ANTIDEPRESIVA (N06A)xantidepresivaAntidepresiva – su latky použivane pri liečbe roznych foriem depresivnych poruch, odstraňuju depresie, beznadej, malomyselnosť, melancholiu, ktorych pričinou vzniku je deficit neuromediatorov katecholaminoveho typu v CNS (predovšetkym serotoninu, naradrenalinu a jeho prekurzoru dopaminu). Za hlavu pričinu sa považuje hypersenzitivita presynaptickych α2 receptorov, ktora sposobuje nedostatočne uvoľňovanie serotoninu a ďalšich neurotransmiterov, čo ma za nasledok vznik depresie. -depresivnymi poruchami trpi 10-15 % obyvateľstva, sprievodnym javom byva často uzkosť Antidepresiva rozličnym sposobom zasahuju do metabolizmu neurotransmiterov resp. do ich interakcie s receptormi, čo pri dlhodobom podavani vedie k adaptačnym zmenam na neuronoch,desenzibilizacii presynaptickych inhibičnych receptorov a uprave depresii.

Typy depresii:- reaktivne a endogenne- veľke (major depressions), male (minor depressions)- chronicke (15%) a ultrakratke (bipolarne afektivne poruchy)- larvovane (skryte)

Zakladne priznaky depresii: sklesla nalada, pesimizmus, ↓ energia a aktivita, neschopnosť tešiť sa, pokles zaujmu o seba i okolite dianie, zhoršenie sustredenia, myšlienky na samovraždu, skore ranne prebudzanie, nechutenstvo, strata libidaZakladne priznaky manii: patologicky nadnesena nalada, nadmerna reč, nekontrolovane vzrušenie, nadmerna energia, ↓ potreba spanku, veľa napadov, strata socialnych zabran, neschopnosť udržať pozornosť, nadmerne sebavedomie, prehnany optimizmus až velikašstvo

Delenie antidepresiv z hľadiska mechanizmu učinku:1. Tymoleptika = reuptake inhibitors (RUI)I. generacia: Tricyklicke antidepresiva (TCA)MU: blokuju spatny prijem „reuptake“ noradrenalinu a ďalšich neurotransmiterov do nervovych zakončeni, čim sa zvyšuje ich aktualna koncentracia v synaptickej štrbine a navodzuju sa adaptačne zmeny zodpovedne za antidepresivne učinky. Nastup učinku: za 10 –12 dni, plny učinok za 2 – 3 tyždne, je nutne ich dlhodobe podavanieNežiaduce učinky:-anticholinergne učinky (blokada muskarinovych receptorov pre ACh) – ospalosť, suchosť sliznic, tachykardia, poruchy akomodacie, zapcha, retencia moču, ↑ vnutroočneho tlaku-blokada histaminovych H1 receptorov – utlm CNS, hypotenzia, ↑ chuť do jedla-blokada α1 receptorov – ortostaticka hypotenzia, zavrate, reflexna tachykardia, poruchy libida a ejakulacie, utlm CNSKontraindikacie: nesmu sa podavať sučasne s inhibitormi MAO, pri glaukome, hypertrofii prostaty,angine pectoris, v graviditeLiečiva: imipramín, desipramín, klomipramín, amitriptilín, nortriptilín, dosulepín

II. generacia: Antidepresiva s nižšimi nežiaducimi učinkamiMU: je rovnaky ako u antidepresiv I. generacie, maju však slabšie anticholinergne, antihistaminove a antiadrenergne posobenie a preto i menej NUIndikovane su u depresii primarnych i somatogennych ako i u farmakogennych depresii (vyvolanych liečivami – po rezerpine, α-metyldope, klonidine, kortikoidoch). Nastup učinku: do 1 tyždňaLiečiva: dibenzepín, maprotilín, mianserín, viloxazín

III. generacia: Selektivne serotoninove „reuptake“ inhibitory (SSRI)MU: selektivne inhibuju spatne vychytavanie serotoninu Učinky: liečiva tejto skupiny nemaju sedativne a anticholinergne učinky, nie su kardiotoxicke a nepotencuju učinok alkoholu. Možu však vyvolať i neprijemne nežiaduce učinky, ktore sa označuju ako tzv. serotonergny syndrom (tremor, myoklony, ataxia, potenie, hypertenzia, hyperpyrexia a zmatenosť). Liečiva su indikovane u všetkych depresivnych stavov, u ťažkych obsendentych stavov. Nastup učinku: veľmi rychlyKontraindikacie: sučasne podavanie s inhibitormi MAO.Liečiva: fluoxetin, fluvoxamín, paroxetin, citalopram, sertralinCitalopram inhibuje vychytavanie serotoninu, neovplyvňuje uroveň vigility a psychomotoriku. Nema neprijemne anticholinergne priznaky. Je podavany nielen u depresii, ale i inych poruch spojenych s deficitom serotoninu ako su bulimia, anorexia nervosa, gambling, ťažke obsendentnea panicke stavy, depresia pri alkoholizme a v starobe.

IV. generacia: Antidepresiva posobiace inymi neurotransmiterovymi mechanizmamia) Inhibitory „reuptake“ serotoninu a noradrenalinu (SNRI)MU: v nizkych davkach inhibuju vychytavanie serotoninu, v strednych davkach vychytavanie serotoninu a noradrenalinu, vo vysokych davkach serotoninu, noradrenalinu i dopaminu Použivaju sa u depresii, uzkostnych stavov, psychomotorickej agitacie. Maju rychly nastup učinku,dobru učinnosť a maly vyskyt NU (netlmia cholinergne, histaminove a adrenergne rec.)Liečiva: venlafaxin (ako NU sa vyskytuje nauzea, bolesť hlavy, zavrate, v 1. tyždni zvracanie)b) Antidepresiva so zdvojenym serotoninovym učinkom (SARIS)MU: okrem inhibicie spatneho prijmu seotoninu, antagonizuju tiež jeho učinok na 5-HT2 receptoroch (blokadou na 5-HT2 receptoroch sa zosilňuje učinok na 5-HT1 receptoroch). Označuju sa aj ako DSA „double serotonin antidepressants“Liečiva: nafazodon (učinnosť podobna ako u SSRI, ale lepšie ovplyvňuje uzkosť)c) Antidepresiva inhibujuce „reuptake“ noradrenalinu a dopaminu (DNRI)MU: slaba inhibicia reuptake serotoninu, inhibuje vychytavanie noradrenalinu a dopaminu, čim zvyšuje ich dostupnosťLiečiva: bupropion (použiva sa u utlmovych depresii, stimuluje motoriku, može vyvolať až psychoticke priznaky, je kontraindikovany u epilepsie)d) Antidepresiva posobiace inymi mechanizmamiPatria sem latky, ktore neposobia inhibiciou „reuptake“ alebo inhibiciou MAO.Liečiva: mirtazapin – ma komplexny mechanizmus učinkuMU: - blokuje presynapticke α2 receptory, čo vedie k zosilnenemu vylučovaniu noradrenalinu na adrenergnych a serotoninu na serotoninovych receptoroch- blokuje serotoninove 5-HT2 a 5-HT3 receptory, čim zosilňuje učinok serotoninu na 5-HT1 receptoroch a zaroveň su oslabene NU dane stimulaciou tychto receptorovNema takmer žiadnu anticholinergnu aktivitu => nema vplyv na kardiovaskularny system.

2. Thymoeretika = inhibitory MAOMU: heterogenna skupina latok inhibujuca odburavanie prirodzenych neurotransmiterov (noradrenalin, dopamin, serotonin) inhibiciou oxidativnej deaminacie (blokadou MAO). Ich použitie je indikovane vo zvlaštnych pripadoch – u atypickych foriem depresii, inak savyuživaju obmedzene kvoli nežiaducim a nepredvidateľnym učinkom a interakciam. Existuju dve izoformy MAO: MAO-A (prednostne odburava serotonin => antidepresiva)MAO-B (prednostne odburava dopamin => antiparkinsonika)a) Ireverzibilne a neselektivne IMAOMU: podanim tychto latok sa enzym (MAO) natrvalo zniči, čo vedie k nahromadeniu všetkych katecholaminov a tym vedu k mnohym nežiaducim učinkom. Zlepšuju depresivnu naladu ↑ obsahu serotoninu v CNS, aktivuju psychomotoriku ↑ koncentracie noradrenalinu a dopaminu.Indikacie: anhedonicke, involučne, atypicke depresie rezistentne na inu liečbu, panicke, fobicke a obsendantno-kompulzivne poruchy. Maju i hypotenzivne a analgeticke učinky.Nesmu sa kombinovať so sympatomimetikami – možu vyvolať hypertenznu krizu.Liečiva: tranylcypromin, nialamidb) Reverzibilne a selektivne inhibitory MAO-A (RIMA)MU: selektivne blokuju MAO-ALiečivo: moklobemid (vyborne je znašany starymi depresivnymi pacientami, ani pri vysokych davkach nevyvolava hypertenznu krizu)c) Selektivne inhibitory MAO-B (selegilin)Nemaju antidepresivne učinky, použivaju sa ako antiparkinsonika.Indikacie antidepresiv (prehľad):všetky typy depresii, obsendentne stavy, anhedonie, detske enurezy, panicke poruchy, anorexia nervosa, bulimia, abstinenčne syndromy pri detoxikacii zavislych, postraumaticka stresova porucha, vredova choroba žaludka a draždivy trakčnikNežiaduce učinky antidepresiv (prehľad):-anticholinergne posobenie – sucho v ustach, zapcha, rozmazane videnie, retencia moču -antihistaminove posobenie – sedacia, ↑ hmotnosti-antiadrenergne posobenie – ortostaticka hypotenzia, utlm, zavrate -celkove akutne prejavy predavkovania – kardiotoxicita ako dosledok hypertenzie, hypotenzie, poruch srdcoveho rytmu, zachvaty kŕčov až koma a smrťZasady podavania antidepresiv:1. prvou voľbou su tricyklicke antidepresiva, ak prevlada uzkosť podavame latky s tlmivymi učinkami (amitriptilin), ak prevlada apatia a utlm -latky s aktivujucimi učinkami (imipramin).2. ak je nežiaduci parasympatolyticky učinok (glaukom) podavame latky s menšimi NU3. depresie liečime dostatočnymi davkami liečiv podavanymi dostatočne dlho4. pozor na interakcie s inymi latkami (IMAO + tymoleptika, alkohol)5. tricyklicke antidepresiva su potencialnymi teratogenmi => nie v gravidite

AntimanikaDepresie a manie su sučasťou ochorenia označovaneho ako „bipolarna afektivna porucha“.K tlmeniu manickej fazy sa použiva litium.Lítium (ako Li2CO3) sa použiva ku stabilizacii bipolarnej afektivnej poruchy, k liečbe manii, ako profylaktikum u maniodepresivnych psychoz. Možno ho podavať nepretržite mnoho rokov, jeho vysadenie nevedie k vzniku abstinenčnych priznakov. Plny učinok nadobuda po 2-3 mesiacoch.Terapia litiom sa začina po kompenzacii depresivnej fazy antidepresivami. Nutne je sledovať jeho plazmaticke hladiny z dovodu uzkej terapeutickej širky.NU: GIT priznaky (nevoľnosť, nechutenstvo, hnačky), tras prstov a ruk, zavrate, spavosť

Rozdelenie z hľadiska chemickej štruktury :2. Tymoleptikaa) I. generacia = tricyklicke antidepresiva TCANahradenie centralneho 6-člankoveho kruhu fenotiazinu za 7-člankovy sposobilo prechod od ukľudňujucich učinkov k povzbudzujucim, čo suvisi s priestorovym usporiadanim kruhov. Zatiaľ čo u fenotiazinov boli roviny kruhov v uhle 140°, u dibenzazepinu je uhol 120°. Preto u skor plochychfenotiazinov vystupuje do popredia neurolepticka aktivta, zatiaľ čo u silnejšie stočenych dibenzoazepinov je vyrazne antidepresivne posobenie.Vzťah štruktury a učinku :- narozdiel od fenotiazinov substitucia elektronegativnym substituentom pr. Cl aktivitu prakticky neovplyvňuje- zaklad štruktury tvori priestorovo zalomene tricyklicke jadro substituovane aminopropylovym alebo aminopropylidenovym reťazcom- odstranenie jedneho metylu v rade propylderivatov aktivitu neovplyvňuje, v rade propylidenovych analogov dochadza k miernemu zniženiu aktivity- nahradenie bazickej postrannej skupiny 1-metylpiperazinom a sučasne jeho prenesenim na uhlik spojovacieho dvojatomoveho zoskupenia centralneho 7-člankoveho kruhu znižuje antidepresivnu a zvyšuje neurolepticku aktivituLiečiva a ich metabolizmy :- imipramin, desipramin, klomipramin – oxidativna mono- a didemetylacia,N - oxidacia, oxidativna dealkylacia, oxidativna hydroxylacia v polohe 2 a 10, hydroxylovane metabolity su vylučovane ako O – glukuronidy- amitriptilín, nortriptilín – demetylacia (v 1. stupni na nortriptilin,v 2. stupni na didemetylovany metabolit), N-oxidacia (v menšej miere), oxidativna hydroxylacia v polohe 10 a 11,hydroxymetabolity su vylučovane ako O- glukuronidy- dosulepín – najma S-oxidacia =>hlavnym metabolitom je dosulepin-S-oxid, v menšej miere dochadza k monodemetylaciia hydroxlacii aromatickychj jadierb) II. generacia: štrukturne analogy tricyklickych antidepresivLiečiva a ich metabolizmy:- dibenzepín – niekoľkostupňova oxidativna demetylacia (metylovpostrannej bazickej skupiny, metylu dusika v polohe 5 centralneho kruhu), oxidativna hydroxylacia na metabolity fenolickeho charakteru vylučovane ako O-glukuronidy- maprotilín – oxidativna hydroxylacia aromatickeho jadra, vzniknutehydroxymetabolity su vylučovane ako O-glukuronidy, len čiastočne z nich vznikaju metyletery- mianserin – N-oxidacia za vzniku minserin-N2-oxidu, Ndemetylacia,oxidativna hydroxylacia na C8 za vzniku hydroxymetabolitov vylučovanych ako O-glukuronidy

2

Ine štruktury:- viloxazín – štiepenie eterovej vazby, oxidativna hydroxylacia vpolohe 4 resp.5, metabolity su vylučovane ako glukuronidy- nomifezín- pirlindolc) III. generacia: Selektivne serotoninove „reuptake“ inhibitory (SSRI)Štrukturalne veľmi nesuroda skupina.Liečiva a ich metabolizmy:- fluoxetin – N-demetylacia na norfluoxetin je vylučovany ako Oglukuronid, uplnym odburanim postranneho reťazca vznika až kys.benzoova a p-/trifluormetyl/fenol- fluvoxamin- paroxetin – oxidativna hydroxylacia a konjugacia => vznik neučinnych metabolitov- sertralin- citalopram – metabolizmus prebieha na postrannom reťazci: Noxidacia, oxidativna mono- a di- demetylacia. Naslednou oxidaciouvznika až derivat kyseliny propionovej3. Tymoeretika = inhibitory monoaminooxidazy (MAO)Vzťah štruktury a učinku (v skupine hydrazinov):- učinne su monoalkylhydraziny s priamym alebo rozvetvenym 2-5 uhlikatym reťazcom- symetricke i asymetricke dialkylhydraziny su neučinne- aktivitu zvyšuje substitucia alkylu arylom, najlepšie fenylom- pozitive ovplyvňuje učinok alkyl- a arylhydrazinov acylacia vhodnou kyselinou, v dosledku vystupňovania selektivity pre určitetkaniva a zniženiu toxicityPre nežiaduce učinky je vačšina IMAO bez vyznamu, v menšej miere sa použivaju:- z hydrazinov – fenelzín- z hydrazidov – izokarboxazid a nialamid- z aminov – tranylcypromin- zo selektivnych, reverzibilnych inhibitorov MAO-A (RIMA) – moklobemidMetabolizmy liečiv:- tranylcypromin – oxidativne odburavany až na kyselinu benzoovu, ktora je vylučovana ako konjugat s glycinom t.j. ako kyselinahippurova- moklobemid – v organizme je uplne zmetabolizovany oxidativnymi procesmi na morfoline,. metabolity su vylučovane močomodstraňujuce depresivne psychozy inhibiciou spatneho vychytavania neuromediatorov v synaptickej štrbine do neuronu.

Farmakognozia:REMOTIV tbl flm 250mgPisomna informacia pre použivateľaRemotivR(Hyperici extractum siccum)ATC Kod: V11 - FytofarmakaVydaj – voľnopredajnyAké zloženie má Remotiv®?1 filmom obalena tableta lieku Remotiv obsahuje liečivo: 250 mg štandardizovaneho sucheho ľubovnikoveho extraktu - Hyperici extractum siccum, ziskaneho z nadzemnych časti rastliny Hypericum perforatum (Ľubovnik bodkovany) zbieranej počas obdobia kvitnutia. Štandardizaciaextraktu zaručuje stalu kvalitu tohto rastlinneho lieku.Čo je Remotiv® a kedy sa užíva?RemotivR ma ukľudňujuci a vyrovnavajuci učinok pri miernej až stredne ťažkej depresii, ktora sa prejavuje nasledovnymi priznakmi: skľučena nalada, zmeny nalady, vnutorny nepokoj, uzkosť, stavy napatia a ťažkosti so zaspavanim a spankom počas noci spojene s tymito stavmi.Kedy sa Remotiv® nemá užívať alebo len opatrne?Filmom obalene tablety sa nesmu uživať v pripade precitlivenosti na niektoru zo zložiek lieku. Liek sa nesmie podavať pri ťažkej endogennej depresii a tiež pri znamej precitlivenosti na svetlo. RemotivR sa nema podavať deťom do 6 rokov. Počas uživania lieku RemotivR sa treba vyhnuť intenzivnemu slnečnemu žiareniu a navštevam solarii. RemotivR može znižiť učinok liekov znižujucich krvnu zražanlivosť (napr. peroralnych antikoagulancii s učinnymi zložkami acenokumarol, fenprokumon alebo warfarin) alebo imunosupresiv s cyklosprinom (uživanych napr. po organovej transplantacii alebo autoimunnomochoreni). V tychto pripadoch možno RemotivR uživať iba po konzultacii s lekarom a pod jeho dohľadom. Ak uživate okrem lieku RemotivR ďalšie lieky, najma na lekarsky predpis (napr. peroralne kontraceptiva, antidepresiva, lieky na srdce s obsahom digoxinu alebo lieky s obsahomteofylinu), poraďte sa so svojim lekarom.Môže mať Remotiv® nežiaduce účinky?Priležitostne sa možu vyskytnuť pri dodržani predpisaneho davkovania zaživacie ťažkosti, suchosť v ustach, bolesti hlavy, zavraty, telesna slabosť a potenie. Vo veľmi zriedkavych pripadoch sa u ľudi so svetlou kožou po užiti liekov obsahujucich ľubovnik a naslednom slneni možu vyskytnuť kožne reakcie, napr. sčervenanie kože pripominajuce spalenie slnkom.Ako užívať Remotiv®?Dospeli uživaju 1 filmom obalenu tabletu rano a 1 večer s malym množstvom tekutiny bez žuvania, najvhodnejšie počas jedla alebo po jedle.U staršich pacientov sa taktiež podava uvedena davka.U deti vo veku 6-12 rokov sa odporuča podavať polovičnu davku a len pod lekarskym dohľadom. Liek treba uživať najmenej 14 dni, kym sa prejavi jeho učinok. Liečba ma trvať 4 až 6 tyždňov. Ak liečba trva dlhšie ako 6 tyždňov, mal by ju kontrolovať lekar.Možno Remotiv® užívať v tehotenstve a počas dojčenia?Preventivne by ste nemali uživať lieky počas tehotenstva alebo dojčenia, alebo sa poraďte s lekarom.Čo je ešte dôležité?RemotivR možu uživať diabetici. Liek neobsahuje gluten, preto ho možu uživať aj pacienti s celiakiou.

Hyperici herba – Hypericum perforatum (Hypericaceae) – ČSL4, SL1OL: diantrony- najma hypericin a jeho derivaty pseudohypericin, protohypericin a protopseudohypericin. Tieto su obsiahnute najma v kvetoch (1%). Prekurzorom diantronov je frangula-emodin-antron.

3

Vedľajšie OL: silice, flavonoidy (hyperozid, kvercetin), katechinove triesloviny a kyselina chlorogenova.Použitie: - pre vysoky obsah trieslovin – antidiarhoikum, hemostatikum, adstringens- hypericin podmieňuje slaby euforizujuci učinok- hyperforin je zodpovedny za sedativny učinok- diantrony maju fotodynamicke posobeniePouživa sa i ako stomachikum, a cholagogum, je sučasťou Species stomachiceae Fotodynamicky efekt obsahovych latok drogy t.j. podstatne vyššia toxickosť na svetle, vyvolava hypericizmus, senzibilizaciu na svetlo, osvetlenie, slnečne žiarenie (špecificky pre albioidneživočichy).

A N T I U L C E R Ó Z A  (A02)xantiulceroza

1. Farmakológia

Antiulceróza sú liečivá používané na terapiu vredovej choroby – multifaktoriálne ochorenie, pri ktorom vznikajú ulcerácie na sliznici hornej časti tráviaceho traktu (v žalúdku a až v 90% v duodene). Vyskytuje sa viac u mužov (10 – 15%), menej u žien (5%).

V žalúdku sa nachádzajú - parietálne bunky (asi miliarda, vylučujú vodíkové protóny, pomocou H/K ATPázy, vplývajú na ne histamínové, cholinergné a gastrínové receptory, gastrín , ktorý je vylučovaný z G buniek antra žalúdka ovplyvňuje okrem gastrínových receptorov aj enterochromafinné bunky, ktoré vylučujú histamín, ACH sa uvolňuje na podnet nervu vagu. Histamín pôsobí cez adenylátcyklázu, gastrín a ACH cez nahromadenie vápnika)

- hlienové bunky - hlavné bunky (produkujú pepsinogén)- epitelové bunky

Príčiny : - vplyvy hereditárne ( krvná skupina 0, mužské pohlavie, hyperpepsinogénia, nízka sekrécia antigénov)- vplyvy vonkajšieho prostredia (emócie, stres, pracovné napätie, hnev)- Helicobacter pylori ( G negatívny bacil – tyčinka, produkuje ureázu – enzým, ktorý rozkladá močovinu

na amoniak a oxid uhličitý, možno ho teda dokázať z dychu ureázovým testom, tento bacil poškodzuje protónovú pumpu, zvyšuje pH žalúdočného prostredia a má priamy toxický účinok na sliznicu žalúdka)

Vredy možno deliť tiež na Helicobacter pozitívne (liečia sa kombináciou antibiotík, chemoterapeutík a  antiulceróznych látok), a H. negatívne často spôsobené liečbou NSA (používajú sa antiulcerózne látky a cytoprotektíva).

Terapia:

Režimové opatrenia :- duševný kľud- fyzický kľud,- diéta- nepiť alkohol- nefajčiť- vyvarovať sa

ulcerogénnym liečivám (NSA, kortikosteroidy)

Používajú sa:- antacidá- M1 anticholinergiká- H2 antihistaminiá- Inhibítory protónovej pumpy- Kombinovaná liečba- Cytoprotektíva

Medikamentózna liečba : - látky pôsobiace na agresívneho patogenetického činiteľa (HCl, Helico) - cytoprotektívne látky

1. AntacídaÚčinky :

- neutralizujú HCl v žalúdku, a tým zvyšujú pH- sekundárne znižujú aktivitu pepsínu- majú cytoprotektívny účinok- tvoria ochranný povlak na sliznici žalúdka- stimulujú syntézu prostaglandínov a endogénnych nitrátov

Indikácie : - subjektíne ťažkosti (pálenie záhy, hladové bolesti)- gastritídy- žalúdková dyspepsia (pokazený žalúdok)- refluxná ezofagitída- prevencia stresových vredov- dlhodobé užívanie NSA (prevencia komplikácií)

Neutralizačné účinky antacíd sa vyjadrujú ako schopnosť neutralizovať 1 N HCl a doviesť pH žalúdka na 3,5 za 15 min, podávajú sa medzi jedlami.

Nežiadúce účinky : 1. ovplyvňujú motilitu GIT (hliník a vápnik pôsobia obstipačne, horčík laxatívne)2. vplyv na rezorpciu niektorých liečiv (zníženie)

4

3. vplyv na pH moču (horčík ho znižuje – urátová litiáza)4. toxické účinky (hliník sa nesmie zapíjať citrusovými džúsmi – hliníková encefalopatia)

Delia sa na : 1. systémové – rezorbovateľné - uhličitan vápenatý (TUMS žuvačky) - hydrogenuhličitan sodný

2. lokálne – nerezorbovateľné - hydroxyhlinitan horečnatý

- oxid a hydroxid horečnatý - hydroxid hlinitý - fosforečnan hlinitý - trisilikát horčíka - zásaditý dusičnan bizmutitý( pôsobí aj proti H. pylori)

K niektorým prípravkom sa pridáva lokálne anestetikum účinné aj v kyslom prostredí – oxetakain.

2. Blokátory M1 cholinergných receptorovÚčinky : - selektívna blokáda M1 receptorov v parietálnej bunke

- cytoprotektívny účinok, spôsobený vyšším prekrvením mikrocirkulácie sliznice- zlepšenie črevnej motility - znižujú sekréciu gastrínu, hlienu, bikarbonátu

Nežiadúce účinky - parasympatolytický účinok u cca 10% pacientov (suchosť v ústach, porucha akomodácie, zvýšený apetít, obstipácia, tachykardia).

Používané liečivá – pirenzepín, telenzepín.

3. H2 antihistaminikáSú to látky, ktoré antagonizujú účinky histamínu na H2 receptoroch.Indikácie : - hyperacidita

- peptidický vred- duodenálny reflux - Zollinger-ellisonov syndróm (zvýšená produkcia gastrínu)

Nežiadúce účinky : - gynekomastia , galaktorea, poruchy erekcie (hl. cimetidín,pretože je zvýšená sekrécia prolaktínu a  inhibícia androgénnych receptorov)

- psychické poruchy až zmätenosť- GIT problémy (hnačka)- interakcie ( zvyšujú metabolizáciu cez mikrozomálny pečeňový systém)- zvyšujú dostupnosť alkoholu, pretože znižujú aktivitu alkoholdehydrogenázy- poruchy krvotvorby a pečene

Sú kontraindikované v tehotenstve a pri kojení.Používajú sa : cimetidín, famotidín, nizatidín, ranitidín, roxatidín

4. Inhibítory protónovej pumpySú to látky, ktoré takmer na 100% blokujú tvorbu HCl, podávajú sa ako pro-drug formy.MÚ :Látka sa vstrebáva v zásaditom pH tenkého čreva, je transportovaná systémovou cirkuláciou k bunkám žalúdočnej sliznice, kde sa uvoľňuje v blízkosti H/K ATPázy a vplyvom silne kyslého prostredia sa mení na aktívnu formu (sulfenamid- omeprazol), ktorá interaguje s SH-skupinami cysteínového zvyšku v α-podjednotke protónovej pumpy. Ich účinok trvá 48-72 hodín. Čím je pH vyššie, tým je vyšší aj ich účinok, preto sa nepodávajú ráno, a ani nie v kombinácii s H2 antihistaminikami.

Použitie : - súčasť terapie pri Helicobacter pylori - ako iné inhibítory sekrécie HCl

- Zollinger – Elisonov syndrómPoužívajú sa : omeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

5. Kominovaná liečba vredovej chorobyNajúčinnejšie sú kombinácie :OAC – omeprazol + amoxicilín + claritromycínOMC - omeprazol + metronidazol + claritromycín

6. CytoprotektívaTieto látky potencujú obranné vlastnosti žalúdočnej sliznice

5

1. Sukralfát – hlinitá soľ oktasulfátu sacharózy ( sulfónovaná sacharóza)Mukoprotektívny účinok po celej dľžke GIT je zabezpečený: - polymerizácia v kyslom prostredí a tým tvorba ochranného gélu

- absorbcia žlčových kyselín- stimulácia tvorby hlienu- zvýšená tvorba endogénnych prostaglandínov- viaže tiež pepsín

Indikácie : - žalúdočný a duodenálny vred, refluxná ezofagitída

2. Koloidné zlúčeniny bizmutuÚčinky - lokálne protektívny (precipitácia)

- zvýšená tvorba PGE- inhibícia rastu H. pylori

Samotné tieto zlúčeniny nestačia na zničenie H. pylori, ako nežiadúci účinok sa vyskytuje tmavo zafarbená stolica a jazyk.Používajú sa : zásaditý citronan bizmutitý, salicylát bizmutitý

3. Kyselina algínováTvorí v žalúdku ochranný gél na 2-2,5 hodiny. Jej indikáciami sú – obezita, refluxná ezofagitída a pyróza.

4. ProstaglandínyHlavnými cytoprotektívnymi eikosanoidmi sú PGE1 a PGI2, nedávajú sa v natívnej forme (rýchly rozklad), ale v podobe stabilných derivátov – misoprostol (metylester derivátu PGE1), enprostil, roprostil, arbaprotil, trimoprostil, rosaprostil .MÚ : - útlm sekrécie žalúdka (inhibícia tvorby cAMP)

- zvýšená sekrécia HCO3- a hlienu

- zvýšené prekrvenie slizniceNesmú sa podávať v gravidite.

2. Farmaceutická chémia

Zvýšená sekrécia žalúdočných štiav prejavujúca sa ako hyperacidita môže narušiť ochranný mukózny obal žalúdka a duodenálnu sliznicu. Na začiatku vyvoláva pálenie záhy a zápaly (gastritis), čo môže vyústiť až do peptidických a duodenálnych vredov.

1. Antacida priame M.Ú. : prechodné zníženie koncentrácie protónov neutralizáciou alebo adsorpciou (a ústojnou schopnosťou). Osvedčili sa látky povahy slabých báz, ktoré potlačujú agresívne pôsobenie pepsínu (pri pH nad 6 dochádza k jeho ireverzibilnej dezaktivácii).Môžu pôsobiť aj iné faktory ako napr. hydroxid hlinitý reaguje so žlčovými kyselinami a lyzolecitínmi čo má pozitívny efekt na terapiu. Soli akalických zemín (Mg, Ca), čiastočne stimulujú kontrakcie žlčníka a sekréciu pankreasu. Zvyšuje sa produkcia hydrogénkarbamáyových iónov, ktoré neutralizujú obsah duodena.

Požiadavky na dobré antacídum : 1. vysoká väzobná kapacita protónov2. ľahká reakcia s nimi v GIT3. zvýšenie pH na cca 6,4. pozvoľný priechod do čriev bez vedľajších N.Ú.

Týmto požiadavkám vyhovujú hydrogenuhličitan sodný, uhličitan a oxid horečnatý ale môžu vyvolať nežiadúcu alkalizáciu a tým stimulovať produkciu ďalšieho chlorovodíku – rebound fenomén. Vhodnejšie sú fosforečnany, uhličitany, alebo kremičitany horčíka a  hliníka, ktoré majú zlú rozpustnosť vo vode a preto sa len z malej časti vstrebávajú , účinkujú v GIT a v dôsledku väzby na hydrogenkarbamátové ióny v duodene výrazne nemenia acidobázickú rovnováhu. Zlúčeniny gélovitého charakteru pôsobia aj adsorbčným mechanizmom.

Uhličitany alkalických kovov a zemínNaHCO3 - hydrogenuhličitan sodný, (sóda bikarbóna) nepoužíva sa spôsobuje sekundárnu hypersekréciu HCl – pretože uvoľnený oxid uhličitý dráždi žalúdočnú sliznicu, ľahko vstrebateľné Na ióny sú nežiadúce u kardiakov a môžu alkalózou narušiť acido-bázickú rovnováhu (až obličkové kamene), pre tieto dôvody sa dnes používa na alkalizáciu moča napr. pri sulfonamidoch.

CaCO3 - uhličitan vápenatý podobné N. Ú. a ešte mierne obstipačne.

Zlúčeniny horčíka MgO, - oxid horečnatý, Mg2 O2 - peroxid horečnatý - zmes oxidu a peroxidu, Mg(OH)2 - hydroxid horečnatý minimálne vstrebávaný a zvoľna vylučovaný zo žalúdku;

Trikremičitan horečnatý 2MgO.3SiO2.nH2O – vytvára vo vodnom prostredí hydrogél s nízkou neutralizačnou a vysokou adsorbčnou schopnosťou, vzniká gél kys, kremičitej ktorý zároveň chráni žalúdočnú sliznicu.

Hydroxid – uhličitan horečnatý zmes 4MgCO3.Mg(OH)2.5H2O alebo 3MgCO3.Mg(OH)2.3H2O

6

Zlúčeniny hliníkaMajú výhody : pôsobia protrahovane, nastavujú pH žalúdka na optimálnych 3,5, majú dobrú kryciu schopnosť GIT sliznice, ich antipepsínový účinok možno potencovať pridaním zásaditých solí bizmutu.

Algedrát – koloidný roztok hydroxidu hlinitého

Fosforečnan hlinitý AlPO4, pôsobí silne adsorbčne , bespôsobuje alkalózu, ani hyperprodukciu HCl

Hlinitan horečnatý (Mg3[Al(OH)6]2) – pomalý nástup účinku ale bez rizika vzniku alkalózy adsorpčný účinok

2.Antacida nepriame

Anticholinergiká (poldinmetylsufát pirenzepín) mechanizmus inhibícia sekrécie žalúdočných kyselín je daný antagonizmom acetylcholínu na postganglionárnych receptoroch parietálnych buniek sliznice GIT.

Je selektívnejší, inhibuje aj sekréciu pepsínu, neprechádza hematoencefalickou bariérou

10 % oxidatívne demetylovanýTieto deriváty vykazujú vystupňovanú selektivitu voči M-receptorom žalúdočnej sliznice

H-2-antihistaminiká: cimetidin, ranitidin, famotidin

Metyl na cykle vysoká aktivita Met: metyl na cykle ide na hydroxycimetidinS- sulfoxid, prvý dusík k cyklu N- glukuronid

4x účinnejší ako cimetidin vlastnosti rovnaké

podobný ako cimetidin ale 5-10 mg sa rovná 300mg cimetidinu

Hormóny a inhibítory hormónov: enterogastron – ako adjuvans pri terapii duodenálnych vredov, inhibuje sekréciu chlorovodíku a  GIT motilitu; proglumid - syntetická látka

efekt založený na inhibícii sekrécii chlorovodík stimulujúceho hormónu gastrínu

Inhibítory H-K-ATPázy: omeprazolLátky ireverzibilne inhibujú transportný systém H+, K+-ATP-ázy, ktorý je zodpovedný za sekréciu protónov parietálnymi bunkami do žalúdočného lumenu. V silne kyslom prostredí dochádza k vnútromolekulovému prešmyku na aktívnu formu, ktorá sa viaže na sulfhydrylové skupiny enzýmu. Dostatočne vysoká koncentrácia H+ sa nachádza len v bezprostrednej blízkosti protónovej pumpy, t.j. inhibované sú takmer len proteíny protónovej pumpy.Látky sú podávané v acidorezistentých obaloch, ktoré sa rozpúšťajú v čreve, po vstrebaní sú čiastočne vylučované sekréčnymi kanálikmi parietálnych buniek v blízkosti protónovej pumpy, zvyšok je rýchlo metabolizovaný na neúčinné metabolity. Tlmia zvýšenú sekréciu HCl nezávisle na pôvode na približne 24 h, sekrécia sa obnovuje až po novej syntéze enzýmu a majú aj čiastočnú antibakteriálnu aktivitu proti Helicobacter pylori.

