hjerteforum N° 3 / 2016/ vol 2919

KRONISK TROMBOEMBOLISK PULMONAL HYPERTENSJON

Arne K. Andreassen, Kardiologisk avdeling, Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet

Retningslinjer for utredning og behand-ling av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH) er nylig revidert. Disse inngår som et element i retningslinjer for diagnostikk og behandling av pulmonal hypertensjon og er basert på et samarbeid mellom representanter fra European Society of Cardiology og European Respiratory Society (1). I henhold til en inndeling i grup-per betinget i likheter innen patofysiologi, klinikk og behandling tilhører CTEPH gruppe IV (kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon og andre obstruksjoner av pulmonalarteriene). CTEPH er den eneste årsaken til alvorlig pulmonal hypertensjon som er potensielt kurabel.

Patofysiologi og epidemiologiCTEPH er definert som et middeltrykk i arteria pulmonalis høyere eller lik 25 mm Hg og innkilt lungearterietrykk < 15 mm Hg vedvarende 6 måneder etter påvisning av lungeembolisme. De fleste pasienter med CTEPH har en langt utviklet sykdom før de kommer i kontakt med helsevese-net, og den tidlige naturlige utviklingen og patofysiologien av tilstanden er derfor ufullstendig kjent. Den best aksepterte hypotesen er at CTEPH er resultatet av et enkelt tilfelle eller residiverende tilfeller av lungeembolisme, med lokaliserte områder av venøs trombose som kilder (figur 1). Alternativt er det foreslått at in situ trom-bose i lungen kan forårsakes av primær arteriopati og endoteldysfunksjon som ved pulmonal arteriell hypertensjon. Kanskje kan dette forklare den andre presenta-sjonsformen ved CTEPH, med manglende historie på akutte lungeembolier, mens den klassiske sykehistorien inkluderer slike tilfeller og fremmer mistanken om CTEPH. Hovedsakelig større kar affiseres av trom-boemboliske obstruksjoner, men i tillegg synes sykdommen betinget i progressiv remodellering av små arterioler i ikke-

stenotiske områder av lungekarsengen, for-årsaket av økte skjærekrefter, inflammasjon og høye trykk. Histologisk er likhetene med idiopatisk form av pulmonal arteriell hyper-tensjon store, inklusive pleksiforme lesjoner. CTEPH-tromber er gulhvite og inneholder organisert vevsmateriale som kleber sterkt til pulmonalarteriens media og erstatter den normale intima, mens akutte embolier er rødlige, løsere tromber som adhererer svakere til karveggen. Etter måneder og år med symptomfrihet inntrer dyspné ved anstrengelse, parallelt med reduksjon av høyre ventrikkels funksjon.

Hvor alvorlig en tilstand med ubehandlet CTEPH egentlig er, har vært omstridt, og oppfølging av pasienter før dagens behandlingstilbud viser noe ulike resultater. Mens Riedel og medarbeidere (2) fulgte 76 pasienter inntil 15 år og påviste

Figur 1: Den emboliske hypotese av kronisk tromboem-bolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH). VTE: venøs tromboembolisme

14 

VTE

Akutt lungeemboli

Ufullstendig resolusjon og organisering av trombe

Vaskulær okklusjon / obliterasjon

Høyt trykk / økte skjærekrefter i ikke-tromboserte områder

Progressiv økning i pulmonal vaskulær resistens

CTEPH

hjerteforum N° 3/ 2016 / vol 29 20

< 20 % to års overlevelse ved lungearteri-emiddeltrykk > 50 mm Hg, viste en japansk studie av 48 CTEPH-pasienter med et gjennomsnittlig middeltrykk i lungearte-rien på 50 mm Hg 6,8 års gjennomsnittlig overlevelse etter tidspunkt for diagnose (3). Uansett er det sannsynlig at pasienter som frembyr vedvarende pulmonal hypertensjon etter tromboembolisme, vil ha en progressiv forverring til tross for antikoagulasjon, med høy risiko for å dø av høyresidig hjertesvikt hvis ikke behandlet.

