Kronik Böbrek Hastası Gebe Kalmak İsterse

Prof.Dr.Ahmet Uğur Yalçın

ESOGÜ Nefroloji BD

Kronik böbrek hastalığı tanım ve evreleme

• GFR’de azalma olsun veya olmasın, böbrekte 3 aydan uzun süren yapısal veya işlevsel bozukluklarla giden idrar, kan ya da görüntüleme yöntemleri ile saptanan bir hasar olması

• GFR’nin 3 aydan uzun bir sürede 60 mL/dk/1.73 m2’den düşük olması

Nefroloji Uzmanının Rolü

• Anne ve bebek için söz konusu olabilecek risklerin değerlendirilmesi ve ailenin bilgilendirilmesi

• Anne adayı için en uygun gebelik zamanın tespiti

• İlaç tedavilerinin gebelikle uyumlu hale getirilmesi

• Gebelik boyunca anne adayının uygun izlemi ve tedavilerinin düzenlenmesi

Gebelik ve böbrek hastalığının karşılıklı etkileşimi• Gebeliğin böbrek hastalığı seyrine etkisi

• Böbrek hastalığının gebeliğe etkisi

Gebeliğin böbrek hastalığı seyrine etkisi

• KBH mevcut iken hamile kalmış hastalarda gebelik seyri boyunca çoğu zaman hamilelik bittikten sonra düzelebilen klinik sorunlar oldukça sık olarak gelişir:• Hastaların yarısında proteinüride artış • Hastaların ¼’ünde yeni hipertansiyon gelişmesi veya kan basıncı kontrolünde

bozulma• Ciddi hipertansiyona bağlı maternal ve fetal komplikasyonlar• Özellikle nefrotik sendromlu hastalarda ödemde artış, volüm kontrolünde

zorluk

• Ancak kalıcı renal hasar oluşumunu belirleyen ana unsur hamilelik öncesi böbrek fonksiyonlarıdır.

GFH normal veya hafif azalmış hastalar

• Bazal kreatinin<1.5mg/dl olan hastalarda kalıcı GFH düşüşü%0-10 arasında bildirilmektedir.(Hayslet JP Kidney Int 1984;25:579, Surian Mnephron 1984;36:101, Bar J Clin Nephrol

2000;53:437, Hou S NEJM1985;312:836).

• Hastaları çoğunda geçici GFH azalmaları görülebilmektedir.

• 360 kronik glomerülonefritli kadının izlendiği en geniş seride ise gebelik geçiren 171 hastanın 30 yıla ulaşan izlemlerinde böbrek sağ kalımlarının gebelik geçirmeyenlerden farklı olmadığı rapor edilmiştir(Lancet 1995;346:1122) .

• Kalıcı fonksiyon kaybı için en önemli risk gebelikten bağımsız olarak kontrolsüz hipertansiyon olarak görülmektedir.

GFH hafif/orta düzeyde azalmış hastalar

• Bazal kreatinin düzeyi 1,5-2,9 mg/dl arasında olan gebelerde genelde ilk trimestrde kreatinin düzeyinde düşme gözlenirken son trimestrdetekrar yükselme gözlenir.

• Ortalama kreatinin düzeyi 1,9 mg/dl olan 76 gebenin izleminde gebelik sonrası ortalama kreatinin 2,5mg olarak gözlenmiştir. Bu seride kalıcı GFH azalması hastaların %40’nda gerçekleşmiş ve 8 hastada ise SDBY gelişmiştir (Jones DC NEJM 1996;17:116).

• Küçük serilerde ise kalıcı hasar gelişme riski %40-60 oranında saptanmıştır (Hou S NEJM 1985; 312:836, Imbasciati E Am J Nephrol 1986;6:193).

Gebeliğin böbrek hastalığı seyrine etkisi

• Zhang JJ ve ark, 8 kohort çalışma ve 1268 gebe KBH kadının verileriyle yaptıkları meta analizde gebeliğin böbrek hastalığı progresyonunaolumsuz katkısı olmadığı yorumu yapılmıştır.

• Ancak bu hastaların çok büyük çoğunluğunun GFH’ları tamamen normal ve hafif proteinürili hastalardan oluştuğu görülmektedir. (Zhangg JJ

Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10:1964)

• Bu nedenle bu analizin sonucunda yapılan yorumun sadece erken evre KBH’ları için geçerli olacağı unutulmamalıdır.