Molekulárny mechanizmus účinku inhibítorov protónovej pumpy

7

COH

COOCH2 NCH3CH3

CH3OSO3

POLDINMET YSULFÁT

PIRENZEPIN

N

NHCO

NCOCH2 N

N CH3

N

NH CH3

CH2 S CH2CH2 NH C NHCH3

N CN

CIMET IDIN

N

SNCH2NH2N

CH2 S CH2CH2C NH2

N SO2NH2

FAMOT IDIN

CONHCHCH2CH2

COOHNCO

CH3CH2CH2

CH3CH2CH2

PROGLUMID

NH

N

N

SO

CH3CH3

O

OCH3

CH3

H+

NHN

O

N+

S

CH3CH3

O

OH

CH3

CH3

NN

O

N+

S

CH3CH3

O

CH3

CH3

SH

H+, K+ ATPasa

NHN

O

N+

S

CH3CH3

O

H+, K+ ATPasa

S

CH3

CH3

omeprazol / esomeprazol pantoprazol lansoprazol

Inhibícia protónovej pumpy sliznice žalúdočnej membrány, ktorá reguluje výmenu draslíka za protóny a vylučovanie chlorovodíka do žalúdočného priestoru

3. Mukózoprotektíva

Antiulcerózny efekt je daný rôznymi mechanizmamy, ktoré robia bunky slizničného epitelu GIT odolnejšie a  chránia ich pred vznikom vredov, alebo podporujú zahojenie už vzniknutých vredov.

Hydroxid-citronan bizmutitý – jeho koloidný roztok vytvára ochrannú vrstvu čo vedie k inaktivácii pepsínu a blokádu aktivácie pepsinogénu, žiadna iná zlúčenina bizmutu takto nepôsobí

Sukralfát – hlinitý komplex oktatis (hemisulfát) sacharózy – polysulfovaný oligosacharid, viaže kyselinu, tvorí ochranný povlak a stimuluje tvorbu cytoprotektívnych prostaglandínov, hl. na duodenálne vredy

antipepsínový a antiulerózny účinok rastie počtom jednotiek kyseliny sírovej, zatiaľ čo charakter cukru ovplyvňuje mierne aktivita stúpa od di k tetrasacharidom , prevedením na hlinitý komplex pribúda aj tlmenie žalúdočnej kyslostiÚčinkuje u duodenálnych vredov a u peptických je menej výrazný

Prírodná látka vyizolovaná zo Succus Liquiritiae - hemisukcinát enoxolonu (k. glycyrhetinovej). Stimuluje sekréciu žalúdočných mukoproteínov a priaznivo modifikuje ich zloženie, predlžuje život epiteliálnych buniek, zvyšuje odolnosť sliznice pre spätnú difúziu protónov potlačuje pôsobenie žlčových kyselín v duodenálnej sliznici.

N. Ú.: zadržovanie tekutín, hypertenzia, hypokaliémia

Prostaglandíny – interferujú s adenylcyklázou inhibujú sekréciu žalúdočných, brzdia uvoľňovanie gastrínu, stimulujú sekréciu hydrogén karbonátnych iónov Antiulcerózny efekt je dôležitý cytoprotektívny efekt na sliznicu žalúdka i duodena

3. Farmakognózia

8

N

NH

CH3O

SO

CH2 N

CH3OCH3

CH3OMEPRAZOL

OO

OCH2OR

ROOR

OR

CH2OR

OR

OR

R SO3 Al2(OH)5

SUKRALFÁT

OCH3

COOHCH3

CH3CH3

CH3CH3

CH3CH2COOCH2

COOH

KARBENOXOLON

ALGINETE - kys. algínová

Ochranné prostriedky proti dráždeniu sliznice GIT

Kys. algínová je intracelulárna slizovitá látka rozličných hnedých rias (Laminaria, Fucus, Macrocystis, Ecklonia)Je to lineárny polymér zložený z kys. D-manurónovej a L – gulurónovej 1 → 4 glykozidicky viazané.V riasach sa nachádza ako vápenná soľ(získava sa – riasy sa pomocou slabých kyselín zbavia rozpustných polysacharidov a minerálnych solí a potom sa extrahujú horúcim roztokom sódy, z algínatu sodného sa k algínová vyzráža s HCl).Táto kyselina sa vo vode nerozpúšťa, iba napučiava, rozpustné sú jej soli (alkalické, Mg), ktoré po vysušení tvoria rozpustné povlaky. Používajú sa ako prostriedok na zastavenie krvácania, lebo tvoria nerozpustné Ca – algináty, ktoré sa v organizme vstrebávajú. Sodná soľ pôsobí ako laxans. K. algínová a jej soli sa používajú ako zahusťovadlá, masťové základy vodou zmývateľných mastí, staabilizátory, emulgátory, prostriedky urýchľujúce rozpadavosť tabliet, rezorbujúce sa obväzové a šijacie materiály, v kozmetike a potravinárstve.

MucilaginózaPôsobia ako protektíva sliznice GIT a pri napučiavaní ako mechanické laxatíva.

1. Agar – Gelidium, gelidiaceae (ČSL 4)Zložky A – agaróza (70%) – lineárny reťazec (D-galaktóza-3-6-anhydro-L-galaktóza) B – agaropektín – agaróza esterifikovaná v polohe 6 k. sírovou, prítomnosť urónových kys.- k. galakturónováP. :mierne laxatívum

2.Tragacantha – Astragallus, Fabaceae (ČSL 4)Zložky A – bassorín (60%) bobtnajúci, nerozpustný vo vode B – tragakantín (40%) rozpustný vo vodeStavebné jednotky : arabinóza, xylóza, galaktóza, k. glukurónová, k. galakturónováP. : mierne laxatívum

3.Semen lini – Linum usitatissinum, Linaceae (ČSL 4)sliz- D-galaktóza, L-ramnóza, k. D-galakturónováP. : prísada laxatívnych čajovín

4.Folium plantaginis – Plantago lanceolata, Plantaginaceae (ČSL 4) Semen plantaginis Semen plantaginis ovatae – P. ovata, P. psylium (skorocel blškový)Sliz – D-xylóza, L-arabinóza, k. D-galakturónováHorčiny = iridoidy – aukubínP. : mierne laxatívum, mucilaginózne laxatívum, semeno do 10% slizu (SALVAT THÉ, AGIOLAX grn., METAMUCIL plv.), semeno - tiež

mierny antilogistický a expektoračný účinok, list – antitusikum a mucilaginózum, sám aukubín vyvoláva interne gastroenteritídy, centrálne útlmy ...

Pektín – ovocné šťavy , je aj v Althaeae radixPektíny sú polygalakturonáty, z chemickej stránky podobné slizom hnedých rias – algínovým kyselinám.Získavajú sa extrakciou vhodných surovín (zvyškov po vylisovaní muštu z malín, ríbezlí, repných odrezkov, mrkvových koreňov, nezrelých plánok, jabĺk... ).Ich základnou zložkou je kys. α – D – galakturónová, viazaná 1 – 4 glykozidovou väzbou.Pektíny sa používajú podobne ako slizy pri ochoreniach tráviaceho traktu (hnačky, katary), pôsobia detoxikačne a  zamedzujú úbytku vody v organizme. Sú zložkou prípravkov používaných pri gastritídach a vredovej chorobe (tvoria na slizniciach ochranné povlaky). Sterilné 2% roztoky sa používajú na ošetrovanie rán (hemostyptické účinky), niekedy aj ako náhrada krvnej plazmy. Používajú sa ako regulátory pri vstrebávaní kys. askorbovej, penicilínu, inzulínu...(sú tiež emulgátormi).

Antacída

Kys. Glycyrrizínová a jej deriváty – Glycyrrhiza glabra (sladkovka guľatoplodá, Liquiritiae radix ), Fabaceae (ČSL 4)Obsahové látky

- triterpénové saponíny – hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyrizín (sladko chutiaca amóniová alebo vápenatá soľ kys. glycyrizínovej (50 krát sladšia ako sacharóza, rozštiepením glykozidu sladká chuť mizne)), aglykónom je kys. glycyretínová, ďalším saponínom je kys. glabrínová

- žlté zafarbenie spôsobuje likvirecigenín a izolikvirecigenín(flavonoid likviricín)- flavónové deriváty (glabrol, hispaglabridín)- oxykumaríny (umbeliferón, herniarín)- látky typu estrogénnych steroidných hormónov (adenokortikotropný účinok sa pripisuje saponínom)- horčina (glycyramín)- živica, sacharidy (sacharóza, glukóza, manitol) a škrob

expektorans so sekretomotorickým účinkom, účinkuje hlavne kys. glycyrizínová, ktorá pôsobí aj bakteriostaticky a antivirózn Antimikróbne pôsobia aj izoflavonoidy hispaglabrdín A a B a glabridín) aj diureticky a spazmolyticky Priaznivo pôsobí pri vredovej chorobe žalúdka, gastritíde a tráviacich ťažkostiach, pôsobí ako profylaktikum vredovej

choroby, aplikuje sa na glycyrizín chudobnejší Succus liquiritiae ( pri vredoch - antilyzozímová aktivitta glycyrizínu a synergické pôsobenie s flavonoidmi). Droga je obsiahnutá aj v laxatívnych prípravkoch a používa sa tiež ako korigens chuti a pomocná látka

9

Aglykóny flavonoidov pôsobia spazmolyticky (podobne ako papaverín). Deoxykortikosterónu podobné pôsobenie sa používa pri liečbe reumatických ochorení – artritíd, Addisonovej choroby, rozličných zápalových ochorení.

Droga nie je vhodná pri ochorení pečene, vysokom TK, nedostatku draslíka (vyplavuje ho). Väčšina liekopisov žiada lúpanú drogu (periderm má horkú chuť).

10

A N X I O L Y T I K Á (N05B)xanxiolytikaDiazepamBuspiron

1. Farmakológia

Anxiolytiká (antifobiká) sú liečivá, ktoré zmierňujú nadmerné alebo chorobné stavy strachu a úzkosti (anxiety). Na rozdiel od neuroleptík a antidepresív sú často podávané na nepsychiatrické indikácie.

Zaradenie anxiolytík medzi psychofarmakami :+ -

Látky s účinkom na vigilitu (úroveň bdenia)

Psychostimulanciá Sedatíva, hypnotiká

Látky s účinkom na afektivitu (úroveň emotívna)

Antidepresíva, anxiolytiká Dysforiká

Látky s účinkom na psychické integrácie (úroveň racionality)

Neuroleptiká Psychodysleptiká

Látky ovplyvňujúce pamäť Nootropiká, kognitíva Amnesticky účinné látky

Typy úzkostných porúch generalizovaná úzkostná porucha panická porucha fobické úzkostné poruchy zmiešaná úzkostne-depresívna porucha obsedantno-kompulzívna porucha posttraumatická stresová porucha

prejavy úzkosti pocit chvenia, tras bolesti na hrudi problémy s dychom búšenie srdca pocit tepla, chladu bolesti brucha bolesti hlavy nutkanie na močenie poruchyspánku

Symptómy, pomocou ktorých možno rozlíšiť anxiózu od depresie sú :úzkosť depresia

spánok nočné mory ranné prebúdzanieGIT poruchy trávenia, meteorizmus

(nadúvanie)nechutenstvo

sexuálne funkcie ♂ejaculatio praecox, dyspareunia ♀chladnosť

♂,♀ strata libida

Za biologickú podstatu úzkosti sa považuje porucha 3 neurotransmiterových systémov, preto anxiolytiká pôsobia hlavne na ne :neurotransmiter GABA (k. gama-

aminomaslová)noradrenalín serotonín (5-

hydroxytryptamín)zmeny psychiky pri zvýšenej aktivite

spánok psychomotorický nepokoj úzkosť

zmeny psychiky pri zníženej aktivite

úzkosť psychmotorický útlm depresia, panika

Na liečbu anxiózy sa používajú :1. benzodiazepíny2. deriváty propánu3. deriváty difenylmetánu4. nové anxiolytiká

1. Benzodiazepíny Tieto majú účinky – anxiolytické, hypnosedatívne, antikonvulzívne, myorelaxačné. Pôsobia hlavne na subkortikálne štruktúry a limbický systém útlmom. Ovplyvňujú špecifický benzodiazepínový receptor, ktorý je zpriahnutý

s chloridovým kanálom, tento spôsobuje ľahšie nasadanie GABY na jej receptor, čo vedie k otvoreniu Cl kanála a to vyvoláva hyperpolarizáciu.

NÚ: útlm ospalosť zmätenosť porucha koordinácia pohybov riziko závislosti

poruchy pamäti (amnestické účinky) pribúdanie hmotnosti, strata libida porucha menštruačného

cyklu pri náhlom vysadení pri dlhodobom podávaní až

epileptické záchvaty

Pri intoxikácii možno použiť špecifického antagonistu – FLUMAZENIL.

11

Sú kontraindikované pri myastemii gravis (okrem tofizopamu), otrave alkoholom a hypnotikami, v gravidite, pri laktácii, drogovej závislosti a spánkovej apnoe.

Podľa dĺžky účinku sa delia na :Dlhodobopôsobiace (>24 h) – diazepam, medazepam, prazepam, chlórdiazepoxid, klobazam, klonazepam, klorazepátStredne dlho pôsobiace (12-24 h) – alprazolam, bromazepamKrátkodobopôsobiace (<12 h) – oxazepam, tofizopam, temazepam, lorazepam

Referenčnou látkou je diazepam.

2. Deriváty propánuGuajfenezín – patrí aj do centrálnych myorelaxancií (pôsobí útlmom polysynaptických reflexov), používa sa tiež ako expektorans (sekretomotorikum – uľahčuje transprt hlienu a odkašiavanie, zvyšuje aktivitu riasinkového epitelu, stimuluje gastro-pulmonálny reflex).Meprobamát – je zastaralý a môže viesť k závislosti.

3. Deriváty difenylmetánuBenaktyzin

4. Nové anxiolytikáBuspiron

selektívne pôsobí na úzkosť. Jeho výhodami oproti benzodiazepínom sú, že nemá hypnosedatívne účinky, neutlmuje psychomotorické a kognitívne funkcie, nevyvoláva závislosť, nepotencuje účinky alkoholu (pacienti ho môžu piť)

Nevýhodami sú, že jeho účinok nastupuje až za 2-3 týždne, má mierne nižšiu účinnosť, je drahší, ak pacient už užíval benzodiazepíny, buspiron mu už nezaberie.

Jeho mechanizmus účinku je založený na tom, že pôsobí antagonisticky na adrenergných a dopaminergných presynaptických auto-receproroch (inhibičné) a čiastočne agonisticky na 5HT1A receptoroch (presynaptická inhibícia, pôsobí cez zníženie cAMP)

Dochádza po ňom k útlmu serotoninergných a k zosilneniu noradrenergných a dopaminergných funkcií.

Anxiolytické účinky má aj mefenoxalon (centrálne myorelaxans), hydroxyzin, mefenhydramin, moxastin-teoklát, benzoktamin, fluoxetin, klomipramin.

2. Farmaceuticá chémiaLátky odstraňujúce pocity strachu, ohrozenia, odsraňujú neurózy a napätie – sú označované ak ako ataraktiká, antineurotiká, malé trankvilizéry. V súčasnosti je požiadavka na dobrý anxiolytický účinok bez nežiaduceho hypnotického účinku.

1. BenzodiazepínyVzťah štruktúry a účinku :

1. Pre A 1,4-benzodiazepínov je potrebná prítomnosť fenylu v polohe 5, jeho nahradením iným aromatickým systémom alebo heterocyklom vedie k vymiznutiu A alebo zníženie (výnimku tvorí bromazepam).

2. Substitúcia fenylu v o-polohe halogénom A zachová i zvyšuje, substitúcia v iných polohách alebo rôznymi substituentami pôsobí dysterapeuticky

3. A zvyšuje substitúcia v polohe 7 elektronegatívnymi halogénomi, triflórmetylom-CF3, alebo nitroskupinou-NO2 podobná substitúcia v iných polohách vedie k vymiznutiu A.

4. Účinok neovplyvňuje skôr zvyšuje alkylácia dusíku v polohe 1 (diazepam, temazepam, prazepam)alebo hydroxylová skupina v polohe 3 (oxazepam) ktorá môže byť esterifikovaná (kamazepam).

5. Metylaminoskupina v polohe 2 chlordiazepoxidu nie je nutná môže byť odstránená (medazepam) alebo nahradená karbonylom (diazepam, oxazepam). Náhrada karbonylového kyslíku sírou pôsobí dysterapeuticky.

6. Zrušenie dvojitej väzby v polohách 1,2 pôsobí pozitívne, zrušenie tejto väzby v polohách 4 a 5 nie je vhodné

Met. Demetylácia desaminácia - príloha, konečným produktom je demoxazepam, ktorý je ešte čiastočne účinný, potom dôjde k deštrukcii skeletu.

Met : desmetylácia na N-desmetyldiazepam - nordiazepam, ešte sa oxiduje na 3 hydroxydiazepam - temazepam, alebo prebieha biotransformácia oboma smermi na oxazepam

Met : oxidatívna demetylácia na normedazepam, jednak oxidácia v polohe 2 na diazepam. Ten je potom oxidatívne hydroxylovaný v polohe 3 na temazepam a ďalej je demetylovaný na oxazepam. Diazepam, oxazepam, temazepam sú silné anxiolytiká preto sa predpokladá, že medazepam je prekurzorom týchto účinných metabolitov.

12

N

N

Cl

CH3

Medazepam

N

N

Cl

OCH3

Diazepam

N

N

Cl

NHCH3

O

Chlordiazepoxid

Met : oxidatívne odbúranie jednak otváraním diazepínového kruhu, jednak oxidatívna hydroxylácia na benzéne v polohe 5 a ďalej sa eliminuje v podobe glukuronidu .

V  kyslom prostredí je dekarboxylovnaý na N-desmetyldiazepam (nordazepam)-aktívny metabolit, ten je ďalej hydroxylovaný na oxazepam ktorý je čiastočne vylučovaný ako glukuronid a čiastočne je odbúravaný otvorením diazepínového kruhu za vzniku 2-amino-5-chlorbenzofenón a glycín.

Klorazepát pôsobí vo vyšších dávkach aj sedatívne, myorelaxačne a spazmolyticky.

Met : príloha

Napojením heterocyklu sa zabráni oxidatívnej deštrukcii, ktorá u väčšiny benzodiazepínov vedie k derivátom s dlhým polčasom vylučovania, preto tieto majú pomerne krátky polčas eliminácie.

Met : (príloha) oxidatívnou hydroxyláciou vzniká alfa-hydroxyalprazolam, ktorý má čiastočne zachovanú aktivitu a  4-hydroxyalprazolam. Oxidatívnou demetyláciou vzniká 1-desmetylalprazolam. Dochádza tiež k štiepeniu azometínového mostíka benzodiazepínového kruhu za vzniku benzofenónových derivátov.

3,4-benzodiazepínMet : oxidatívne štiepená  p-metoxyskupina fenylu v polohe 5 za vzniku hydroxymetabolitu, menej sa štiepia metoxyskupiny v iných polohách, potom sa vylučujú ako glukuronidy.

1,5-dibenzodiazepín Met . hlavne N-demetylácia, menej oxidatívna hydroxylácia na fenyle v polohe 5, takže vedľa norklobazamu vzniká 4

´- hydroxyklobazam, 3´,4´-dihydroklobazam, ktorý môže byť na jednom hydroxyle metylovaný. Tieto hydroxylované metabolity podliehajú ďalej čiastočne N-demetylácii za vzniku odpovadajúcich nor-metabolitov.

2. Deriváty propándiolovPatria sem 1,2- resp. 1,3-propándioly.

Meprobamát sa eliminuje ako taký, čiastočne ako N-glukuronid, čiastočne sa oxiduje na sek. alkohol, ktorý sa vylučuje ako O-glukuronid.

3. Deriváty difenylmetánuBoli objavené v iných skupinách hl. anticholinergík a spazmolytík typu bázických esterov substituovaných kyselín fenyloctových alebo antihistaminík typu bázických benzhydryléterov.

Štiepi sa na kys. benzilovú a dietylaminoetanol a oxidatívne sa desalkuluje na monoetylderivát Má aj anticholinergné a spazmolytické účinky. Používa sa hl. ako antiemetikum, pôsobí aj sedatívne.

Synonymum moxastin teoklát.

13

C COOCH2CH2NC2H5

C2H5OH

Met.

Benaktyzin

CH3O N

N

CH3C2H5

CH3O

T ofisopam

Cl N

NN

NCH3

Alprazolam

N

N

Br

N

OH

Bromazepam

CO

Cl

N

N

Oxazepam

N

N

Cl

H OOH

COO 2 K

Klorazepátdvojdraselný

Cl N

NO

CH3

O

Klobazam

OCH3

OCH2CHCH2OHOH

guajfenesin

CMePr

CH2OCONH2

CH2OCONH2

Meprobamát

Rada benzhydrylpiperazínových derivátov, študovaných pôvodne ako antihistaminiká, vykazuje tiež antiemetické, periférne spazmolytické, sedatívne a trankvilizačné účinky, ktoré sa podarilo substitúciou na druhom piperazínovom dusíku selektívne vystupňovať. Cyklizin, jeho p-chloranalóg chlórcyklizin, meklozin a buklizin sú H1 – antihistamnika a antiemetika, u cinnarizínu lipofilnou cinnamylsubstitúciou je zvýraznený efekt periférne vazodilatačný, u hydroxyzínu substitúciou hydrofilným zoskupením vystupuje do popredia účinok trankvilizačný.

4. Iné štruktúry- látky pôsobiace prostredníctvom serotonínergného systémuneinteragujú s GABA-ergným systémom, ale pôsobia ako parciálny agonisti na 5-HT1A receptoroch a môžu ovplyvňovať aj iné adrenergné systémy. Veľmi výhodné vlastnosti, slabá sedácia a návykovosť. Buspiron – príloha, gepiron, episapiron.- látky ovplyvňujúce benzodiazepínové receptoryBenzodiazepínové receptory sa vyskytujú v 3 podtypoch označovaných ako ω1-3 . ovplyvnenie jednotlivých podtypov umožňuje selektívnejšie rozlíšenie medzi anxiolytickou, sedatívnou a hypnotickou aktivitou. Tieto látky sú vo farmakológii zaraďované medzi hypnotiká, zolpidem, alpidem – príloha.

3. FarmakognóziaRastlinné psyhodysleptikáSú to látky, ktoré na určitý čas patologicky menia duševnú činnosť človeka (halucinogény, fantastiká). Halucinogény vyvolávajú halucinácie a delirogény vedú k zmenám vedomia. Zmeny nálady po ich požití sa môžu prejavovať ako eufória, až dysfória.

1. Indolové alkaloidyLSD – dietylamid k. lyzergovej, Secale cornutum – Claviceps purpurea, ClavicipitaceaeJe to polosyntetický derivát, k. lyzergová patrí medzi hemiterpénové indolové alkaloidy, sú od nej odvodené buď jednoduché amidy (ergometrín), alebo peptidové alkaloidy (ergotamín) – viď antihypertenzíva.

Psilocybín – Psilocybe sp. (lysohlávka, holohlavec –huba), Agaricaceae, Gonocybe sp., Stropharia sp.Patrí medzi jednoduché indol. alkaloidy, je to indolalkamínový typ.Vyvoláva halucinácie, používa sa na vyvolanie modelových psychóz, môže viesť až k samovražde, pretože vyvoláva túžbu lietať, znižuje KT, pulz až zlyhanie krvného obehu.

Bufoteín – Bufo vulgaris (v žľaze žaby), Piptadenia peregrina (v semenách stromu), Fabaceae, Amanita sp.

2. FenyletylamínyMezkalín – Lophophora wiliamsii (kaktus), Anhalonium Levinii, Echinocactus Wiliamsii CactacceaeSpôsobuje mydriázu, halucinácie, používa sa v psychiatrii na vyvolanie modelových psychóz, je tonajstaršie psychomimetikum.Je to alkaloid odvodený od fenylalanínu.Peyotl je indiánske pomenovanie drogy pochádzajúcej z druhu Lophophora wiliamsii, najúčinejšou obsahovou látkou je mezkalín (ten sa vyskytuje aj v iných kaktusoch), používa sa pri indiánskych slávnostiach a obradoch

3. Obsahové látky CannabisMarihuana, Hašiš, THC – Cannabis sativa (indica), CannabaceaeMarihuana – z kvitnúcich stopiek samičích.Hašiš – živica z listov a stopiek.Obsahové látky Cannabis.s. patria medzi zložené acetogeníny (okrem acetogenínov sa na vzniku podieľajú aj iné prekurzory napr. odvodené od k. mevalónovej). THC = Δ-9,10-tetrahydrokanabinol – látka podmieňujúca psychotropný účinok hašiša.Kanabinoidy majú tiež antiemetické účinky, používajú sa menej návykové hl.dronabinol a nabilon, hl. pri silnom zvracaní, ktoré sprevádza nádorové ochorenia.

4. IzoxalovéMuscimol – Amanita pantherina (muscaria) – hubyPo požití stav podobný opilosti.Muscimol, kyselina ibotenová – Amanita sp.

ANALGETIKÁ – ANODYNÁ (N02A)

14

CH N N CH2CH2 OCH2CH2OH

Cl

Hydroxyzin

C O CH2CH2NCH3

CH3CH3

Mefenhydrinát

xanodynaFARMAKOLÓGIA BOLESTI:Definícia bolesti:Bolesť je nepríjemný zmyslový a emocionálny zážitok spojený so skutočným alebo potenciálnym poškodením tkaniva, respektíve sa opisuje termínmi takéhoto poškodenia (definícia podľa Medzinárodnej asociácie pre štúdium bolesti) -má prísnu individualitu -vnímame ju ako zvláštny a nepríjemný druh citlivostiZložky bolesti: 1.algognostická (percepčná)- vnímanie, chápanie, lokalizácia bolesti 2.algothymická (psychická, emotívna)- afektívna, resp. emocionálna reakcia na bolesť, ktorá spôspbuje utrpenie, nepríjemný zážitok

Bolesť upozorňuje na nefyziologický stav organizmu. Analgetiká potláčajú algognostickú zložku bolesti, z analgetík iba opioidné analgetiká potláčajú aj algothymickú zložku bolesti.

Príčiny bolesti: ťah (spazmy, koliky), tlak (vnútroočný), zmeny tonusu ciev (migréna), ischémia (myokardu, dolných končatín), nádory (tlačia na okolité tkanivo a nervy), zápal, rozrušenie tkaniva, chirurgické zákroky, patologické zmeny v organizme,...

Delenie bolesti:1.delenie z   patofyziologického hľadiska: nociceptorová- vzniká dráždením senzitívnych zakončení na mechanické, tepelné a chemické podnety -viscerálna (útrobná)- bolesť žalúdočného vredu, ileus -somatická – hĺbková- kostná metastáza, bolesti kostí, kĺbov, svaloch, bolesti hlavy - povrchová- na koži

deaferenčná (neuropatická)- vzniká pri poškodení, porušení aferentných dráh -polyneuropatie, posttraumatické bolesti, neuralgia, fantómove bolesti

2.delenie podĺa dĺžky trvania: akútna- má signalizačnú a varovnú funkciu, je ohraničená miestom tkanivového poškodenia, je spojená s hyperreaktivitou sympatického

nervového systému (tachykardia, zvýšený tlak, zvýšená respiračná frekvencia a iné) chronická- trvá viac ako 3 mesiace, nemá signalizačnú funkciu, je sprevádzaná zmenami psychiky, poruchami spánku, stratou chuti do jedla,

depresiami

3.delenie podľa etiológie: bolesť s organickou príčinou- reumatická artritída, nádory

psychogénna- vzniká bez objektívnej patologickej zmeny - hypochondriáza, psychogénne bolesti

Vznik bolesti:Bolesť vzniká dráždením nociceptorov = receptorov bolesti (mechano-, termo-, chemoreceptorov). Následným podráždením príslušným podnetom dochádza v mieste podnetu k vyplavovaniu algogénnych pôsobkov, ktoré tieto receptory ďalej dráždia.

Algogénne pôsobky môžeme rozdeliť na: Priamo aktivujúce nociceptory -bradikinín (B1 a B2 receptory) serotonín (5-HT3 receptory) histamin ióny H+, K+

Zvyšujúce citlivosť nociceptorov- prostaglandíny substancia P (produkcia NO, šíri bolesť) histamín serotonin

Vedenie bolesti- TROJNEURÓNOVÁ DRÁHA BOLESTI:

1.oddiel- primárny aferentný neuron (periférny neurón)-je to bipolárny neurón: -dostredivé vlákna Aδ, C z nociceptorov z periférie do spinálneho ganglia v zadných miešnych rohoch -telo v spinálnom gangliu -odstredivé vlákno zo spinálneho ganglia do substancia gelatinosa-v zadných miešnych rohoch, kde sa signal spracováva je “vratkovací system”, ktorý je sympatikový. V ňom dochádza k prvému spracovaniu bolestivého impulzu, tvorí sa tu substancia P a GABA, ktoré ako „filtre bolesti“ rozhodnú, či signál o bolesti prepustia ďalej alebo ho utlmia.

2 typy dostredivých nervových vlákien (senzitívnych): vlákna typu Aδ -hrubšie, myelinizované (rýchle) -citlivé na silný tlak a teplotu -nervové zakončenia: mechano- a termoreceptory

15

-prenos bolesti, ktorú možno presne lokalizovať, bolesť ostrá, pichavá

vlákna typu C –nemyelinizované (pomalé) -citlivé aj na chemické podráždenie (K+, H+, hist., brad.) vzniknuté následkom poškodebnia tkanív, zápalu, ischémie -nervové zakončenia: mechano-, termo-, chemoreceptory -bolestivé podnety, ktoré nemožno presne lokalizovať prejavujúce sa ako pálanie a tupá bolesť

-v tomto oddieli pôsobia lokálne anestetiká (blokáda šírenia vzruchu) a nesteroidné protizápalové látky

2.oddiel- spinotalamický neurón tractus spino-thalamicus- zo substancia gelatinosa cez predný miešny povrazec, predĺženú miechu, Varolov most do talamu-poskytuje prvú a presnú informáciu o lokalizácii bolesti-vedenie rýchlej bolesti

tractus spino-reticulo-thalamicus- zo substancia gelatinosa nielen do talamu, ale aj do retikulárnej formácie (RF), hypotalamu a limbického systému-aferktívna reakcia na bolestivý podnet-vedenie pomalej bolesti -túto dráhu bolesti nevieme farmakologicky ovplyvňovať

3.oddiel- thalamokortikálny neuron -z talamu do mozgovej kôry do presne def. ventr. časti gyrus postcentralis-vnímanie ostrej, ľahko lokalizovateľnej bolesti

difúzny system do zadnej časti gyrus postcentralis-vnímanie tupej, pálivej, ťažko lokalizovateľnej bolesti-v tomto oddiely sa bolesť lokalizuje a analyzuje

-v tomto oddiely pôsobia celkové anestetiká a analgetiká- anodyná

Prirodzená inhibícia prenosu bolestivého impulzu- descendentný inhibičný system:-zo supraspinálnej úrovne (RF)-mediátory: NA, 5-HT-aktivácia opiopeptínového inhibičného interneurónu→ vyplavenie ópipeptínov - endogénnych ópioidov (enkefalíny, endorfíny, dynorfíny) → nasadnutie ópipeptínov na receptory na primárnom aferentnom neuróne (μ, κ, δ, σ- všetky spriahnuté s G proteínom)→ 1. presynaptická inhibícia- ↓ influx Ca2+ do nervových zakončení → inhibícia vyplavova- nia excitačných neurotransmiterov, hlavne substancie P 2. postsynaptická inhibícia- ↑K+ (hyperpolarizácia)→ blokáda bolestivého impulzu na spinálnej úrovni

Vnímanie bolesti môžeme modifikovať rôznymi spôsobmi:-odstránenie príčiny bolesti-zníženie citlivosti nociceptorov (antipyretické analgetiká, lokálne anestetiká)-prerušením vedenia nocicepčného podnetu senzitívnymi nervami (lokálne anestetiká)-útlmom prenosu nocicepčného podnetu v mieche (opioidy)-inhibíciou percepcie bolesti (opioidy, celkové anestetiká)-zmenou emočných reakcií na bolesť, tj. bolestivého chovania (antidperesíva)

DELENIE ANALGETÍK- ANODÝN Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:

DEFINÍCIA ANALGETÍK-ANODÝN:Analgetiká sú látky, ktoré potláčajú bolesť alebo znižujú jej vnímanie (pričom neovplyvňujú vedomie a schpnosť vnímania)-liečba analgetikami je symptomatická, bolesť neodstraňujú-majú účinky v CNS, tlmia aj viscerálne bolesti, ovplyvňujú vedomie, tlmia dychové centrum a niektoré majú aj antitusické účinky

Tieto analgetiká stimulujú opioidné receptory, čo vedie k zníženému uvoľňovaniu GABA a ACH (μ receptory), noradrenalínu (κ receptory) i excitačných neurotransmiterov a substancie P. Majú teda podobné účinky ako endogénne opioidné peptidy.

