La Biologie du Disque Intervertébral from Bench to Bedside
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La Biologie du Disque La Biologie du Disque IntervertébralIntervertébral
from Benchfrom Bench to Bedside to Bedside François Rannou, MD, PhD
Service de Rééducation, Hôpital Cochin, AP-HP;
INSERM UMR-747, UFR Biomédicale des Saints-Pères;
Université Paris Descartes
AGENDAAGENDA
1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV
2) Inflammation et DIV
3) Apoptose et DIV
4) Ca sert à quoi?
AGENDAAGENDA
1) Analyse biochimique, cellulaire et moléculaire du DIV
2) Inflammation et DIV
3) Apoptose et DIV
4) Ca sert à quoi?
Biologie du DIVBiologie du DIV
Les deux évènements cellulaires et moléculaires de la dégénérescence discale sont :- l’apoptose- l’inflammation
Mort cellulaire, diminution
de la production de protéines matricielles
=
=
Dégradationdes protéines matricielles
Biologie du DIVBiologie du DIV
Poiraudeau et al., Spine 1999
AR AF
Dégénérescence = dégradation etdiminution de la production de coll II
et aggrécanes
Pro-inflammatory Anti-inflammatorycatabolic activity anabolic activity
IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 RaIL-6 , TNF- alpha growth factorsMCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGFCox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGFNO, MMPs PGs synthesis
Présence de médiateurs de l’inflammationPrésence de médiateurs de l’inflammation
?
Pro-inflammatory Anti-inflammatorycatabolic activity anabolic activity
IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 RaIL-6 , TNF- alpha growth factorsMCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGFCox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGFNO, MMPs PGs synthesis
IVD cells can produce these cytokines (IL1 , TNF-alpha , NO, Growth factors…..)suggesting a system autocrine / paracrinein the disc
Présence de médiateurs de l’inflammationPrésence de médiateurs de l’inflammation
Pro-inflammatory Anti-inflammatorycatabolic activity anabolic activity
IL-1 alpha and béta IL-10 , IL-1 RaIL-6 , TNF- alpha growth factorsMCP-1 , MIP-1a TGF-beta, EGFCox 2, PGE2, PLA2 IGF-1 , FGFNO, MMPs PGs synthesis
IVD cells can produce these cytokines (IL1 , TNF-alpha , NO, Growth factors…..)suggesting a system autocrine / paracrinein the disc and a disruption of balance at the source of the process of degeneration
Présence de médiateurs de l’inflammationPrésence de médiateurs de l’inflammation
Apoptose des cellues Apoptose des cellues discalesdiscales
Des cellules discales?
AGENDAAGENDA
1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV
2) Inflammation et DIV
3) Apoptose et DIV
4) Ca sert à quoi?
L’inflammation discaleL’inflammation discale
Catabolisme AnabolismePrésence de facteurs de
l’inflammation : MMPs, PGE2,
NO
Présence de facteurs anti-
inflammatoires : IL-10, IL-1ra, facteurs
de croissance
Régulation?
Réponse des cellules discalesRéponse des cellules discalesà l’IL-1à l’IL-1
MMP
AF AR
+IL-1
Rôle bénéfique ou délétère de
l’inflammation???
Rôle bénéfique de Rôle bénéfique de l’inflammation dans la l’inflammation dans la
hernie excluehernie exclue
- résorption naturelledes hernies exclues- phénomènes TNF-dépendant
Interaction cellules discales/macrophages
Inflammation
TNF-
MMPsMMPs activées
Résorptionherniaire
VEGF Néoangiogenèse
Infiltration demacrophages
+
Haro et al, J Clin Invest 2000a; Haro et al, J Clin Invest 2000b; Kato et al, J Orthop Res 2004.
!Cas particulier de la hernie exclue!
Rôle délétère de Rôle délétère de l’inflammation discalel’inflammation discale
Induction de lésions radiculaires inflammatoires :
granulome et NP
Intérêt des anti-TNF?
Rôle délétère radiculaire du Rôle délétère radiculaire du TNF-TNF- : intérêt des anti- TNF- : intérêt des anti- TNF-? ?
7 études dont 3 prospectives et ouvertes, 1 étude controlée (FIRST II)
Rationnel : inflammation TNF- Petits effectifs, groupe “contrôle”
historiqueInfliximab (3mg/kg), etanercept 25mg
J1-J4-J7Karppinen et al, Spine 2004; Korhonen et al, Spine 2004; Genevay et al, Ann Rheum Dis 20004.
Sciatique et anti-TNF-Sciatique et anti-TNF- : : une étude controlée publiéeune étude controlée publiée
20X2 patients, sciatique>lombalgieIndication chirurgicale poséeInfliximab: 5mg/kgCritère principal: douleur à un an
Sciatique et anti-TNF-Sciatique et anti-TNF- : : une étude controlée publiée, une étude controlée publiée,
résultatsrésultats
Pas de différence à un an sur la douleur, p=0.72)
Modic I et conflit L3-L4, L4-L5 facteurs de meilleure réponse à l’Infliximab qu’au placebo
Sciatique et anti-TNF-Sciatique et anti-TNF- : : deuxième étude controlée, deuxième étude controlée,
San FransiscoACR 2008San FransiscoACR 2008
CONCLUSION CONCLUSION INFLAMMATIONINFLAMMATION
Inflammation locale : ouiOrigine : disqueRôle : à la fois bénéfique et délétère TNF- : cytokine régulatriceAnti-TNF- : non mais…Changement d’attitude thérapeutique :
non mais…
PERSPECTIVESPERSPECTIVES
Hernie discale exclue
Conflit mécanique discal
prédominant
Conflit mécanique discal discret ou absent
+ Modic I
Infiltration de corticostéroïdes
Oui mais… Oui Oui
Chirurgie Patience… Oui Non
Biothérapie Contre-indiquée
ou pro-TNF
Non Un jour peut-être…
AGENDAAGENDA
1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV
2) Inflammation et DIV
3) Apoptose et DIV
4) Ca sert à quoi?
