Köszöntöm a hallgatókat az antimikróbás szerekről tartandó...
Transcript of Köszöntöm a hallgatókat az antimikróbás szerekről tartandó...
Köszöntöm a hallgatókat
az antimikróbás szerekről
tartandó előadásomon:tartandó előadásomon:
Dr. Krompecher Éva
VÁZLAT
1. Gyógyszerek támadáspontja, új ismeretek. Különbség a baktériumsejtek és az állati sejtek között
2. Antibakteriális gyógyszerek csoportosítása támadáspontjuk alapján.
3. Alapfogalmak tisztázása
4. Egyes antibiotikumcsoportok ismertetése, néhány a legújabbak közül.
5. Gombaellenes szerek
A kémiai tudományok művelői és a gyógyszerek
• Korábban főként a már alkalmazott medicinák szerkezetét határozták meg.
• Később változtattak a már ismert molekulákon, javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb.javítva pl azok hatékonyságát, kinetikáját, stb.
• Ma már ismert több gyógyszer támadáspontjának szerkezete atomi szinten, és ezért megtervezhetők az oda „illő” hatóanyagok.
Kyriacos C Nicolau
Those of us who practice
total synthesis like to total synthesis like to
think of ourselves as both
scientists and as artists.
• The molecules that we’re dealing with in chemistry
have dimensions, geometries, and symmetries
that are esthetically pleasing and, perhaps, artistic.
• In our business, we design molecules all the time,
exercising artistic taste.
• We also exercise artistic taste in the way that we
combine chemical reactions to arrive at a strategy that
will lead to the target molecule.
KÉMIAI NOBEL DÍJ 2012
7(ágú) transmembran receptor
Miért kivételesekaz antibakteriális gyógyszerek?
• A humán medicinában a legtöbb gyógyszer a mi sejtjeinkre hat.
• Ezek eukariota sejtek.• Kivételt képeznek többek között az • Kivételt képeznek többek között az
antibakteriális gyógyszerek, mert:• a baktérium-sejtekre hatnak, amelyek
felépítése, szerkezete eltérő.• Ezek prokariota sejtek.
Állati sejteukariota sejt
Baktérium sejtProkaryotic cell
Sejtszerveket, amelyek az antibiotikumok hatásmechanizmusában leggyakrabban érintettek:
nucleoid, ribosomes, cellwall.
A bakérium sejtfala
Az antibakteriális gyógyszerek felosztása támadáspontjuk szerint
NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK Rifammycinek, Nitrofurantoin Metronidazol Kinolonok
FEHÉRJESZINTÉZIS-GÁTLÓK Aminogikozidok Tetracikline Makrolidok Chloramphenicol
SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK Béta-laktám antibiotikumok Glikopeptidek Béta-laktám antibiotikumok Glikopeptidek
Penicillinek
Cefalosporinok
Egyéb béta-laktám
antibiotikum Vancomycin,
Teicoplanin
METABOLIZMUS-GÁTLÓK Sulfonamidok Trimetoprim
A Penicillinkötő fehérjék kutatói
Natalie Strynadka és Susanne Walker
Penicillnkötő fehérje
A ribosomák szerkezetének kutatói
Kémiai Nobel-díj 2009
Venkatraman Ramakrishnan Thomas Steitz Ada E. Yonath
A ribosoma „fényképe”
A gyógyszer-fejlesztés céljai
1.Rezisztencia
2.Hatékonyság3.Hatásspektrum3.Hatásspektrum
4.Kinetika
5. Interakciók6.Mellékhatások
7.Javallatok
A bakteriális rezisztenciaformái
1. TERMÉSZETES2. SZERZETT2. SZERZETT
– Bontó enzimek termelése (pl.: laktamázok)– A támadáspont szerkezetének
megváltoztatása
– Aktív efflux
CÉLOK: Hogyan mérhető?
Nagyobb
hatékonyságIn vitro MIC, MBC meghatározás
Szélesebb spektrum
In vitro Érzékeny törzsek meghatározása
Kinetika
javítása
FelszívódásEloszlás
Preklinikai
és klinikaivizsgálatok
Szérum és szöveti koncentrációk mérése
Eloszlás vizsgálatok
Metaboli-
zációA gyógyszer és a bomlástermékek
aránya kiürüléskor
KiürülésKoncentráció mérése vizeletben,stb.