GFH ciddi düzeyde azalmış hastalar

• Kreatinin düzeyi >3mg/dl olan hastalarda amenore veya anovulatuarsiklus çok sık gözlenir. Bu nedenle gebe kalma oranları son derece düşüktür.

• Bu hastaların gebeliklerinde ise maternal ve fetal komplikasyon gelişme oranları çok yüksektir (Hayslett JP Kidney Int 1984;25:579, Hou S NEJM 1985;312: 836).

• Bu hastalarda komplikasyonlardan kaçınmak için doğum kontroluyapılması önerilmektedir.

Primer hastalık

• FSGS, MPGN ve reflü nefropatili hastalarda gebeliğin daha olumsuz seyrettiği öne sürülmüş olsa bile lupus nefriti hariç primer hastalıklar ve doku tanıları arasında belirgin prognoz farkı olduğunu gösterir veri bulunmamaktadır.

• Kalıcı GFH kaybı için en önemli riskler bazal kreatinin>1,5mg/dl olması ve kontrolsüz hipertansiyon olarak görülmektedir.

• Vesikoüretral reflüsü olan hastalarda gebelikle beraber ürinerenfeksiyon sıklığı artmaktadır.

Böbrek hastalığının gebeliğe etkisi

• Literatürürde bu konunun daha iyi incelendiği görülmektedir.

• GFH normal olan erken evre hastalarda canlı doğum oranları %90’a ulaşmaktadır.

• Ancak erken evrelerden itibaren maternal ve fetal komplikasyon oranları özellikle preeklamsi görülme sıklığı normal popülasyona göre çok daha yüksektir.

• 13 kohort çalışmasının metaanalizinde maternal komplikasyon (gestasyonel hipertansiyon, preeklamsi, eklamsi ve ölüm) oranı %12 (normal poupulasyonda %2) olarak bildirilmiştir.

• Bu çalışmada maternal mortalite ise %4 olarak saptanmıştır(Zhangg JJ Clin J AmSoc Nephrol 2015; 10:1964).

Böbrek hastalığının gebeliğe etkisi

• KBH’da preeklamsi tanısında zorluklar yaşanabilmektedir.

• Proteinüride artış ve kan basıncındaki yükselme ile tanısal yaklaşım yapılabilir.

• Normal popülasyonun aksine ikinci trimestrden itibaren gözlenebilir.

• KBH’da gebelerde fetal prognoz da kötüleşmektedir. Bir metaanalizdenormal popülasyonla kıyaslandığında:• Preterm eylem %13 vs %6

• Intrauterin büyüme yetersizliği %5 vs %0.5

• Gestasyonel yaşa göre gerilik: %14 vs %8

• Düşük %5 vs %2 oranlarında görülmüştür (Nevis IF Clin j Am SocNepphrol 2011;6:2587).

Böbrek hastalığının gebeliğe etkisi

• KBH’lı gebelerde prematür doğum riskinin 5,72 kat, sezaryangereksinimi riskinin 2,67 kat, düşük doğum ağırlığı riskinin ise 4,85 kat arttığı hesaplanmıştır (Nevis IF Clin j Am SocNephrol 2011;6:2587).

• Fetal sağkalımı azaltan en önemli unsur olarak kontrolsüz hipertansiyon öne çıkmaktadır.

• Kan basıncı kontrolü bozuk gebelerde fetal ölüm oranının 10 kat yüksek olduğu rapor edilmiştir (Jungers Pkidney Int 1997;52:871).

Diyaliz hastalarında gebelik

• Doğurganlık çağındaki diyaliz hastası kadınlarda hamilelik %0,3 la 1,5 gibi son derece düşük oranlarda gerçekleşir.

• Fetal kayıp oranı yüksek olup değişik serilerde canlı doğum oranları %40-86 arasında verilmektedir.

• 1482 hastayı içeren Belçika serisinde canlı doğum oranı %50, 6230 hastayı içeren ABD serisinde %40 olarak rapor edilmiştir.

• Yeni Zellanda/Avustralya serisinde ise yoğunlaştırılmış diyaliz ile canlı doğum oranın %86’ya ulaştığı bildirilmiştir.