Mens prevalensen av CTEPH etter akutt lungeemboli synes å være 2-4 % (4) etter 2 år, er den egentlige hyppighet nok høyere, all den tid over 60 % av pasientene diagnostiseres uten akutte episoder. Eksakte tall for prevalens og årlig insidens av CTEPH er således usikre, hvor nyere undersøkelser fra England foreslår at tilstanden forekom-mer hos 5 individer per million per år (5).

I søken etter risikofaktorer hos pasi-enter med CTEPH har analyser av plasma-proteiner ikke vist tegn til unormal fibrino-lyse, bortsett fra at lupus antikoagulans har vært påvist hos ca. 10 % av pasientene, og 20 % angis å være bærere av antikardiolipin antistoffer, lupus antikoagulans,eller begge (6). Kliniske tilstander som disponerer for CTEPH, inkluderer myeloproliferative sykdommer, splenektomi, inflammatorisk tarmsykdom, kronisk osteomyelitt, perma-nente venøse katetere og pacemakere (7).

Symptomer og diagnostikkSom ved andre former for pulmonal hyper-tensjon er økende dyspné ved anstrengelse og intoleranse overfor fysisk aktivitet hoved-symptomene ved CTEPH. Brystsmerter under aktivitet, svimmelhet og synkope er ofte utrykk for mer fremskreden sykdom. Kliniske funn kan være sparsomme utover en aksentuert annen hjertetone meddelt fra pulmonalklaffen, mens uttalte høyresidige hjertesviktfunn melder seg sent i forløpet.

Utredning av CTEPH starter oftest med ekkokardiografi, for å bekrefte en mistanke om pulmonal vaskulær sykdom og utvikling av pulmonal hypertensjon. Avhen-gig av graden av lidelsen vil typiske funn inkludere varierende grad av forstørresle av høyre atrium og høyre ventrikkel, redusert systolisk funksjon av høyre ventrikkel med hypokinesi og hypertrofi, trikuspidalinsuffi-

siens, venstreforskutt interventrikulær sep-tum og redusert størrelse av venstre atrium og ventrikkel. Ventilasjon-perfusjonscintigrafi er en naturlig oppfølging av tegn til pulmo-nal hypertensjon og søken etter en trom-boembolisk årsak. Metoden er å foretrekke pga. høy sensitivitet og negativ prediktiv verdi på nærmere 100 %, slik at en normal undersøkelse utelukker CTEPH. Påvisning av multiple perfusjonsdefekter indikerer CTEPH, men forekommer også ved tilstan-der som veno-okklusiv sykdom, malignitet, pulmonal vaskulitt og firboserende medias-tinitt. CT-angiografi vil stille diagnosen ved både indirekte og direkte tegn. Indirekte tegn inkluderer mosaikkperfusjonsmønster av lungeparenkymet og dilaterte bronkialar-terier, mens organiserte embolier, partielle fylningsdefekter eller komplette obstruksjo-ner utgjør de direkte funn. MR kan alterna-tivt benyttes, men gir sjeldent tilleggsin-formasjon. Høyresidig hjertekateterisering er gullstandard for å diagnostisere enhver form for pulmonal hypertensjon og bør utføres på alle som mistenkes å ha CTEPH. Under-søkelsen kvantifiserer alvorlighetsgraden av lidelsen og gir prognostisk informasjon. Pulmonal angiografi (figur 2) kan utføres i samme seanse og er avgjørende i utvelgelse av pasienter til kirurgi. De fleste kirurger ser på CT-angiografi og pulmonal angio-grafi som komplementære undersøkelser, hvor sistnevnte gir best oppløselighet og informasjon om perifere karforandringer. Testing av funksjonsevne utføres med seks minutters gangtest eller arbeids-EKG med oksygenopptak. Pasienter som er kandida-ter for kirurgi, utredes også med koronar angiografi.