ENDOGÉNNE OPIOIDNÉ PEPTIDY:-sú endogénni agonisti nociceptorov-peptidy, ktoré sa v organizme tvoria štiepením inaktívnych polypeptidových prekurzorov: proopiomelanokortin→ β-lipotropin (+ACTH)→ β-endorfin→ α-endorfín proenkefalin A→ oktapeptid→ heptapeptid→ met-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Met) proenkefalin B (prodynorfin)→ dynorfin (17 AK) → dynorfin(8 AK) → leu-enkefalin (Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu)

16

-enkefalíny majú charakter neuromediátorov (vznik v mieste ich pôsobenia)-endorfíny majú charakter hormónov (transport z miesta vzniku na miesto pôsobenia krvou)-všetky majú ako prvú aminokyselinu tyrozín a Gly-Gly-Phe-Met, alebo Gly-Gly-Phe-Leu a líšia sa len aminokyselinami nasledujúcimi za týmito reťazcami-endorfíny, enkefalíny, ich syntetické analógy, morfín- pri dlhšom podávaní vyvolávajú toleranciu, závislosť, abstinenčné príznaky

PODTYPY OPIOIDNÝCH RECEPTOROV:-opioidné receptory sa nachádzajú v neurónoch. Vyskytujú sa v rôznych oblastiach mozgu, miechy a v nervových pletencoch regulujúcich motilitu gastrointestinálneho a urogenitálneho traktu. -všetky receptory sú spriahnuté s G regulačným proteínom

μ (mí) -je spriahnutý s adenylátcyklázou - útlm tvorby cAMP, stimulácia K+ kanálov -analgézia, útlm dychového centra, bradykardia, obstipácia, mióza, tolerancia, závsi losť, silné abstinenčné príznaky -stimulovaný morfínom a β-endorfínmi, antagonistom je naloxon μ1- vysokoafinitný- supraspinálna analgézia, eufória μ2- nízkoafinitný- respiračná depresia, obstipácia

ρ (ró)-stimulácia enkefalínmi, blokácia naloxonomε (epsilon)-stimulácia morfínom a β-endorfínmi, blokáda naloxonom je spornáκ (kappa)- inhibícia Ca2+ kanála -analgézia, mierna obstipácia, mióza, hypotermia, sedatívny efekt bez útlmu dy- chového centra, tolerancia, závislosť, menšie abstinenčné príznaky -stimulácia benzomorfanom, ketocyklazocínom, endorfínmi

σ (sigma)-tachykardia, mydriáza, manické stavy, halucinácie, navodenie diurézy, ovplyvne nie telesnej teploty -stimulácia fencyklidínom, N-alkyl-cyklazocínomδ (delta)- útlm tvorby cAMP a stimulácia K+ kanála ↓dychovej frekvencie, ↑dychového cyklu→ hypoventilácia

ÚČINKY ANODÝN: analgetický účinok- opioidné analgetiká zvyšujú prah vnímania bolesti, ich pôsobenie je selektívne a neovplyvňuje percepciu iných podnetov

ako bolestivých (dotyk, tlak, chvenie, teplo) -toto pôsobenie sa prejavuje viacej u tupej bolesti, vyššie dávky opoioidov tlmia aj visce- rálnu bolesť, napr. pri kolikách -ovplyvnenie aj algothymickej zložky, odstránenie negatívnych emócií až eufória (stav blaženého kľudu)→ riziko závislosti a tolerancie antitusický účinok a ovplyvnenie dychového centra- centrálnym mechanizmom znižujú dráždivosť centra pre kašeľ, vysoké dávky vedú k

útlmu pneumotaktického a dychového centra mióza- typický príznak pri intoxikácii opioidmi znižujú telesnú teplotu účinkovaním na hypothalamus inhibujú sekréciu “releasing” hormónov, čím znižujú hladinu hypofyzárnych hormónov vedú k periférnej vazodilatácii a zníženiu periférnej rezistencie, čo sa môže prejaviť ortostatickou hypotenziou zvyšujú tonus hladkého svalstva GIT→ zácpa, zvýšenie tlaku v žlčníku a možnosť jeho ruptúry (→neodporúča sa ich podávanie pri

žlčníkových a iných kolikách) zvýšený tonus hladkého svalstva môže viesť k retencii moču, znížená sekrécia moču stimuláciou výdaja ADH zvyšujú tonus maternice tlmia pohyb riasinkového epitelu v bronchoch a vajcovodoch prechádzajú placentou a môžu spôsobiť depresiu dýchania plodu

ROZDELENIE:1.SILNÉ OPIOIDY -majú silné analgetické účinky ale vždy na ne vzniká závislosť

Morfín - silné analgetikum [SLOVALGIN, MORPHIN BIOTIKA, SKENAN] Pethidín- nemá spastický účinok na hladké svalstvo [DOLSIN] Tilidín - nemá spastický účinok na hladké svalstvo Methadon Levorfanol Pyritramid Bezitramid Fentanyl- aj ransdermálna aplikácia [DUROGESIC] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA,SUFENTANIL TORREX] Hydromorfon Oxymorfon

Účinky MORFÍNU:

17

1.CNS:-mozgová kôra

analgézia (↑prahu vnímania bolesti), otupenie ukľudnenie, eufória (návyk, toxikománia)

-mozgový kmeň -stredný mozog+most útlm pneumotaktického centra útlm centra pre zvracanie excitácia (dysfóra- “negatívna” eufória)

-predĺžená miecha útlm dychového centra útlm centra pre kašeľ podráždenie chemorecepčnej zóny pre zvracanie (pri malej dávke možné zvracanie, pretože dávka nie je dosť vysoká na to, aby bolo

utlmené centrum pre zvracanie) dráždenie jadra nervus oculomotorius → mióza útlm vazomotoric.centra (maskovaný nahromadením CO2)

-spinálna miecha dráždenie, kŕče útlm polysympatických miešnych reflexov

2.hladká svalovina (GIT) kontrakcia čreva → spastická zápcha (kontrakcia a relaxácia čreva nie sú pravidelné, črevo sa preto nevyprázdňuje) kontrakcia žlčových ciest → nepodáva sa pri žlčových kolikách

3.riasinkový epitel- tlmenie pre tieto jeho účinky sa podáva so spazmolytikami a antiemetikami

2.OPIOIDY SO SLABŠÍMI ANALGETICKÝMI ÚČINKAMI- majú slabšie analgetické účinky i menšiu látkovú závislosť- používajú sa pri slabších bolestiach a k zosilneniu účinku NSPZL

Tramadol- blokuje spätný príjem biogénnych amínov do nervových zakončení [MABRON, TRAMAL, TRAMABENE]

Dextropropoxyfén Kodein- slabšia stimulácia μ receptorov- slabšie analget. a euforuizujúce účinky [KORYLAN, SOLPADEINE, CODEIN, KODYNAL] Etylmorfín [DIOLAN] Folkodin [NEOCODIN] Hydroxykodón- antitusické účinky Oxykodón

3.OPIOIDY S DUALISTICKÝM ÚČINKOM- majú agonisticko-antagonistické účinky- majú sedatívne pôsobenie

Buprenorfin [TEMGESIC, TRANSTEC] Butorfanol Pentazocín - agonista κ, antagonista μ receptorov [FORTRAL] Nalbufin - agonista κ, antagonista μ receptorov

4.ANTAGONISTI OPIOIDOV- látky rušiace účinky i silných opioidov- kompetetívne vytesňujú opioidy z receptorov- silnejšie blokujú účinky agonistov ako dualistov- používajú sa: -k liečbe intoxikácie opioidmi, hlavne k odstráneniu dychovej depresie -k diagnóze fyzickej závislosti na opioidoch -k liečbe liekovej závislosti -na zvládnutie porúch, ktoré sú podmienené uvoľňovaním endogénnych opioidov (šok, mozgová trauma)

Nalorfin -parciálny antgaonista (slabo agonistický účinok) Naloxon -čistý antagonista Naltrexon -čistý antagonista

INDIKÁCIE:1.ANALGETIKÁ

18

pri nádorovej bolesti Morfin [SLOVALGIN] Pyritramid Bezitramid Pri kolikách Pethidin [DOLSIN inj.,gtt.] - pretože nemá spastický účinok na hladké svalstvo Tilidin - pretože nemá spastický účinok na hladké svalstvo Pri bolestiach v ortopédii, reumatológii Tramadol [TRAMAL, TRAMABENE] Pentazocin [FORTRAL] Pri neuroleptanalgézii v kombinácii s neuroleptikami typu butyrofenónu Fentanyl [DUROGESIC emp tts.] Alfentanyl Sulfentanyl [SUFENTA inj.] V kombinácii s analgetikami-antipyretikami

Kodein + paracetamol [KORYLAN tbl.]

Ďalšie indikácie: potlačenie dušnosti pri astma cardiale a edéme pľúc spastiká na zastavenie neinfekčných hnačiek silné bolesti pri operáciách, popáleninách, infarkte myokardu, pri šoku

2.ANTITUSIKÁ Kodein [CODEIN, KODYNAL] Etylmorfin [DIOLAN inuj.,gtt.] Folkodin -centrálnym mechanizmom znižujú dráždivosť centra pre kašeľ Liečba útlmu CNS po opioidoch: Naloxon [INTRENON inj.]Liečba závislosti na opioidoch: Methadon, Buprenorfin [TAMGESIC]

NÚ: útlm dychového centra tolerancia, závislosť, (toxikománia) nauzea, zvracanie obstipácia excitácia, kŕče závrate blúznenie, zhoršenie nálady svrbenie

retencia moču hypotenzia zvýšenie tlaku v žlčových cestách

KI: stavy s ohrozením dýchacieho centra astma zvýšený vnútrolebečný tlak otrava centrálne dráždiacimi látkami

IT: Neuroleptiká, inhibítory MAO a tricyklické antidepresíva zosilujú a predlžujú depresívne účinky opioidov Synergizmus analgetického pôsobenia opioidov a nesteroidných protizápalových látok

DELENIE ANALGETÍK- ANODÝN Z FARM.CHEMICKÉHO HĽADISKA:

1. Prírodné látky- získavajú sa z ópia

Morfín - analgetická aktivita je viazaná na (-)-izomér - i.v. aplikácia (pri p.o. aplikácii je rýchlo metabolizovaný) Met.:-eliminácia vo forme glukuronidu -menšia časť je N-demetylovaná na normorfin a  3-O-metylovaná na kodein

Kodeín -lipofilnejší ako morfín, rýchlejšie preniká do CNS Met.:-eliminácia vo forme konjugátu

19

-oxidatívna N- alebo O-demetylácia na norkodein, morfin a normorfin, ktoré sú vylučované ako konjugáty

2. Polosyntetické opioidy

Vzťah štruktúry a účinku:1)éterifikáciou fenolickéj skupiny sa znižuje analgetická aktivita morfínu a zvyšuje sa antitu- sické pôsobenie. Všetky iné obmeny aromatického kruhu pôsobia dysterapeuticky. 2)esterifikáciou oboch OH skupín za zvyšuje aktivita ale i toxicita 3) obmeny na C kruhu možné: hydrogenácia izolovanej dvojitej väzby a eventuálne súčasná obmena na sekundárnej alkoholickej skupine je vhodná4) epoxidický O v kruhu E nie je podmienkou5) náhrada metylu na N za väčší alkyl alebo cykloalkyl zvyšuje lipofilitu a mení vlastnosti na parciálne agonistické 6) premostenie kruhu C medzi C6 a C14 vinylom alebo etylénom, a súčasnou substitúciou objemným rozvetveným alifatic.radikálom na C7 (buprenorfin)sa zvyšuje analgetický účinok

EtylmorfínHydrokodon Oxykodon

Nalbufin Met.: -nezmenený, oxidácia OH na C6 za vzniku nalbufonu -N-dezalkylácia -agonisto-antagonistické vlastnosti

Buprenorfin Met.:-vylučuje sa nezmeneý alebo ako O-glukuronid -oxidatívna dezalkylácia na nor-buprenorfin→ O-, N-

glukuronid -parciálny agonista

3. Syntetické opioidy

- snaha odstrániť vedľajšie účinky morfínu- útlm dychového centra, tolerancia, návyk

A, Deriváty morfínanu

20

Vzťah štruktúry a účinku:1) morfinan je sám neúčinný, jeho N-metyláciou vzniká účinný derivát N-metylmorfinan2) A zvyšuje OH v polohe 3 ,blokovaním éterickou väzbou sa znižuje analgenitcká A a zvy šuje sa antitusická3) účinné sú (-)-morfínany, zhodné s prírodným morfínom ľavotočivým4) výhodná je substitúcia na C-14 (butorfanol)5) kruhy B a C môžu byt v cis- aj trans- usporiadaní

Butorfanol -zmiešaný agoniso-antagonista Levorfanol Met.:-3-O-glukuronid

-oxidatívna hydroxylácia na cyklobutyle na neúčinný hydroxybutorfanol -dezalkylácia na neúčinný norbutorfanol

B, Deriváty benzomorfanu

Vzťah štruktúry a účinku:1.pre zachovanie aktivity sú nutné CH3 v polohe 5 a 92.vyššiu A vykazujú trans izoméry3.vyššia aktivita je pri prítomnosti OH na C2´, jeho odstránenie alebo blokovanie éterickou väzbou aktivitu ruší4.náhrada metylu na N za vyššie lipofilné alkyly zvyšuje aktivitu

Pentazocin -zmiešaný agonisto-antagonista, výrazné agonist. pôsobenie na κ a σ receptory, slabé antagonis. pôsobenie na μ receptoryMet.:-glukuronid, oxidácia metylu v postrannom reťazci na OH až COOH skupinu-používa sa na vyvolanie abstinenčných príznakov u morfinistov-vhodný u stredných bolestí

C, Deriváty 4-fenylpiperidínu

Vzťah štruktúry a účinku: 1)substitúcia fenylu je nevýhodná s výnimkou OH v polohe 32) náhrada metylu na N za vyššie lipofilnejšie radikály je vhodná3) esterová väzba je nositeľom vysokej aktivity, neni však pre jej zachovanie nevyhnutná, je možná jej náhrada za ketoskupinu, kratší alkyl, prevrátený ester4) prenesenie substituentov z polohy 4 do 3 piperidinu A znižuje, ale neruší5) piperidínový kruh nie je podmienkou aktivity, je možné ho rozšíriť na perhydroazepín

Pethidin Met.: oxidatívna N-demetylácia a zmydelnenie na slabo účinný norpethidin a kys. pethidinovú a neúčinnú kys. Norpetidí novú, ktoré sa vylučujú ako glukuronidy - spazmolytické, sedatívne, hypnotické účinky

D, Deriváty 3-fenylpropylamínu

Vzťah štruktúry a účinku:1) substitúcia aromatických jadier pôsobí dysterapeuticky 2) pre A je nutný dvojuhlíkatý reťazec medzi centrálnym uhlíkom a bázickou skupinou, jeho skrátenie alebo predĺženie aktivitu ruší -metyl skupina na uhlíku v susedstve amino-skupiny je výhodná, ale nie nutná3) A je viazaná na ľavotočivý izomér 4) redukciou keto skupiny na sekundárnu OH sa A znižuje, následnou esterifikáciou s kys. O octovou sa opäť zvyšuje5) obmedzené sú možnosti obmien bázického reťazca- môže tu byť metylaminoskupina, pipe ridín, morfolín

Methadon Met.:-oxidácia na methadon-N-oxid -redukcia keto skupiny na methadol, ktorý N-demetyláciou

21

prechádza na normethadol -oxidatívne štiepenie ketónu za vzniku kyseliny -oxidatívna demetylácia na normethadon, ktorý cyklizuje na pyrolidínový metabolit -mí agonista

Pyritramid Bezitramid- len p.o. aplikácia (nerozpust. vo vode)

Dextropropoxyfén Met.:-hydrolýza esterovej väzby za uvoľnenia alkoholu

-mono- až di-demetylácia -oxidatívna hydroxylácia v p-polohe benzylu a potom N-demetylácia -metabolity sa vylučujú vo forme konjugátov -nevyvoláva návyk -použitie v kombinácii s antipyretikami

E, Deriváty iných štruktúr

Fentanyl Met.:-N-dezalkylácia na norfentanyl -hydrolytické štiepenie anilidovej väzby na des- propionylfentanyl -oxidatívna hydroxylácia v p-polohe oboch fenylov -hydroxyl. metabolity sú vylučované vo forme konjugátov -čistý agonista

Tilidín –trans Met.: -oxidatívna demetylácia na nor-tilidin= vlastný účinný agens -ďalšia demetylácia na di-nor-tilidin -zmiešaný agonisto-antagonista

Tramadol Met.:-nezmenený -N, O-demetylácia za vzniku O-demetyl-tramadolu -N,N-di-demetylácia -metabolity sa vylučujú nezmenné alebo ako glukuronidy -parciálny agonista -prolongácia potlačenia bolesti

4. Antagonisti analgetík

-potláčajú alebo zoslabujú charakteristické vlastnosti morfínu-antagonstický účinok je spôsobený substitúciou metylu na N lipofilnejším radikálom s 3-5 uhlíkmi

22

Nalorfin Naloxon

-parciálny antagonista-

-čistý antagonista- antagonizuje všetky receptory antagonizuje μ receptory

-vysoká lipofilita- ľahký prienik do CNS

-čistí agonisti: morfín, fentanyl-parciálni agonisti: buprenorfín, tramadol-agonisto-antagonisti: pentazocin, butorfanol, nalbufin, tilidín-parciálni antagonisti: nalorfín, cyklazocín-čistí antagonisti: naloxon, naltrexon

MORFÍN

-je alkaloid, ktorý sa získava z ópia. Ópium je zaschnutá šťava nezrelých makovíc druhu Papver somniferum, Papaveraceae (mak siaty). Tieto nezrelé makovice (tobolky) sa 8-10 dní po opadaní korunných lupienkov pozdĺžne narezávajú a zberá sa žltkavá mliečna šťava vytekajúca z mliečnic- latex. Asi 75% latexu tvorí kaučuk, sliz, pektíny, živice, vosky a 15-25% alkaloidy. Ak sa získané ópium pridá do alkoholu, pripraví sa ópiová tinktúra.Ópium obsahuje alkaloidy:-morfinanový typ: morfín (10-17%), kodeín, tebaín 10-hydroxykodeín, 6-metylkodeín, neopín, pseudomorfín, salutaridín-benzylizochinolínový typ: papaverín laudanín, kodamín, laudanozín, retikulín, somniferín-ftalidotetraizochinolínový typ: narceín, noskapín, narkotolín-protopínový typ: protopín, kryptopín, α-allokryptopín-tetrahydroizochinolínový typ: hydrokotarnín-rhoeadínový typ: rhoeadín, glaudín, papaverrulín B,C,D

Hlavné alkaloidy ópia:názov Obsah v % typ vlastnostiMorfín 3-23 Morfinanový Silná báza

Vysoká toxicitaKodeín 0,2-4 MorfinanovýTebaín 0,2-1 MorfinanovýPapaverín 0,5-2 Benzylizochinol. Slabá báza

Nízka toxicitaNoskapín 2-8 Ftalidotetrahydroizochinol.Narceín 0,1-2 FtalidotetrahydroizochinolPoužitie: morfín - analgetický účinok (potencuje ho noskapín), vyvoláva eufóriu, je návykový kodeín- analgetikum anodynum, slabšie pôsobí na psychické funkcie, centrálne pôsobiace antitusikum papaverín- nemá narkotický účinok, nepôsobí na dýchacie centrum, má spazmolytické účinky- tlmí koliky a črevné spazmy spojené s

hnačkami, spazmy žlčových a močových ciest noskapín- tlmivé účinky na kašeľ,-koloidné sprievodné látky ópia sa podieľajú na pomalej resorpcii, čím sa dosahuje protrahovaný účinok ópia

ČSL 4: Opium SL1: Opium crudum Opium pulveratum Morphini sulfas Morfinium chloratum Morphini hydrochloridumČSL 3: Tinctura opii

SYNTÉZA BENZYLIIZOCHINOLÍNOVÝCH ALKALOIDOV:

23

ANALGETIKÁ-ANTIPYRETIKÁ (NO2B)xantipyretika

znižujú vnímanie bolesti a zároveň znižujú zvýšenú telesnú teplotu mierne a stredne silné bolesti, nepôsobia na viscerálne a silné bolesti Ich analgetický účinok je slabší ako u opioidných analgetík Niektoré majú aj antiflogistický účinok.

HORÚČKAPriemerná hodnota telesnej teploty je 36,8°C ± 0,4°C. Krivka telesnej teploty kolíše cez deň v rozsahu 0,5- 0,7°C a má diurinálny rytmus. Najvyššiu hodnotu dosahuje o 16-18. hodine, najnižšiu nadránom. Počas gravidity a menštruácie sa zvyšuje, počas ovulácie znižuje.

Horúčka je obranná reakcia organizmu na patologický agens. Nie je ochorením, ale symptómom ochorenia. Je zvýšením teploty nad normálne denné kolísanie spôsobené imunitnými a termoregulačnými mechanizmami.

Teplota tela: 37-38°C -subfebrilita 38-40°C -horúčka

>40°C -hyperpyrexia

Telo si reguluje telesnú teplotu na základe rovnováhy medzi výdajom a tvorbou tepla. Za tvorbu tepla sú zodpovedné:o tyreoidálne hormónyo metabolizmus- hlavne pečeň a kostrové svaly (50% tvorby tepla)o svalová aktivita (triaška)- nesynchrónne mimovoľné pohyby svalov

Teplo sa vydáva: o vyžarovaním (radiáciou)- výdaj pomocou fyzikálnych pochodov, 60%výdajao vedenie (napr. výdaj tepla s predmetom)o vyparovanie (potenie)- vylučovanie vody a solí, 20% výdaja tepla

Nerovnováha výdaja a tvorby tepla sa prejaví: potením hyperventiláciou vazodilatáciou (červenaním)

Príčiny horúčky: Infekcie, špecifické zápaly Imunitné reakcie, cudzorodá bielkovina Poškodenie tkanív Intraabdominálne zápaly Neoplastické procesy Akútne metabolické poruchy Lieková horúčka Dehydratácia Psychogénna

Regulácia horúčky:Za rovnováhu výdaja a tvorby tepla je zodpovedné termoregulačné centrum v zadnom laloku hypotalamu. Tento prijíma informácie z

periférie a vnútorných orgánov a prestavuje teplotu.

Mechanizmy vzniku horúčky:

exogénne pyrogény_____________________________ ↓ ↓ aktivácia lymfocytov a makrofágov ↓ ↓ ↓ __________________________ ↓ ↓ ↓ ↓ CNS ← stimulujú tvorbu ↓ endogénnych pyrogénov ↓ ↓ ↓ hypotalamus ________________ ↓ ↓ nastavenie termoregulačného centra na vyššiu teplotu

Exogénne pyrogény: Lipopolysacharidy bakteriálnych membrán (mikrobiálne

endotoxíny) Antigény pôsobiace na lymfocyty Imunokomplexy Rakovinové bunky Deštruované bunky

Endogénny pyrogény (cytokíny): IL-1α, IL-1β IL-2, IL-6 (kľúčové cytokíny akútnej fázy) TNFα (kachektin), TNF β (lymfotoxín) Interferóny α, β, γ CSF

24

Endogénne pyrogény prejdú do zadného laloku hypotalamu, kde aktivujú fosfolipázu PLA2→ tvorba kyseliny arachidónovej → cyklooxygenáza → tvorba prostaglandínov, prostacyklínov.

Za spúšťanie horúčky je zodpovedný PGE2.

Mechanizmus horúčky po prebudovaní termoregulačného centra: ↑ referenčnej hodnoty termostatu ↓ efektorové mechanizmy ↓ _______________________________ ↓ ↓ uchovávanie tepla zvýšená produkcia tepla vazokonstrikcia zvýšenie metabolizmu účelové správanie triaška ↓ ↓ horúčka horúčka

-pri prebudovaní termoregulačného centra sa zvýši produkcia hormónov štítnej žľazy a aktivuje sympatikus

PRIEBEH HORÚČKY: 1. prodromálne štádium -od nástupu exogénneho agensu po tvorbu endogénneho pyrogénu -trvá minúty, maximálne 1,5 hodiny

2. štádium vzostupu telesnej teploty -prestavenie termostatu → ↑telesnej teploty

3. štádium vyvrcholenia -zvýši sa tvorba tepla, teplo sa uchováva tak, aby teplota tela dosiahla teplotu na ktorú je termostat prestavený

4. zostupné štádium -pokles teploty, ktorý by mal trvať niekoľko hodín, nemá byť náhly

Zmeny vitálnych funkcií pri horúčke:- ↑ frekvencia činnosti srdca- ↑ ventilácia- ↑ metabolizmus- ↑ oxygénna fosforylácia, až negatívna dusíková bilancia (proteolýza, ↓ telesnej hmotnosti)- ↓ diuréza- zápcha- ↓ pohyb tráviacich ciest, ↓ produkcia tráviacich štiav- ↓ chuť do jedla- oligémia, dehydratácia- hyperalgézia

Význam horúčky:

Zvýšenie imunitnej schopnosti- pohyblivosti a fagocytovej schopnosti leukocytov, produkcie protilátok a antibakteriálnych, antivírusových látok, proliferácia T-lymfocytov Spomalenie rastu a rozmnožovania mikroorganizmov- znížením množstva železa a zinku v plazme Nešpecifický diskomfort- symptóm, ktorý upozorňuje na nutnosť ďalšej diagnostiky a liečby (medicínsko- sociálny význam)

Možné škodlivé účinky horúčky (hlavne ak pretrváva dlhšie):- ↑ metabolizmus, potenie, dehydratácia, strata solí- svalový katabolizmus, negatívna dusíková bilancia- záťaž KVS až cirkulačná insuficiencia- bolesti hlavy, svalov, kĺbov, hyperalgézia- somnolencia a letargia- febrilné kŕče, delírium, halucinácie- telesná teplota zvýšená nad 41°C→ ↓imunitných reakcií, denaturácia bielkovín, až poškodenie CNS- telesná teplota zvýšená nad 43°C→ tepelný šok, smrť

LIEČBA HORÚČKY:A, nefarmakologická -horizontálna poloha -eliminácia stresu a námahy -uvoľnenie odevu -pridanie tekutín -pridanie energie (minerálka, sladené nápoje, čaje s cukrom,..)B, farmakologická- analgetiká-antipyretiká

25

ROZDELENIE ANALGETÍK- ANTIPYRETÍK:

MÚ:-pôsobia hlavne periférnym mechanizmom, predovšetkým blokádou biosyntézy algogénnych mediátorov typu prostaglandínov. Prostaglandíny ako tkanivové pôsobky vznikajú vo zvýšenej miere v tkanivách, kde prebiehajú zápalové procesy. -Analgetický a antiflogistický efekt antipyretických analgetík je vysvetlený blokádou cyklooxygenázy. -Antipyretický účinok je vysvetlený prebudovaním termoregulačného centra na pôvodnú hodnotu (zníženie telesnej teploty centrálnym mechanizmom).

1.SALICYLÁTY

VZŤAH ŠTRUKTÚRY A   ÚČINKU :1.na zachovanie aktivity je potrebné o-usporiadanie2.zmena karboxylu za amid aktivitu zachováva ale znižuje dráždivosť3.esterifikácia kys. salicylovej nemení analgeticko-antipyretický účinok4.esterifikácia alebo pevná blokáda hydroxylovej skupiny éterickou väzbou aktivitu zachováva (pre antiseptický a antimykotický účinok musí byť OH voľná)5.akákoľvek substitúcia aromatického jadra pôsobí dysterapeuticky, výnimkou je substitúcia OH skupinou v polohe 5 (kyselina gentisová a diflunisal sú účinnými antiflogistikami)

Kyselina salicylováMet: vylučuje sa nezmenená, alebo ako ester-glukuronid,

éter-glukuronid, kyselina gentisová (2,5dihydroxybenzoová), 2,3,5-trihydroxybenzoová

Použitie:-vonkajšie- keratoplastikum (koncentrácia <10%), keratolytikum (koncentrácia >10%), antisepticky, bakteriostaticky, antimykoticky-vnútorné- antipyretikum, antiflogistikum

Nežiadúci účinok: dráždenie a poškodzovanie žalúdočnej sliznice, pretože blokuje tvorbu prostaglandínov v žalúdočnej sliznici, čo vedie k zníženej tvorbe ochranného slizu, zvýšenej tvorbe kyseliny chlórovodíkovej a zvýšenému prekrveniu sliznice až krvácaniu (podanie kyseliny vo forme alkalickej soli tento účinok znižuje)

=>Pre tento nežiadúci účinok má iba vonkajšie použitie ako dermatologikum

Kyselina acetylsalicylová-lepšiu stabilitu a znášanlivosť má soľ aloxiprin (ASA pufrovaná aluminiumoxidom), ktorý uvoľňuje kyselinu v alkalickom prostredí tenkého čreva-ASA je enzymaticky štiepená v kyslom prostredí žalúdka na účinnú kyselinu salicylovú

MÚ: neselektívna inhibícia cyklooxygenázy COX1 aj COX2

ÚČINKY: antiagregačné (pri dávke 100mg)vďaka schopnosti ireverzibilne acetylovať aminoskupiny terminálneho serínu enzýmu COX→ blokuje

syntézu agregačne pôsobiaceho tromboxanu A2, pričom minimálne inhibuje tvorbu antiagregačne pôsobiaceho prostacyklinu → profylaxia trombóz

antipyretické (pri dávke 3x500mg) analgetické (pri dávke do 3g)- na bolesti kĺbov, šliach, svalov, hlavy, zubov, neuralgie antiflogistické (pri dávke 3-6g)-silná väzba na plazmatické bielkoviny => pozor na interakcie

NÚ:-sú vyvolané rovnakým mechanizmom ako terapeutické účinky a sú závislé od plazmatickej koncentrácie GIT- dyspepsia, nausea, vomitus - poškodenie žalúdočnej sliznice, vredy okultné krvácanie, poruchy krvotvorby bronchokonstrikcia u precitlivelých osôob tinitus (zvonenie v ušiach)

KI: osoby s vredovou chorobou, astmou, dnou deti do 12 rokov (riziko vzniku Reyeovho syndrómu- hyperpyrexia, zvracanie, metabolická acidóza, kŕče, poruchy funkcie pečene a CNS) 3. trimester gravidity

26

COOH

OHKYS. SALICYLOVÁ

COOH

OCOCH3

KYS. ACET YLSALICYLOVÁ

2. DERIVÁTY ANILÍNUFenacetin

Met: štiepenie éterovej väzby za vzniku paracetamolu alebo oxidatívna hyd roxylácia na 2- alebo 3-hydroxyfenacetin a dezacetylácia za vzniku fenetidinu, ktorý je príčinou nežiadúcej methemoglobinémie-má analgetické a antipyretické účinky, nemá antiflogistické účinky-pre nefrotoxicitu, kancerogenitu, psychotropný a euforizujúci účinok sa používa veľmi málo alebo v kombinovaných prípravkoch

Propacetamol- proliečivo paracetamolu vhodné k injekčnej aplikácii

ÚČINKY:-majú lipofilnejší charakter ako salicyláty, čo im umožňuje rýchlejší prienik do CNS, kde mimo iných mechanizmov inhibujú aj COX. Majú centrálny analgetický a antipyretický účinok. Nemajú antiflogistický účinok, pretože nie sú schopné prenikať do kyslého zápalového tkaniva. Antipyretické- pôsobí na termoregulačné centrum hypotalamu a znižuje jeho reaktivitu na exogénne pyrogény Analgetické- na bolesti zubov, hlavy, svalov, kĺbov

NÚ:: menšie ako po ASA pri dlhodobom užívaní riziko funkčného poškodenia obličiek (p-aminofenol) pri predávkovaní riziko hepatotoxicity a závažného poškodenia pečene (po vyčerpaní zásob glutationu sa benzochinon-imin viaže na

pečeňové peptidy) ako špecifické antidótum sa používa N-acetylcystein, cystein, methionin, ktoré s benzochinon-iminom ochotne reagujú (N-acetylcystein [SOLMUCOL, SCC] podaný do 8-15 hodín po otrave)

KI: osoby s ochorením alebo poškodením pečene 1. trimester gravidity

2. DERIVÁTY PYRAZOLÓNU

-analgetické, antipyretické účinky. Používajú sa hlavne krátkodobo pre antiflogistické účinky( reumatoidná artritída, zápaly žíl, dna)-silná väzba na plazmatické bielkoviny=> pozor na interakcie

VZŤAH ŠTRUKTÚRY A   ÚČINKU: 1.aktrivita sa zachováva ak sa poloha 4. pyrazolónového jadra substituuje. Zavedenie amino-skupiny a jej substitúcia alkylmi alebo acylmi analgeticko-antipyretickú aktivitu zvyšuje2.substitúcia metylu na dusíku solitvornou sulfoskupinou zvyšuje rozpustnosť→ i.v. aplikácia (metamizol)

Fenazón

Met: oxidatívne hydroxylovaný v polohe 4 a 3 za vzniku 4-hydroxyfenazonu a 3-hydroxymetylderivátu, oxidatívna desmetylácia v polohe 2 na 2-norfenazón. Metabolity sú vylučované ako glukuronidy-použitie v kombinovaných prípravkoch

AminofenazónMet:-prvá fáza: demetylovaný na dimetylaminoskupine na mono- desmetylaminofenazón až 4-aminofenazón, ktoré sú vylučované ako N-acetylderiváty -druhá fáza: hydroxylácia za vzniku 4-hydroxyfenazonu a demetylácia na 3-desmetyl-4-aminofenazon

-analgetikum (bolesti zubov a hlavy), antipyretikumNÚ: riziko tvorby karcinogénnych metabolitov (za prítomnosti nitritov v kyslom prostredí sa z neho odštiepi dimetylaminoskupina a  vytvára sa karcinogénne pôsobiaci dimetylaminonitrosamin) riziko vzniku agranulocytózy

Ramifenazón

Met: -oxidatívna demetylácia v polohe 2 na nor-raminofenazón -oxidácia na metyle izopropylu s následnou možnou hydroxyláciou aromatického kruhu -odštiepenie celého izopropylu na 4-aminofenazón, ktoré je buď -acetylovaný na 4-acetylaminofenazón alebo oxidovaný na 4-

27

OH

NHCOCH3

PARACET AMOL

NNO CH 3

CH 3FENAZON

AMINOFENAZON

NNO CH 3

CH 3NCH 3CH 3

RAMIFENAZON

NNO CH3

CH3CHHNCH3CH3

OC2H5

NHCOCH3FENACET IN

hydroxyfenazón

Propyfenazón

Met: N-demetylácia na nor-propyfenazón a následná hydroxylácia na p-hydroxy-nor-propyfenazón (oba sú analgeticky účinné), vylučo- vaný hlavne ako enol-glukuronid nor-propyfenazón-rovnaký analgetický, silnejší antipyretický a slabší antiflogistický účinok ako aminofenazón-bez rizika vzniku karcinogénnych metabolitov

Metamizol (Noramidopyrin-methansulfonan sodný )

Met: hydrolýza na 4-metylaminofenazon oxidácia na metylamínoskupine na 4-formylaminofenazón a 4- aminofenazón, ktorý je acetylovaný na 4-acetylaminofenazón alebo oxidovaný na 4-hydroxyfenazónNÚ: riziko vzniku agranulocytózy a anafylaktického šoku-silnejšie analgetikum a spazmolytikum -použitie pri žlčových a ľadvinových kolikách

Piperylon

Účinné spasmoanalgetikum u kolikovitých bolestí žlčových a močových ciest a spazmov GIT

PRÍPRAVKY: -použitie v monoprípravkoch ale aj v kombinovaných prípravkoch (s kys. askorbovou, kofeínom, guajfenezínom, …) alebo ako spazmoanalgetiká

PRÍRODNÉ ANELGETIKÁ- ANTIPYRETIKÁ

A, alkaloidového typuCHINÍN –Chinae cortex, Cinchona succirubra, Rubiaceae (ČSL4, SL 1) -monoterpénový indolový alkaloid (vzniká syntézou triptofánu a monoterpénu yohimbínového typu)Chinae cortex obsahuje 4-12% alkaloidov: chinín, chinidín, cinchonín, cinchonidínPoužitie: antipyretikum a analgetikum –znížením tkanivového dýchania tlmivým pôsobením na CNS, antimalarikum- protoplazmatický jed brzdiaci enzýmové procesy, čím ničí mnohých pôvodcov infekciístomachikum, roboransantiarytmikum pri arytmiách a tachykardiách- tlmí dráždivosť srdca (chinidín) zvyšuje citlivosť maternice na látky vyvolávajúce jej kontrakciu -Chininium chloratum sa nachádza v prípravku CHINASCORBIN drg.(u nás nie je registrovaný)

AKONITÍN, NAPELLÍN -Aconiti radix (tuber), Aconitum napellus, Ranunculaceae (ČSL4) -diterpénové alkaloidy (N je zabudovaný do terpénového skeletu, syntéza je podobná syntéze terpénov- od kyseliny mevalónovej)Použitie: tlmí CNS, analgetikum, antipyretikum, pri aplikácii na pokožku pôsobí anesteticky, pri dne, zápale kĺbov, bolesti a zápale trojklanného nervu, neuralgiách, artritídach (ako masť)-Tinctura aconiti je súčasťou expektoračného prípravku PLEUMOLYSIN gtt., pastilky

B, SALICÍN –Salicis cortex, Salix alba, Salicaceae (ČSL 4, SL 1) –fenolový glykozid (odvodený od kyseliny šikimovej) -hydrolýzou sa uvoľňuje glukóza z p-hydroxylu za vzniku salicylalkoholu (saligenínu), ktorý oxidáciou prechádza na kyselinu salicylovú -Salicis cortex obsahuje aj triesloviny, flavonoidy a organické kyseliny Použitie: analgetikum, antipyretikum, antireumatikum -nachádza sa v prípravku VALOFYT-NEO spc.