Diyaliz hastalarında gebelik

• Bu serilerde ortalama gebelik süresi 29-32 hafta arasında gerçekleşmiştir.

• Canlı doğum oranları gebeyken diyalize başlayanlarda gebelik öncesi diyalize giren hastalardan daha düşük gerçekleşmektedir.

• Gebelik sürecinde BUN<45mg/dl, Hb 10-11g/dl, düzeltilmiş Ca++ 8,5-10,5 ve HCO3>22mEq/dl tutulması tavsiye ediliyor.

Transplant alıcılarında gebelik

• Transplantasyon sonrası fertilite genelde normale döner ancak canlı doğum oranları genel popülasyona göre belirgin olarak düşüktür.

• Doğurganlık çağındaki 30078 kadın hastanın izlendiği kohortçalışmasında ilk 3 yıldaki hamilelik oranı 33/1000 olarak saptanırken, bu oran normal toplumda 100/1000 olarak gerçekleşmiştir.

• Canlı doğum oranı normal popülasyonda %70 iken, transplantalıcılarında %55 olarak gerçekleşmiştir.

• Canlı doğum oranları 1990’lar ve 2000’li yıllar arasında benzer iken fetal kayıp sebebleri arasında terapötik abartus oranları azalmıştır (Gill JS

Am J Tranplant 2009;20:1541).

Transplant alıcılarında gebelik komplikasyon oranları • 3570 hastayı kapsayan 4706 gebelik izleminde (Deshpande NA Am J Transplant 2011:11:2388)

Transplant alıcısı Normal populasyon

Preekalmsi %27 %4

Gestasyonel diyabet %8 %4

Preterm eylem %46 %13

Transplant alıcılarında gebeliğin böbrek fonksiyonlarına etkisi• Gebeliğin, bazal kreatinin<1,5mg/dl ve kan basıncı kontrolde olan

hastalarda kısa-orta vadede GFH üzerine belirgin olumsuz etkisi gözlenmiyor (Luders C Am J Kidney Dis 2010;54:429, NEJM; 2006;354:1281) .

• Küçük bir grupta yapılan 15 yıllık izlemde de belirgin olumsuz etki saptanmamış (Sturgis SN Am J Kidney Dis; 26:54).

• Kötü prognoz belirteçleri• İkinci-üçüncü nakil• İlk trimestrde kreatinin>1,4mg/dl• İkinci trimestrde diastolik KB>90mmHg

• Gebelik planlanan hastalarda MMF ve sirolimusun kesilmesi gerekiyor.• Optimum immünsüpressive kombinasyon, azotioprin+calcinörin

inhbitörü+düşük doz steroid gibi gözüküyor.

Lupus nefritinde gebelik

• 13555 SLE hastası gebenin izlendiği çok geniş bir çalışmada maternal ve fetal komplikasyon oranlarının normal popülasyondan 2-4 kat, maternalmortalitenin yaş eşleşmesi yapılmış normal gebelerden 20 kat yüksek olduğu saptanmıştır (Clowise ME Am J Obstet Gynecol 2008; 199: 127).

• Literatürde özellikle lupus nefritinde gebeliğin en az 6 aylık klinik ve immünolojik remisyon sonrası gerçekleştirilmesi yönünde ortak görüş mevcuttur.

• 385 gebe lupus hastasının incelendiği seride inaktif hastalıkta komplikasyonsuz gebelik oranı %81 olarak bildirilmiştir.

• Bazal risk faktörleri de ( lupus antikoagülanı pozitifliği, hastalık aktivitesi, hipertansiyon ve trombositopeni) ekarte edilirse komplikasyon oranı %8’e düşmektedir (Buyon JP Ann Intern Med 2015;163:153).

Lupus nefritinde gebelik

• 267 SLE+gebeliği kapsayan bir kohort çalışmasında 2-3. trimestrdeyüksek hastalık aktivitesi olan hastalarda düşük ve perinatal mortaliteoranı, aktivitesi düşük olan hastalardan 3 kat yüksek bulunmuştur (Clowise ME Arthritis Rheum 2005:52:514).