Om pasienter med akutt lungeem-boli bør følges opp systematisk etterpå for tidlig å kunne knipe en CTEPH-diagnose, har vært diskutert. Siste retningslinjer anbefaler ikke generell screening av disse pasientene. Forblir imidlertid pasientene symptoma-tiske etter en akutt lungeemboliepisode bør ytterligere utredning iverksettes raskt. En til-nærming med å kombinere ekkokardiografi og plasmanivåer av NT-proBNP har vist seg nyttig, da en høyre ventrikkel uten belast-ningstegn og normale verdier av nevnte biomarkør har vist en negativ prediktiv verdi på 99 % (8).

hjerteforum N° 3 / 2016/ vol 2921

BehandlingSelv om livslang antikoagulasjon aldri har vært undersøkt i kliniske studier, anbefales denne behandlingen for alle med CTEPH, også for dem som gjennomgår vellykket intervensjon. Warfarin med INR-verdier 2,0 - 3,0 og andre vitamin K-antagonister har vært benyttet mest, mens både subkutane lavmolekylære hepariner og nyere perorale antikoagulantia synes å være tilfredsstil-lende alternativer. Implantasjon av filter i vena cava inferior er omdiskutert og har ikke vist økt ett års overlevelse etter implanta-sjon (7).

Pulmonal endarterektomi (PEA)CTEPH er den enste formen for pulmonal hypertensjon som er potensielt kurerbar og da ved kirurgisk intervensjon. PEA innebæ-rer medial sternotomi med bilateral fjerning av fibrøst, hvitlig, tromboembolisk mate-riale som er umulig å separere fra intima og obstruerer pulmonalarteriene (figur 3). Det er avgjørende å finne et korrekt plan for endarterektomien, og denne startes intraperikardialt fra nivå av venstre og høyre pulmonalarterie, med progressiv distal

ekstensjon ut i kartreet til segment- og subsegmentarterier på hver side. Inngrepet utføres med kardiopulmonal bypass og dyp hypotermi (ca. 20 ºC), fordi perioder med fullstendig opphevelse av sirkulasjon er nødvendig for å unngå kollateral perfusjon fra bronkialarterier inn i operasjonsfeltet. Postoperative komplikasjoner inkluderer pulmonalt reperfusjonsødem med hypok-semi og behov for mekanisk ventilasjon, høyre ventrikkelsvikt sekundært til kronisk høye trykk i det lille kretsløp, pneumoni, hemoptyse og nervus phrenicus-parese.

I erfarne sentra er både kort- og langtidsresultater blitt meget gode, mens aktiviteten som ble utviklet på 1970 og -80-tallet i San Diego, beskrev over 15 % mortalitet i sykehus den første tiden. I den nylig publiserte største prospektive samlin-gen av nydiagnostiserte CTEPH-pasienter var den perioperative mortaliteten 4,7 % blant 15 sentra, mens 1, 2 og 3 års overle-velse var henholdsvis 93 %, 91 % og 89 % (9). Blant ikke-opererte, med hemo-dynamiske data som ikke var signifikant forskjellige fra de opererte, var overlevelsen signifikant dårligere og bare 70 % etter

Figur 2: Pumonal angiografi med bilaterale kroniske lungeembolier, med stenoser og okklusjoner mest uttalt på venstre side

Figur 2

hjerteforum N° 3/ 2016 / vol 29 22

3 års oppfølging. Ifølge multivariatana-lyse var preoperative karakteristika som dialyseavhengig nyresvikt, behandling med spesifikke medikamenter for PAH og behov for kardiale tilleggsbehandlinger korrelert til økt mortalitet. Operative komplikasjoner og postoperativ pulmonal hypertensjon bidro til det samme. Vellykkede opererte kan vende tilbake til et normalt hverdags-liv uten gjenværende symptomer og med tilnærmet normale leveutsikter med kronisk antikoagulasjon.

Medisinsk behandlingFarmakologiske midler utviklet for bruk ved pulmonal arteriell hypertensjon, inklusive prostasyklinanaloger, endotelinblokkere og fosfodiesterase-5-hemmere, har vært benyttet også i behandlingen av CTEPH (5). Hovedsakelig ukontrollerte studier ga inntrykk av gunstige effekter av disse prepa-ratene, mens den første større randomiserte dobbelt blinde BENEFiT-studien med endo-telinblokkeren bosentan (10) ble oppfattet som uten sikker klinisk betydningsfull effekt. Selv om pulmonal vaskulær resistens etter 16 uker var 24 % lavere i bosentan- enn pla-cebogruppen, ble det ikke observert noen