C, hadie jedyNaja tripudians- izolovaná látka ofiotoxín, ktorá sa používa na potlačenie silných bolestí pri malígnych tumoroch -prípravok KOBRATOXIN inj. (u nás nie je registrovaný)

Vipera amnodytes- obsahuje látky používané na reumatické bolesti -prípravky VIPERALGIN inj. (u nás nie je registrovaný), VIPROSAL inj.,

28

PROPYFENAZON

NNO CH 3

CH 3CHCH 3CH 3

NORAMIDOPYRIN-METASULFONAN SODNÝ

NNO CH 3

CH 3NNaOSO2CH2

CH 3

PIPERYLON

NN

N

O H

CH3CH2

CH3

ANTIDEPRESÍVA (N06A)xantidepresivaAntidepresíva – sú látky používané pri liečbe rôznych foriem depresívnych porúch, odstraňujú depresie, beznádej, malomyselnosť, melanchóliu, ktorých príčinou vzniku je deficit neuromediátorov katecholamínového typu v CNS (predovšetkým serotonínu, naradrenalínu a jeho prekurzoru dopamínu). Za hlavú príčinu sa považuje hypersenzitivita presynaptických α2 receptorov, ktorá spôsobuje nedostatočné uvoľňovanie serotonínu a ďalších neurotransmiterov, čo má za následok vznik depresie.-depresívnymi poruchami trpí 10-15 % obyvateľstva, sprievodným javom býva často úzkosť

Antidepresíva rozličným spôsobom zasahujú do metabolizmu neurotransmiterov resp. do ich interakcie s receptormi, čo pri dlhodobom podávaní vedie k adaptačným zmenám na neurónoch, desenzibilizácii presynaptických inhibičných receptorov a úprave depresií.

Typy depresií:- reaktívne a endogénne- veľké (major depressions), malé (minor depressions)- chronické (15%) a ultrakrátke (bipolárne afektívne poruchy)- larvované (skryté)

Základné príznaky depresií: skleslá nálada, pesimizmus, ↓ energia a aktivita, neschopnosť tešiť sa, pokles záujmu o seba i okolité dianie, zhoršenie sústredenia, myšlienky na samovraždu, skoré ranné prebúdzanie, nechutenstvo, strata libidaZákladné príznaky mánií: patologicky nadnesená nálada, nadmerná reč, nekontrolované vzrušenie, nadmerná energia, ↓ potreba spánku, veľa nápadov, strata sociálnych zábran, neschopnosť udržať pozornosť, nadmerné sebavedomie, prehnaný optimizmus až velikášstvo

Delenie antidepresív z   hľadiska mechanizmu účinku:

1. Tymoleptiká = reuptake inhibitors (RUI)

I. generácia: Tricyklické antidepresíva (TCA)

MÚ: blokujú spätný príjem „reuptake“ noradrenalínu a ďalších neurotransmiterov do nervových zakončení, čím sa zvyšuje ich aktuálna koncentrácia v synaptickej štrbine a navodzujú sa adaptačné zmeny zodpovedné za antidepresívne účinky.Nástup účinku: za 10 –12 dní, plný účinok za 2 – 3 týždne, je nutné ich dlhodobé podávanieNežiaduce účinky: -anticholinergné účinky (blokáda muskarínových receptorov pre ACh) – ospalosť, suchosť slizníc, tachykardia, poruchy akomodácie, zápcha, retencia moču, ↑ vnútroočného tlaku-blokáda histamínových H1 receptorov – útlm CNS, hypotenzia, ↑ chuť do jedla-blokáda α1 receptorov – ortostatická hypotenzia, závrate, reflexná tachykardia, poruchy libida a ejakulácie, útlm CNSKontraindikácie: nesmú sa podávať súčasne s inhibítormi MAO, pri glaukóme, hypertrofii prostaty, angine pectoris, v graviditeLiečivá: imipramín, desipramín, klomipramín, amitriptilín, nortriptilín, dosulepín

II. generácia: Antidepresíva s nižšími nežiadúcimi účinkami

MÚ: je rovnaký ako u antidepresív I. generácie, majú však slabšie anticholinergné, antihistamínové a antiadrenergné pôsobenie a preto i menej NÚIndikované sú u depresií primárnych i somatogénnych ako i u farmakogénnych depresií (vyvolaných liečivami – po rezerpíne, α-metyldope, klonidíne, kortikoidoch).Nástup účinku: do 1 týždňaLiečivá: dibenzepín, maprotilín, mianserín, viloxazín

III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI)

MÚ: selektívne inhibujú spätné vychytávanie serotonínuÚčinky: liečivá tejto skupiny nemajú sedatívne a anticholinergné účinky, nie sú kardiotoxické a nepotencujú účinok alkoholu. Môžu však vyvolať i nepríjemné nežiadúce účinky, ktoré sa označujú ako tzv. serotonergný syndróm (tremor, myoklony, ataxia, potenie, hypertenzia, hyperpyrexia a zmätenosť).Liečivá sú indikované u všetkých depresívnych stavov, u ťažkých obsendentých stavov.Nástup účinku: veľmi rýchlyKontraindikácie: súčasné podávanie s inhibítormi MAO.Liečivá: fluoxetin, fluvoxamín, paroxetin, citalopram, sertralinCitalopram inhibuje vychytávanie serotonínu, neovplyvňuje úroveň vigility a psychomotoriku. Nemá nepríjemné anticholinergné príznaky. Je podávaný nielen u depresií, ale i iných porúch spojených s deficitom serotonínu ako sú bulímia, anorexia nervosa, gambling, ťažké obsendentné a panické stavy, depresia pri alkoholizme a v starobe.

IV. generácia: Antidepresíva pôsobiace inými neurotransmiterovými mechanizmami

a) Inhibítory „reuptake“ serotonínu a noradrenalínu (SNRI)

MÚ: v nízkych dávkach inhibujú vychytávanie serotonínu, v stredných dávkach vychytávanie serotonínu a noradrenalínu, vo vysokých dávkach serotonínu, noradrenalínu i dopamínu Používajú sa u depresií, úzkostných stavov, psychomotorickej agitácie. Majú rýchly nástup účinku, dobrú účinnosť a malý výskyt NÚ (netlmia cholinergné, histamínové a adrenergné rec.)Liečivá: venlafaxin (ako NÚ sa vyskytuje nauzea, bolesť hlavy, závrate, v 1. týždni zvracanie)

29

b) Antidepresíva so zdvojeným serotonínovým účinkom (SARIS)

MÚ: okrem inhibície spätného príjmu seotonínu, antagonizujú tiež jeho účinok na 5-HT2 receptoroch (blokádou na 5-HT2 receptoroch sa zosilňuje účinok na 5-HT1 receptoroch). Označujú sa aj ako DSA „double serotonin antidepressants“Liečivá: nafazodon (účinnosť podobná ako u SSRI, ale lepšie ovplyvňuje úzkosť)

c) Antidepresíva inhibujúce „reuptake“ noradrenalínu a dopamínu (DNRI)

MÚ: slabá inhibícia reuptake serotonínu, inhibuje vychytávanie noradrenalínu a dopamínu, čím zvyšuje ich dostupnosťLiečivá: bupropion (používa sa u útlmových depresií, stimuluje motoriku, môže vyvolať až psychotické príznaky, je kontraindikovaný u epilepsie)

d) Antidepresíva pôsobiace inými mechanizmami

Patria sem látky, ktoré nepôsobia inhibíciou „reuptake“ alebo inhibíciou MAO.Liečivá: mirtazapin – má komplexný mechanizmus účinkuMÚ: - blokuje presynaptické α2 receptory, čo vedie k zosilnenému vylučovaniu noradrenalínu na adrenergných a serotonínu na serotonínových receptoroch - blokuje serotonínové 5-HT2 a 5-HT3 receptory, čím zosilňuje účinok serotonínu na 5-HT1 receptoroch a zároveň sú oslabené NÚ dané stimuláciou týchto receptorov - stimuluje 5-HT1 receptoryNemá takmer žiadnu anticholinergnú aktivitu => nemá vplyv na kardiovaskulárny systém.

tianeptin – antidepresívum i anxiolytikumMÚ: paradoxne je jeho antidepresívny účinok daný zvýšením príjmu serotonínu do nervových zakončení, pravdepodobne je daný znížením reaktivity osi hypotalamus - hypofýza – kôra nadobličiek na stres.

2. Thymoeretiká = inhibítory MAO

MÚ: heterogénna skupina látok inhibujúca odbúravanie prirodzených neurotransmiterov (noradrenalín, dopamín, serotonín) inhibíciou oxidatívnej deaminácie (blokádou MAO). Ich použitie je indikované vo zvláštnych prípadoch – u atypických foriem depresií, inak sa využívajú obmedzene kvôli nežiadúcim a nepredvídateľným účinkom a interakciám.Existujú dve izoformy MAO: MAO-A (prednostne odbúrava serotonín => antidepresíva) MAO-B (prednostne odbúrava dopamín => antiparkinsoniká)

a) Ireverzibilné a neselektívne IMAO

MÚ: podaním týchto látok sa enzým (MAO) natrvalo zničí, čo vedie k nahromadeniu všetkých katecholamínov a tým vedú k mnohým nežiadúcim účinkom.Zlepšujú depresívnu náladu ↑ obsahu serotonínu v CNS, aktivujú psychomotoriku ↑ koncentrácie noradrenalínu a dopamínu. Indikácie: anhedonické, involučné, atypické depresie rezistentné na inú liečbu, panické, fobické a obsendantno-kompulzívne poruchy. Majú i hypotenzívne a analgetické účinky.Nesmú sa kombinovať so sympatomimetikami – môžu vyvolať hypertenznú krízu.Liečivá: tranylcypromin, nialamid

b) Reverzibilné a selektívne inhibítory MAO-A (RIMA)

MÚ: selektívne blokujú MAO-ALiečivo: moklobemid (výborne je znášaný starými depresívnymi pacientami, ani pri vysokých dávkach nevyvoláva hypertenznú krízu)

c) Selektívne inhibítory MAO-B (selegilín)Nemajú antidepresívne účinky, používajú sa ako antiparkinsoniká.

Indikácie antidepresív (prehľad):všetky typy depresií, obsendentné stavy, anhedónie, detské enurézy, panické poruchy, anorexia nervosa, bulímia, abstinenčné syndrómy pri detoxikácii závislých, postraumatická stresová porucha, vredová choroba žalúdka a dráždivý trakčník

Nežiadúce účinky antidepresív (prehľad):-anticholinergné pôsobenie – sucho v ústach, zápcha, rozmazané videnie, retencia moču-antihistamínové pôsobenie – sedácia, ↑ hmotnosti-antiadrenergné pôsobenie – ortostatická hypotenzia, útlm, závrate-celkové akútne prejavy predávkovania – kardiotoxicita ako dôsledok hypertenzie, hypotenzie, porúch srdcového rytmu, záchvaty kŕčov až kóma a smrť

Zásady podávania antidepresív:1. prvou voľbou sú tricyklické antidepresíva, ak prevláda úzkosť podávame látky s tlmivými účinkami (amitriptilin), ak prevláda apatia a útlm -látky s aktivujúcimi účinkami (imipramin).2. ak je nežiadúci parasympatolytický účinok (glaukóm) podávame látky s menšími NÚ3. depresie liečime dostatočnými dávkami liečiv podávanými dostatočne dlho4. pozor na interakcie s inými látkami (IMAO + tymoleptiká, alkohol)5. tricyklické antidepresíva sú potenciálnymi teratogénmi => nie v gravidite

30

Antimaniká

Depresie a mánie sú súčasťou ochorenia označovaného ako „bipolárna afektívna porucha“. K tlmeniu manickej fázy sa používa lítium.Lítium (ako Li2CO3) sa používa ku stabilizácii bipolárnej afektívnej poruchy, k liečbe mánii, ako profylaktikum u maniodepresívnych psychóz. Možno ho podávať nepretržite mnoho rokov, jeho vysadenie nevedie k vzniku abstinenčných príznakov. Plný účinok nadobúda po 2-3 mesiacoch. Terapia lítiom sa začína po kompenzácii depresívnej fázy antidepresívami.Nutné je sledovať jeho plazmatické hladiny z dôvodu úzkej terapeutickej šírky. NÚ: GIT príznaky (nevoľnosť, nechutenstvo, hnačky), tras prstov a rúk, závrate, spavosť

Rozdelenie z   hľadiska chemickej štruktúry :

1. Tymoleptiká

a) I. generácia = tricyklické antidepresíva TCA

Nahradenie centrálneho 6-článkového kruhu fenotiazínu za 7-článkový spôsobilo prechod od ukľudňujúcich účinkov k povzbudzujúcim, čo súvisí s priestorovým usporiadaním kruhov. Zatiaľ čo u fenotiazínov boli roviny kruhov v uhle 140°, u dibenzazepínu je uhol 120°. Preto u skôr plochých fenotiazínov vystupuje do popredia neuroleptická aktivta, zatiaľ čo u silnejšie stočených dibenzoazepínov je výrazne antidepresívne pôsobenie.

Vzťah štruktúry a   účinku :- narozdiel od fenotiazínov substitúcia elektronegatívnym substituentom pr. Cl aktivitu prakticky neovplyvňuje- základ štruktúry tvorí priestorovo zalomené tricyklické jadro substituované aminopropylovým alebo aminopropylidénovým reťazcom- odstránenie jedného metylu v rade propylderivátov aktivitu neovplyvňuje, v rade propylidénových analógov dochádza k miernemu

zníženiu aktivity- nahradenie bázickej postrannej skupiny 1-metylpiperazínom a súčasne jeho prenesením na uhlík spojovacieho dvojatómového

zoskupenia centrálneho 7-článkového kruhu znižuje antidepresívnu a zvyšuje neuroleptickú aktivituLiečivá a   ich metabolizmy :

- imipramin, desipramin, klomipramin – oxidatívna mono- a di- demetylácia, N - oxidácia, oxidatívna dealkylácia, oxidatívna hydroxylácia v polohe 2 a 10, hydroxylované metabolity sú vylučované ako O – glukuronidy

- amitriptilín, nortriptilín – demetylácia (v 1. stupni na nortriptilín, v 2. stupni na didemetylovaný metabolit), N-oxidácia (v menšej miere), oxidatívna hydroxylácia v polohe 10 a 11, hydroxymetabolity sú vylučované ako O- glukuronidy

- dosulepín – najmä S-oxidácia =>hlavným metabolitom je dosulepín-S-oxid, v menšej miere dochádza k monodemetylácii a hydroxlácii aromatickýchj jadier

b) II. generácia: štruktúrne analógy tricyklických antidepresív

Liečivá a   ich metabolizmy: - dibenzepín – niekoľkostupňová oxidatívna demetylácia (metylov postrannej bázickej skupiny, metylu dusíka v polohe 5 centrálneho

kruhu), oxidatívna hydroxylácia na metabolity fenolického charakteru vylučované ako O-glukuronidy- maprotilín – oxidatívna hydroxylácia aromatického jadra, vzniknuté hydroxymetabolity sú vylučované ako O-glukuronidy, len čiastočne

z nich vznikajú metylétery- mianserin – N-oxidácia za vzniku minserin-N2-oxidu, N-demetylácia, oxidatívna hydroxylácia na C8 za vzniku hydroxymetabolitov

vylučovaných ako O-glukuronidyIné štruktúry:

- viloxazín – štiepenie éterovej väzby, oxidatívna hydroxylácia v polohe 4 resp.5, metabolity sú vylučované ako glukuronidy- nomifezín- pirlindol

c) III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI)

Štrukturálne veľmi nesúrodá skupina. Liečivá a   ich metabolizmy:

- fluoxetin – N-demetylácia na norfluoxetin je vylučovaný ako O-glukuronid, úplným odbúraním postranného reťazca vzniká až kys. benzoová a p-/trifluormetyl/fenol

- fluvoxamin - paroxetin – oxidatívna hydroxylácia a konjugácia => vznik neúčinných metabolitov- sertralin- citalopram – metabolizmus prebieha na postrannom reťazci: N-oxidácia, oxidatívna mono- a di- demetylácia. Následnou oxidáciou

vzniká až derivát kyseliny propiónovej

2. Tymoeretiká = inhibítory monoaminooxidázy (MAO)

Vzťah štruktúry a   účinku (v skupine hydrazínov):- účinné sú monoalkylhydrazíny s priamym alebo rozvetveným 2-5 uhlíkatým reťazcom- symetrické i asymetrické dialkylhydrazíny sú neúčinné- aktivitu zvyšuje substitúcia alkylu arylom, najlepšie fenylom

31

- pozitíve ovplyvňuje účinok alkyl- a arylhydrazínov acylácia vhodnou kyselinou, v dôsledku vystupňovania selektivity pre určité tkanivá a zníženiu toxicity

Pre nežiaduce účinky je väčšina IMAO bez významu, v menšej miere sa používajú:- z hydrazínov – fenelzín- z hydrazidov – izokarboxazid a nialamid- z amínov – tranylcypromin- zo selektívnych, reverzibilných inhibítorov MAO-A (RIMA) – moklobemid

Metabolizmy liečiv:- tranylcypromin – oxidatívne odbúravaný až na kyselinu benzoovú, ktorá je vylučovaná ako konjugát s glycínom t.j. ako kyselina

hippurová- moklobemid – v organizme je úplne zmetabolizovaný oxidatívnymi procesmi na morfolíne,. metabolity sú vylučované močom

odstraňujúce depresívne psychózy inhibíciou spätného vychytávania neuromediátorov v synaptickej štrbine do neurónu.

ANTIDEPRESÍVA

1. Tymoleptiká

a) I. generácia = tricyklické antidepresíva (TCA)

imipramin (R=CH3, X=H) amytriptylin (R=CH3)desipramin (R=H, X=H) nortriptylin (R=H)klomipramin (R=CH3, X=Cl) dosulepin

b) II. generácia: štruktúrne analógy tricyklických antidepresív

pirlindol maprotilin viloxazin

mianserin dibenzepin nomifezin

Iné štruktúry

trazodon bupropion

32

c) III. generácia: Selektívne serotonínové „reuptake“ inhibítory (SSRI)

fluoxetin fluvoxamin paroxetin

sertralin citalopram

2. Thymerektiká

a) Neselektívne, ireverzibilné IMAO

nialamid izokarboxazid tranylcypromin

b) Selektívne inhibítory MAO-A (RIMA)

moklobemid

33

Farmakognózia:

Hyperici extractum siccum)REMOTIV tbl flm 250mg

môže znížiť účinok liekov znižujúcich krvnú zrážanlivosť (napr. perorálnych antikoagulancií s účinnými zložkami acenokumarol, fenprokumon alebo warfarín) alebo imunosupresív s cyklosprínom (užívaných napr. po orgánovej transplantácii alebo autoimúnnom ochorení)

napr. perorálne kontraceptíva, antidepresíva, lieky na srdce s obsahom digoxínu alebo lieky s obsahom teofylínu

NÚ: zažívacie ťažkosti, suchosť v ústach, bolesti hlavy, závraty, telesná slabosť a potenie. vo veľmi zriedkavých prípadoch sa u ľudí so svetlou kožou po užití liekov obsahujúcich ľubovník a následnom slnení môžu vyskytnúť

kožné reakcie, napr. sčervenanie kože pripomínajúce spálenie slnkom.

Hyperici herba – Hypericum perforatum (Hypericaceae) – ČSL4, SL1

OL: diantróny- najmä hypericín a jeho deriváty pseudohypericín, protohypericín a protopseudohypericín. Tieto sú obsiahnuté najmä v kvetoch (1%). Prekurzorom diantrónov je frangula-emodín-antrón. Vedľajšie OL: silice, flavonoidy (hyperozid, kvercetín), katechínové triesloviny a kyselina chlorogénová.Použitie: - pre vysoký obsah trieslovín – antidiarhoikum, hemostatikum, adstringens - hypericín podmieňuje slabý euforizujúci účinok

- hyperforín je zodpovedný za sedatívny účinok - diantróny majú fotodynamické pôsobenie

Používa sa i ako stomachikum, a cholagogum, je súčasťou Species stomachiceae Fotodynamický efekt obsahových látok drogy t.j. podstatne vyššia toxickosť na svetle, vyvoláva hypericizmus, senzibilizáciu na svetlo, osvetlenie, slnečné žiarenie (špecificky pre albioidné živočíchy).

34

ANTIEPILEPTIKÁ (N03)xantiepileptikaAntiepileptiká (antikonvulzíva)sú látky s protikŕčovým účinkom, ktoré sa používajú k symptomatickej liečbe epilepsie.

Epilepsia je chronické neurologické ochorenie charakterizované náhlou nadmernou depolarizáciou skupín mozgových neurónov v šedej mozgovej kôre alebo podkôrí, ktoré znemožňuje normálnu činnosť príslušnej časti mozgu. Počas záchvatov prevláda excitácia neurónov nad ich inhibíciou (s výnimkou absencií).

Možnými príčinami sú:-zvýšenie excitačnej neurotransmisie (zvýšený účinok glutamátu, aspartátu)-zníženie inhibičnej neurotransmisie (znížený účinok GABA, glycínu)-abnormálne elektrické vlastnosti postihnutých buniek

Ak prevláda nadmerná excitácia nad nedostatočnou inhibíciou neuronálnych dráh, a tento podnet sa rozširuje, môže vzniknúť záchvat. Prejavmi záchvatu sú strata vedomia, zmetenosť, kŕče kostrového svalstva, narušená koordinácia vegetatívnych funkcií...

Epileptický záchvat vyvolávajú bunky „pacemakerov“, ktoré sa od ostatných neurónov líšia nestabilitou kľudového membránového potenciálu, tzn. že na membráne pretrvávajú depolarizujúce výboje i po ukončení akčného potenciálu. Antiepileptikami sa snažíme stabilizovať kľudový membránový potenciál neurónov v CNS a znížiť ich dráždivosť

ROZDELENIE EPILEPTICKÝCH ZÁCHVATOV:

1. PARCIÁLNE (FOKÁLNE) A SEKUNDÁRNE GENERALIZOVANÉ ZÁCHVATY-depolarizácia mozgových neurónov sa šíri z miesta vzniku do určitej oblastia, simplexné – krátke tonické kŕče - zachované vedomieb, komplexné – krátke tonicko-klonické kŕče - človek sa prestáva ovládať(tonické kŕče- zvýšený tonus svalu a jeho napätie)(klonické kŕče- zvýšený tonus aj kontrakcia svalu)

2. GENERALIZOVANÉ (NEFOKÁLNE) ZÁCHVATY-depolarizácia mozgových neurónov sa šíri z miesta vzniku do celej CNSa, „GRAND MAL“ (veľký záchvat)-generalizované tonicko-klonické záchvaty: -veľká intenzita, strata vedomia, amnézia -tonická fáza precháduza do fázy klonickejb, „PETIT MAL” (malý záchvat)- hlavne u detí, menej výrazné kŕče absencia petit mal- krátke bezvedomie, amnézia, zblednutie, stočenie očí akinetický petit mal- odpadnutie myoklonický petit mal- krátke silné zášklby hlavne horných končatín a šije

infantilné spazmy- u detí do 6 mesiacov -bleskové kŕče (náhle zášklby), salaamové kŕče (prekríženie rúk na prsiach, spadnutá hlava dopredu). Nejde o typický záchvat, skôr o epileptický syndróm.

psychomotorický záchvat- zmätenosť, automatické chovanie

STATUS EPILEPTICUS- opakovanie určitého typu epileptických záchvatov (hlavne veľkých záchvatov) v krátkych intervaloch za sebou bez nadobudnutia vedomia

DELENIE ANTIEPILEPTÍK Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:

1.generácia- “klasické” antiepileptiká-barbituráty a deoxybarbituráty: fenobarbital primidon (mefobarbital, heptobarbital)-hydantoíny: fenytoin [SODANTON, EPILAN D GEROT] (mefenytoin)-sukcínimidy: etosuximid [PETINIMID, PETINDAN] (mesuximid)-trimetadión-veľký interakčný potenciál- použitie iba v monoterapii

2.generácia- “moderné” antiepileptiká-benzodiazepíny: klonazepam [RIVOTRIL] diazepam (oxazepam)-imunostilbény: karbamazepín [TIMONIL, TEGRETOL] (oxkarbazepín)-kyselina valproová [ORFIRIL, DEPAKINE CHRONO, CONVULEX]-zlepšili kvalitu života hlavne u parciálnych záchvatov a status epilepticus

35

3.generácia- “nové” antiepileptiká-vigabatrin [SABRIL]-lamotrigin [LAMICTAL]-gabapentin [NEURONTIN]-felbamát-topiramát [TOPAMAX]-výrazne nižšia tendencia k interakciám, čím klesá riziko pri kombinovaní-môžu sa kombinovať navzájom alebo s inými antiepileptikami

TEGRETOL CR- tablety s protrahovaným účinkom obsahujúce karbamazepínCONVULEX- obsahuje natrii valproas

MECHANIZMUS ÚČINKU: Blokáda napäťovo riadených Na kanálov (priamym pôsobením antiepileptika na membránu neurónu) – fenytoin, karbamazepín (lamotrigin, valproát, felbamát, topiramát)

Blokáda Ca2+ kanálov typu T- etosuximid, trimetadión

Zosilnenie inhibície sprostredkovanej GABA:-cez complex GABAA receptora (zvyšujú vstup Cl-, čím inhibujú depolarizáciu)- barbituráty, benzodiazepíny, (topiramát)-zvýšenie spätného vychytávania GABA- tiagabin-znížením degradácie GABA inhibíciou GABA-transaminázy- vigabatrín, gabapentín-znížením degradácie GABA+ zvýšením syntézy GABA- valproát

Oslabenie excitácie sprostredkovanej glutamátom:-znížením uvoľňovania glutamátu- lamotrigin, topiramát-blokáda NMDA (N-metyl-D-aspartát) glutamátových receptorov- felbamát (NMDA receptor po stimulácii glutamátom prepúšťa Na+ a Ca2+ do bunky)-blokáda glutamátového receptora kainát/AMPA- topiramát-znížená syntéza glutamátu

VOĽBA ANTIEPILEPTÍK PODĽA TYPU EPILEPTICKÝCH ZÁCHVATOV:

parciálne a sekundárne generalizované tonicko-klonické záchvaty:-karbamazepín (všetky typy epilepsie okrem absencií, aj myorelax. a analgetické účinky) je liekom 1.voľby -fenytoin (na všetky typy epilepsie)-lamotrigin (široké spektrum účinku, aj na rezistentné formy epilepsie, priaznivo ovplyv ňuje psychiku pacienta)-vigabatrin (priaznivý vplyv na psychiku pacienta)-valproát (na všetky typy epilepsie, nemá hypnosedatívne účinky, zosiluje sedatívne účinky iných antiepileptík, potencuje účinok IMAO a thymoleptík)(fenobarbital, primidon)

generalizované záchvaty: a, “GRAND-MAL”-valproát- liek 1.voľby-fenobarbital (hypnosedatívne účinky)-fenytoin (aj antiarytmické účinky)-karbamazepín

b, “PETIT-MAL”-etosuximid-valproát-trimetadión-klonazepam (silná sedácia, vznik tolerancie)

infantilné spazmyakútny záchvat: prevencia:-klonazepam -ACTH i.m. kúry-nitrazepam -prednizón, dexametazón-valproát

absencie: myoklonické záchvaty:-etosuximid -klonazepam-valproát -etosuximid (klonazepam) -valproát

status epilepticus-diazepam i.v., rektálne tuby [DIAZEPAM DESITIN RECTAL TUBE]-fenytoín- udržiavacia infúzia [PHENIDAN inf.], (fenobarbital i.v.)- ak záchvaty trvajú viac ako 60 minút

36

NÚ:Typ A (predikovateľné): Typ B (idisynkratické):-sedatívne účinky -hlavne kožné prejavy a ovplyvnenie krvotvorby:-insomnia -erytrém, exantém-hyperplázia gingívy (fenytoín) -leukopénia (karbamazepín)-nystagmus -aplastická anémia-ataxia -agranulocytóza-nauzea, vomitus -hepatotoxicita (valproát u detí)

Terapia epilepsie:A, liečba preventívna- prevencia vzniku epileptického záchvatu, dlhodobé užívanie perorál- nych antiepileptíkB, liečba symptomatická- liečba prebiehajúceho záchvatu (opdstraňuje kŕče, tlmí CNS,…)C, liečba kauzálna- chirurgické odstránenie epileptického ložiska, riziko pozmenenia osob nosti

Terapia sa začína s malými dávkami, ktoré sa postupne zvyšujú na najnižšiu účinnú dávku. Ak sú 2 roky bez záchvatov, zníži sa dávka.

ZÁSADY PODÁVANIA ANTIEPILEPTÍK:1.terapia musí vychádzať zo správne určeného typu epilepsie2.ku zvolenej látke na terapiu sa vždy pridáva kyselina valproová3.liečbu nie je možné náhle prerušiť, hrozí riziko vzniku status epilepticus4.pri nemožnosti kontroly záchvatov jednou látkou pridať druhú látku z inej chem. skupiny5.úprava životosprávy: úprava spánku- nie počas dňa, duševná práca, ketogénna diéta, abstinencia od alkoholu6.trvalá neurologická kontrola vrátane EEG, kontrola krvného obrazu, pečeňových a obličkových funkcií7.silne centrálne tlmivý účinok napr. barbiturátov sa zmierni po dlhšie trvajúcej terapii

-v gravidite sa dáva stále prednosť monoterapii pri najnižšej možnej dávke- valproát, karbamazepín (vyhýbame sa fenytoínu)-fenobarbital, fenytoín, karbamazepín- induktori mikrozomálnych enzýmov- riziko interakcií!!!

DELENIE ANTIEPILEPTÍK Z CHEMICKÉHO HĽADISKA:

-samotná GABA sa nemôže pre svoju hydrofilitu používať, len jej lipofilné deriváty sú schopné prechádzať do mozgu

Deriváty pyrimidinu ( barbituráty, deoxybarbituráty)

VŠÚ: - vysoká aktivita je zachovaná keď je v polohe 5 jeden radikál fenyl druhý pôsobí dysterapeuticky- optimálna aktivita je zachovaná keď druhý radikál v polohe 5 je alkyl s 1-4 uhlíkmi (vyššie alkyly A znižujú)- u látok typu fenobarbitalu zámena fenylu za alkyl alebo aralkyl účinok znižuje- A rastie keď sú obidva dusíky substituované menšími substituentami s elektronegatívnym zoskupením (brómetyl, acetoxymetyl) - zavedenie metoxymetyl skupiny do polohy 1 alebo dvoch týchto do polôh 1 a 3 sa získajú silné antikonvulzíva -u fenobarbitalu sa N-metylsubstitúciou A nemení, u 5,5-dialkylbarbiturátov sa A zvyšuje a hypnotická A sa znižuje-karbonylová skupina v polohe 2 nie je nutná, jej nahradenie skupinou C=S pôsobí dysterpeuticky

Fenobarbital - grand mal Heptobarbital- grand-mal, hlavne v pediatrii Primidon- grand-mal, psychomotorické záchvaty

Deriváty hydantoinu (imidazolín-2,4-diónu)

VŠÚ: - A neruší náhrada kyslíka v polohe 2 hydantoinu sírou alebo jeho odstránenie- nesubstituovaný hydantoin je neúčinný- najvyššia A je keď májú hydantoíny dva fenyly v polohe 5, ich náhradou za heterocykly alebo n-alkyly sa A znižuje- podmienkou A je prítomnosť jedného fenylu v polohe 5.- akákoľvek substitúcia aromatického jadra pôsobí dysterapeuticky- náhradou jedného fenylu fenytoínu etylom zostáva A ale zvyšuje sa toxicita, následnou metyláciou v polohe 3 sa táto znižuje

-použitie u grand-mal a psychomotorického nekľudu

Fenytoin Mefenytoin

Met:-N-demetylácia, -oxidatívna hydroxylácia fenylu v polohe 3,4 za vzniku 4-hydroxy, 3,4-dihodroxyderivátov -vznik omega hydroxyetyl derivátu

37

Deriváty 2,4-oxazolidindiónu

VŠÚ: -pre zachovanie A je nutná substitúcia v polohe 3 a 5, resp. 5 a 5 - A znižuje výmena O za S v polohe 1 - substitúcia fenylmi v polohe 5 oxazolodíndiónov A ruší - vysoká aktivita je pri derivátoch substituovaných nízkymi alkylmi -používali sa v terapii petit-mal ale pre NÚ (fotofóbia, nevolnosť, deramtitídy) sa v súčasnosti nepoužívajú

Trimetadion

Met: oxidatívna N-demetylácia na účinný 5,5-dimetyl-2,4-oxazolidindion

Deriváty 2,5-pyrolidindiónu (sukcínimidy)VŠÚ: -nesubstituovaný 2,5-pyrolidindion je neúčinný, 2,2,3,3-tetra substituovaný je toxický

-pre zachovanie A je dôležitá disubstitúcia v polohe 3,3 alebo 1,3, alebo trisubstitúcia v polohe 1,3,3-u 3,3 disubstituovaných derivátoch je najvyššia A pri substitúcii metylom alebo etylom, disubstitúciou dvoma fenylmi sa A ruší.-u 1,3 disubstituovaných derivátoch je podmienkou účinku nesubstituovaný fenyl v polohe 3 a malý alkyl na N v polohe 1

-v terapii petit-mal

Fensuximid

Etosuximid

Met: oxidatívna OH v polohe para, demetylácia, potom otvorenie kruhu za vzniku 1-fenyl-2-karbamoyl-propiónovej kyseliny

-pre NÚ vyradený z použitia

Deriváty iných štruktúr

Benzodiazepíny

Diazepam Oxazepam

Klonazepam Met: -oxidatívna hydroxyláciav polohe 3 a na benzénovom jadre -redukcia nitro skupiny na amino a následná acetylácia alebo hydroxylácia v polohe 3. Vylučovanie ako glukuronid.

