L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.
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LES PRIONSLES PRIONS
Pr. Ch. RABAUD Pr. Ch. RABAUD
Nancy, 28 Novembre 2005Nancy, 28 Novembre 2005
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Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles
• 1732 : Tremblante du mouton ou de la chèvre
• 1938 : Caractère transmissible
• 1986 : Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE)
• Animal : Encéphalopathie du vison, Maladies du dépérissement chronique des ruminants Encéphalopathie spongiforme bovine (BSE)
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Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles
• Homme :
Kuru (1957), SGSS, Insomnie fatale familiale Maladie de Creutzfeldt-Jakob (1920)
• Sporadique (>85% ; 60-65 ans ; 1 cas/106hab/an)• Familiale (>10% ; 45-60 ans ; Codon 200)• Iatrogène (1974 ; cornée (3))
– Hormone de croissance : 141 (Fr 79)
– greffe de dure-mère : 115
– matériel, électrodes, ...
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Nombre de cas certains ou probables de MCJ en France
Mise à jour du 2 mai 2002
Année Suspicions signalées
MCJ sporadique
décédée
MCJ iatrogène hormone
de croissance décédée*
Autre MCJ
iatrogène décédée
MCJ génétique décédée
vMCJ certain ou probable décédée
vMCJ probable
non décédée
Total MC
1992 71 38 7 2 4 0 0 51 1993 63 35 12 1 7 0 0 55 1994 93 46 4 2 7 0 0 59 1995 114 59 8 1 6 0 0 74 1996 201 68 10 0 10 1 0 89 1997 296 80 6 1 4 0 0 91 1998 459 81 8 1 13 0 0 103 1999 590 92 8 0 5 0 0 105 2000 823 84 9 0 6 1 0 100 2001 1103 94 5 0 7 1 1 108 2002 359 11 0 0 0 1 1 13
4/6 décès de MJC iatrogènes par hormone de croissance extractives sont survenus en 1991
vMCJ : Septembre 2005, France : 14 cas (dont 2 vMCJ : Septembre 2005, France : 14 cas (dont 2 ++ 2donneurs de sang (cas 8 et 9) !) 2donneurs de sang (cas 8 et 9) !)
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Encéphalopathies Subaigues Spongiformes TransmissiblesEncéphalopathies Subaigues Spongiformes Transmissibles
• CARACTERISTIQUES COMMUNES
transmissibles (expérimentalement) mais spécificité d’espèce
incubation longue
encéphalopathie subaiguë mortelle
mort neuronale, plaques amyloïdes
absence de réponse inflammatoire et/ou immunitaire
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Propriétés et Nature des ATNCPropriétés et Nature des ATNC
• NATURE : le prion "Proteinaceus Infectious Particle" ou PrP "Protease resistant Protein »
2 variétés dans l'organisme : PrP-c ("cell"), physiologique, sensible à la Protéase PrP-res ("resistant") pathologique, résistante
• extrême résistance sauf dénaturants des protéines
• nature protéique sans acide nucléïque
• "infectiosité"
même formule chimique, conformation spatiale différente
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Mécanisme d'Action du Prion Mécanisme d'Action du Prion
• modification allostérique de la molécule lors du plissement résistance à la protéolyse accumulation mort neuronale
(accumulation, apoptose, gliose (cytokine => …)
• multiplication du prion :
transconformation de PrPc en PrPres
protéine chaperonne ?
Extension de proche en proche et accumulation
• maladie moléculaire transmissible contrôlée génétiquement (chromosome 20)
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0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
35000
40000
ESB : fréquence au Royaume-Uni
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0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
ESB : fréquence en France
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• En Grande-Bretagne : plus de 184 000 cas depuis 1986 régression lente : mais encore plus de 40 000 cas (cas « NAIF »)
depuis 1993, 5 ans après l'arrêt des farines animales (en G.B.)