bedring i 6 minutter gangtest eller andre forutbestemte endepunkter. Først i 2013 ble riociguat, en stimulator av løselig guanylat syklase som øker nivåene av cGMP, det første medikamentet som fikk indikasjonen for behandling av inoperabel CTEPH og ved residiv eller vedvarende sykdom med pul-monal hypertensjon etter PEA (11). CHEST-1 var en multisenter dobbelt-blind placebo-kontrollert studie hvor 261 CTEPH-pasienter ble randomisert til riociguat eller placebo. Det primære endepunktet var 6 minut-ters gangtest etter 16 ukers behandling, og gruppen som mottok riociguat gikk da 46 meter lenger, korrigert for en liten reduksjon i placebogruppen. Sekundære endepunkter som hemodynamiske parametre, NYHA-funksjonsklasse, NT-proBNP og livskvalitet viste også signifikant bedring.

Pulmonal ballongangioplastikk Pulmonal ballongangioplastikk (bal-loon pulmonary angioplasty - BPA) er en intervensjonell behandling hvor ballong-katetere benyttes til å dilatere pulmonale stenoser (figur 4). Metoden ble utviklet innen pediatrisk kardiologi for behandling av kongenitte hypoplastiske og stenotiske

Figur 3: Operativ behandling av kronisk tromboembolisk pulmonal hypertensjon (CTEPH)

Figur 3

hjerteforum N° 3 / 2016/ vol 2923

pulmonalarterier, første gang benyttet og kasuistisk beskrevet ved CTEPH i 1988 (12). Den første erfaringen med en kohort av 18 CTEPH-pasienter ble publisert i 2001 og omtalte BPA som en effektiv behandling (13). Men til tross for bedret funksjonsevne og hemodynamikk ble ikke teknikken uten videre omfavnet og adaptert ved større sentra, all den tid 11 pasienter utviklet til dels uttalt grad av pulmonalt ødem og to pasienter døde. Teknikken har imidlertid blitt videreutviklet ved vår egen avdeling og parallelt ved flere sentra i Japan. Felles motivasjon er oppfatningen av CETPH som en alvorlig lidelse og relativt utbredt forekomst av inoperabilitet betinget i enten perifert lokaliserte lesjoner eller høy alder og komorbiditet. I en europeisk/kanadisk CTEPH-registerstudie ble 63 % av pasien-tene oppfattet som operable, 36 % inopera-ble, mens 57 % faktisk ble operert (14).

Tabell 1 viser de 5 første studiene publisert i internasjonale tidsskrifter, hvor pasientenes funksjonsevne, NT-proBNP-nivåer og hemodynamikk ble undersøkt før

og etter gjentatte BPA-seanser (13,15-19). Blant observasjonene er en gjennomsnitt-lig forbedring med 1-1,5 NYHA-funksjons-klasser, 60-120 m økt gangdistanse over 6 minutter eller 3-3,5 enheters økt oksygen-opptak ved arbeids-EKG, nær normalisering av NT-proBNP og reduksjon av middel-trykket i lungearterien med 12-21 mm Hg, økning av minuttvolum med 0,5-1,0 l/min og fall i lungekarmotstand med 50-65 %. Syv pasienter (2,7 %) døde under prosedyrene eller tidlig oppfølging, og data for mortalitet med lengre tids observasjon vil snart være tilgjengelig.

Vi har nylig vist at mekanisk fjerning av obstruksjoner i lungearteriene medfører en gunstig remodellering av høyre ventrik-kel, sekundært til bedret hemodynamikk og redusert vaskulær motstand (20). Både ved konvensjonelle og nyere ekkokardiografiske modaliteter påvises en redusert dilatasjon og økt kontraktil evne av høyre ventrikkel etter BPA, relatert til graden av trykkreduk-sjon og økning i slagvolum bedømt med høyresidig hjertekateterisering. Disse resul-

Figur 4: To eksempler av pulmonal ballongangioplastikk (BPA), med perfusjon fremstilt før (venstre) og etter ( høyre) dilatasjon

hjerteforum N° 3/ 2016 / vol 29 24

tatene støttes av to tilsvarende japanske studier, hvor MR og 3-D ekkokardiografi før og etter BPA demonstrerer samme gunstige effekter for høyre ventrikkel (21,22). Fordi høyre ventrikkels funksjon er helt sentral i prognostiske vurderinger i alle former for pulmonal hypertensjon, tør vi være opti-mistiske med hensyn til langtidsutsikter for denne teknikken. Randomiserte studier mot medikamentell behandling og evt. PEA er ønskelig.