Imunostilbény

Karbamazepín Met:- epoxidácia v polohe 10 a 11 a nísledná hydroxylácia (vznik diolu), vylučovanie vo forme glukuronidov -oxidatívna hydroxylácia aromat. kruhov→ glukuronidy

-N-glukuronidácia na karbamoyle -vznik metylsulfinyl- a metylsulfonyl-karbamazepínov -vlastné účinné agens oxkarbamazepín (sekundárny alkohol) -silne lipofilná molekula

Oxkarbazepín

38

rozvetvené alifatické kyseliny

Kyselina valproováVŠÚ: -najvyššia A u dipropyloctových kyselín -A sa nemení keď sa predĺži spojovací reťazec medzi dialkylom a karboxylom o 1 až 2 C, pri alkyloch o 2-4 uhlíky -A neovplyvňuje zámena COOH za primárnu OH alebo amidovú skupinu

diuretiká sulfónamidového typuSultiam

Met: oxidatívna hydroxylácia na butánsultámovom kruhu -terapia grand-mal, nepôsobí hypnoticky -patrí medzi uretiká- odvodňujú mozog -inhibítor karboanhydrázy

psychofarmaká-viacsýtne sekundárne a terciárne alkoholy s voľnou alebo blokovanou –OH skupinou

Felbamát Mefenezin-blokuje Na kanály -kombinuje sa s karbamazepínom alebo fenytoínom-vylučuje sa nezmenený ďalšie

Vigabatrin Gabapentin- agonista GABA

-inhibítor odbúravania GABA -doplnkové antiepileptikum -nemetabolizuje sa

Lamotrigin -blokuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov-doplnkové antiepileptikum -vylučuje sa nezmenený alebo ako N-glukuronid

Tiagabid Progabid

PRÍRODNÉ ANALEPTIKÁ

Centrálne analeptiká sú látky, ktoré v určitom dávkovom rozmedzí stimulujú niektoré životne dôležité funkcie (kardiovaskulárne a dychové centrum v predĺženej mieche) a čiastočne zvyšujú psychickú aktivitu. Vo vyšších dávkach vedú ku vzniku kŕčov.

V minulosti sa používali u obehového kolapsu a obehovej slabosti a ako stimulanciá u centrálneho útlmu. Dnes sa prakticky nepoužívajú. Použitie je iba experimentálne, výnimočne na kŕčovú terapiu v psychiatrii a ako diagnostiká na zistenie epileptického ložiska.

Delíme ich do dvoch skupín:1.purínové deriváty (metylxantíny)

39

N

N

NH

N

1

6

7

9

PURIN

N

N

N

N

O

O

R1

R2

R3

XANTINY(2,6-DIOXOPURINY)

R1=R2=CH 3,R3=H TEO FY LIN

R1=H ,R2 =R3=CH3 TEO BRO MIN

R1=R2=R3=CH 3 KO FEIN

8

MÚ:Kompetetívna inhibícia cyklických fosfodiesteráz (cAMP-PDE a cGMP-PDE), ktorá brzdí odburávanie cAMP a cGMP. Zvýšenie hladín cAMP a cGMP v intracelulárnom priestore má za následok dilatáciu hladkej svaloviny.

VLASTNOSTI:-kofeín je slabá zásada (N v polohe 9), theobromin a theofylin sú amfotérne (bázicitu zabezpečuje N na C9, kyslosť u theofylinu imino skupina v polohe 7, u theobrominu kyslosť udáva laktam-laktimová tautoméria v polohe 1).

ÚČINOK: -stimulácia CNS, stimulácia sekrécie v rôznych tkanivách- relaxácia hladkého svalstva a to v pľúcach, cievach-centrálne pôsobenie kofein>TF>TB (kofeín je najlipofilnejší)-periférny účinok je približne rovnaký-diuretický účinok (spôsobený dilatáciou ciev v obličkách a ↑ glomerulárnou filtráciou) TF>TB>kofein

VŠaÚ:-centrálny účinok závisí od rozpustnosti vo vode (kofein>TF>TB), soli kyselín ju ↑ -obmenou substituentov na dusíkoch vznikajú rôzne deriváty -pre zachovanie bronchodilatačného účinku nie sú nutné metyly v polohe 1 a 3

kofein vo vyšších dávkach stimuluje mozgovú kôru, vazomotorické a dychové centrum psychostimulans pri únave a   vyčerpaní tonizuje srdce a zvyšuje tepový objem, ale pretože vyvoláva preiférnu vazodilatáciu nezvyšuje TK slabé diuretikum, jeho dilatačné pôsobenie na hladké svaly sa využíva u zložených bronchodilatancií- antiastmatík a spasmoanalgetík používa sa ako antagonista tlmivých látok- pri otrave etylalkoholom, ako dychové stimulans a na prevenciu záchvatov migrény zvyšuje účinok analgetík zvyšuje sekréciu žalúdočných štiav

Met: -oxidatívna demetylácia na paraxantín (1,7-dimetylxantín), TF a TB -prechod na metylovanú kyselinu močovú

theofylin -požívajú sa jeho vo vode rozpustné soli má periférne vazodilatačné účinky, mierne diuretické účinky bronchodilatačné účinky- terpia záchvatu astma bronchiale (ANTASTHMAN)

Met: -oxidatívna monodemetylácia (na N1 a N3 ) alebo hydroxylácia na C8 za vzniku neúčin ných metabolitov kyseliny 1-metyl-, 3-metylmočovej, 1,3-dimetylmočovej

theobromin - pre nerozpustnosť vo vode sa používa vo forme solí slabé vazodilatačné a diuretické účinky využíva sa v kombinovaných antiastmatických prípravkoch použitie u edémov vyvolaných srdcovou insuficienciou kde sa kombinuje s digitalisovými glykozidmi

Farmakologický účinok:

kofein theobromin theofylinStimulácia CNS +++ ± +Stimulácia kostrového svalstva ++ ± +Stimulácia srdcového svalu + ++ +++Dilatácia koronárnych ciev ± + ++Relaxácia bronchiálnych svalov + ++ +++Diuretický účinok + ++ +++Stimulácia žalúdočnej sekrécie ++ ± ± Coffeae semen, Coffea arabica, Rubiaceae-obsahuje 0,3-2,5% kofeínu, v stopách teofylín, nežiadúcu kyselinu chlorogénovú (dráždi žalúdočnú sliznicu, znižuje chuť do jedla) -používa sa ako pochutina so stimulačným účinkom na CNS-súčasť kombinovaných prípravkov: analgetík, antipyretík, bronchodilatancií, spazmolytík

Theae folium, Thea sinensis, Theaceae-obsahuje 2,5-4% kofeínu, malé množstvo teobromínu a teofylínu, triesloviny (katechíny)-vo fermentovaných listoch prevládajú kondenzačné produkty katechínov, teaflavín a tearubigín, flavonoidy, silica-používa sa ako pochutina, antidiaroikum, diuretikum Cacao semen, Theobroma cacao, Sterculiaceae-obsahuje 0,2-0,5% kofeínu, 1-2% teobromínu, tuk, škrob, polyfenoly

Colae semen, Cola vera, Cola acuminata, Sterculiaceae

40

-obsahuje 0,6-3% kofeínu, 0,1% teobromínu a katechínové triesloviny-jej tekutý extrakt sa používa ako tonikum a stimulans, na prípravu nápojov

Mate folium, Ilex paraguariensis, Aquifoliaceae-obsahuje 0,5-2% kofeínu, teobromín, teofylín, čiastočne viazané na trielsoviny, silicu a kyselinu chlorogénovú-používa sa na prípravu osviežujúcich a povzbudzujúcich nápojov

Guarana, Paullinia cupana, Sapindaceae-obsahuje 3-6% kofeínu, katechínové triesloviny-používa sa ako stimulans a na prípravu osviežujúcich nápojov

V ČSL 4 sú: V SL1 sú:Coffeinum CoffeinumCoffeinum cum natrio benzoico Coffeinum monohydricumTheobrominum TheobrominumNatrium theobromino-salicylicum TheophyllinumTheophyllinum

SYNTÉZA PURÍNOVÝCH DERIVÁTOV:

2. ostatné centrálne analeptiká gáfor (camphora)ČSL 4: Camphora officinarum, Cinnamomum camphora, LauraceaePoužitie ako antiseptikum a derivans vonkajších antireumatík vo forme intramuskulárnych olejových injekcií ako centrálne analeptikum a tonikum

lobelínLobeliae herba, Lobelia inflata, Lobeliaceae-obsahuje 2,6-disubstituované piperidínové alkaloidy, predovšetkým (-)-lobelínPoužitie: expektorans pri bronchiálnej astme, bronchitídach, čiernom kašli, (prípravok ANTASTHMAN tbl.) stimulans dychového centra, ale pre vedľajšie účinky sa dnes nepoužíva súčasť prípravkov na odvykanie od fajčenia (jeho účinky sa adujú s nikotínom)

strychnínČSL 4: Strychni semen, Strychnos nux-vomica, Strycnos toxifera, Loganiaceae Tinctura strychni Strychninium nitricum

-obsahuje indolové alkaloidy- strychnín a brucín, horčiny a olej

MÚ:-antagonista inhibičného neurotransmitera glycínu, ktorý je najdôležitejším neurotransmiterom na motoneurónoch a interneurónoch miechy → selektívne blokovanie presynaptickej inhibície-krčový jed, zvyšuje reflexnú dráždivosť (dráždi miechu). Po jeho podaní dochádza k zostreniu zrakového a sluchového vnímania a reflexne zvýšenému svalovému napätiu, nasledujú nekoordinované klonické kŕče na sebemenší podnet. Smrť nastáva udusením po ochrnutí dychového svalstva pri plnom vedomí.-strychnínové kŕče antagonizuje éterová narkóza a i.v. podané barbituráty

Použitie:-v minulosti sa používal na diagnostiku prietoku kŕčových žíl a pri otrave myorelaxanciami-používa sa pri šelestoch, zrakových poruchách, nedostatočnosti hlasiviek a na zlepšenie vnímania u niektorých sluchových a zrakových porúch-adjuvans s laxanciami pri akútnych zápchach-pre horkú chuť sa používa ako amarum a roborans na zvýšenie chuti do jedla-zvyšuje tonus svalstva, povzbudzuje dýchanie, krvný obeh, možno ho použiť ako antidótum pri otrave hypnotikami (dnes sa za týmto účelom nepoužíva)

pikrotoxínAnamirta cocculus- antagonista inhibične pôsobiaceho GABA na receptorovom komplexe spriahnutom s  Cl- kanálmi (prejavuje sa to kŕčmi) -bez praktického využitia

41

NCH3

CH2CHOH

COCH2

LOBELIN

N

O

N

O

A B

C

D

E

F

G

ST RYCHNIN

A N T I H Y P E R T E N Z Í V A (C02)xantihypertenzivamoxonidinenalaprilALVISAN Neo (pozri farmakognóziu)

Farmakológia

Antihypertenzíva sú látky používané na liečbu vysokého krvného tlaku – hypertenzie.Je to chorobný stav, ktorý sa uplatňuje ako nezávislý rizikový činiteľ pri : 1. vzniku poškodenia orgánov resp. systémov (mozog, obličky, KVS) 2. závažných náhlych príhodách (hypertenzná kríza, mozgové krvácanie, disekujúca aneuryzma).O hypertenzii hovoríme, ak sú hodnoty KT trvalo ≥140/90 mmHg.Trpí ňou 10 – 15% obyvateľstva, pri narodení je KT nízky potom sa zvyšuje.

Arteriálny TK závisí od :1. množstva krvi vypudenej jednou srdcovou kontrakciou, čo závisí na ponuke venóznej krvi2. prekážky odtoku krvi – priemer lúmenu cievy (periférny odpor, zúžené artérie)

Pri hypertenzii sa uplatňujú zmeny týchto 2 faktorov.

Závažnosť hypertenzie :Podľa WHO:

Systolický TK (mm Hg) Diastolický TK (mm Hg)Optimálna hodnota TK < 120 < 80 Normálna hodnota TK 120 - 129 80 - 84Vyššia normálna hodnota TK 130 - 139 85 – 89Artériová hypertenzia:1. stupeň – mierna AH2. stupeň – stredne ťažká AH3. stupeň – ťažká AH

140 – 159160 – 179≥ 180

90 – 99100 - 109≥ 110

Izolovaná systolická AH ≥ 140 < 90Podľa diastolického TK:90 – 104 mm Hg (12,0 – 13,9 KPa) – mierna105 – 114 mm Hg (14,0 – 15,2 KPa) – stredne ťažká≥ 115 mm Hg (15,3 KPa) – ťažká

Triedenie hypertenzie:1. Primárna – esenciálna

Až v 95 %, nemá zistiteľnú príčinu, je multifaktoriálna – genetické, vyživovacie, metabolické faktory a faktory životného prostredia. 2. SekundárnaJe vyvolaná špecifickou príčinou - choroba (feochromocytóm, renovaskulárne ochorenie)

- niektoré lieky (sympatomimetiká, IMAO)- tehotenstvo (používa sa dihydralazín, β1 sympatomimetokum, metyldopa)

- môže byť renálna, endokrinná, nerogénnaPodľa množstva a intenzity subjektívnych a objektívnych príznakov sa H delí podľa WHO:

1. ŠTÁDIUM - bez známok zmien srdca a ciev - potenie, zlý spánok, bolesť hlavy, zlá sústredenosť (ideálne je ju tu zachytiť)

2. ŠTÁDIUM - prejavy hypertrofie a  hyperplázie KVS aparátu (hypertrofia ľavej komory, zmeny na očnom pozadí – angiopatia až angioskleróza, v moči môžu byť bielkoviny a erytrocyty)

3. ŠTÁDIUM - prejavy orgánových komplikácií ( znížená funkcia obličiek, zlyháva ľavá komora – dušnosť pri námahe neskôr aj v pokoji, na očnom pozadí výrazné zmeny, cerebrálne zmeny)

TerapiaPrevencia a   terapia H má úlohy:

1. zabrániť vzostupu TK počas starnutia2. znížiť exsistujúcu prevalenciu H3. zvýšiť informovanosť o H a jej detekciu4. zlepšiť kontrolu H5. znížiť KVS riziká6. znížiť etnické, ekonomické a regionálne rozdiely pri H7. zlepšiť prístup k liečbe8. rozšíriť spoločenské programy

Nefarmakologická terapia:1. redukcia telesnej hmotnosti2. redukcia prívodu sodíka do 5 – 6g za deň3. zníženie prívodu alkoholu na 30g za deň a menej4. zvýšenie aeróbnej záťaže5. obmedziť fajčenie (rizikový faktor aterosklerózy)6. obmedziť lieky podporujúce zadržiavanie Na a vody

(NSA, kortikoidy, steroidná antikoncepcia)

Účinná liečba predĺži život až o 10 rokov.

Delenie antihypertenzív:Antihypertenzíva u nás na trhu:

Hypovolemické- diuretiká (chlortalidon, indapamid, tiazid, furosemid, torasemid)- kálium šetriace (amilorid, spironolakton, triamteren)

42

Adrenergné inhibítory - periférne (guanetidín, rezerpín)- centrálne (klonidín, guanfacín, metyldopa)- α – receptorové (doxazasin, prazosin, terazosin)- β – receptorové (acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol)- kombinované α – β (labetalol, karvedilol)

Látky s   priamym pôsobením na cievy - dihydralazín, endralazín, minoxidil, nitroprusid sodný – hl. pri hypertenznej kríze.

Liečivá blokujúce sekréciu renínu – klonidín, β – blokátory, metyldopa.Priama inhibícia renínu – pepstatín.

Antagonisty imidazolínových receptorov – moxonidin, rilmenidin

MÚ : selektívna väzba na imidazolínové receptory → zníženie sympatomimetickej aktivity → zníženie plazmatickej koncentrácie noradrenalínu a zníž. periférnej rezistencie, tiež znižujú plazmatickú renínovú aktivitu.Pôsobenie na imidazolínové receptory vyvolá účinok ako α2 sympatomimetiká.

6 hlavných tried antihypertenzív: 1. Diuretiká 2. β – blokátory 3. Blokátory kalciového kanála 4. ACE inhibítory 5. Blokátory receptora pre angiotenzín II 6. α - blokátory

1. DiuretikáSú to lieky 1. línie. Podľa klinických štúdií znižujú kardiovaskulárnu, ako i celkovú morbiditu a mortalitu. Podávajú sa nízke dávky 6,25-12,5 mg/deň, maximálne 25mg(hydrochlortiazid)/deň.N.Ú. : - hypokaliémia, arytmie - hyperurikémia - porucha glukózovej tolerancie - impotenciapri dávkach do 25 mg sú zriedkavéKI : dna, graviditaAk skombinujeme tiazidy s kálium šetriacimi diuretikami resp. s ACEI eliminujeme riziko hypokaliémie.Delenie : - tiazidové – hydrochlortiazid (HYDROCHLORTIAZID LÉČIVA), chlortalidon (URANDIL) - kálium šetriace – spironolakton (ALDACTONE, VEROSPIRON), amilorid (AMICLARAN) - diuretiká s vazodilatačným účinkom – metipamid (HYPOTILIN), indapamid (TERTENSIF) - kľučkové – furosemid (FURON, FUROSEMID-SLOVAKOFARMA)

2. β – blokátoryKlinické štúdie preukázali zníženie KVS rizika hl. u pacientov po IM – lieky 1. línie.MÚ β – blokátorov :

1. zníž. minútového objemu (neg. ino, chrono, dromotropný efekt)2. zníž. uvoľňovania renínu3. centrálny mechanizmus4. stimulácia tvorby vazodilatačných prostaglandínov (NSA zniž. ich účinok)5. nemajú vplyv na cievu 6. inhibujú periférnu sympatomimetickú aktivitu

I hl. u : - mladších pacientov so ↑ sympatomimetickou aktivitou - u pacientov s hyperkinetickou cirkuláciou - u hypertonikov pod vplyvom psychických stresov - u starších pacientov s ICHS, najmä po IMPlný účinok nastupuje za 2-3 týždne.

N.Ú. : - bradykardia - perif. vazokonstrikcia (syndróm studených končatín) - bronchospazmus - maskovanie príznakov hypoglykémie - únava, ospalosť

IT : verapamil, diltiazem (bradykardia)

KI : bronchiálna astma, chronická bronchitída, sínusová bradykardia, spastická angina pectoris, Raynaudov syndróm

! BB bez ISA (vnútorná sympatomimetická aktivita) vysadzovať postupne, pretože hrozí rebound fenomén.

43

Delenie : – neselektívne bez ISA - metipranolol (TRIMEPRENOL) - propanolol (URANDIL) - nadolol - timolol - sotalol

-neselektívne s ISA - pindolol (VISKEN) - bopindolol (SANDONORM) - alprenolol - oxprenolol

- kardioselektívne bez ISA - atenolol (ATENOBENE) - metoprolol (BETALOC)

- bisoprolol (CONCOR) - betaxolol (LOKREN)

- kardioselektívne s ISA - acebutolol (SECTRAL) - celiprolol (CELECTOL) + β2 mimetický úč. (vazodil.)

- s α-lytickým účinkom (vazodilatačné) - labetalol (CORETON) - carvedilol (DILATREND)

3. Blokátory kalciového kanálaPrednosť má 2. a 3. generácia, pretože sa vyznačujú vyššou cievnou selektivitou a protrahovaným pôsobením.

I hl. u : - diabetikov - pacientov so sklonom k bronchospazmu - aktívnych športovcov s hypertenziou - starších pacientov s izol. syst. hypertenziou (DHP) - pri ICH dolných končatín, pri bradykardii (DHP)

N.Ú. : - tachykardia - návaly tepla so začervenaním (flusching) - opuch členkov - pri verapamile zápcha

KI : srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, (verapemil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokáde vyššieho stupňa)Nedostatočne retardovaný nifedipín (všetky formy okrem GITS ) nie je vhodný pre terapiu hypertenzie.

IT : na úrovni distribúcie – verapamil a diltiazem zvyšujú hl. digoxínu (vytesnenie z väzby na plazmatické bielkoviny)

na úrovni metabolizmu (CYP3A4) – DHP sa metabolizujú cez CYP3A4 - už v čreve ! (felodipín až 70%)

- interakcia s imidazolovými antimykotikami - interakcia s grepovým džúsom (až 24h)

- verapamil a diltiazem inhibujú CYP3A4 - interakcia s fibrátmi, statínmi (lova-, simva-), antihistaminikami, cisapridom→zvýšenie hladín týchto liečiv !

Delenie 1. generácia - verapamil (retard. formy, ISOPTIN) - diltiazem (DIACORDIN Retard) - nifedipín (nevhodný aj v retard f. okrem

GITS)

2. generácia - nisoldipín (SYSCOR) - nitredipín (LUSOPRESS) - isradipín (retard. f., LOMIR) - felodipín (PLENDIL)

3. generácia - amolodipín (NORVASC) - lacidipín (LACIPIL)

4. ACE inhibítory (ACEI)Klinické štúdie potrvdili zníženie morbidity a mortality u pacientov so srdcovým zlyhaním a spomalenie rozvoja diabetickej nefropatie , najmä u pacientov s proteinúriou.Vyznačujú sa komplexným M.Ú. so ↓ sympatomimetikovej aktivity, ↓ sekrécie aldosterónu a regresiou srdcovej a cievnej hypertrofie. Inhibujú premenu angiotenzínu 1 na angiotenzín 2 a tým zabraňujú vzniku vazokonstrikcie a zvýšenému uvoľňovaniu aldosterónu.Plný účinok nastáva až za 3-4 týždne.

I hl. u : - pacientov s prejavmi chronického srdcového zlyhania (aj po akútnom IM) - diabetikov (najmä s proteínúriou) - pacientov s hypertrofiou ľavej komory - pri ťažších formách hypertenzie, najmä pri rezistencii na inú liečbu

N.Ú. - suchý kašeľ (najbežnejší cca 10%) - výraznejšia hypotenzia (hl. na začiatku liečby al. pri súčasnej liečbe diuretikami) - hyperkaliémia (hl. u pacientov s renál. insuficienciou pri súčasnej suplementácii kália resp. liečbe kálium šetriacimi diuretikami) - angioedém = opuch jazyka, pier, nosa, úst, hrdla, larynxu (zriedkavý, ale život ohrozujúci)

IT : NSA (↓úč. ACEI)

44

Lítium (↓ clearence Li – riziko intox.) Imipramin. Antidepresíva (↑ úč. ACEI - OSH)

Treba dávať pozor na hladiny draslíka a kreatinínu.

KI : gravidita, kojenie, hyperkaliémia, angioneurotický edém v anamnéze, bilaterálna stenóza a. renalis, mitrálna a aortálna insuficiencia

Delenie : - priamo účinkujúce - kaptopril (s –SH skupinou, TENZIOMIN, CAPOTEN) - lisinopril (bez –SH skupiny, PRINIVIL)

- nepriamo účinkujúce (bez –SH skupiny) - enalapril (ENAP, EDNYT, RENITEC) - quinapril (ACCUPRO) - perindopril (PRESTARIUM) - ramipril (TRITACE) - moexipril (MOEX) - trandolapril (GOPTEN) - fosinopril (MONOPRIL) - spirapril (RENPRES)

5. Blokátory receptora pre angiotenzín IIMajú menej N.Ú. ako ACEI.

I hl. u pacientov, ktorým zaberá liečba ACEI, ale pacienti ju neznášajú pre vedľajšie účinky ACEI.

N.Ú. - zriedkavejšie ako pri ACEI - hypotenzia po 1. dávke - hyperkaliémia

IT : kálium šetriace diuretiká, lítium, indometacín

KI : ako ACEI - gravidita, kojenie, hyperkaliémia, angioneurotický edém v anamnéze, bilaterálna stenóza a. renalis, mitrálna a aortálna insuficiencia.

Zástupcovia - losartan (COZAAR) - valsartan (DIOVAN) - irbesartan (APROVEL) - kandesartan (ATACAND) - telmisartan (MICARDIS)

6. α - blokátoryÚčinok na KVS riziko u pacientov sa zatiaľ nepotvrdil.

I hl. u - stredne ťažkej výraznej rezistentnej hypertenzii - benígnej hyperplázii prostaty - zvýšenej hladine lipidov

Dáva sa nižšia iniciálna dávka na noc, je vhodné merať TK aj v stoji.

N.Ú. - zriedkavejšie ako pri ACEI - prudký pokles TK po prvej dávke - ortostatická hypotenzia (hl. u starších pacientov) - únava, palpitácie, poruchy spánku. Opuchy

IT – NSA (IND - ↓ úč.)

KI – chlopňové srdcové chyby

Zástupcovia - prazosín (DEPRAZOLIN, MINIPRESS) - tetrazosín (HYTRIN, KORNAM) - doxazosín (CARDURA) - urapidil (EBRANTIL)

Ideálne antihypertenzívum :1. pokles TK pozvoľný, nie prudký a intenzívny2. dľžka účinku 12 – 14 hodín3. možnosť podávať perorálne4. nemá zaťažovať srdce a vyvolávať tachykardiu5. nemá vyvolávať návyk6. nemá nežiadúce účinky a nezhoršuje pracovnú výkonnosť, neznižuje kvalitu života7. môže sa podávať dlhodobo 8. má primeranú cenu9. nemá vzniknúť rebound fenomén - návratová reakcia po vynechaní lieku

O použití antihypertenzív vo veterinárnej farmakológii som nič nenašla, používajú sa však vazodilatanciá (nitrity, dipyridamol), diuretiká, napr. psom sa dáva kombinácia furosemid+enalapril.

45

2. Farmaceutická chémia

Antihypertenzíva – liečivá, ktoré znožujú patologicky zvýšený krvný tlak (hypertenziu – trvalo prekračuje hranicu – 21,3/12,7 kPa, 160/95 Torr inde sa uvádza 140/90 mm Hg ).Možno ich tiež deliť na – priame (pôsobia priamo na hladké svalstvo ciev) - nepriame ( pôsobia centrálne alebo periférne cez príslušné mediátory a  receptorové miesta - rôzne typy antiadrenergík

a ganglioplegiká, ovplyvňujú R-A-A-S systém, zvyšujú diurézu – diuretiká)

1. Prírodné látky Námeľové alkaloidy (dihydroergoristin) majú alfa-adrenolytické účinky (dihydroergokristin – často sa kombinuje s rezerpínom a diuretikami).

Rauwolfiové alkaloidy (reserpin) – VŠÚ :1. pre účinok nie je metoxyskupina v polhe 11 rezerpínu nevyhnutná (účinný je aj 11-demetoxyrezerpín – deserpidin a 10-

metoxydeserpidin – metoserpidin)2. metylácia, alebo alkylácia dusíku v polohe 1, kvarternizácia dusíku chinolizínového skeletu a rozštiepenie eterickej väzby v polohe 17

ruší aktivitu, zmydelnením oboch väzieb vzniká kys. rezerpová, ktorá je neúčinná3. iba obmenou esterovej väzby v polohe 18 vznikajú deriváty blízkej aktivity (prírodný rescinamin a polosyntetický sirosingopin)4. na aktivitu má vplyv aj priestorové usporiadanie (deriváty kys. izorezerpovej sú neúčinné)

Veratrové alkaloidy – hypotenzný účinok majú cerveratrové alkaloidy (esteralkaloidy, ich hydrolýzou vnikajú jednoduché alkamíny – veracevin, germin, protoverin a zygadenin – líšia sa len počtom hydroxylových skupín na základnom skelete), medzi veratrové alkaloidy ďalej patria jerveratrové alkamíny a ich glykozidy.

2. Deriváty imidazolu Majú antiadrenergný účinok, patrí sem klonidín, ktorý je centrálne účinkujúce antihypertenzívum. Stimuluje hl. alfa 2 receptory.V.Š.Ú. – antihypertenzná aktivita je viazaná na substitúciu v o-polohe chlórom, brómom alebo metylom (klonidin, flutonidin, tolonidin), čím sa bráni voľnej otáčavosti fenylu a je zablokovaná možnosť vzniku koplanárneho usporiadania. Najvyššiu aktivitu má klonidín, podobnú A má aj lofexidin. Obmenou aromatickej časti pripravený tiamenidin má 1/3 A, obmenou postranného reťazca vznikli guanabenz, guanoxabenz, guanfacin, ktoré štruktúrou ale nie mechanizmom účinku pripomínajú antihypertenzíva typu guanetidinu (majú tiež antihypertenznú A).

3. Deriváty aryletylaminu Alfa – metyldopa inhibuje dopa-dekarboxylázu.Vznikla hypotéza o jej pôsobení, na základe ktorej z nej vzniká neúčinný alfa-metylnorepinefrin, teda pôsobí ako falošný neuromediátor. Neskôr sa zistilo, že hypertenziu vyvolanú norepinefrinom v periférii nemožno antagonizovť alfa- metylnorepinefrinom. Preto prijatelnejším vysvetlením je, že metyldopa ľahko preniká cez hematoencefalickú bariéru a  tam sa mení na alfa-metylnorepinefrin, ktorý stimuluje centrálne alfa-receptory podobne ako klonidin. Ako liečivo nemožno použiť alfa-metylnorepinefrin ani norepinefrin, pretože by neprešli hemoencefalickou bariérou.

4. Deriváty guanidinu VŠÚ: antihypertenznú A vykazujú v širokom štrukturálnom rozsahu. Vedľa alkylanalógov ako je guanoktin, vzniknutý ako priestorovo objemný alkyl-analóg ganglioplegika mekamylamínu a jemu blízky kyanoderivát guancidin, alebo benzylguanidínov typu betanidínu, cielene pripraveného guanidínového analóga amóniového bretýlia, ktoré cyklizáciou môžu vytvárať tetrahydroizochinolínový skelet (debrisochin, guanisochin), dobrú antihypertenzívnu A majú aj aroxyalkylguanidíny (guanoxyfen), alebo uzatvorením do benzodioxanových bicyjklov (guanoxan). Skrátene sa môže meniť na všetko. Naproti obmena samotnej štruktúry guanidínu neviedla k derivátom s vyššou A. (najvyššia A je viazaná na perhydroazocínový kruh, etylénový mostík a nesubstituovaný guanidínový zvyšok). MÚ: inhibítor uvoľňovania norepinefrinu, bránia prenos vzruchu na cieľový orgán neschopnosť prejsť hematoencefalickou membránou z nich robí periférne vazodilatanciá (poklesom aktivity sympatiku znižujú periférny odpor a účinkom na srdce bradykardiou znižujú minútový objem. Inde sa uvádza, že inhibuje reuptake katecholamínov zo synaptickej štrbiny, dochádza k deplécii katecholamínov a stabilizácii presynaptickej membrány, ktorá na akčný potenciál nemôže odpovedať uvoľnením neurotransmiteru.

5. Heterocyklické deriváty (azosíny a iné heterocykly)VŠÚ: pre A derivátov prazosín sú podmienkou metoxyskupiny v pohách 6 a 7 a substituovaná amino skupina v polohe 2 .Účinok blokáda postsynaptických alfa1 - adrenoreceptorov spôsobuje zníženie periférneho odporu, vyvoláva priamu relaxáciu hladkého svalstva ciev.Urapidil ovplyvňuje centrálne aj periférne funkcie funkcie sympatiku (blokuje periférne alfa receptory, znižuje neurtransmisiu na zakončeniach periférneho sympatiku.

6. Arylaminoetanoly a aryloxyaminopropanoly (beta-lytiká)M.Ú. (tri hypotézy) : 1. zníženie periférneho odporu ako dôsledok pozvoľného zníženia systolického výdaja 2. inhibícia sekrécie renínu 3. centrálne mechanizmy

Kombinovanú adrenolytickú A labetalolu nemení nahradenie karbamoylového zoskupenia za polárnu metylsulfinylskupinu za eventuálnej substitúcie fenylu postranného reťazca metoxy (sulfinanol) alebo metyldioxyskupinou (medroxalol). Zdá sa, že o vyváženej alfa a beta adrenolytickej a vedľa polárnej substitúcie v polohe 3 fenyletanolového fragmentu spolurozhoduje substitúcia bázického dusíka objemným lipofilným aralkylom (labetalol, sulfinalol, medroxalol) alebo aryloxyarylom (amosulalol).

46

Vzťah štruktúry a účinku aryloxyaminopropanolov : o-substitúciou sa spravidla zvyšuje účinok, p-substitúciou sa selektívne zvyšuje inhibičná A voči beta jedna receptorom.

1. pre A betaadrenolytickú je 3-amino-2-propanolový reťazec nevyhnutný, A ruší ak je sekundárna alkoholická skupina blokovaná pevnou väzbou eterovou, naproti tomu v biologickom prostredí hydrolyzovaná esterová väzba A nemení (bopindolol)

2. väčšina derivátov sú síce aryoxyaminopropanoly, fenoleterová väzba nie je potrebná, A úplne neruší ak je nahradená napr. esterovou, karbamátovou, ketoximovou (falintolol)

3. bázický N musí byť sekundárny, terciálny ruší A, vysoká A je tam, kde je na dusíku rozvetvený izopropyl, tercbutyl, aralkylsubstituent (bevantolol)

4. A určuje priestorové usporiadanie na chirálnom centre sekundárne alkoholovej skupiny, účinné sú S, u arylaminoetanolov R enantioméry 5. Neobmedzené možnosti dáva modifikácia aromatikej časti. A je zachovaná ak ju tvorí benzénové jadro (alprenolol, metoprolol),

zlúčeniny bicyklického alebo tricyklického aromatického charakteru (propanolol, nadolol), heterocyklus (pindolol), A neruší ani ak sa nahradí cykloalkylom (falintolol), al. heterocyklom (timolol).

