodermica
secondaria
Senza Cardiopatia
Numero pazienti 15 9 118
Sesso M/F 3/12 5/4 12/108
Età 51,2±13,2 52,8±6 52,9±12
Durata di malattia 9,1 4,7 7,4
Diffusa / Limitata 4/6 4/0 30/40
Pitting ulcers 100% 100% 21%
Pacemaker 2 (20%) 3 (75%) 0%
Scl 70 20% 75% 30%
ACA 70% 0% 60%
ACA + SCL 70 10% 25% 6%
Mortalità 2 5 1
C. Ferri Clin. Expe. Rheumatol, 21 (s29); 24-28; 2003
Sclerodermia e patologie dello stesso spettro
“ Data l’elevata incidenza della PAH in questi pazienti, così come la disponibilità di trattamenti efficaci, si raccomanda di eseguire annualmente un ecocardiogramma transtoracico sia nei pazienti con sintomi di PAH sia in quelli asintomatici.”
JACC, CHEST 2004
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Trattamento con Iloprost e BosentanTrattamento con Iloprost e BosentanAnni 32Scl70 +
2004
Anni 58Scl70 + 2004
2006
2006
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