Javallatok
bővítéseKlinikai vizsgálatok
Kedvezőbb
mellékhatás-profil
Klinikai+,posztmarketing
vizsgálatok!!
Országos és nemzetközi nyilvántartás
SEJTFALSZINTÉZIS-GÁTLÓK
β-lactam gyűrű ésPenicillinek: 5 tagú thiazolidine gyűrű,
Cefalosporinok 6 tagú dihydrothiazin gyűrű Carbapenemek 1. pozícióban S atom helyén C
Új, 5. generációs cephalosporinHat az MRSA törzsekre is!
(CEFTAROLINE)
DoripenemEgy az újabb Carbapenemek közül
A vancomycin szerkezeti képlete
Korai Béta-laktámantibiotikumok„Fogyatékosságai”
megoldásPenicillin Csoportban
CephalosporinCsoportban
CarbapenemCsoportban
Nem sav-ellenálló Van Van ++
Intracelluláris szint alacsony alacsony alacsony
Szint a központi Alacsony Terápiás egyes Általában
****
Szint a központiIdegrendszerben
Alacsony Terápiás egyes
SzármazékoknálÁltalában
Terápiás szint
Rövid felezési idő Nincs Hosszabb Felezési idő
Hosszabb Felezési idő
Allergiás reakciót okoz Nincs Ritkábbanokoznak
Valószínűleg Ritkábban
Szűk a spektruma, Van Szélesebb Nagyon széles
Laktamáz stabilitás Gyenge Erősebb Legerősebb
Béta-laktamáz gátlók• Nincs, vagy alig van antibakteriális hatásuk.
képesek megkötni a béta laktamáz enzimeket, megvédik a penicillin származékokat ezen enzimektől.
• Penicillin származékokkal kombinálvahatékonyak azokkal az eredetileg érzékenyhatékonyak azokkal az eredetileg érzékenybaktériumokkal szemben is, amelyek béta laktamáz termelésük révén váltak rezisztenssé.
• A laktamázgátlók tartalmaznak béta-laktám gyűrűt, irreverzibilisen kötődnek a baktériumok által termelt ß-laktamáz enzimekhez, és így gátolják azok működését.
Fehérjeszintézis-gátlókTetraciklinek 1Oxyteracycline
Tetracyclinek 2Doxxycycline
A legújabb tetraciklin: Tygecycline
Tetraciklinek összehasonlítása
Napi Adag
mg/nap
Adagolás
módjaBio-
haszno
sulás
Felezési idő
Renális clearenceml/perc/1.73
m2
Tetracyclin 500 p.o. 58% 9 óra 99
Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20Doxycyclin 100 p.o. 98% 18 óra 20
Tigecyclin 100 I.v. 100% 36 óra ?
Makrolid antibiotikumok
Spiramycin 16 tagú gyűrű
Azithromycin15 tagú gyűrű
Roxithromycin14 tagú gyűrű
A macrolid antibiotikumok fejlesztése
problémák megoldások
Gyomorsósav elbontja Erythromycin eszterek,más makrolidok savállók
Rövid felezési idő más makrolidok felezési ideje hosszabbfelezési ideje hosszabb
Nincs parentarális készítmény,
Erythromycin eszterekbőől, más makrolidokból van
Fokozza a bél-perisztaltikát más makrolidok nemvagy kevésbé fokozzák
Gátolja a CYP3A4 enzimet
interakciókat okoz
más makrolidok nemvagy alig gátolják
A MAKROLIDOK CSOPORTOSÍTÁSA AZ INTERAKCIÓK
GYAKORISÁGA ÉS SÚLYOSSÁGA SZERINT
Gyakori, súlyos Ritka,klinikailag
általában nem
súlyos
Nagyon ritka,
klinikailag
nem releváns
erythromycin clarithromycin azithromycin erythromycin (14)
clarithromycin (14)
azithromycin (15)
josamycin (16) spiramycin (16)
roxithromycin (14)
dirithromycin (14)
NUCLEINSAV-(SZINTÉZIS/AKTIVITÁS) GÁTLÓK
Fluoroquinolonok