6. U fenoxyaminopropanolov A zvyšuje substitúcia alkylmi alebo polárnymi skupinami hl.v polohe o, p, (alprenolol,atenolol), substitúcia hydrofilným hydroxylom pôsobí dysterapeuticky. U bicyklov a tricyklov sa takéto substitúcie s výnimkov metylu ukázali byť nevhodné.

Líšia sa od seba či sú nešpecifickými alebo kardioselektívnymi blokátormi a či vykazujú vnútornú sympatomimetickú A alebo nešpecifický membránový účinok.Kardioselektivita je daná zvýšeným účinkom na beta-1-receptory myokardu a zníženou blokádou beta-2-receptorov bronchov.Vnútorná sympatomimetiká A (ISA) – čiastočná stimulácia β-receptorov, ktorá zabezpečuje vyrovnanejší pokles krvného tlaku a srdcovej frekvencie bez výraznejších výkyvov smerom dole.Membrány stabilizujúca A u zlúčenín s vyššou lipofilitou učinkujú anesteticky a antiarytmicky.Využitie u glaukóm, koronárna insuficiencia, hypertenzia a hyperkinetického syndrómu (nefyziologické zvýšenie frekvencie a kontraktility srdca).

Delenie podľa prednášky :A) neselektívne – propanolol, nadolol, penbutolol, tertadolol, metipranolol, pindolol, bopindololB) kardioselektívne – acebutolol, celiprolol, atenolol, bisoprolol, metoprolol, betaxololC) betalytiká-oftalmologiká – betaxolol, metipranolol, timolol, levobunolol, karteolol

7. Gaglioplegika Inhibujú transmisiu neuromediátora acetylcholínu v gangliách sympatiku a tým znižujú periférny odpor i krvný tlak, obmedzene sa používajú, pretože súčasnou blokádou parasympatiku vyvolávajú veľa N.Ú. (sucho v ústach, znižujú tlak v stoji).Používajú sa v anesteziológii na navodenie riadenej hypotenzie a na zvládnutie hypertenznej krízy (dáva sa prednosť nitroprusidu).

8. Diuretika Priamym pôsobením na obličky zvyšujú vylučovanie moču (pozri diuretiká).

9. Priame antihypertenzíva Priame pôsobenie na hladké svalstvo ciev (potláčajú vazokonstrikčné podnety, ktoré prichádzajú z CNS bez účasti sympatiku alebo adrenergných receptorov znižujú periférny odpor priamym relaxáciou hladkého svalstva. Vedľa nitroprusidu sú tu hydrazinové deriváty (hydralazin, dihydralazin), benzotiazidový diazoxid a piperidinopyrimídový minoxidil.

V.Š.Ú. (hydrazinov) – vedľa der. ftalazínu (hydralazin, dihydralazin), sú účinné ale menej der. pyridazínu (hydrakarbazin), al. bicyklické zlúčeniny, v ktorých štruktúre je zachované uvedené zoskupenie (endralazin). Hydrazinosubstituované pyridíny, chinolíny al. izochinolíny sú prakticky neúčinné. Pre úč. je dôležitá hydrazínová skupina nsubstituovaná al. len tak blokovaná, aby sa v  organizme metabolicky štiepila (todralazin, budralazin).U hydralazínu A výrazne nemení náhrada vodíka heterocyklu v polohe 4 druhou hydrazinoskupinou, al. krátkym alkylom, hl. metylom, ktorý môže byť substituovaný dusíkatým heterocyklom (pikodralazin). U endralazinu sa okrem voľnej hydrazinoskupiny a nesubstituovaného pyrido/4,3-c/pyridazínového bicyklu sa ukázalo nevyhnutné potlačenie bázicity dusíka nakondenzovaného piperidínu substitúciou acylom al. alkoxykarbonylom, najvhodnejšia je kys. benzoová (endralazin).

N Ú: kardiostimulácia, uvoľňovanie renínu a s ním spojené zadržiavanie vody (doporučuje sa súčasné podanie beta-lytík al. diuretík).

Delenie podľa prednášky :A) hydrazíny - endralazínB) aktivátory draslíkových kanálov – minoxidil, nikorandil, nitroprusid sodný

10. Látky nteragujúce s renín-angiotenzínovým systémom Enzým renín je obličkami vylučovaný ako reakcia na znížený tlak na znížené vylučovanie nátria a zvýšené vylučovanie draslíka, tiež na podnet stimulácie beta-adrenergných receptorov. Renín štiepi plazmatický tetradekapeptid angiotenzinogén na dekapeptid angiotenzín I – tento neaktívny prohormón je štiepený angiotenzín-konvertujúcim enzýmom (peptidyl-dipeptidáza) na angiotenzin II, ktorý je najsilnejšou vazokonstrikčnou látkou – vyvoláva vazokonstrikciu a spolu s jeho derivátom angiotenzínom III stimuluje v obličkách sekréciu aldosterónu (spôsobuje vstrebávanie vody a sodíka). ACE tiež štiepi vazodilatačne účinné peptidické kiníny, z nich najdôležitejší je nonapeptid bradykinín na neaktívne fragmenty.

A) inhibítory renínu (beta-lytiká, napr.propranolol, enalkiren)

B) antagonisti angiotenzínu II Saralazin, jeho úč. sa môže prejaviť len pri zýšenej hladine ang. II-čo je asi len v 20% prípadov, preto sa používa ako diagnostikum angiotenzínom II podmienených hypertenzií, V.Š.Ú.-losartan...-základ molekuly tvorí bázické tetrazolové a lipofilné bifenylmetánové zoskupenie, ktoré rozpoznáva vlastnú štruktúru AT1 receptora, vhodný je veľký lipofilný substituent – Cl, tetrametylénový kruh – a druhý kratší alkyl na

47

imidazolovom jadre. Karboxylová alebo karbonylová skupina interaguje s bázickou časťou receptora a zabezpečuje účinný a dlhotrvajúci antagonizmus.

C) inhibítory angiotenzín konvertujúceho enzýmuPôsobia ako falošný substrát pre ACE namiesto ang. I ktorý je zložený z L-aminokyselín, preto je dôležitá konfigurácia asymetrických uhlíkov – SSS u enalaprilu).

D) duálne ACE/NEP ihibítory NEP-neurálna endopeptidáza – enzým zodpovedný za degradáciu atriálneho natriuretického peptidu – ANP potencuje vylučovanie sodíka obličkami a teda zvyšuje diurézu, po zablokovaní NEP duálnym inhibítorom nedochádza k degranulácii ANP, vylučuje sa väčšie množstvo moču, poklesne objem extracelulárnej tekutiny-krvi a tým dôjde k podstatnejšiemu poklesu tlaku krvi ako pri podaní obyčajného ACE inhibítora.

11.BVK – blokátory vápnikových kanálov Proces kontrakcie svalových buniek je riadený iónmi vápnika, ktoré sa sem dostávajú cez špeciálne kanály. Zníženie vstupu týchto iónov do cytoplazmy zblokovaním týchto kanálov sa prejaví zníženou kontraktilitou a poklesom kyslíka v myokarde za súčasného zníženia koronárneho cievneho odporu (rozšírenie koronárnych ciev).Používajú sa ako koronárne vazodilatanciá pri angíne pectoris, antihypertenzíva a natiarytmiká.

A) Fenylalkylamíny – cinnarizin, flunarizin, verapamil, prenylamín

B)Dihydropyridíny – nitredipin, nimodipin, amlodipin, felodipin, lacidipin (má predĺžený úč.) V.Š.Ú. nifedipínov :1. vysoká A je viazaná na nesubstituovaný dihydropyridínový dusík, prítomnosť 2 alkylov (najlepšie metylov) v polohách 2 a 6, esterových väzieb v polohách 3 a 5 a fenylu v polohe 4 (jeho náhrada iným arylom al. heterocyklom je možná, nie však vhodnejšia).2. A zvyšuje substitúcia fenylu v o- al. m- polohe elektronegatívnymi skupinami (nitro, halogén, kyano, triflórmetylskupina), pre ktorých objem je aromatický substituent v polohe 4 nútený prednostne zaujímať priestorové usporiadanie kolmo voči heterocyklu (prenesenie elektronegatívnych substituentov do polohy 4 fenylu účinok znižuje al. ruší).3. Značnú variabilitu umožňuje modifikácia alkoholických častí esterových väzieb – ak sú alkoholy rôzne, zpravidla sa A zvyšuje (nisoldipín), inokedy dochádza k jej posunutiu napr. zvýšením antihypertenzného (nitredipin, felodipin) al. cerebrálne vazodilatačného účinku (nikardipin, nimodipin).

C)Benzotiazepíny – diltiazem

Inak možno antihypertenzíva deliť na :

1. Liečivá interferujúce s α- adrenergným alebo serotonínovým systémom Alkaloidy der. imidazolínu der. chinazolínu-azosíny a iné heterocykly - prazosin,metazosin... - látky s kombinovaným účinkom- urapidil, ketanserin látky s prevažne centrálnym antihypertenzným účinkom - der. aryletylamínu-metyldopa - der. imidazolínu-klonidín - iné štruktúry-guanfacin nepriame antiadrenergiká - der. guanidínu

2. Betablokátory

3. Diuretiká

4. Vazodilatátory der. ftalazínu - hydralazín, aendralazín iné zlúčeniny - minoxidil, diazoxid, nitroprusid sodný

5. Blokátory kalciových kanálov Der. 1,4-dihydropyridínu

- 1. generácia dihydropyridínov - nifedipin, nimodipin - 2. generácia dihydropyridíov - amlodipin, feodipin, isradipin, lacidipin, niteredipin

der. fenylalkamínového typu - verapamil, galopamil benzotiazepíny - diltiazem

6. Látky interferujúce s renín-angiotenzínovým systémom ACE inhibítory - skupina kaptoprilu - kaptopril - hydrofilné látky - lysinopril - prolátky – enalapril, perindopril, ramipril Duálne ACE/NEP inhibítory - chinalapril, cilazapril, omalaprilát Antagonisti angiotenzínu II - losartan, irbesartan, valsartan, cilexetil, kandesartan

48

Farmakognózia

ALVISAN Neo – zloženie : Visci albi herba (imelová vňať) Hyperici herba (ľubovníková vňať) Crataegi folium cum flore (hlohový list s kvetom) Crataegi fructus (hlohový plod) Equiseti herba (prasličková vňať) Melissae herba (medovková vňať) Menthae piperitae herba (vňať mäty piepornej) Matricariae flos (rumančekový kvet) Použitie – antihypertenzívum, antisklerotikum a sedatívum.

POUŽÍVANÉ DROGY :

1. Rauwolfiae radix – Rauwolfia serpentina, ApocynaceaeHlavnými obsahovými látkami sú alkaloidy (1 – 2,5 %), viac ako 50 – raubazín, rezerpín, yohimbín, ajmalicín, ajmalín, sarpagín+serpentín, rescinamín, komplex alkaloidov rauwolfie, Radix rauwolfie pulvisIde o indolové alkaloidy (odvodené od tryptofánu - β – karbolínový typ, zložené indolové alkaloidy - yohimbánový typ/loganínový/gencopikrínový), ktoré možno chemicky rozdeliť:1. slabo bázické terciálne indolové bázy (rezerpín, rescinamín, deserpidín, pseudorezerpín, raunescín, johimbín, ajmlicín)2. terciárne indolové bázy strednej bázicity (ajmalín, izoajmalín, rauwolfinín – bez úč. na CNS)3. silné kvartérne bázy (serpentín, serpentinín, alstonín)

Hlavným alkaloidom je rezerpín – silné hypotenzívum a neuroleptikum, nepôsobí narkoticky (CRYSTEPIN drg., RAUVASAN drg.).Sympatolyticky pôsobia johimbín a sarpagín, ktoré znižujú TK rozširovaní periférnych ciev.Ajmalín má slabý hypotonický účinok, pôsobí ako antiarytmikum.

2. Veratri albi radix – Veratrum album, Liliaceae (koreň kýchavice bielej) (ČSL 4)1,5% alkaloidov steroidných (C-nor-D-homosteroidné, majú 1-8 hydroxylových skupín, ktoré môžu byť voľné, alkamíny, alebo viazané s kyselinami, estermi, príp. glukózou) hl.1. estery protoverínu (protoveratrín A   a   B) 2. estery germínu (germidín, germitrín, neogermitrín)3. alkamíny (jervín, veratramín, veracintín,verarín, veralkamín)4.glykoalkaloidy (pseudojervín, glukoveracintín)

Tinctura veratri albi (Čsl 4) - antiparazitikum, droga bola pôvodne insekticídum, tinktúra sa používa vo veterine ako zložka stomachík a diuretík.Potom sa zistili je hypotenzívne a sedatívne účinky, hl. esterových alkaloidov protoverínu. Účinnosť je úmerná stupňu esterifikácie, glykolalkaloidy a alkamíny sú slabo účinné. Podobne ako akonitín, alkaloidy ochrňujú senzitívne nervové zakončenia a môžu pôsobiť lokálne pri neuralgiách.Proteveratrín (zmes proteveratrínu A a B) pôsobí silne hypotenzívne, ale má malú malú terapeutickú šírku.

3. Crataegi flos, Folium crataegi cum flore (Čsl 4) – Crataegus levigata, rosaceae (ČSL 4) Obsahuje hlavne :

1. flavonoidy (kvercetínové a apigenínové - rutín, hyperozid, C-glykozid vitexín)2. triterpénové kyseliny (kys. oleanová+krategolová+ursolová = kys. krategová)

+ dimérové proantokyanidíny, (-)-epikatachín Rozširuje koronárne cievy, znižuje TK, pôsobí ako mierne srdcové tonikum, upravuje srdcový rytmus. Používajú sa keď ešte netreba kardioglykozidy. Extrakt je súčasťou sedatív a spazmolytík.OXYCARD tbl., NOVO-PASSIT sol.

4.Visci herba – viscum album, Loranthaceae (Imelo biele)Obsahuje :1. peptidy/glykopeptidy – viskotoxíny (zmes polypeptidov zo 46 AMK, visktoxín A2,3,B- toxické proteíny) - lektíny (glykoproteíny/fytohemaglutiníny/toxalbumíny napr. viskumín – antineoplastiká)2. triterpény (kys.oleánová)3. polysacharidy, biogénne amíny4. flavonoidy (hl. der. kvercetínu)5. kys.γ- aminomaslová

Viskotoxíny sú per. os. neúčinné, parenterálne znižujú TK, sú však dráždivé a  toxické, vo vyšších dávkach vyvolávajú nekrózy. Ako hypotenzíva v čajovinách pôsobia hl. skpina 4. a 5.

5. Alii sativi bulbus – Alium sativum, Liliaceae (Cesnak siaty)Antihypertenzne tu sú účinné peptidy obsahujúce v molekule síru.Cesnak tiež obsahuje vitamíny (vit. C, tiamín, axeroftol, nikotínamid)Silica tvorí 0,01-0,4%. Účinkuje hl na GIT – antibakteriálne, spazmolyticy, karminatívne, antimykoticky a anthelminticky.

6. Andromedotoxín – Andromeda sp., Rhododendron sp.

49

7. Oleae folium - Olea europaea, Oleaceae (olivový list)Obsahuje hl. 1. iridoidné horčiny – gentianínový typ(oleoeuropín)2. pseudosaponín, aleozid, cholín, organické kys., flavonoidyHypotenzne pôsobí hl. oleoeuropín.

8. Ergokrystín a jeho DH-derivát zo Secale cornutum - Claviceps purpurea, ClavicipitaceaeObsahuje asi 50 alkaloidov:1. klavíny – terapeuticky sa nepoužívajú2. jednoduché amidy kys. lysergovej (ergometrín, α-hydroxyetylamid- na výrobu kys. lyzergovej)3. peptidové alkaloidy – deriváty kys. lyzergovej, na ktorú sa viaže tricyklický tripeptid- ergotamínová skupina (ergotamín, ergozín)- ergotoxínová skupina ( ergokristín, ergokryptín, ergokornín)- ergostínová skupina (ergostín)- jednoduché amidy- ergometrínová skupina (ergometrín)Ergometrín – uterotonikum, ergotamín – uterotonikum, antikonstringens, antiserotonikum, α-lytikum. Ergotoxínové alkaloidy – spazmolytiká, antihypertenzíva pri poruchách a ochoreniach periférnych a mozgových ciev, použ. sa v geriatrii.Kys. lyzergová je neúčinná, ale jej dietylamid je psychomimetikum.

50

ANTIPARKINSONIKÁ (N04)xantiparkinsonika- terapii motorických porúch, hlavne Parkinsonovej choroby a Parkinsonovho syndrómu.

Parkinsonova choroba je neurologické ochorenie spojené s deficitom dopamínu v tzv. „nigro-striatovom systéme“. -degeneratívne ochorenie extrapyramidálneho systému ústredného nervstva Prejavy PCH:

kľudový tras (tremor) svalová stuhnutosť (rigidita) znížená hybnosť (bradykinéza až akinéza) zvýšený svalový tonus mimická strnulosť (na tvári) slinenie, potenie depresia (poškodenie emotívnych funkcií) tichá monotónna reč ohnuté držanie tela, typická chôdza

Príčiny nedostatku dopamínu: genetické, trauma, zápal, ischémia, intoxikácia

Parkinsonov syndróm sa prejavuje príznakmi parkinsonovej choroby v dôsledku:-iného ochorenia (hlavne neurodegeneratívneho)-intoxikácie chemickými látkami (CO, MPTP- N-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridin)-výskytu NÚL (incizívne neuroleptiká)Je hypertonicko-hypokinetickým syndrómom.Po odstránení príčiny by mali príznaky PCH zaniknúť.

ETIOPATOGENÉZA:-nie je úplne vyjasnenáDochádza k predčasnému odumretiu tiel dopamínových neurónov v substantia nigra (pravdepodobne v dôsledku nadmerného pôsobenia voľných kyslíkových radikálov), následkom čoho sa v ich axónoch končiacich v corpus striatum znižuje množstvo dopamínu. Tým sa znižuje obsadzovanie inhibičných postsynaptických D2 receptorov dopamínom, zníži sa inhibičný vplyv dopamínu na GABA-neuróny. Naruší sa rovnováha medzi cholinergnou stimuláciou a dopaminergnou inhibíciou GABA-neurónov. Nastáva hyperaktivita cholinergných neurónov. Prevládajúca cholinergná stimulácia GABA-neurónov spôsobuje zvýšenú inhibíciu extrapyramídových motorických dráh- vznikajú typické príznaky PCH.

DELENIE ANTIPARKINSONÍK Z FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA:

Parkinsonova choroba sa nedá vyliečiť, len spomaliť jej progresia. Cieľom terapie je: zvýšiť obsah dopamínu v striatu (dopaminergikami) alebo utlmiť nadmernú cholinergnú stimuláciu (anticholinergikami)

Antiparkinsoniká môžeme rozdeliť:

1.DOPAMINERGIKÁ-pôsobia na akinézu a rigidituA, zvyšujú množstvo dopamínu-dodaním exogénne- prekurzor dopamínu: LEVODOPA [NAKOM, ISICOM] -zvýšením uvoľňovania dopamínu: AMANTADÍN [PK-MERZ]-znížením metabolizmu dopamínu- inhibítor MAO B: SELEGILÍN [SELEGIL] inhibítory COMT: TOLKAPON [TASMAR] ENTEKAPON

B, agonisty D2 receptorov: BROMOKRIPTIN [PARLODEL] LISURID TERGURID PERGOLID ROPINIROL [REQUIP] 2.ANTICHOLINERGIKÁ-pôsobia na tras-blokátory acetylcholínových M1 (N) receptorov

A, klasické anticholinergiká: TRIHEXFENIDYL BIPERIDEN [AKINETON] PROCYKLIDIN B, anticholinergiká- antihistaminiká: DIETAZÍN ORFENADRIN

JUMEX- obsahuje selegilin hydrochloridum - používa sa v počiatočných štádiách PCH a PS v monoterapii, neskôr v kombinácii s levodopou, používa sa aj na symptomatickú liečbu Alzheimerovej choroby

51

DELENIE ANTIPARKINSONÍK Z CHEMICKÉHO HĽADISKA:

1. DOPAMINERGNÉ ANTIPARKINSONIKÁ

A, NEPRIAMO PŌSOBIACE

Levodopa (dihydroxyfenylalanín)-prekurzor neurotransmiterov dopamínu a noradrenalínu-preniká dobre hematoencefalickou bariérou (na rozdiel od dopamínu)-vstrebáva s z GITu sek. aktívnym transportom pre aminokyseliny-v cirkulácii sa L-DOPA mení na dopamín pomocou DOPA-dekarboxylázy-dopamín na periférri spôsobuje nežiadúce účinky => použitie L-DOPY v kombinácii s periférnymi inhibítormi DOPA-dekarboxylázy, ktoré neprechádzajú cez HEB: KARBIDOPA karbidopa:Ldopa (1:4,1:10) [NACOM, ISICOM] BENSERAZID benserazid:Ldopa (1:4) [MADOPAR]Týmito kombináciami sa znížia dávky levodopy a klesá množstvo nežiadúcich účinkov.Karbidopa a benserazid sa samostatne nepoužívajú.

-liek voľby pokročilého parkinsonizmu, najúčinnejšie liečivo-po dlhšie trvajúcej liečbe sa znižuje účinok

ÚČINKY: -na všetky príznaky, ale hlavne na akinézu, tras ovplyvňuje menej -zlepšenie celkovej funkčnej schopnosti pacienta, upravujú sa poruchy výrazu, reči, písma, zlepšuje sa záujem pacienta o seba a okolie

NEŽIADÚCE ÚČINKY: -periférne (spôsobené dopamínom na periférii) -GIT- nauzea, zvracanie, obstipácia -KVS- dysrytmie, extrasystoly, palpitácie-centrálne- psychické poruchy (eufória, depresia, nekľud, zmetenosť, halucinácie)

KONTRAINDIKÁCIE: inhibitory MAO (s výnimkou selegilínu) sympatomimetiká vitamin B6 (kofaktor DOPA-dekarboxylázy)

PROBLÉMY: -neskoré (tardívne) dyskinézy: dystónia, mimovoľné pohyby -fluktuácia odpovede: “on-off” effect (nepredv.), “wearing-off” effect (predv.)POZOR! Nevysadzovať náhle

Karbidopa

Met: -oxidatívne odbúravanie na postrannom reťazci za vzniku kys. α-metyl-3(3-,4-dihydroxyfenyl) propiónovej a jeho 3-metoxyfenyl derivátu -aromatická dehydroxylácia

Levodopa

Benserazid

Amantadin-zvyšuje uvoľňovanie dopamínu z neurónov v CNS, aktivuje biosyntézu, inhibuje proces ukladania-odstraňuje rigiditu aj tras, ale hlavne akinézu-vzniká naňho tolerancia, preto sa nepoužíva v monoterapii-potencuje účinok levodopyKI: neuroleptiká, epilepsiaNÚ: ortostatická hypotenzia, poruchy GITuMetabolizmus: vylučuje sa nezmený

52

Selegilin (syn. DEPRENYL)-selektívny ireverzibilný inhibitor MAO B- bráni rozkladu dopamínu, inhibuje spätnú rezorpciu dopamínu a tým blokuje presynaptické dopaminergné receptory, čím sa zvyšuje koncentrácia a predlžuje sa účinok dopamínu v synaptickej štrbine-neuroprotektívny účinok- znižuje množstvo voľných kyslíkových radikálov poškodzujúcich dopaminergné neuróny-liek voľby v počiatočných štádiách PCH-vhodný v kombinácii s levodopou- predlžuje jej účinok, potencuje jej antikinetický účinok, čo umožňuje znížiť dávky levodopy-možno ho použiť aj v monoterapii-má aj antikinetický a antidepresívny účinokNÚ: dyskinéza (porucha voľných pohybov), agitovanosť, zmetenosť, nespavosť

Met: oxidatívna dezalkylácia za vniku metamfetaminu, amfetaminu

Entekapon-reverzibilne, špecificky a hlavne periférne pôsobiaci inhibítor COMT (COMT rozkladá katecholáminy a levodopu)-predlžuje a zosiluje účinok levodopy-v GIT tvorí cheláty so zlúčeninami železa (2-3 hod. odstup pri ich súčasnom podávaní)

B, AGONISTY D2 RECEPTOROV-stimulujú dopamínové receptory v bazálnych gangliách -deriváty námeľových alkaloidov-účinné na všetky príznaky PCH-obdobné NÚ ako levodopa, ale menej-pri podávaní s levodopou redukujú jej dávky alebo oddiaľujú jej použitie-inhibujú sekréciu prolaktínu

Bromokriptin-znižuje degradáciu dopamínu-facilituje prevod na dráhe: hypotalamo-hypofyzárnej nigrostriálnej mesolimbickej a mesokortikálnej-má aj serotonínovú aktivitu

Lisurid-dualista: stimuluje D2 + centrálne 5-HT receptory (prevencia migrény)

-má aj adrenolytické účinky-má protrahovanejší účinok-používa sa u rezistentných pacientoch

Tergurid-účinnejší ako Lisurid

Apomorfin-emetikum s agonistickým účinkom na D2 receptory-neosvedčil sa

2.ANTICHOLINERGNÉ ANTIPARKINSONIKÁ-znižujú zvýšenú aktivitu cholinergného systému v striate-majú dobrý prienik do CNS-použitie u pacientov u ktorých prevláda tras-používajú sa ako úvodná alebo doplnková liečba: -hlavne u Parkinsonovho syndrómu (na extrapyramidálne príznaky po liekoch-fenotiazínoch, butyrofenónoch) -nepôsobia na tardívne dyskinézy -u pacientov, ktorý neznášajú levodopu a nemajú výrazné príznaky-Kontraindikácie: glaukóm hypertrofia prostaty

1. Tropánové alkaloidy -atropín, hyoscyamín (ľavotočivý izomér atropínu), skopolamín

Atropín Skopolamín

- účinné sú iba zlúčeniny typu terciárneho amínu, ktoré sú schopné prenikať hematoencefalickou bariérou-zlepšujú tras, rigiditu a mentálny stav pacienta -NÚ: anticholinergné účinky (sucho v ústach, poruchy videnia a GIT, retencia moča…)-v praxi sa používa skopolamín a komplex tropánových alkaloidov2. Deriváty aminoetyl-fenylkarbinolu VŠÚ: - A je viazaná na:

o nesubstituovaný fenylo zachovanie 2 C spojovacieho nerozvetveného reťazca o bázická zložka tvorená dusíkatými heterocyklami: piperidínom, pyrolidínom

- kvarterizácia N znižuje účinok- variabilita tretieho substituenta je možná

Trihexyfenidyl Met: oxidatívna hydroxylácia na cyklohexánovom kruhu

53

na monohydroxy až dihydroxymetabolit. -liek voľby v počiatočných štádiách -ovplyvňuje chvenie, rigiditu, psychický stav ale nie akinézu -jeho účinok zvyšuje súčasné podávanie tropánových alkalo- idov alebo iných antiparkinsoník

Procyklidin Met: ako trihexyfenidyl -ovplyvňuje rigiditu, tremor, nemá vplyv na akinézu

3. Deriváty bázických benzhydryléterov VŠÚ: - A zvyšuje metyl alebo objemnejší alkyl v o-polohe na benzénovom kruhu (znižuje sa voĺná pohyblivosť oboch aromat. kruhov, zvyšuje sa rigidita za súčasného poklesu antihistaminickej a nárastu anticholinergickej aktivity)

- podobný efekt má zavedenie metylu do alfa polohy benzhydrylu- aktivitu menej ovplyvňuje charakter substitúcie bázického dusíka- možná substitúcia metylom, etylom, tropánovým bicyklom

Orfenadrin

Met: oxidatívna demetylácia na mono- a di- demetylderiváty potom sa oxidatívne odbúrava na postrannom reťazci a  v menšej miere štiepenie éterovej väzby -aj myorelaxačné účinky - ovplyvňuje len rigiditu, menej tremor, neovplyvňuje akinézu

4. Deriváty fenotiazínu Dietazin

-dimetylaminoetylfenotiazín a jeho izopropilový derivát (promethazín) sú silnými antihistaminikami

- dietylanalógy sú antiparkinsoniká a spazmolytiká -antihistamínový, anticholinergný, antiadrenergný účinok -odstraňuje všetky príznaky (blokuje M aj N receptory), hlavne termor

5. Deriváty rôznych štruktúr

MetixénMet: oxidatívna demetylácia na demetylmetixén, S-oxidácia na metixén-S-oxid a demetylmetixén-S-oxid -účinný na všetky formy PCH, aj na medikamentózny parkinsonizmus

Dexetimid Met: -oxidatívna debenzylácia za vzniku nor-dexetimidu

štiepenie amidickej väzby -hlavne u medikamentózneho parkinsonizmu

STRATÉGIA LIEČBY PCH:A, zastavenie progresie ochoreniaB, zlepšenie kvality života

1.štádium: amantadin, bromokriptin, lisurid + anticholinergiká2.štádium: levodopa+inhibítor DOPA-dekarboxylázy (účinok 3-5 rokov) levodopa+anticholinergikum(malé dávky)+DA agonista levodopa+anticholinergikum(malé dávky)+inhibitor MAO B

+symptomatická terapia antiemetikami, anxiolytikami, antidepresívami,…+optimistická psychoterapia+systematická pohybová liečba- liečebný telocvik, turistika, pomalý beh, jogging, cykloturistika

54

TROPÁNOVÉ ALKALOIDY

Alkaloidy sú prírodné látky, vznikajúce z aminokyselín, ktoré obsahujú v molekule dusík, prevažne vo forme heterocyklu.Tropánové alkaloidy sú odvodené od ornitínu.Medzi tropánové alkaloidy patrí: atropín hyoscyamín skopolamín belladonín kokaín

Belladonnae radix (folium), Atropa bella-donna, Solanaceae (ČSL 4, folium aj v SL1)Obsahuje: tropánové alkaloidy 0,1-1,2%, hlavným alkaloidom je (-)-hyoscyamín, ktorý sa nešetrným sušením alebo skladovaním mení na racemický atropín = (±)-hyoscyamín skopolamín, apoatropín, belladonín, kumarínové deriváty(skopolín), flavónové glykozidy, trieslovinyPoužitie: hyoscyamín a atropín sú neurotropné parasympatolytiká- znižujú sekréciu žliaz, pôsobia spazmolyticky pri všetkých kŕčových stavoch, atropín vyvoláva mydriázu, má antiemetický účinok a je antiparkinsonikom, je antidótum pri otrave organofosfátmi skopolamín pôsobí podobne ako hyoscyamín, iba slabšie periférne, silnejšie tlmivo na CNS, preto sa môže použiť ako príprava na narkózu

Hyoscyami folium, Hyoscyamus niger, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkaloidy (0,04-0,17%), hlavne hyoscyamín, skopolamín kuskohygrín, flavonoidy, kumaríny, triesloviny Použitie:v kombinácii s inými drogami ako spazmolytikum, antiastmatikum,antireumatikum

Stramonii folium, Datura stramonium, Solanaceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkloidy (0,2-0,6%) hyoscyamín a skopolamín Použitie: rovnaké ako Bella-donnae folium, ale pre vyšší obsah skopolamínu má hlavne sedatívny účinok ako spazmolytikum pri astme a pertussis Cocae folium, Erythroxylon coca, erythroxyalceae (SL1) Obsahuje: tropánové alkloidy (0,5-1,3%) s hlavným alkaloidom kokaínom Použitie: lokálne anestetikum v oftalmológii a otorynolaryngológii, pretože na sliznici vyraďuje receptory pre bolesť (nie na dotyk a tlak), zneužíva sa ako narkotikum

ČSL 4: SL1:Atropinium sulfuricum Atropini sulfasScopolaminium bromatum Hyoscini butylbromidum (Scopolamini butylbromidum)Tinctura belladonnae Hyoscini hydrobromidum (Scopolamini hydrobromidum)Extractum belladonnae sicum Hyosciamini sulfas

SYNTÉZA TROPÁNOVÝCH ALKALOIDOV:

55

- BLOKÁTORY (C07)

xbetablokatoryMechanizmus účinku: - kompetitívne antagonizujú účinky sympatickej nervovej stimulácie a sympatomimetík na -adrenergných receptorochÚčinky: -sú vyššie v strese a pri záťaži, keď je aktivovaný sympatikus ako v pokoji (v pokoji pôsobia -blokátory menej negatívne inotropne

a chronotropne a je aj menej ovplyvnený tlak krvi)

- kardiovaskulárny systém: - blokádou kardiálnych 1 – receptorov:

- silu a frekvenciu kontrakcie srdca

- vodivosť prevodového systému srdca

- antagonizujú pozitívne inotropný, chronotropný, dromotropný a batmotropný účinok sympatickej nervovej stimulácie a sympatomimetík

- spotrebu kyslíka myokardom

- fibrilačný prah – antidysrytmický účinok

- pri krátkodobom podaní môžu znížiť výdaj srdca (blokádou -receptorov v srdci) a zvýšiť periférny odpor (blokádov 2- receptorov u neselektívnych blokovaná vazodilatácia pri zachovanej funkcii vazokonstrikčných 1-receptorov)

- Pri opakovanom podávaní periférny odpor klesá, u látok s VSA alebo pri podávaní látok súčasne blokujúcich aj 1-receptory (napr.karvedilol) dochádza k zníženiu periférneho odporu od začiatku liečby

- výrazne ovplyvňujú rytmus srdca ( automáciu srdca) frekvenciu: - strmosť fázy 4 akčného potenciálu (blokujú fosforyláciu kalciového kanála a vstup kalcia do buniek), rýchlosť spontánnej depolarizácie SA a atrioventrikulárneho uzla a ektopických centier, spomaľujú vedenie v sieňach srdca a AV – uzle a predlžujú funkčnú refraktérnu fázu AV - uzla

- znižujú tlak krvi pri hypertenzii, ale neznižujú normálny tlak krvi – znižujú uvoľňovanie renínu z juxtaglomerulárneho aparátu obličiek, ovplyvňujú činnosť srdca, blokujú presynaptické -receptory a tým výdaj noradrenalínu po nervovej stimulácii, aktivitu sympatiku vyvolanú centrálnym mechanizmom a vplyvom na baroreceptory

- pulmonálny systém: -blokádou 2- receptorov inhibujú neselektívne -blokátory bronchodilatačné účinky sampatomimetík a u pacientov s astmou alebo chronickým obštrukčným bronchopulmonálnym ochorením môžu vyvolať život ohrozujúcu bronchokonstrikciu, iba o niečo menšie riziko je spojené s podávaním selektívnych 1-blokátorov.