LungetransplantasjonMens kombinert hjerte/lungetransplanta-sjon tidligere ble benyttet ved CTEPH, fore-trekkes i dag bilateral lungetransplantasjon ved de aller fleste former for prekapillær pulmonal hypertensjon, om enn sjeldent ved CTEPH. Pasienter skal være i NYHA-klasse III eller dårligere og vært forsøkt behandlet med én eller flere av alternativene som nevnt ovenfor. I følge den største databasen til International Society of Heart and Lung Transplantation er median overlevelse etter lungetransplantasjon cirka 6 år, uavhengig av bakgrunn for transplantasjonen (23).

Valg av behandlingsform ved CTEPH er hos oss gjenstand for disku-sjon mellom representanter fra avdelinger innen thoraxkirurgi, anestesi, radiologi og kardiologi. Operativ behandling oppfat-tes som en gullstandard, mens både BPA og medikamentell behandling er nyere supplerende behandlingsformer. Betydelig

Tabell 1: Resultater av ballong pulmonal angioplastikk (BPA) ved kronisk tromboembolisk pulmonal hyperten-sjon (CTEPH) fra de 5 første publiserte studier

Publikasjon Antall pas.

Alder (år) Antall BPA sesjoner/pas.

mPAP (mm Hg)

CO (l/min) PVR (WU) 6MWT (m) eller *CPET (ml/kg/min)

Feinstein JA et al (13)

18 52±12 2,3±1,0 43±12 34±10

4,0±0,8 4,2±1,2

8,8±4,2 6,2±3,9

209 [35-385] 497 [290-750]

Mizoguchi H et al (15)

68 62±12 4 [2-8] 45±10 24±6

4,4±1,4 6,4±1,2

11,8±4,6 4,1±1,9

296±108 368±83

Kataoka M et al (16) 29 62±12 1,8±0,9 45±10 32±10

3,6±1,2 4,6±1,7

10,6±4,8 5,3±3,9

Andreassen AK et al (17)

20 60±12 3,7±2,1 45±11 33±10

4,9±1,6 5,4±1,9

8,8±4,0 5,9±3,6

*13,6±5,6 17,0±6,5

Inami T et al (18) 54 64 [55-70]

2 [2-4] 43 [38-53] 25 [21-29]

5,0 [3,8-5,8] 5,8 [4,6-7,4]

9,4 [7,2-14,2] 3,8 [2,9-5,5]

342 [243-396] 405 [348-495]

Yanagisawa R et al (19)

70 63 [51-70]

3,5 [3-5] 42 [36-49] 25 [21-30]

4,0 [3,1-4,7] 4,8 [3,9-5,5]

8,7 [6,1-14,6] 3,9 [2,8-5,7]

360 [278-416] 435 [340-499]

mPAP: middeltrykk i lungearterien, CO: minuttvolum; PVR: pulmonal vaskulær resistens, 6MWT: 6 minutters gangtest, CPET: ergometrisk kardiopumonal test

komorbiditet og høy alder, perifere lesjoner og vedvarende pulmonal hypertensjon etter PEA medfører oftest BPA. Medikamentell behandling benyttes hos pasienter hvor ver-ken PEA eller BPA har vist seg tilstrekkelig, med vedvarende symptomer og ugunstig hemodynamikk.