A fluorokinolonok hatékonysága
MIC90 érték mg////L
E. coli S. pneumoniae
A(nalidixsav)
8-16 > 124(nalidixsav)
B(norfloxacin)
4-8 16
C(ofloxacin, ciprofloxacin)
1 2.0
D(levofloxacinmoxifloxacin)
0.125-1 0.25 - 1.0 -
ELŐRELÉPÉST JELENTENEK-E AZ ÚJ FLUOROKINOLONOK
MI VÁLTOZOTT? Az eltérés iránya
POZITÍV NEGATÍV
Hatásmecha-nizmus
Hatás-spektrum nőtt
Hatékonyság fokozódott
Rezisztencia csökkent
Kinetika javult
Klinikai alkalmazás szélesedett
Mellék-hatások
Súlyosság, gyakoriság
Súlyosabb,gyakoribb
A GOMBASEJT SZERKEZETE
A gombasejt
• Eukariota sejt
• Van valódi sejtmagja
• Sejtfala eltér az állati sejtekétől
GOMBAELLENES gyógyszerek.GOMBAELLENES gyógyszerek.ANTIMYCOTICUMOK
Gombás fertőzések felosztása 1. szisztémás-, 2. lokális-, 3. bőr-fertőzések
ANTIMYCOTICUMOK hatásmechanizmusa
Az imidazolok és triazolok a gombák sterol-szintézisét gátolják.
A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a
42
A polyen makrolidok (Amphotericin B, nystatin, natamycin) a
sejtmembrán permeábilitást rontják, a sejtmembránon lyukak
keletkeznek, amelyeken a cytoplasma szinte kifolyik.
Az 5-fluorocytosin a DNS szintézist gátolja.
A griseofulvin gátolja a gombasejt mitozisát, a meta-fázisban
gombasejt osztódását.
GOMBAELLENES gyógyszerekGOMBAELLENES gyógyszerek
Imidazolok Triazolok
clotrimazole fluconazole (diflucan) 1,2,3,
Econazole itraconazole 3,(1) (=Orungal,
Sporanox)
ketoconazole 1,3 a Voriconazole
miconazole
omoconazole
43
omoconazole
Polyene Macrolidok Allylaminok Egyéb
amphotericin 1 terbinafine flucytosine
natamycin 2 ==pimafucin) 3(=Lamisil) griseofulvin 3
nystatin 2 amorolfine
ciclopirox olamin
Gombaellenes gyógyszerek-
szintetikus imidazole-származék
GOMBAELLENES gyógyszerek GOMBAELLENES gyógyszerek
A legtöbb gombaellenes szer az azol származékok (imidazolok éstriazolok) csoportjába tartozik.
A korai azol származékok (imidazolok) annyira toxikusak, hogytöbbségüket ma már csak lokálisan alkalmazzuk.
Az első szisztémásan adható szer, a ketokonazol mellékhatásainak egyrésze azzal magyarázható, hogy gátolja nem csak a gombák szterolszintézisét , hanem a magasabb rendű szervezetekben is pl. aszteránvázas hormonok képződését.
45
IMIDAZOL származékok
GOMBAELLENES gyógyszerek.GOMBAELLENES gyógyszerek.
A triazolok már lényegesen kevesebb mellékhatást okoznak,
és kinetikai tulajdonságaik is kedvezőbbek.
47
FLUCONAZOLE (triazole származék)
inhibition of fungal cytochrome P-450-mediated 14 alpha-lanosterol demethylation
TRIAZOLSZÁRMAZÉKOK
TERBINAFINE
(Lamisil néven van forgalomban)allylamine származék
Elsősorban bőr-fertőzésekben alkalmazzák
AMPHOTERICIN B
POLIÉN MAKROLID.Nagyon hatékony,
széles spektrumú gombaellenes szer. Csak parenterálisan (intravénás infúzióban)
adható, nehezen tolerálható, meglehetősen toxikus.
CASPOFUNGIN
Új, szemi-szintetikus lipopeptid (echinocandin) vegyület
a Glarea lozoyensis fermentációs termékéből szintetizálják
CASPOFUNGIN
Köszönöm a figyelmüket!Köszönöm a figyelmüket!