2000 : 425 cas
• En France : 942 cas depuis 2/3/91 ; 2004 : 50 cas(Ouest, Nord, Centre, …)
• Danemark, Belgique (15), Espagne (43), Allemagne (67)
38 cas de 1991 à 1998 164 cas en 2000 (P = 62)
30 cas en 1999 274 cas en 2001 50 en 2004 (2,9 millions de tests)
(Prionics)
Encéphalopathie Spongiforme Bovine
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Encéphalopathie Spongiforme Bovine (BSE)Encéphalopathie Spongiforme Bovine (BSE)
• Chez la vache :
incubation 5.5 à 6 ans
Dépistage : 1 an avant les signes cliniques
ATNC présents dans le cerveau 32 mois avant les signes
ATNC présents dans l’iléon 6 mois après inoculation
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Phase préclinique
moyenne• rate, ganglions
lymphatiques, iléon, colon faible
• amygdales, cerveau
Phase clinique élevée
• cerveau, moelle épinière, LCR, hypophyse, oeil
moyenne (MCJ) ou élevée (nvMCJ)• amygdales, rate, ganglions lymphatiques,
appendice, plaques de Peyer (ileon, colon proximal)
infectiosité faible• placenta?, moelle osseuse, foie, poumon ,
pancreas, gencives
infectiosité non prouvée• muscles squelettiques, cœur, reins,
thyroïde,glandes mammaires, lait, sang?, féces, glandes salivaires, salive, ovaires, utérus, testicules
ESST: infectiosité des tissus
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• Nouveau variant de Maladie de Creutzfeldt-Jakob
149 cas en G.B. (premier décès 1995) [2 cas post-transfusionnel]
14 cas en France – 14 dans le reste du monde (USA = 1 ; Japon = 1)
sujets jeunes (m = 28 ans ; mini : 12 ans ; maxi : 54 ans)
évolution "psychiatrique" (anxiété, euphorie, dépression)
troubles sensitifs (douloureux), ataxie, mouvements anormaux
durée plus longue (14 mois [7-38])
homozygote (Met/Met, 129)
Nouveau Variant de la MCJNouveau Variant de la MCJ
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Nouveau Variant de la MCJNouveau Variant de la MCJ
• Méthodes diagnostiques : EEG : pas d’anomalie de MCJ Imagerie : IRM (crosse de Hockey)
Signal en T2 au niveau des noyaux postérieurs du Thalamus Biologie : NSE, Prot 14-3-3 (neurone) ; Prot S100 (gliose)? Etude biopsique : amygdale (WB et histochimie)
• Traitement : Pentosan polysulfate en injection intraventriculaire cérébrale Quinacrine ? Chlorpromazine ??? Amphotéricine B ????? Utilisation d’anticorps monoclonaux PEP : plasminogène ?? ; sulfate de dextran ??
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• Liens BSE vCJD
Données épidémiologiques
Transmissible aux félidés : FSE, 1990 ; > 90 cas
PrPres (biglycosylée) identique dans les cas de vCJD ; MCJ (s ou f)
Neuropathologie semblable à celle de la BSE (plaques florides)
Injection à la souris : BSE = vCJD ; MCJ (s ou f) et tremblante
Macaque
Cas d’ESB chez la chèvre (France : 2002)
Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
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• Evaluation du nombre de patients en incubation par étude de tissus
appendiculaires et amygdaliens : 0 (3)
JW Ironside; The Lancet 2000 ; 355 : 1693-4
• Evolution de « l’épidémie » humaine : + 30%/an
NJ Andrews; The Lancet 2000 ; 356 : 481-2
• Transmission possible par voie sanguine : Mouton
F Houston ; The Lancet 2000 ; 356 : 999-1000
• Présence de prions dans le muscle strié
PJ Bosque ; Proc Natl Acad Sci USA ; 2002 ; 19 : 3812-7
Liens entre encéphalopathie spongiforme bovine (BSE) et nouveau variant de la maladie de Creutzfeldt-Jakob (vCJD)
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Mesures à Prendre ou déjà prisesMesures à Prendre ou déjà prises
• Interdiction des farines animales chez les bovidés - 1990
(Libération 20/10/2000 ? ; persiste 0.3%)
• Abattage du troupeau en cas de survenue d'un cas de BSE - 1991
• Interdiction d'incorporer des abats à risque et des cadavres d'animaux dans les farines destinées aux porcs et volailles - 1996
• Interdiction d'importation des bovins britanniques - 1996
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Mesures à Prendre ou déjà prisesMesures à Prendre ou déjà prises
• Interdiction de consommer des parties du bœuf dangereuses (cervelles et moelles de bovidés de plus de 6 mois, amygdales, rate, thymus, des animaux de plus de 12 mois)
• Interdiction d'utiliser les intestins pour tous les bovins
• Interdiction de toutes les FVO
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ESST: prévention