Referanser1. 2015 ESC/ERS guidelines for the diagnosis

and treatment of pulmonary hypertension: The joint task force for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS). Endorsed by: Association for European Paediatric and Congenital Cardiology (AEPC), International Society for Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Galie N, Humbert M, Vachiery J-L et al. Eur Heart J 2015;37:67-119

2. Riedel M, Stanek V, Widimsky J, Prerovsky I. Longterm follow-up of patients with pulmo-nary thromboembolism: late prognosis and evolution of hemodynamic and respiratory data. Chest 1982;81:151-8

3. Kunieda T, Nakanishi N, Satoh T et al. Prog-nosis of primary pulmonary hypertension and chronic major vessel thromboembolic pulmonary hypertension determined from cumulative survival curves. Intern Med 1999,38:543-6

4. Pengo V, Lensing AW, Prins M et al. Incidence of chronic thromboembolic pulmonary hypertension after pulmonary embolism. N Engl J Med 2004;350:2257-64

5. Pepke-Zaba J, Jansa P, Kim NH, Naeije R, Simmoneau G. Chronic thromboembolic

hjerteforum N° 3 / 2016/ vol 2925

pulmonary hypertension: role of medical therapy. Eur Respir J 2013;41:985-90

6. Wolf M, Boyer-Neumann C, Parent F, et al. Thrombotic risk factors in pulmonary hyper-tension. Eur Respir J 2000;15:395-9

7. Bonderman D, Wikens H, Wakounig S et al. Risk factors for chronic thromboem-bolic pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;33:325-31

8. Lang IM, Pesavento R, Bonderman D, Yuan JX. Risk factors and basic mechanisms of chronic thromboembolic pulmonary hyper-tension: a current understanding. Eur Respir J 2013;41:462-8

9. Delcroix M, Lnag I, Peke-Zaba j et al. Long term outcome of patients with chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Results from an international prospective registry. Circulation 2016;133:859-71

10. Jais X, D`Armini AM, Jansa P et al. Bosentan for treatment of inoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension: BENEFiT. J Am Coll Cardiol 2008;52:2127-34

11. GhofraH-A, D`Armini AM, Grimminger F et al. Riociguat for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. N Engl J Med 2013;369:319-29

12. Voorburg JA, Cats VM, Buis B et al. Balloon angioplasty in the treatment of pulmonary hypertension caused by pulmonary embo-lism. Chest 1988;94:1249-53

13. Feinstein JA, Goldhaber SZ, Lock JE et al. Balloon pulmonary angioplasty for treat-ment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circulation 2001;103:10-13

14. Pepke-Zaba J, Delcroix M Lang I et al. Chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Results from an interna-tional prospective registry. Circulation 2011;124:173-81

15. Mizoguchi H, Ogawa A, Munemasa M et al. Refined balloon pulmonary angiolplasty for inoperable patients with chronic throm-

boembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 20125:748.55

16. Kataoka M, Inami T, Hayashida K et al. Percutaneous transluminal pulmonary angioplasty for the treatment of chronic thromboembolic pulmonary hypertension. Circ Cardiovasc Interv 2012;5:756-62

17. Andreassen AK, Ragnarsson A, Gude E et al. Balloon pulmonary angioplasty in patients with inoperable chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension. Heart 2013;99:1415-20

18. Inami T, Kataoka M, Ishiguro H et al. Percutaneous transluminal pulmoary angioplasty for chronic thromboembolic pulmonary hypertension with severe right heart failure. Am J Respir Crit Care Med 202014;189:1437-9

19. Yanagishawa R, Kataoka M, Inami T et al. Safety and efficacy of percutaneous translu-minal pulmonary angioplasty in elderly patients. Int J cardiol 2014;175:285-9

20. Broch K, Murbræch K, Ragnarsson A et al. Echocardiographic evidence of right ventric-ular functional improvement after balloon pulmonary angioplasty in chronic thrombo-embolic pulmonary hypertension. J Heart Lung Transplant 2016; 35:80-6

21. Fukui S, Ogo T, Morita Y et al. Right ven-tricular reverse remodeling after balloon pulmonary angioplasty. Eur Respir J 2014;43:1394-1402

22. Tsugu T, Myrata M, Kawakami T et al. Significance of echocardiographic assess-ment for right ventricular function after balloon pulmonary angioplasty in patients with chronic thromboembolic induced pulmonary hypertension. Am J Med 2015;115:256-61

23. Yusen R, Edwards LB, Kucheryavaya AY et al. The registry of the international society for heart and lung transplantation: thir-ty-second official adult lung and heart-lung transplantation report – 2015; focus theme: early graft failure. J Heart Lung Transplant 2015;34:1264-77