Apoptose (TUNEL, DAPI)Imunocytochimie
(cytochrome-c)
Modèle murinin vivo
1.3 MPa, 24 heures
Apoptose (PCR, PI, DAPI)Cytométrie (DiOC6, PI)
Activité caspase
Stressmécanique
Modèle in vitro
15%, 24 heures
IRM sequence T2Apoptose (TUNEL, DAPI)
Imunocytochimie (cytochrome-c)
Rachis humain
- 11 doneurs- 33 disques
Correlation positive entre la sévérité de la dégénérescence
discale appréciée par l’IRM et l’importance de la mort cellulaire dans le disque
intervertébral humain dégénéré.
Question : quelle mort, nécroseou apoptose?
APOPTOSE!
Le stress mécanique induitl’apoptose des cellules discales
dans un modèle murinde dégénérescence discale
via l’apoptosome mitochondrial
Induction par le stress mécanique de l’apoptose
des cellules discales via l’apoptosome mitochondrial
CD95/TNF
cytosol
noyau
FADDMitochondrie
Fragmentation du DNAMort cellulaire
par apoptose
Apoptose : signalisation
Caspase 8
Caspase 3
Cytochrome-CCaspase 9
Stressmécanique
AGENDAAGENDA
1) Analyse cellulaire et moléculaire du DIV
2) Inflammation et DIV
3) Apoptose et DIV
4) Ca sert à quoi?
Biothérapie locale de la dégénérescence discale
par une modulation spécifique de l’inflammation et de l’apoptose
1) Limite du modèle biopsychosocial : oublier la lésion2) Limite du concept de l’inutilité de l’imagerie
dans la lombalgie commune : IRM non spécifique
IRM d’une population asymptomatique
REVENONS A LA LESION!!!
Ce signal IRM : hypo T1 et hyper T2 (Modic I) n'est 1) Quasiment jamais observé chez les sujets asymptomatiques 2) Présent chez 5 à 20%des lombalgiques Chroniques3) Facteur prédictifde bonne réponse à la chirurgieDoncprobablement prédictif d’un disque symptomatique
Signification de ce signal IRM ?Signification de ce signal IRM ?
Vital et al , Spine 2003; Weishaupt et al, Radiology 1998
Signification de ce signal IRM ?Signification de ce signal IRM ?
Noiren T1
Blanc en T2Activité
inflammatoirelocale!!!
- IL-6- PGE2- NO
Patients - MéthodePatients - Méthode Type d’étude: Etude prospective sur 6 mois, novembre 2005 –
avril 2006 Contexte: MPR, CHU Cochin Patients: lombalgies chroniques, IRM de moins de 6 mois,
hospitalisation Exclusion: chirurgie lombaire, hernie discale, syndrome
dépressif non contrôlé, SPA, infection, tumeur, fracture, obésité (IMC > 30), diabète, sciatique
Examen clinique: WO et BL en aveugle de l’IRM et de la biologie
IRM: lecture par MR, FR et HG et (radiologue) Biologie: CRPus, seuil de détection 0.43mg/l, DB
RESUMERESUME1) Rationnel clinique, une nouvelle lésion,
la discopathie active lombaire
CONCLUSION : la discopathie active (Modic) est le reflet
1) d’une souffrance discale qui parait cliniquement pertinente
2) inflammation locale : infiltration intradiscale?
3) évolution spécifique
ConclusionsConclusions
Les patients lombalgiques chroniques Modic I semblent avoir un profil clinique et biologique individualisable
Utilité de l’IRM dans la lombalgie chronique Les anomalies de signal Modic I semblent
correspondre à une inflammation locale– discopathie active– rationnel thérapeutique de l’infiltration intradiscale dans
des conditions de sécurité optimale
Propositions de prise en Propositions de prise en chargecharge
Explication claire et précise: information du patient sur sa pathologie, sur la lésion et son évolution
AINS le soir au coucher + corset + antalgiques Cure courte de corticoïdes après évaluation de la balance
bénéfice/risque avec le patient Infiltration épidurale En milieu spécialisé : infiltration intradiscale (25 mg
hydrocortisone) Chirurgie : arthrodèse
Cas particulier de la DDR : infiltration intradiscale en milieu spécialisé
Traitements du futur
Adaptés au type de discopathie et au stade de dégénérescence
INJECTIONS DANS LE DISQUEFacteurs de croissance (Howard 2003)TIMP ’s, Anti TNF, IL1 Ra (Maeda 2000)
THERAPIE GENIQUEPour stimuler l'anabolisme et inhiber le catabolismevecteurs adéno-viraux , système de délivrance massive (Howard 2003)TGF- B , IGF-1 , BMP-2 (Nishida 99, Moon 2001), Sox9 (Paul 2003),IL1-Ra (McCoy 95 ), TIMP-1 (Wallach 2003)Associé ou non à des procédés de réparation tissulaire (Ganey 2003)
CHIRURGIE ADAPTEEIndications et méthodes d'arthrodèse (Chataigner 98, Vital 2003)
Et si c’était des SPA?
Et si c’était des SPA?