- metabolizmus: - majú naň malý vplyv- antagonizujú metabolické účinky katecholamínov t.j. lipolýzu a glykogenolýzu

- neselektívne -blokátory plazmatické hladiny triglyceridov a znižujú hladinu HDL - lipoproteínov – tento účinok sa neprejavuje po selektívnych látkach ani po látkach s VSA

- blokujú aj vplyv sympatomimetík na hladinu K+ v plazme (vyvolávajú hyperkaliémiu), na tras kostrových svalov a na degranuláciu žírnych buniek

- ďalšie účinky: - antiagregačný: - fibrinogénu a aktivátorov plazminogénu- cytoprotektívny: - stupňa poškodenia cievneho endotelu ( syntézy PGI2 )

Rozdelenie: I. generácia: neselektívne: - bez ISA:- metipranolol (TRIMEPRANOL)- propranolol (URANDIL)- sotalol (SOTALEX)- timolol

- s   ISA: - pindolol (VISKEN)- bopindolol (SANDONORM) - prodrug

II. generácia: selektívne: - bez ISA:

- atenolol (ATENOBENE, TENORMIN)

- metoprolol (BETALOC, EGILOC, VASOCARDIN)

- bisoprolol (CONCOR, BISOMERCK)

- betaxolol (LOKREN)

- s   ISA :

- acebutolol (ACECOR, SECTRAL)

III. generácia: selektívne - s   ISA + 2 –mimetický účinok (vazodilatačný) – celiprolol (CELECTOL, TENOLOC)

- s -lyt. účinkom (vazodilatačné) : - labetalol (CORETON)

- carvedilol (DILATREND)

56

Terapeutické použitie: - hypertenzia- arytmie (supraventrikulárne tachykardie, komorové arytmie)

- angina pectoris a ostatné formy ICHS- ďalšie ochorenia srdca - hypertrofická kardiomyopatia, zlyhávajúce srdce, insuficiencia srdca

- glaukóm - ďalšie indikácie: - prevencia migrény –blokádou vazodilatačného pôsobenia katecholových amínov v CNS

- tras kostrových svalov napr. po podávaní lítia- tyreotoxikóza- feochromocytóm

- plný účinok po 2 – 3 týždňoch !

Nežiaduce účinky: - bradykardia- periférna vazokonstrikcia (syndróm studených končatín)- bronchospazmus- maskovanie príznakov hypoglykémie- únava a ospalosť- zmeny hladiny plazmatických lipidov (pri dlhodobom podávaní nesel.blokátorov)

- rebound fenomén – pri náhlom ukončení liečby!!! treba ich vysadzovať postupne

Indikované najmä u: - mladších pacientov so sympatomimetickou aktivitou- u pacientov s hyperkinetickou cirkuláciou- u hypertonikov pod vplyvom psychických stresov- u starších pacientov s ICHS, najmä po IM

KI: - bronchiálna astma, chronická bronchitída, sínusová bradykardia, spastická angina pectoris, Raynaudov syndróm

Interakcie: - verapamil, diltiazem (bradykardia)- zvyšujú účinok iných antihypertenzív

Neselektívne beta – sympatolytiká bez VSA:- propranolol: - ako referenčná látka v účinnosti a indikáciách- talinolol: - vhodný k vnútrožilnej terapii- timolol a   levobunolol: - lokálne k zníženiu vnútroočného tlaku- sotalol: - antiarytmikum III. skupiny

Selektívne sympatolytiká bez VSA:- neovplyvňujú spektrum lipidov- vhodné k terapii anginy pectoris a hypertenzie, priaznivo sa uplatňuje uníženie plazmatickej hladiny renínu- esmolol: - má extrémne krátky biol. polčas a krátku dobu účinku

- používa sa hlavne v akútnej medicíne pri supraventrikulárnych tachyarytmiách (fibrilácia alebo flutter s rýchlou odpoveďou komôr)

- talinolol: - po jeho podaní dochádza v závislosti od dávky a od tenzie sympatiku k poklesu tepovej frekvencie, kontraktility srdca, rýchlosti AV prevodu a plazmatickej renínovej aktivity (PRA)

- nebivolol: - znižuje tepovú frekvenciu a TK v kľude a pri záťaži normotenzných jedincov a u osôb s hypertenziou

Beta1 – sympatolytiká s   VSA: - acebutol: - má membráno – stabilizujúci účinok a antiarytmickú aktivitu- celiprolol: - má aj vazodilatačný účinok, znižuje TK pri minimálnom ovplyvnení srdcového výdaja a to s výrazným znížením periférnej

rezistencie-

Sympatolytiká s   kombinovanými účinkami: - labetalol: - blokuje adrenergné 1 – a 1- receptory a pôsobí mierne agonisticky (ISA) na 2- receptoroch, blokuje neuronálny príjem noradrenalínu vyvoláva vazodilatáciu, blokáda 1 –receptorov bráni reflexnej tachykardii. Využíva sa hlavne pri liečbe hypertenzie a anginy pectoris. Jeho izomér dilevalol má výhodné hypotenzívne účinky.- carvedilol: - blokuje adrenergné – a 1- receptory, nie je kardioselektívny a neovplyvňuje neuronálny príjem noradrenalínu. Blokuje kalciové kanály a má výrazne antioxidačné účinky, znižuje periférnu cievnu rezistenciu bez súčasného zvýšenia frekvencie srdca (reflexná tachykardia je blokovaná). Neznižuje výdaj srdca a ani nezhoršuje funkciu ĽK. Spomaľuje tvorbu a vedenie vzruchu, znižuje kontraktilitu , znižuje metabolické nároky myokardu a zlepšuje myokardiálnu perfúziu. Zlepšenú funkciu ĽK možno vysvetliť vazodilatáciu a úpravou ischémie myokardu

57

Rozdelenie - blokátorov podľa chemického zloženia:a) deriváty aryletylamínu – labetalol, sotalol

- neselektívny - blokátor bez VSA, používa sa ako racemát, aj keď sa preukázalo, že L – forma v aktivite prevyšuje D- izomér

- - adrenolytická aktivita sa nemení , keď sa metyl-sulfonylskupina sotalolu nahradí nitroskupinou (nifenalol)

SOTALOL

- pripravený substitúciou dusíka betalyticky účinných aryletylamínov alfa – adrenolyticky účinkujúcim 1- fenyl – 3 – butylamínom

LABETALOL

- VŠÚ: - kombinovanú adrenolytickú aktivitu nemení nahradenie karbamoylového zoskupenia polárnou metylsufinylskupinou za eventuálnej substitúce fenylu postranného reťazca methoxy –( sulfinalol) alebo metylendioxyskupinou (medroxalol)

- o vyváženej alfa- a beta – adrenolytickej aktivite vedľa polárnej substitúcie v polohe 3 fenyletanolového fragmentu spolurozhoduje substitúcia bázického dusíka objemným lipofilným aralkylom- alfa adrenolytikum je S,R – izomér, beta adrenolytická aktivita je viazaná na R,R - izomér

- metabolizmus: - v nepatrnej miere je vylučovaný v nezmenenej forme, prevažne vo forme glukuronidov, hlavný podiel tvorí alkohol – glukuronid, menší podiel amid – glukuronid a fenol- glukuronid.

b) deriváty aryloxyaminopropanolov

VŠÚ:

Pre aktivitu je nevyhnutné:

1) 3-amino-2-propanolový reťazec, éterifikácia sekundárnej hydroxylovej skupiny vedie k strate aktivity, v biologickom prostredí hydrolyzovateľná esterová väzba

2) Éterová väzba medzi aromatickým jadrom a bočným propanolovým reťazcom nie je nutná, môže byť nahradená karbamátovou, esterovou, ketoxímovou...

3) Nutný je sekundárny bázický dusík, jeho prevedenie na na terciárny aktivitu znižuje alebo úple ruší. Vysoká aktivita je viazaná na deriváty, ktoré sú na dusíku substituované rozvetveným izopropylom alebo ešte lepšie terc. butylom, aj keď sa ukázalo, ža ani aralkylsubstitúciou betaadrenolytická aktivita nezaniká

4) Aktivitu určuje priestorové usporiadanie na chirálnom centre sekundárnej alkoholickej skupiny – takmer výlučne sú to enantioméry, ktoré majú konfiguráciu zhodnú s fyziologickým norepinefrínom tj. S- usporiadanie ( pri arylaminoetanoloch sú to zlúčeniny s R – konfiguráciou)

5) Široké možnosti poskytujú obmeny aromatickej časti. Aktivitu vykazujú deriváty s benzénovým jadrom (aleprenolol, oxprenolol, penbutolol, metoprolol, metipranolol), zlúčeniny bicyklického alebo tricyklického charakteru aromatického (propranolol) alebo heterocyklického (pindolol). K zrušeniu aktivity nemusí dôjsť ani keď aromatickú časť nahradí cykloalkyl (falintolol) alebo heterocyklus (timolol)

6) U fenoxyaminopropanolov sa vysoká aktivita dosiahne substitúciou alkylmi alebo polárnymi skupinami v polohách o- a p- (alprenolol, oxprenolol, atenolol, metoprolol). Substitúcia hydroxylom však pôsobí dysterapeuticky. U bicyklických a tricyklických zlúčenin sa takéto substitúcie, s výnimkou metylu, ukázali nevhodné.

Neselektívne β-blokátory bez ISA:

PROPRANOLOL - metabolizmus: - nepatrná časť sa vylučuje v nezme-nenej forme, metabolity – propranolol - glukuronid , oxidatívnou hydroxyláciou na C4 naftalénu vznikajúci 4-hydroxypropanolol, ktorý sa vylučuje ako glukurónový alebo sulfátový konjugát. Oxidatívnym odbúravaním postranného reťazca vzniká naftylglycerínéter, ktorý je rýchlo oxidovaný na kyselinu naftyloxymliečnu až naftyloctovú ( s týmto spôsobom metabolického odbúravania sa stretávame aj u ďalších aryloxyaminopropanolov). Iba v menšej miere oxidáciou čiastočne betalyticky účinného 4 – hydroxypropanololu vzikajúci 3,4 – dihydroxypropranolol, resp. Jeho polohové 4,6 – a 4,8 – izoméry.

METIPRANOLOL

58

- metabolizmus: - desacetylácia na deacetylmetipranolol, ktorý je oxidatívne odbúravaný na postrannom reťazci, ako je uvedené u propranololu, cez glycerolétery až na derivát kyseliny mliečnej resp. fenoxyoctovej

NADOLOL - metabolizmus: - prakticky nepodlieha metabolickým premenám a je vylučovaný

v nezmenenej forme

TIMOLOL - metabolizmus: - čiastočne je eliminovaný v nezmenenej forme, ale väčšia časť je

metabolizovaná. Vedľa hlavných metabolitov, vznikajúcich otvorením morfolíového kruhu, dochádza v menšej miere k oxidácii jednej z metylskupín na hydroxytimolol, eventuálne k desaminácii a k oxidácii až na derivát kyseliny thiadiazyloctovej

Neselektívne β-blokátory s ISA

OXPRENOLOL - metabolizmus: -v menšej miere vylučovaný v nezmenenej forme, hlavným metabolitom je O – glukuronid, potom oxidatívnou fosforyláciou aromatického jadra vznikajúci 4 – hydroxy – a 5 – hydroxyoxprenolol, ktoré sú vylučované ako O – glukuronidy, menší význam má odbúravanie allylu za vzniku deallyloxprenololu, rovnako ako oxidatívne odbúravanie postranného aminopropanolovéhoreťazca za vzniku deizopropyloxprenololu, ďalej cez príslušnú kyselinu fenoxymliečnu až na kyselinu fenoxyoctovú

PINDOLOL- metabolizmus: - vylučovaný čiastočne nezmenený a čiastočne ako glukurónový a sulfátový

konjugát

BOPINDOL - prodrug forma, hydrolýzou vzniká účinná forma ALPRENOLOL

β1-selektívne blokátory bez ISA

ATENOLOL- metabolizmus: - pre svoju hydrofilitu je vylučovaný močom prakticky v nezmenenej forme.

Zbytok je metabolizovaný a dva metabolity – atenolol –glukuronid a druhý oxidatívnou hydroxyláciou metylénu karbamoylmetylovej skupiny vznikajúci hydroxyatenolol, ktorý má asi 1/10 aktivity atenololu.

59

BISOPROLOL- metabolizmus: - asi polovica je vylučovaná močom v nezmenenej forme, zbytok vo forme neúčinných metabolitov

METOPROLOL- metabolizmus: časť sa vylučuje nezmenená, hlavnými metabolickými cestami sú

oxidatívna demetylácia na 2 – metoxyetylovom substituente a následná oxidácia na derivát kyseliny fenyloctovej a alfa – hydroxylácia tohto substituenta za vzniku alfa – hydroxymetoprololu, ktorý má čiastočne zachovanú aktivitu. Iba v malej miere je odbúravaný postranný bázický reťazec na deriváty kyseliny fenoxyoctovej

BETAXOLOL- metabolizmus: - v menšej miere je eliminovaný v nezmenenej forme, väčšia časť je metabolizovaná na rad metabolitov, niektoré majú zachovanú aktivitu

β1-selektívne blokátory s   ISA

ACEBUTOLOL- metabolizmus: - vylučovaný čiastočne v nezmenenj forme, čiastočne po N – desacylácii ako

diacetolol, u neho sú betaadrenolytické vlastnosti zachované

CELIPROLOL - metabolizmus: - vzhľadom k hydrofilným vlastnostiam nepodlieha významnejšie metabolizmu a je vylučovaný v nezmenenej forme prevažne stolicou

-COCH3

Látky s kombinovaným účinkom

CARVEDILOL

60

Rastlinné antihypertenzíva- liečivá, ktoré znižujú TK

Radix rauwolfiae (Rauwolfia serpentina, Apocynaceae)- obsahuje 1- 2,5% alkaloidov- viac ako 50 alkaloidov (yohimbín, raubazín, ajmalicín, rezerpín, ajmalín,...)

Radix veratri albi (Veratrum album, Liliaceae) – ČSL 4- obsahuje 1,5% alkaloidov steroidných: - voľné - alkamíny – jervín, verarín, veralkamín, veramín

- glykoalkaloidy: - pseudojervín, glukoveracintén- estery germínu: -germidín, germitrín, neogermitrín- estery protoverínu: - protoveratrín A, protoveratrín B zodpovedné za

antihypertenzívne účinky

Folium crataegi cum flore (Crataegus laevigata, Rosaceae) – ČSL 4- obsahuje: - hlavne flavonoidy – kvercetínové a apigenínové glykozidy: - hyperozid, rutín, kvercetín – ramnogalaktozid, vitexín (C – glukozidy) a iné flavónové C - glykozidy

- dimérové proantokyanidíny, (-) – epikatechín - triterpény: -kys. oleanolová, krategolová a ursolová ( kys. kratégová – zmes týchto troch kyselín)

- rozširuje koronárne cievy, čím zlepšujú koronárny prietok a znižujú TK- na srdce pôsobia mierne tonicky, upravujú srdcový rytmus- použitie: - pri srdcových, obehových a iných ťažkostiach tohto druhu, kde sa ešte nevyžadujú kardiotonické glykozidy

Herba visci (Viscum album, Loranthaceae)- obsahuje: - glykopeptidy: - lektíny (antineoplastiká)

- viskotoxíny (toxické proteíny)- kys. - aminomaslová - antihypertenzívum- flavonoidy (deriváty kvercetínu) – antihypertenzívum- polysacharidy- triterpény (kys.oleanolová)- biogénne amíny (cholín, tyramín)

Bulbus alii sativi ( Allium sativum, Liliaceae)- obsahuje: - peptidy obsahujúce v molekule síru – majú antihypertenzívne účinky

IS: Antihypertenzivum, beta1-sympatolytikum. BISOPROLOL

CH: Vysoce kardioselektivní blokátor beta1-adrenergních receptorů bez vnitřní sympatomimetické aktivity. Výhodou je dlouhá doba účinku daná farmakokinetikou preparátu. Indikován je u akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční, kdy využíváme vlivu na snížení metabolických nároků myokardu (vyplývajícím z negativně inotropního a negativně chronotropního efektu) a zlepšení perfuze myokardu (dané negativně chronotropním účinkem). Při podání u akutních forem ischemické choroby srdeční (zejména u infarktu myokardu) se významně uplatní i zvýšení fibrilačního prahu. U ischemické choroby srdeční se uplatňuje, vedle efektu na kvalitu života i vliv na prognózu nemocného. V dalších indikacích: arteriální hypertenze, poruchy srdečního rytmu, obstrukční kardiomyopatie či disekující aneuryzma aorty se bisoprolol uplatní komplexním účinkem. Vzhledem k výrazné kardioselektivitě se méně uplatní bronchokonstrikční efekt a účinek metabolický (hypertrichlyceridemie a hypercholesterolemie).

NÚ: Časté: pocit chladu a necitlivosti v končetinách, únava, vyčerpání, závratě, bolesti hlavy, nevolnost, zvracení, průjem, zácpa. Méně časté: svalová slabost a křeče, snížení tepové frekvence, poruchy AV vedení, zhoršení srdečního selhání, ortostatická hypotenze, poruchy spánku, deprese, bronchospazmus u pacientů s astma bronchiale nebo obstrukční chorobou bronchopulmonální v anamnéze. Vzácné: noční můry, halucinace, kožní reakce z přecitlivělosti (svědění, zčervenání, vyrážka), zvýšení jaterních enzymů, hepatitida, zvýšení triglyceridů, poruchy potence, poruchy sluchu, alergická rýma, snížená tvorba slz (opatrnost je nutná u pacientů používajících kontaktní čočky). Ojedinělé: konjunktivitida, psoriaziformní vyrážka, alopecie.

BLOKÁTORY Ca VSTUPU (BVK, antagonisty vápnikových kanálov) (C 08)xblokatory

61

Prienik iónov kalcia bunkovou membránou má rozhodujúcu úlohu v kontraktilných a vodivých procesoch v myokarde. Intracelulárna koncentrácia vápnika je zabezpečovaná niekoľkými mechanizmami: - výmenou iónov vápnika za ióny sodíkové, vápnikovou pumpou a napäťovo riadenými vápnikovými kanálmi. Na srdcových a cievnych svalových bunkách sú membránové napäťovo závislé dva typy kanálov: L – pomalé – otvárajú sa dlhú dobu

T – rýchle – otvárajú sa krátkodobo

Vnútrobunkové Ca kanály na ER a SR: - ryanodínový receptor (RYR) – aj na priečne pruhovanom svale

- inozitol 1,4,5 – 3P receptor ( na hladkom svale)

Mechanizmus účinku: - špecificky inhibujú prienik iónov Ca napäťovo riadenými L – kanálmi do buniek hladkých svalov cievnej steny a kontraktilných a vodivých buniek myokardu.

Účinky: 1) dilatácia periférnych artérií: cievnu rezistenciu

TK

afterload

spotreby O2 v myokarde

2) pokles kontraktility myokardu - spotreby O2 v myokarde (negatívne inotropný účinok)

3) potlačenie ektopickej tvorby vzruchov: frekvencie srdca ( negatívne chronotropný účinok) - spomalenie vedenia v AV – uzle (negatívny dromotropný účinok) - predĺženie refraktérnej fázy

4) dilatácia koronárnych artérií: prekrvenia koronárneho riečišťa

- odstránenie spazmov koronárnych artérií

I. generácia: nondihydropyridíny

verapamil– pôsobí na srdce

diltiazem –pôsobí na srdce aj cievy

dihydropyridíny - nifedipin – krátky a silný účinok na cievy

II. generácia: dihydropyridíny: tkanivovo špecifické:

nisoldipín

nitrendipín (LUSOPRESS, UNIPRESS)

isradipín (retard.formy) (LOMIR SRO)- dlhodobo pôsobiace - felodipín (PLENDIL) - dlhší vyváženejší účinok selektívne na cievy

III. generácia:

amlodipín (AGEN, NORVASC, AMLOPIN) – 24 hod.účinok

lacidipín (LACIPIL)

Rozdielne účinky blokátorov Ca vstupu:

verapamil diltiazem nifedipin amlodipin

TK

TF neovplyvňuje

A-V vedenie neovplyvňuje neovplyvňuje

kontraktilita neovplyvňuje neovplyvňuje

Terapeutické použitie: hypertenzia

ischemická choroba srdca

62

dysrytmie

vazospastická angina pectoris

spazmy mozg.ciev

Nežiaduce účinky: - špecifické: - hypotenzia

- bradyarytmie - sínusová bradykardia

- sinoatriálna blokáda

- atrioventrikulárna blokáda

- tachykardia

- z vazodilatácie: - pocit tepla, začervenanie tváre, bolesti hlavy, pocit tlaku v hlave, edém dolných končatín (členkov)

- nešpecifické: slabosť, zvracanie, hnačka, obstipácia, bolesti brucha

Indikované najmä u: - diabetikov

- pacientov s metabolickým syndrómom

- pacientov so sklonom k bronchospazmu

- aktívnych športovcov s hypertenziou

- pri ICHDK, pri bradykardii

KI: srdcové zlyhanie, kardiogénny šok, (verapamil a diltiazem pri bradykardii a A-V blokáde vyššieho stupňa

- nedostatočne retardovaný nifedipin (všetky formy okrem GITS) nie je vhodný pre terapiu hypertenzie

Interakcie: - na úrovni distribúcie:

- verapamil a diltiazem zvyšujú hladinu digoxínu ( vytesnenie z väzby na plazmatické bielkoviny

- na úrovni metabolizmu (CYP3A4):

DHP sa metabolizujú cez CYP3A4 – už v čreve! (felodipin až 70%)

- interakcia s imidazolovými antimykotikami

- interakcia s grapefruitovým džúsom (až 24 hod)

vzostup hladiny DPH NÚ DPH

verapamil a diltiazem inhibujú CYP3A4

- interakcia s fibrátmi, statínmi (lova-, simva -), antihistaminikami, ciasapridom,

zvýšenie hladín týchto liečiv

- verapamil + - blokátor – potenciácia neg. chronotropného účinku

Non – dihydropyridíny:

verapamil: - pôsobí prednostne na myokard. Spomaľuje sínusový rytmus a znižuje rýchlosť vedenia v prevodovom systéme. Vo vyšších dávkach môže vyvolať AV – blok. Využíva sa ako antiarytmikum, hypotenzívum (v ret.formách) a  ako alternatíva - blokátorov v sekundárnej prevencii po infarkte myokardu a k prevencii restenózy po angioplastike.

diltiazem: - má arteriodilatačné pôsobenie a spomaluje AV – prevod. Znižuje výskyt komorových tachykardií a extrasystol.

Dihydropyridíny:

- majú minimálny vplyv na srdcovú kontraktilitu, frekvenciu a AV vedenie , a preto nepôsobia antiarytmicky

63

nifedipin : - pôsobí vazodilatačne – uplatňuje sa najmä u buniek hladkej svaloviny ciev, pôsobenie na prevodový systém je malé. Zníženie periférnej cievnej rezistencie vyvoláva obvykle mierny vzostup srdcového výdaja a zvýšenie srdcovej frekvencie. Nevýhodou bežných liekových foriem je krátky polčas (2 – 3 hod.), kolísanie krvného tlaku a aktivácia regulačných mechanizmov, v ktorých sa nepriaznivo uplatňujú katecholamíny – zvýšená aktivita sympatiku. Tieto vlastnosti môžu nepriazniivo ovplyvniť prognózu chorých s akútnymi a chronickými formami ICHS NÚ: reflexná tachykardia, návaly krvi do hlavy, bolesti hlavy spôsobené vazodilatáciou.

nikardipin: - podobné účinky ako nifedipín

nimodipin : - pôsobí selektívnejšie na cievne riečište v CNS, preto sa používa v terapii a profylaxii ICH CNS, hlavne na odstránenie spazmov pri subarachnoidálnom krvácaní.

isradipin, nitrendipin, felodipin : - väčšia vaskulárna selektivita, ktorá sa prejavuje výraznejším koronarodilatačným a periférnym vazodilatačným účinkom. U nich prakticky chýba negatívne inotropný, chronotropný a dromotropný účinok

- pri kardiovaskulárnych ochoreniach je výhodou, že nezvyšujú plazmatické koncentrácie lipidov a glycidov

Rozdelenie blokátorov Ca vstupu podľa chemického zloženia:

1) fenylalkylamíny : - verapamil (X=H)- galopamil (X=OCH3)

lipofilná časť( tvorená arylom), na ktorú je spojovacím reťazcom rôzneho charakteru naviazaný bázický dusík, ktorý je substituovaný lipofilitu zvyšujúcim radikálom (alkyl, aryl, aralkyl)

- pre zachovanie aktivity je nutný tetrasubstituovaný benzylový uhlík, aktivitu neruší náhrada izopropylu dlhším alkylom alebo ak je spolu s kyanonoskupinou nahradený cyklom.

-metabolizmus: - časť sa vylučuje bez zmeny

- oxidatívna dealkylácia za rozšiepenia väzieb medzi dusíkom a uhlíkmi

spojovacích reťazcov, prednostne na strane fenethylu, čiastočne O – a N – demetylácia. ( N-demetylverapamil má asi 20% antiarytmickej aktivity).

2) benzotiazepíny: - diltiazem

- so svojimi dvoma chirálnymi uhlíkmi (C2 a C3) vytvára 4 stereoizoméry, z nich ako liečivo sa používa (+) –cis –forma. Ostatné izoméry sú len slabými koronárnymi vazodilatanciami. Aktivita je viazaná na štruktúru diltiazemu. Pre zachovanie aktivity je dôležitá dimetylaminoetylskupina v polohe 5 (jej odstránenie alebo kvarternizácia účinok ruší). Určité možnosti dáva iba obmena acetoskupiny na C 3, kde môže byť voľná hydroxyskupina (de-acetyldiltiazem je účinný metabolit) alebo môže byť esterifikovaná inými skupinami.

- metabolizmus: - časť sa vylučuje nezmenená biliárne alebo močom

- demetylácia N-demetyl-diltiazem a de-acetyl-diltiazem –deacetylácia resp. O- a N-demetylácia deacetyl-N-monodemetyl-diltiazem, deacetyl-O-demetyldiltiazem a deacetyl-N, O-di-demetyldiltiazem

3) dihydropyridínyVŠÚ: - aktivita je viazaná na:a) nesubstituovaný dihydropyridínový Nb) prítomnosť dvoch alkylov (najlepšie metylov) v polohách 2 a 6c) prítomnosť esterových skupín v polohách 3 a 5,esterifikácia jednotlivých karboxy-skupín rozdielnymi alkoholmi pozitívne ovplyvňuje účinok (amlodipin, felodipin…)

64

d) aktivitu zvušuje prítomnosť fenylu v polohe 4, ktorý môže byť substituovaný v o, m- polohe elektronegatívnym substituentom (NO2 , Cl, CF3,CH3) e) možnosti modifikácie alkoholických častí na esterových väzbách spravidla sa zvyšuje aktivita (nisoldipin – ako vazodilatans) alebo dochádza k posune aktivity smerom k antihypertenzívnemu účinku (nitrendipin, felodipin) alebo cerebrálne vazodilatačnému pôsobeniu (nimodipin)

- metabolizmus: -oxidácia na neúčinný pyridínový metabolit, ktorý sa ďalej hydrolyzuje na monokarboxyzlúčeninu a po oxidácii metylovej skupiny na primárny alkohol cyklizuje na laktón

- metabolizmus: - oxidácia na pyridínový metabolit, štiepenie éterickej väzby, parciálna hydrolýza esterovej väzby a oxidácia jednej z metylskupín

NITREDIPÍN FELODIPÍN ISRADIPÍN

AMLODIPÍN LACIDIPÍN

Rastlinné antitusiká

-látky ovplyvňujúce kašeľ centrálnym mechanizmom

- kodeín: - (Opium, Papaver somniferum, Papaveraceae – 1,5% kodeínu

Papaver bracteatum, Papaveraceae – tebaín, kodeín)

- noskapín: - opium do 10%

- nie je návykový

- glaucín: - (Glaucum falvum, Papaveraceae – 2% glaucínu)

- látky ovplyvňujúce kašeľ periférnym mechanizmom (mucilaginóza)

- znižujú dráždivosť sliznice hltanu

- uľahčujú vykašliavanie

65

NH

CH3CH3

COOCH3CH3OCO

NO2NIFEDIPIN

NH

CH3CH3

NO2

COOCHCH3

CH3

CH3OCH2CH2OCO

NIMODIPIN

- drogy s obsahom slizov

Slizy: - polysacharidy zložené z viacerých rozličných sacharidov a urónových kyselín; môžu ich tvoriť aj samé urónové kyseliny

- podľa reakcie sa delia na: - kyslé

- neutrálne

- s vodou tvoria vysoko viskózne koloidné systémy, ktoré nie sú lepivé

- z drog ich možno extrahovať vodou

- z chemického hľadiska sa delia: - homopolysacharidy – sú veľmi zriedkavé a zložené z rovnakých sacharidov

- heteropolysacharidy – rozličné sacharidy a častý podiel urónových kyselín

- tvoria v rastlinnách hydrofilné koloidy a v pletivách sa lokalizujú podľa miesta biogenézy – intracelulárne ( kys. algínová – droga Laminaria)

- membránové (Lichen islandicus, Semen foenugraeci, radix althaeae

- obsahové – tvoria bunkový obsah (tuber salep – usušená hľuza z rozličných druhov čeľade Orchidaceae)

- pre rastlinu sú to zväčša látky ochranné, príp. rezervné alebo viažúce zásoby vody

- pre svoju veľkú molekulu sa nemôžu vstrebávať pokožkou a sliznicami iba lokálny účinok

- mnohé slizy sa neatakujú tráviacimi enzýmami, preto môžu vystupovať ako ochranné látky

- použitie: - ako ochranné prostriedky proti dráždeniu pokožky a slizníc (protektíva), najmä gastrointestinálneho traktu a horných dýchacích ciest

- vehikulum dráždivých a kyslých liečiv na sliznice a pokožku, v črevách tlmia peristaltiku, čím pôsobia antidiaroicky

- pri napúčaní drog pôsobia ako mechanické laxanciá a upravujú pH

- galenika: - emulgátory, tvoria zložku tabliet na zvýšenie ich rozpadavosti, ako hydrofilné masťové základy

Tuber salep (Orchis, Orchidaceae)

- obsahuje polysacharid z manózy a glukózy

Radix (Folium) althaeae (Althaea officinalis, Malvaceae) – ČSL 4

- obsahuje: - 5 – 10% slizu – galakturomanány, glukány, arabinogalaktany

Folium (Flos) malvae (Malva sylvestris, Malva mauritiana, Malvaceae)

- do 10% slizu

Folium foenugraeci (Trigonella foenum graecum, Fabaceae)

- obsahuje sliz tvorený galaktózou a manózou 20 – 40%

Folium farfareae (Tussilago farfara, Asteraceae) – ČSL 4

- obsahuje 7% slizu – fruktóza, galaktóza, arabinóza

Folium plantaginis (Plantago lanceolata, Plantaginaceae)

-obsahuje sliz: - xylóza, arabinóza, glukóza, kys. glukurónová

- galaktóza, kys. galakturónová

- Extractum plantaginis fluidum

Lichen islandicus (Cetraria islandica, Parmeliaceae) – ČSL 4

- obsahuje: - plyglukány – lichenín , izolichenín - lišajníkové kys. – kys. usnová, cetrarová

(antibakteriálne účinky)

Semen lini (Linum usitatissimum, Linaceae)

- obsahuje sliz: - galaktóza, kys. galakturónová, arabinóza, ramnóza

66

NCOCH

CH3

CH2

SH

COOHN

COOH

COCH

NH

CH

CH2CH2

NH2

COOH

N

NH

NH

NH

NH

NH

NH

O

O

OOH

NNH

O

O

O

O

NH

N

NH

OH

ONH

O

NH

NH2NH

OH

NH2

O O

Angiotenzín I

LIEČIVÁ OVPLYVŇUJÚCE RENÍN- AGIOTENZÍN- ALDOSTERÓNOVÝ SYSTÉM (C 09)

Xlieciva xraas

Látky interferujúce s   renín-angiotenzínovým systémom

Renín-angiotenzínový systém predstavuje jeden z dôležitých prvkov pri regulácii tlaku krvi. Vývojovo staršiu skupinu predstavujú látky inhibujúce angiotenzínkonvertujúci enzým tzv. ACE inhibítory. Angiotenzín-konvertáza (ACE) premieňa angiotenzín I na približne 40x účinnejší angiotenzín II s výrazným vazokonstrikčným a antidiuretickým účinkom. Úzky vzťah k ACE inhibítorom majú aj duálne inhibítory neutrálnej endopeptidázy.

Perspektívu a modernú skupinu látok tvoria antagonisti angiotenzínu II, ktorí kompetitívne blokujú účinok angiotenzínu na AT 1

receptoroch. Tieto látky majú selektívnejšie pôsobenie, neinhibujú rozklad bradykinínu prostredníctvom ACE.

ACE inhibítory

Pre účinok liečiv, ktoré napodobňujú v organizme funkciu peptidov (peptidomimetiká) je rozhodujúca konfigurácia asymetricky substituovaných atómov uhlíka. ACE inhibítory sú typickým príkladom takýchto liečiv, lebo účinkujú ako falošný nemetabolizovateľný substrát pre ACE, ktorého prirodzený substrát je angiotenzín I zložený z aminokyselinových zvyškov s L-konfiguráciou. Preto aj ACE inhibítory musia kopírovať chiralitu koncového zoskupenia angiotenzínu I (Phe-His-Leu).

Skupina kaptoprilu Hydrofilné látky

kaptopril

67

NNH

OHO

OO OH

Enalaprilát

N

COOH

COCH

CH3

NH

CH

CH2CH2

COOC2H5

N

COOH

COCH

CH3

NH

CH

H7C3

COOC2H5

N

COOH

COCH

CH3

NH

CH

CH2CH2

COOC2H5

NCOCH

NH

CH

CH3

COOC2H5

CH2CH2

COOH

N

NNH

O

CH

CH2CH2

COOC2H5 COOH

S

N

O

NH

COOH

COCH

CH2 SH

lysinopril

ProlátkyLátky účinné až po hydrolýze esterovej skupiny

enalapril perindopril ramipril

Duálne ACE/NEP inhibítory

tieto inhibítory sú schopné naviazať sa do aktívneho centra ACE aj NEP. Neutrálna endopeptidáza (NEP) je enzým zodpovedný za degradáciu atriálneho natriuretického peptidu (ANP - potenciuje vylučovanie Na+ obličkami a teda zvyšuje aj diurézu). Po zablokovaní NEP duálnym inhibítorom nedochádza k degradácii ANP, vylučuje sa väčšie množstvo moču, poklesne objem extracelulárnej tekutiny = krvi a tým dôjde k podstatnejšiemu poklesu tlaku krvi ako pri podaní „obyčajného“ ACE inhibítora.

chinapril cilazapril omalaprilátAntagonisti angiotenzínu II

VŠÚ:základ molekuly tvorí bázické tetrazolové a lipofilné bifenylmetylové zoskupenie, ktoré rozpoznáva vlastnú štruktúru AT1 receptoru. Vhodný je veľký lipofilný substituent (Cl, tetrametylénový kruh) a druhý kratší alkyl na imidazolovom jadre.