• Nouvelle circulaire DGS-5C-DHOS-F2-2001-138 (14/03/2001)
remplace circulaire DGS/DH n°100 ; 11/12/1995
• Préconise l'usage unique +++
• Traçabilité pour les matériels recyclables
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ESST: prévention
• Groupe I : produits et procédés inefficaces
• chaleur sèche
• éthanol
• formaldéhyde gazeux
• glutaraldéhyde
• soluté de formaldéhyde (formol)
• acide chlorhydrique
• ammoniaque
• beta-propiolactone
• dérivés phénoliques
• eau bouillante
• oxyde d'éthylène
• peroxyde d'hydrogène
• rayonnement ionisant, UV ou électromagnétique
• sodium dodécyl sulfate (5%)
• soluté d'eau oxygénéefixent fortement
l'infectiosité résiduelle
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ESST: prévention• Groupe II : produits et procédés d'efficacité partielle
• acide peracétique (réduction de 98% de l'infectiosité)
• autoclavage à 121°C pendant 30 minutes• dioxyde de chlore• hypochlorite de sodium à 0.5% pendant au moins 15
minutes• iodophores• immersion pendant 3 minutes dans une solution à 3% de
sodium dodécyl sulfate à ébullition• metapériodate de sodium• soude 0.5 M pendant au moins 30 minutes
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ESST: prévention
• Groupe III : procédés d'efficacité importante, physiques ou chimiques
• immersion dans l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 heure +++
• immersion dans la soude 1M pendant une heure ++
• autoclavage à 134°C pendant 18 minutes en autoclave à charge poreuse +
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ESST: prévention
• Groupe IV : procédés d'efficacité maximale, procédures physiques et chimiques combinées
• immersion dans la soude 1 M ou l'hypochlorite de sodium à 2% pendant 1 H suivie d'un autoclavage à 134°C pendant 1 H en autoclave à charge poreuse
• Groupe V : destruction• incinération T > 800°C avec combustion ou pyrolyse
(dispositifs contaminés par un tissu de haute infectiosité potentielle)
![Page 24: L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051211/551d9d82497959293b8bcdc1/html5/thumbnails/24.jpg)
Niveau de risque des patients Niveau de risque des tissus
Prévention
Niveau de risque de l'acte
ESST: prévention
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ESST: prévention• Patients sans caractéristique particulière
• risque de transmission du nvMCJ !!!
• Facteurs de risque individuels d'ESST classique
• antécédents familiaux, de traitement par hormone de croissance, d'intervention chirurgicale avec ouverture de la dure-mère avant le 01/01/1995
• Patients suspects ou atteints
• suspects : apparition récente, progressive, sans rémission, d'au moins un signe clinique évocateur associé à des troubles intellectuels ou psychiatriques
• atteints : résultats + d'un examen neuropathologique
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![Page 27: L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051211/551d9d82497959293b8bcdc1/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051211/551d9d82497959293b8bcdc1/html5/thumbnails/28.jpg)
ESST: prévention
• Tissus à risque infectieux élevé SNC (y compris hypophyse, dure-mère, LCR) œil et nerf optique formations lymphoïdes avec centres germinatifs:
• rate, ganglions lymphatiques, amygdales, appendice, plaques de Peyer (et les formations équivalentes du colon, du rectum et du carrefour aérodigestif)
• Tissus d'infectiosité faible rein, foie, poumon, placenta
![Page 29: L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051211/551d9d82497959293b8bcdc1/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: L ES P RIONS Pr. Ch. RABAUD Nancy, 28 Novembre 2005.](https://reader034.fdocument.pub/reader034/viewer/2022051211/551d9d82497959293b8bcdc1/html5/thumbnails/30.jpg)
ESST: préventionESST: prévention
• Cas particulier des produits sanguins : Déleucocytation Exclusion du don : > 1an GB 1986-1996
• Exposition professionnelle Pas une maladie professionnelle Prévention Prophylaxie post exposition
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ConclusionConclusion
Sur le plan scientifique
Sur le plan de la Santé Publique
Nature des ATNC ?Transmissible (p os, IV, …?)RésistantPossibilités thérapeutiques ?
Risque encore "théorique" en FrancePrincipe de précaution ?Vigilance et Transparence ?