• Riski artıran faktörler:• Hastalık aktivitesi• Major organ tutulumu• Hiperkoagülapati (lupus antikoagülanı ve antikardiyolipin ab)• Geçirilmiş serebrovasküler olay • Kardiyak tutulum• Pulmoner hipertansiyon• Böbrek fonksiyon bozukluğu olarak belirlenmiş.

Lupusun alevlenmesi

• Gebelik ve postpartum dönemde hastalık alevlenmesi değişik serilerde %25-60 gibi yüksek oranlarda verilmektedir (Kwok LW Lupus 2011;20:829,

Lateef A Best Prac Res Clin Rheum 2013; 27:435, Symth A Clin J Am Soc Nephrol 2010;5: 2060).

• Başlıca risk faktörleri• 6 aydan daha kısa süre öncesi aktif hastalık varlığı

• Lupus nefriti öyküsü

• Hidroksiklorokinin kesilmesi olarak tanımlanmaktadır

• Lupus nefriti remisyonda bile olsa gebelik ve postpartum dönemde hidoksiklorokin±düşük doz steroid ± azotioprine devam edilmesi gerekebilir.

SLE hastasında gebelik öncesi istenecek tetkikler• Tam kan sayımı, sedimentasyon

• Böbrek fonksiyonları, idrar tetkiki spot idrarda protein/kreatinin oranı

• Karaciğer fonksiyon testleri

• Anti Ro/SSA ve anti La/SSB ab

• Lupus antikoagülanı ve antikardiyolipin ab’lar

• Anti dsDNA

• C3,C4

• Serum ürik asit

Diyabetik nefropati ve gebelik

• Normoalbuminürik ve GFH normal diyabetiklerde gebeliğin uzun süreli renal sağkalıma olumsuz etkisi yok (Diabetes Care 2000; 23:1084).

• Albuminürisi olan hastalarda genelde 2-3. trimestrde proteinürideartış görülür. Çoğu hastada proteinüri doğum sonrası bazal düzeye yakın değerlere iner.

• Gebelik GFH azalmış olan hastalarda renal hasarın ilerlemesine belirgin olumsuz etki etmektedir.

• Sadece albuminürisi olan hastalarda kalıcı renal hasar yapıcı etki daha az belirgindir (Biesenbach G j Nephrol 1999;12:41, Biesenbach G NDT 1992;7:105, Modovnik M Am J Obstet Gyneco

1996;174:1180).

Diyabetik nefropati ve gebelik

• Preeklamsi başta olmak üzere gebelik komplikasyonları diyabetik hastalarda çok artmıştır.

• Bazal GFH, albuminüri durumu, kontrolsüz hipertansiyon, bozuk kan şekeri regülasyonu komplikasyon sıklığını etkileyen ana unsurlardır (Reece EA Clin Obstet Gynecol 2000; 43:32).

• Kan basıncı ve kan şekeri kontrolündeki gelişmelere rağmen diyabetik nefropatili hastalarda gebelik komplikasyonları normal toplumdan çok daha sık görülmektedir.

Gebelik komplikasyonları üzerine proteinürinin etkisi (Ekborn P Diabetes care 2001;24:1739)

Erken doğum (%) Düşük doğum ağırlığı(%) Preeklamsi(%)

Normoalbuminüri 35 2 6

Mikroalbuminüri 62 4 42

Makroalbuminüri 91 45 64

Gebelik zamanlaması

• İmmunsüpressive tedavi ile iyileşme potansiyeli olan hastalarda gebeliğin bu tedavi sonrasına ertelenmesi uygun olacaktır.

• Lupus nefritli hastalarda en az 6 aylık klinik ve immünolojik remisyonsonrası gebelik planlanabilir.

• Teratojenik ilaçların kesilmesi takiben yeterli süre kontrasepsiyonadevam edilmesi gerekir.

• Transplantasyon hastaları için ilk yıl sorunsuz geçerse gebelik planlanabilir.

• Tüm hastalarda gebelik öncesi optimum kan basıncı kontrolü sağlanmalıdır.

Gebelik zamanlaması

• Kreatinin<1,5mg/dl olan kronik böbrek hastalarında kabul edilebilir maternal ve fetal risk ile gebelik gerçekleşebilir.

• Kreatinin düzeyi 1,5-2,9 arasındaki hastalar hastalık progresyonu ve maternal/fetal komplikasyonlar açısından yüksek riske sahiptirlerler. Bu konuda gerekli uyarılarda bulunulmalıdır.

• Kreatinin >3mg/dl olan hastalar için gebelik planlarının renalreplasman tedavisi başlandıktan sonrasına ertelenmesi gerekir.

• Transplantasyon şansı yüksek olan diyaliz hastaları için hamileliğin nakil sonrasına bırakılması uygun olacaktır.

ACEI/ARB ve gebelik

• 2,3. trimestrde maruziyetin ciddi teratojenik etkileri iyi bilinmektedir. Bu nedenle ilk trimestrde de maruz kalınmaması için gebelik planlanan hastalarda önceden kesilmesi önerilmektedir.

• ACEI/ARB yerine antiproteinürik etkileri nedeniyle verapamil/diltiazem tercih edilebilir.

• RAAS blokajının yararının çok önemli olduğu düşünüyorsa hasta riskler konusunda bilgilendirilmek kaydıyla adetinde 2 günlük gecikme olunca kesip kanda beta HCG kontrolü yapılana kadar almamak üzere ACEI/ARB’lere devam edilebileceğini söyleyen yayınlar mevcuttur!!!

Antiinflamatuar ve immünsüpressive ilaçlar ve gebelik• NSAİİ: İmplantasyona engel olarak gebelik olasılığını azaltabilirler. İlk

trimestrde abartus riskini artırıyorlar.

• Hidroksiklorokin: Güvenli, özellikle lupuslu hastalarda devamı öneriliyor.

• Kolşisin: Ailevi akdeniz ateşi olgularında kesilmesi önerilmiyor. Bu olgularda düşük, ölü doğum oranlarında ve malfarmasyonlarda artışa sebep olmuyor.

• Glukokortikoidler: Belirgin teratojenik etkileri yok. Etkili, en düşük dozlarında (prednisolon<10mg/gün veya eşdeğeri) devam edilmeleri öneriliyor.

• Azotiopirin: Kategori C olmakla beraber antiproliferatif ajanlar arasında en güvenilir olan ilaç. Transplant alıcılarında ve lupus nefritinde devamı öneriliyor. <2mg/kg/gün dozunun aşılmaması gerekiyor.

Antiinflamatuar ve immünsüpressive ilaçlar ve gebelik• Siklosporin A: Uzun takipte fetusun kan basıncını ve böbrek fonksiyonlarını

etkilemediği gösterilmiş. Doz artımı gerekebilir, kan düzeyinin yakın izlemi gerekir.

• Takrolimus: Güvenilirliği yönünde giderek artan sayıda yayın mevcut. Siklosporine değiştirilmesine gerek görülmüyor.

• Sirolimus: Mutlak kontrendike, kesildikten sonra 12 hafta daha korunmaya devam edilmesi gerekiyor.

• MMF: Mutlak kontrendike, kesildikten sonra 6 hafta daha korunmaya devam edilmesi gerekiyor.

• Siklofosfamid: Özellikle ilk trimestrde teratojenik olduğu biliniyor. Gebelikten önce sonlandırılması gerekiyor. Hayati tehlike durumlarında ileri evre gebeliklerde kullanılabileceği belirtiliyor.

Monoklonal antikorlar ve gebelik

• Ig G yapısındaki antikorların plesentayı özellikle 3, trimestrde geçebildiği biliniyor.

• Hayvan çalışmalarında rituksimab, anakinra ve canakinumab için fetusdaolumsuz etkiler rapor edilmiş olmakla beraber klinik önemi bilinmiyor.

• Rituksimab, kategori C olarak sınıflandırılıyor. Gebelik öncesinde kesilmesi öneriliyor. Fetusa geçtiği ve B lenfosit deplesyonu yaptığı biliniyor. Hematolojik malignitelerde hayat kurtarıcı olduğu düşünülüyorsa verilebileceği ifade ediliyor. Diğer alanlarda deneyim yok.

• Anakinra, katagori B olarak sınıflandırılıyor. Veri eksikliği vurgulanıp gebelikte verilmemesi tavsiye ediliyor.

• Canakinumab için henüz katagori belirtilemiyor. Veriler netleşene değin kaçınılması öneriliyor.