Karboxylová alebo karbonylová skupina interaguje s bázickou časťou receptora a zabezpečuje účinný a dlhotrvajúci antagonizmus

losartan irbesartan valsartanúčinný až po oxidácii OH-skupiny na karboxyl

cilexetil kandesartan

68

N

N

OH

Cl

NN

N NH

N

N

NN

N NH

O

O

NN

N NH

N

N

O

O

O

CH3

O

OCH3CH2

O

CH3

O

OOH

OH

NN

N NH

N

N

O

O

CH3CH2

+H2O

NN

N NH

N

O

COOH

CH3CH3

Angiotenzín ( AT ) I, II, a III sú oligopeptidy s rôznym vazokonstrikčným účinkom. Tieto autakoidy sú súčasťou systému renín – angiotenzín – aldosterón, ktorý sa podieľa na regulácii hemodynamiky aj vodnej a elektrolytovej rovnováhy. Faktory, ktoré znižujú objem krvi, krvný tlak a koncentráciu Na+ v plazme vedú k aktivácii tohoto systému. Látky, ktoré blokujú tvorbu alebo účinky silne vazokonstrikčne pôsobiaceho AT II, majú významné terapeutické účinky. Tieto vazodilatanciá sa používajú ako antihypertenzíva a prostriedky pre liečbu srdcového zlyhania.

Angiotenzíny sú oligopeptidy. AT I je dekapeptid, AT II je oktapeptid a AT III je heptapeptid. Pomer vazokonstrikčnej účinnosti je : AT II > AT III >> AT I ( 40 : 20 : 1 ).

Inhibíciou AT konvertujúceho enzýmu ( ACE ) sa zabráni vzniku silnejšie vazokonstrikčne pôsobiaceho AT II a súčasne sa zabráni degradácii vazodilatačne pôsobiaceho bradykinínu. Inhibítory účinku AT II sa začínajú používať i terapeuticky.

ZÁKLADNÉ VLASTNOSTI ANGIOTENZÍNU

Inhibítory ACE

nhibítory účinku AT II

Renín-angiotenzín-aldosterónový (RAS) systém má základnú úlohu v regulácii vodného a elektrolytového hospodárstva, pri regulácii objemu krvi a krvného tlaku. Primárnym účinkom AT II je sekrécia aldosterónu v kôre nadobličiek a vazokonstrikcia priamym pôsobením na hladké svalstvo ciev (predovšetkým arterioly; angiotenzín amid sa používa ako vazokonstrikčná látka). AT II má radu ďalších účinkov, vrátane stimulácie srdečnej frekvencie a sympatického nervového systému; v obličkách má aj samostatné účinky.

Pri dlhodobom pôsobení AT II dochádza k rozvoju srdečnej hypertrofie a remodelácii cievnej steny. Na periférii je časť vazokonstrikčných účinkov podmienená stimuláciou alfa adrenergných receptorov.

Na zmene štruktúry ciev a srdca sa podieľajú priame aj nepriame účinky AT II. Stimuláciou AT I receptorov dochádza ku zvýšenej tvorbe AT I, ktorý je zodpovedný za zvýšenú tvorbu rastových faktorov ( RF ) a extracelulárny matrix.

ACE je plazmatický enzým, ktorý vedie k tvorbe AT II. Tento enzým je blokovateľný špecifickými inhibítormi ( ACE inhibítory, ACEI ). AT II však môže byť vytváraný aj alternatívnou cestou. Zaujímavé sú i nálezy o vazodilatačných účinkoch fragmentu AT – ( 1-7 ), ktorý rovnako vzniká pri metabolizme AT.

INHIBÍTORY ACE A ANTAGONISTI ANGIOTENZÍNU

ACEI sú látky užívané pri liečbe srdcového zlyhania a hypertenzie. Spolu s inhibítormi účinku AT II predstavujú látky, u ktorých sa v terapii uplatňuje princíp vyradenia fyziologického regulátoru KV- funkcií, t.j. angiotenzínu II.

A / INHIBÍTORY ACEOproti iným hypotenzívam majú tieto látky radu výhod. Sú to menšie nežiadúce účinky pri akútnom podaní ( napr. nemení sa srdečná

frekvencia, ani minútový výdaj ) a pri dlhodobej aplikácii sa nezvyšuje riziko farmakologicky navodenej mortality. Pri podávaní ACEI je popisovaná regresia hypertrofie myokardu.

ACEI sa často kombinujú s ďalšími antihypertenznými látkami. Ide o možnosť sčítania účinkov látok s odlišnými mechanizmami pôsobenia. V tejto súvislosti treba pripomenúť terapeutickú úlohu beta-adrenergných antagonistov, ktoré inhibujú sekréciu renínu a tým prispievajú ku zníženej tvorbe angiotenzínu. Hlavnými predstaviteľmi ACEI sú kaptopril, enalapril, lysinopril.

Účinky:U zdravých ľudí jednorazová dávka ACEI má len malý efekt na KV-systém. U hypertenzie vedú opakované dávky ku zníženiu

arteriálnej rezistencie a tým aj KT. K plno rozvinutému účinku je potrebná niekoľkotýždňová aplikácia a potom trvalo pokračovať v terapii s optimálnou dávkou.

U chronického srdcového zlyhania ACEI znižujú afterload, čo vedie ku zvýšeniu srdcového výdaja. Ďalej klesá ako srdečná frekvencia, tak aj KT. Zväčšuje sa aj natriuréza v dôsledku lepšieho prekrvenia obličiek a pre znížený podnet k sekrécii aldosterónu. Podávanie ACEI nakoniec vedie ku zmenšenému množstvu obiehajúcej krvi, niekedy vzniká aj venodilatácia a týmito faktormi sa znižuje aj preload. ACEI z dôvodov vazodilatácie eferentných arteriol znižujú funkčné zaťaženie obličiek hypertonika a zabraňujú vzniku nefropatie.

Veľmi dôležitý je efekt ACEI na silu steny myokardu. Už po 3 mesiacoch podávania týchto látok je vidieť zoslabenie steny. Po tejto regresii srdečnej hypertrofie je vidieť zlepšený výkon ľavej komory a to aj pri obnovení KT na pôvodné hypertenzívne hodnoty.

Nežiadúce účinky :ACEI sú väčšinou dobre tolerované. Po prvej dávke môže u ťažkých hypertonikov liečených inými látkami (napr. diuretikami) nastať

prudký pokles KT. Doporučuje sa preto začínať s malými dávkami a to ešte až po niekoľko dennom vysadení diuretík. Ďalej sa po podávaní ACEI vyskytujú kožné vyrážky alebo angioneurotický edém. Veľmi nepríjemný môže byť suchý kašeľ po dlhotrvajúcej terapii (nahromadením bradykinínu). ACEI vedú k miernej hyperkaliémii.

Terapeutické použitie ACEI :Hypertenzia. Účinky ACEI v monoterapii sú porovnateľné s účinkami beta- blokátorov, tiazidových diuretík alebo blokátorov vápnikových kanálov. U stredne ťažkej hypertenzie pôsobí asi pri 50% pacientov, zatiaľ čo v kombinácii s diuretikami tento počet stúpa až na 80 %. Ich účinok je potenciovaný menej beta – blokátormi než diuretikami a to pravdepodobne preto, že tie sami o sebe znižujú uvoľňovanie renínu. Pretože ACEI nemajú sympatolytické účinky, sú zachované kardiovaskulárne reflexy na podnety záťaže a zmeny polohy tela ( nebýva posturálna hypotenzia ).

69

Taktiež nie je kontraindikácia u astma bronchiale. Na rozdiel od tiazidových diuretík nevedú ACEI k hypokaliémii, hyperlipidémii a hyperglykémii. Inak sú ACEI dobre tolerované, nevedú k letargii, slabosti a sexuálnym dysfunkciám. Zvlášť užitočné sú ACEI u malígnej hypertenzie, renovaskulárnej hypertenzie, hypertenznej kríze a u konečného štádia renálneho zlyhania.

Chronické srdečné zlyhanie. ACEI nielen znižujú afterload, ale tiež spôsobujú venodilatáciu a znižujú retenciu vody, čím prispievajú ku zníženiu preloadu. To vedie ku zvýšenému srdečnému výdaju a zlepšeniu príznakov u srdečného zlyhania, ďalej zlepšujú toleranciu pri záťaži a predovšetkým predlžujú dĺžku prežitia pacientov so srdečným zlyhaní ( redukujú hypertrofiu ). Podanie ACEI znižuje mortalitu pacientov a to viac než napr., podávanie kombinácie izosorbit- dinitrátu s hydralazínom.

Farmakokinetické údaje. Z farmakokinetického hľadiska sa používajú 3 skupiny ACEI. Prvá z nich je predstavovaná kaptoprilom, ktorý je sám o sebe aktívny, ale

metabolizuje sa na ďalšie aktívne metabolity. Môžu sa podávať 2 – 3 denne. Dlhodobá aplikácia nevedie ku vzniku tolerancie.U látok, ktoré predstavujú prolátky, je polčas eliminácie mnohonásobne dlhší. Predstaviteľom je enalapril, ale do tejto kategórie patrí

mnoho ďalších látok. Preto sa používajú len 1x (príp. 2x) denne. Do tretej skupiny zatiaľ patrí len lysinopril, ktorý je vo vode rozpustný a nie je metabolizovaný, nepreniká do tkaniva a je vylúčený

obličkami v nezmenenej forme. Z týchto údajov vyplýva, že miesto na ACE je prístupné všetkým látkam v plazme, pričom nemusia prechádzať membránou, čo je pochod závislý na lipofilite látok

Používané látkyKaptopril je základná referenčná látka skupiny. Väčšinou je dobre tolerovaný. Podáva sa p.o. 2-3x denne. Okrem vyššie uvedených

nežiadúcich účinkov sa môže u kaptoprilu vyskytnúť častejšie neutropenia, pancytopenia a glomerulopatie. Enalapril je novší predstaviteľ skupiny ACEI. Ide o prolátku, ktorá sa mení hydrolýzou na aktívnu látku enalaprilát. Podáva sa p.o. 1-2x

denne. Lisinopril je derivát enalaprilátu. Na rozdiel od tejto látky je priamou účinnou látkou a účinkuje dlhšie ako predchádzajúce látky.

Maximálny účinok je zrejmý ešte za 24 hodín. Podáva sa 1x denne p.o. Oproti predchádzajúcim látkam významne znižuje srdečný výdaj (môže pôsobiť negatívne inotropne) a venózny návrat.

V terapii sa u nás používajú aj ďalšie nedávno registrované inhibítory ACE, ktoré patria do kategórie prolátok : fosinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril a trandolapril.

B/ Antagonisti angiotenzínu II

Selektívny antagonista AT1 receptorov (losartan) má podobné použitie ako ACEI. Saralazín, ktorý je parciálnym agonistom na všetkých AT II receptoroch, sa používa iba diagnosticky.

Saralazín je analóg AT II; je dualista AT II. Podáva sa ako i.v. infúzia diagnosticky – ak dôjde k  poklasu diastolického tlaku o 10 mmHg, je to dôkazom účasti AT II na sledovanej hypertenzii.

Losartan je selektívny antagonista na AT1 receptoroch, ktorý sa používa k liečbe srdcového zlyhania a hypertenzie. Po p.o. dávkach 1x denne vedie ku kontrole hypertenzie počas 6 – 8 týždňov, podobne ako ACEI. Na rozdiel od nich je jeho podávanie doprevádzané menším množstvom nežiadúcich účinkov (napr. takmer chýba suchý kašeľ). Jeho podávanie je prevádzané zvýšenou hladinou AT II. Oproti ACEI však nevedie k renálnej vazodilatácii, ktorá je vyvolaná nahromadením bradykinínu.

Po zavedení losartanu bolo pripravených mnoho ďalších nepeptidových antagonistov AT II : irbesartan, kardesartan, valsartan, telmisartan.

Farmakognózia : ECHINACIN

Echinacin - liek v rôznych liekových formách – pastilky, kvapky, masť.

- indikačná skupina : fytofarmakum, nešpecifické imunostimulans- Indikácie : podporná liečba pri recidivujúcich infektoch dýchacích ciest pre dospelých a deti od 3 rokov - Kontraindikácie : precitlivenosť, TBC, roztrúsená skleróza, systémové ochorenie spojivového tkaniva, autoimúnne

ochorenia, AIDS, infekcia HIV- Nedoporučuje sa pri tehotenstve a kojení

Echinaceae purpureae herba et radix, Echinacea purpurea, Asteraceae

Echinaceae pallidae herba et radix, Echinacea pallida, Asteraceae

- v účinkoch sa veľmi nelíšia- MÚ : zvýšenie fagocytózy, nárast TNF, IL 1, IL 6, IL 10- zvýšenie migrácie granulocytov- používa sa : - čerstvá šťava ( citlivá na spracovanie a skladovanie )

- vodnoetanolový extrakt

- OL : alkylamidy - sú citlivé na oxidáciu, po otvorení sa ako prvé oxidujú a miznú z extraktu; rôzna koncentrácia v koreni a vo vnati

R1 N – CO – N R2 ,

kde R1 – izobutyl, 2-metylbutyl

R2 – C 11 až C16 polyénové alebo polyínové kys.

- kys. chlorogénová

- deriváty kys. kávovej ( kys. cichoriová, kaftarová, echinakozid )

- polysacharidy : echinacín

70

- glykoproteíny ( Mr 30000 – 100000 )

Ďalšie rastlinné imunostimulanciá sú :

- Visci albi herba, Viscum album, Loranthaceae

- Thujae folium, Thuja occidentalis, Cupressaceae

- Baptisiae radix, Baptisia tinctoria, Fabaceae

- Quillajae cortex, Quillaja saponaria, Rosaceae

- Chelidonii herba, Chelidonium majus, Papaveraceae

- Faex medicinalis, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae

- huba : Pleurotus ostreatus ( Hliva ustricová )

Schizophyllum commune

Lentinus edodes

Poria cocos

Trametes versicolor

Grifolia frondosa

Zásady použitia imunostimulantov :

- terapia : počas 5-6 dní, prestávky medzi terapiami 4 – 5 dní- prevencia : počas 4 – 6 týždňov, prestávky 4 – 5 dní- súbežné užívanie antibiotík a chemoterapeutík možné- kontraindikácie : sklon k alergii, diabetes, TBC, leukémia, AIDS, kolagenózy, skleróza multiplex

71

C E L K O V É A N E S T E T I K Á (N01A)xcelkove1. Farmakológia

Sú to látky, ktoré navodzujú reverzibilný stav bezvedomia, v priebehu ktorého do istej miery dochádza k odstráneniu vnímania bolesti a myorelaxácii.

Celková anestézia je reverzibilný stav bezvedomia, zámerne vyvolaný za účelom operačného výkonu pri čo najnižšom riziku poškodenia pacienta. Je spojená s komplexnou starostlivosťou o pacienta ako je predanestetická príprava, úvod do celkovej anestézy, zabezpečenie svalovej relaxácie a riadenie hĺbky celkovej anestézy.

Narkóza je ale stav bezvedomia, často ireverzibilný (bez poskytnutia pomoci), spôsobený toxickým pôsobením centrálne tlmivých látok (liekov). (podľa farm. chémie narkóza = celková anestézia, ale je to staré skriptum).

Celková anestéza zahŕňa : 1. indukciu krátkodobo účinným vnútrožilovým prípravkom (napr. thiopental) 2. podanie krátkodobo pôsobiaceho periférneho myorelaxancia (suxametónium) čo uľahčí intubáciu pacienta3. udržanie bezvedomia v priebehu operačného zákroku inhalačným anestetikom (halotan alebo ox. dusný v kombinácii s kyslíkom) 4. prehĺbenie analgézie a svalovej relaxácie i.v. podaním analgetík a periférnych myorelaxancií

Malígna hypertermia je život ohrozujúca situácia, ktorá vzniká hlavne po halogenovaných CA a hlavne pri ich kombinácii so suxametóniom, vtedy sa podáva dantrolen a pacient sa ochladzuje.

Látky vyvolávajúce disociačnú anestézu sa používajú pri traumách a iných stavoch určených na neodkladnú lekársku pomoc. Niektoré arylcykloalkylamíny vyvolávajú stav skľudnenia, imobility, amnézie a analgézie = DISOCIAČNÁ (DISOCIATÍVNA) CELKOVÁ ANESTÉZIA na disociáciu analgetického účinku a straty vedomia, je to stav podobný neuroleptanalgézii, ale vyvoláva ho jediná látka. Používa sa ketamín – racemická zmes izomérov fencyklidinu a cyklohexamínu. Celková anestézia je doprevádzaná analgéziou, halucinogénnym pôsobením pri prebúdzaní, normálnym, alebo ľahko zvýšeným svalovým tonusom a bronchodilatáciou.

Celkovú anestéziu možno popísať vo viacerých štádiách, ktoré možno pozorovať pri podaní éteru, dnešné anestetiká pôsobia rýchlejšie, kombinujú sa podáva sa premedikácia.

1. Štádium – preanestetické / analgetickéVedomie je zachované, je znížená citlivosť na bolesť, sú možné malé chirurgické zákroky.

2. Štádium – excitačnéNastáva strata vedomia, nepokoj, zvýšený svalový tonus a reflexná dráždivosť (hyperreflexia, hypermotilita, tachypnoe, riziko vracania a aspirácie zvratkov), rozšírené zrenice, pohyb očí, je zachovaný korneálny reflex.

3. Štádium – chirurgickéPrichádza upokojenie, pravidelné dýchanie, myorelaxácia, je normálna veľkosť zreníc, nie je korneálny reflex, v tomto štádiu sa robia chirurgické zákroky.

4. Štádium – paralytickéToto by nemalo nastať, pretože nastáva zástava dýchania, činnosti srdca, zlyhanie obehu až smrť.

Mechanizmus účinku celkových anestetík (niekde sa toto vzťahuje len na inhalačné) je nešpecifický (neovplyvňujú špecifické receptory), súvisí s rozpustnosťou v tukoch (je veľmi dobrá), pôsobia až pri relatívne vysokých koncentráciách, nemajú špecifických antagonistov a majú rozličnú chemickú štruktúru.

Medzi teórie o ich pôsobení patrí :Lipidová teória – membrány stabilizujúci účinok, nešpecifická inhibícia otvárania Na kanálov ako následok objemovej rozpínavosti biologickej membrány (Overton-Meyer), fluidizácia (stekucovanie) membrány.Proteínová teória – väzba na hydrofóbnu doménu molekuly bielkoviny v membráne.

M.Ú. podľa farm. Chémie zahŕňa :a) Nešpecifcké pôsobenie – založené na zmenách vyvolaných na základe fyzikálnych a chemických vlastností anestetík, rozoznávame

lipidovú teóriu (založená na tom, že sila účinku je v priamom vzťahu k rozďeľovaciemu koeficientu olej/voda) a klatrátovú teóriu (založená na účinku anestetika vo vodnej fáze a vzniku tzv. klatrátov, bola vyvrátená, pretože niektoré CA klatráty netvoria a kvôli ďalším poznatkom).

b) Špecifické pôsobenie – na receptorovej úrovni (ovplyvnenie sodíkových kanálov a pasívny prechod iónov do nervových buniek, ovpl. koncentrácie cAMP a cGMP, uvoľňovanie stimulačných a inhibičných neuromediátorov, citlivosť postsynaptických receptorov pre neuromediátory a iniciáciu akčného potenciálu na acetylcholínových receptoroch.

c) Kombinácia nešpecifckého fyz.-chem. účinku (interakcia anestetika s hydrofóbnymi miestami bunkových membrán) a špecifického biochemického účinku (väzba na receptory).

Celkové anestetiká možno podávať inhalačne, intravenózne, intramuskulárne a rektálne.

Celkové anestetiká delíme podľa spôsobu podania na : 1. INHALAČNÉ – Plynné – oxid dusný

- Prchavé – halotan, enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran2. INTRAVENÓZNE – thiopental, metohexital, etomidát, propofol, ketamín

72

1. Inhalačné

Ich princíp účinku spočíva v tom, že sa podávajú v zmesi s inými plynmi, tým sa dosiahne určitý tlak CA v alveole, ktorý je priamo úmerný objemovému podielu (koncentrácii) CA v zmesi. Nastáva prechod CA z vdychovanej zmesi do krvi dovtedy, kým sa dosiahne rovnováha parciálneho tlaku CA v krvi s tlakom CA vo vdychovanej zmesi (alveole). Tak isto sa ustaľuje rovnováha pri prechode CA z krvi do mozgu (rovnováha s tlakom v krvi a v alveole).Ako sa zvyšuje tlak CA vo vdychovanej zmesi, zvyšuje sa tlak v alveole, v krvi a v mozgu a nastupuje celková anestézia. Alveolárna koncentrácia, pri ktorej u 50% pacientov vzniká celková anestézia, je minimálna alveolárna koncentrácia MAC (vyjadruje účinnosť CA čím je nižšia, tým je CA účinnejšie).

Faktory, ktoré ovplyvňujú rýchlosť nástupu účinku inhalačných CA sú:1. Pľúcna ventilácia a prekrvenie pľúc2. Rýchlosť dosiahnutia takého parc. tlaku CA v krvi, ktorý bude v rovnováhe s alveolárnym parc. tlakom (záleží na koeficiente

rozpustnosti CA v rvi – koeficient krv/plyn k/p, čím je CA lepšie rozpustné v krvi, tým viac ho treba na dosiahnutie rovnováhy medzi tlakom v krvi a vo vdychovanej zmesi, teda tým je pomalší nástup účinku CA, napr. éter k/p = 15 – pomalý nástup a odoznenie

halotan k/p = 2,3 – rýchlejší nástup a odoznenie oxid dusný k/p = 0,5 – rýchly nástup a odoznenie

Pri podaní inhalačných CA možno pozorovať vplyv na organizmus:Dýchací systém - tlmivý vplyv ( zníženie alveolárnej ventilácie a útlm ventilačnej odpovede na hypoxiu).Kardiovaskulárny systém - často priamo depresívny vplyv na srdce - niekedy zmiernený sympatomimetickými vlastnosťami – ox. dusný,

negatívne inotropný efekt hlavne halotan a enfluran - senzibilizácia myokardu na vznik arytmií aj po endogénnych katecholamínoch - halotan - vazodilatačná hypotenzia – izofluránCentrálny nervový systém - zmeny EEG (elektroencefalogram) „epileptic-like activity“ - enfluránParenchymatózne orgány - potenciálna hepatotoxicita – halotan (pri hypoxii pečene vznikajú reaktívne metabolity halotanu)

Oxid dusný (rajský plyn, často ako nosný plyn)- medzi jeho výhody patrí, že je bez zápachu, nie je výbušný, má rýchly nástup účinku, má silný analgetický úč., je takmer

netoxický- jeho nevýhodou je, že má slabý anestetický úč. (nevyvoláme ním anestézu, MAC>100%)

Halotan (Narcotan)- je najpoužívanejšie CA, je výbušný- výhody - má rýchly nástup úč., silný úč. rýchlo odoznie, dilatuje bronchy, nedráždi dýchacie cesty- nevýhody – viac tlmí vedomie ako bolesť (preto + opiáty a ox. dusný), vyvoláva slabú myorelexáciu (preto + myorelaxanciá),

pri dlhodobej anestézii sa kumuluje v tukoch- treba dať pozor na to, že senzibilizuje na endogénne katecholamíny, spôsobuje útlm srdcovej frekvencie (a tým aj útlm TK),

pri hypoxii pečene z neho vznikajú hepatotoxické metabolity (jedna z možných teórií hovorí o uvoľňovaní fluóru, ktorý sa viaže na fosfolipidy a môže vyvolať až nekrózu pečene, alebo je toxicita spôsobená znečisteninou, ktorá vzniká v prítomnosti medi, kyslíka a tepla = hexafluor-2,3-dichlor-2-butén)

Medzi moderné CA patria – enfluran, izofluran, desfluran, sevofluran- ich výhodami sú - nižší koeficient k/p (rýchlejší úč.) - čoraz menší metabolizovaný podiel - lepšia svalová relaxácia - lepšia analgézia - chýbanie senzibilizácie na katecholamíny- ich nevýhodou je, že sú drahšie a desfluran mierne dráždi dýchacie cesty,enfluran spôsobuje zmeny na EEG (je KI u epileptikov), izofluran dilatuje koronárne cievy (steal effect u ICHS, zdravé cievy sú dilatovné a chorým ešte berie kysklík)

2. Intravenózne

Tieto majú rýchly nástup a krátke trvanie, používajú sa ako úvod do celkovej anestézie v kombinácii s inhalačnými CA. Samostatne sa používajú len na krátkodobé zákroky.

Barbituráty – tiopental a metohexital- sú ultrakrátko pôsobiace, špecifiky inhibujú chloridový kanál GABAA komplexu (hyperpolarizácia)- sú veľmi lipofilné – rýchly nástup úč., v mozgu dosahujú účinné koncentrácie už za 30 sekúnd- prebudenie z anestézie je dôsledkom ich redistribúcie z mozgu do periférie, hlavne do tuku, kde sa kumulujú- používajú sa na úvod do celkovej anestézie- medzi ich N.Ú. patrí výrazný útlm dychu, laryngospazmus a lokálne dráždenie pri paravenóznom podaní- sú kontraindikované pri astme, hypotenzii a srdcovej insuficiencii

Etomidát, propofol- patria medzi modernejšie- ich výhodou je rýchly úvod (30 sek.) aj odoznenie (5-10 min.), nemajú závažné N.Ú.- nevýhodou je, že nemajú analgetický úč.

73

Ketamín- špecificky blokuje NMDA receptory pre glutamát, inhibuje excitačné procesy- spôsobuje disociačnú anamnézu, somatickú analgéziu, nespôsobuje kardiodepresiu (má stimulačné účinky), nesenzibilizuje na

katecholamíny- podáva sa i.v. alebo i.m. úč. nastupuje za 1-3 min. a trvá 15-20 min. - jeho nevýhodou sú nepríjemné psychické pocity pri prebúdzaní

Obsolentné celkové anestetiká1. Éter – vyznačuje sa výbušnosťou a silným excitačným štádiom, možno ho použiť v poľných podmienkach, používa sa aj ako

rozpúšťadlo2. Metoxyflurán – je hepato a nefro – toxický3. Trichlóretylén – spôsobuje výrazný útlm dychu, hepatotoxicitu a senzibilizáciu na katecholamíny4. Chloroform – tiež spôsobuje depresiu dychu a hepatotoxicitu5. Cyklopropán – stimuluje sympatikus – maskovanie efektu krvných strát – po skončení anestézie cyklopropánový šok – rýchly

pokles KT

Ideálne CA by malo mať vlastnosti :1. rýchly úvod a rýchle vyvedenie z anestézie2. dobrá a rýchla ovládateľnosť hĺbky anestézie3. dostatočná analgézia4. potlačenie vegetatívnych reflexov5. dostatočná svalová relaxácia6. neprítomnosť nežiadúcich a toxických účinkov7. prijateľná cena

Ani jedno ich nespĺňa, preto sa používa premedikácia pred anestéziou pomocou myorelaxancií, analgetík, anxiolytík, sedatív, neuroleptík a anticholinergík (atropín).

Špeciálne postupy v anesteziológiio Neuroleptanalgézia – opioidné analgetikum (fentanyl, sulfentanil, alfentanil) + neuroleptikum zo skupiny butyrofenónov

(droperidol), navodí sa tak stav ukľudnenia so zníženou mototrickou aktivitou, potlačením strachu a analgézia. Tento postup nezaťažuje srdce a obehový systém, preto je vhodný pri KVS poruchách a v starobe. Je KI pri nemožnosti robiť umelú pľúcnu ventiláciu a pri astme, ak dôjde k depresii dychového centra, podávajú sa opioidný antagonisty ako naloxon.

o Neuroleptanestézia – opiát + neuroleptikum + inhalačné CAo Ataralgázia – opiát + benzodiazepínové anxiolytikum (diazepam, flunitrazepam, lorazepam, midazolam) o Trankvanalgézia – disociačné CA + benzodiazepínové anxiolytikum

Vo veterinárnej medicíne sa tiež používajú CA, hlavne injekčné, používa sa tiež neuroleptanalgézia.

2. Farmaceutická chémia

1.InhalačnéPatria sem plyny a nízko-prchavé kvapaliny, sú to rôzne látky, ktoré sú si blízke fyzikálnym charakterom a fyz.-chem. vlastnosťami.

a. Anorganické plyny ako pomocné plyny sa používajú – kyslík (na prehĺbenie anestézy, aj v kombinácii s ox. uhličitým), dusík, hélium Oxid dusný - slabé inhalačné narkotikum, až vyššie koncentrácie zo vzduchom vyvolávajú miernu narkózu, k prehĺbeniu dáme éter

b. Uhľovodíky – narkotické vlastnosti majú nižšie alifatické nasýtené (alkány), nenasýtené (alkény, alkíny), aj alicyklické uhľovodíky (cykloalkány)

Etylén, Cyklopropán - zo vzduchom explozívne zmesiVŠÚ :a) v homologickom rade alifatických uhľovodíkov stúpa účinok k heptánu potom klesá pre znižujúcu sa rozpustnosť b) účinok zvyšuje prítomnosť násobných väzieb, tie však zvyšujú aj reaktivitu, A rastie od alkánov k alkínomc) substitúcia hydrofilnými skupinami (–OH –COOH) aktivitu znižuje i ruší, substitúcia lipofilnými skupinami (halogény) aktivitu zvyšuje

c. Halogénuhľovodíky VŠÚ :a) halogenáciou nižších alifatických uhľovodíkov sa narkotický účinok zvyšuje (etylchlorid), ale aj toxicita (chloroform)b) v rade F<Cl<Br<I vo väzbe C-X s narastajúcou vzdialenosťou klesá stálosť väzby a rastie účinok, nestálosť väzby vylučuje z použitia

jódové deriváty (sú reaktívne a ovplyvňujú štítnu žľazu)c) u chlóralkánov rastie aktivita i toxicita s počtom atómov chlóru optimum u derivátov metánu je u chloroformud) u nižších monochlóralkánov rastie aktivita s rastúcim alkylom (chlórmetán-hlóretán-2-chlórptopán) e) s výhodou sa kombinujú halogény v substitúcii na základnom na základnom alkáne (F, Cl, Br – halotan, terfluran)f) násobná väzba zvyšuje reaktivitu a účinok súčastne aj výskyt vedľajších nežiadúcich účinkov (trichlóretylén)

Etylchlorid CH3CH2Cl miestne zmrazovacie anestetikum vysoká toxicita tak len v malých koncentráciách na navodenie narkózyTrichloretylén CHCl=CCl2 Met – príloha, používa sa aj ako analgetikum a anthelmintikum Halotan CF3-CHClBr vytvára miernu hypotóniu čo vedie k zníženiu krvácania Met - príloha

74

d. Étery Alifatické étery sú izostérne s nižšími n-alkánmi (zámena CH2 za O)VŠÚ :

a) zo zväčšujúcim sa alkylom (metyl až propyl) rastie účinok ale spomaľuje sa nástup a predlžuje sa trvanie, nesymetrické étery sú účinnejšie ako symetrické

b) prítomnosť dvojitých väzieb zvyšuje účinok i reaktivitu c) výhodná halogenácia alkylových radikálov (je rovnaká A, ale znížená zápalnosť a výbušnosť)

Dietyléter CH3CH2-O-CH2CH3 Met – príloha, na narkózu nesmie obsahovať peroxidy, acetaldehyd a acetón, dobrá anestézia a súčasná myorelaxáciaMetoxyflurán CHCl2-CF2-O-CH3 Met – prílohaEnflurán CHF2-O-CF2CHClFDivinyléter CH2=CH-O-CH=CH2

Isoflurán CHF2-O-CHClCF3

2.Injekčné Nevýhodou mnohých z nich je nízka ropustnosť vo vode, preto treba použiť solubilizačné činidlo.

a. Barbituráty VŠÚ : posunutím hypnotického účinku smerom k narkotickej aktivite sa dosahuje zavedením síry v polohe 2 (thiobarbituráty) – nahradením síry za kyslík sa zvšuje lipofilita a tým aj ukladanie do lipofilných tkanív alebo N-metyláciou (N-metylbarbituráty)Nevýhodou ich podania je možný útlm dýchacieho centra, predchádza sa pomocou atropínu al. skopolamínu, v akútnom prípade analeptikum (bemegrid).Zo skupiny N.metylbarbiturátov – metohexital, hexobarbitalZo skupiny tiobararbiturátov – thiopental, thiobutabarbtalpoužívajú sa vo forme sodných solí

b. Sterolové zlúčeniny

Je účinnejší ako hydroxydion, acetátová skupina zvyšuje rozpustnosť.

c. Deriváty eugenolu

Rýchly nástup účinku ale i odoznenieMet: hydrolyzovaný na neúčinnú kyselinu

d. Deriváty cyklohexylamínu

Met – príloha, vyvoláva určitý stav katalepsie, kedy pacient sa zdá byť v bdelom stave, ale nevníma okolie ani bolesť

e. Zlúčeniny iných štruktúr (etomidád, nátrium-4-hydroxybutyrád)

Met: hydrolyzovaný na kyselinu

Nátrium-4-hydroxybutyrát HO-CH2- CH2- CH2-COONa – táto kyselina je prítomná v mozgu, metabolizuje sa beta-oxidáciou.

75

NC

C NC O

H

CH3O

O

CH3

HEXOBARBIT AL

NC

C N

C S

H

HO

O

C2H5

CH3CH2CH2CHCH3

T IOPENT AL

NC

C NC O

H

CH3O

O

CHCH2

CCHCH3

CH3

CH3CH2C

MET OHEXIT AL

O

HOH

COCH2 R

R=H ALFAXALONR=OH ALFADOLONR=-O-COCH3 ALFADOLON-ACET ÁT

COCH2OR

OR=H HYDROXYDIONR= -OCCH2CH2COONaHYDROXYDION-NAT RIUMSUKCINÁT

OCH3

CH2COO C3H7

OCH2CONC2H5

C2H5

PROPANIDID

Cl

NHCH3O

KET AMIN

N

NCCH3

H

C2H5OCO

ET OMIDÁT

3.NeuroleptanalgetikáPacient zostáva pri vedomí, a preto sa tento postup používa vtedy keď treba aktívnu spoluprácu pacienta s chirurgom.Používa sa kombinácia analgetika fentanylu a neuroleptika droperidolu.

Met: oxidatívna N-desalkylácia O-desmetylácia

3. Farmakognózia

Prírodné adstringenciá = TrieslovinySú to organické polyfenoly s vysokou molekulovou hmotnosťou, majú sťahujúcu chuť, vytvárajú zrazeniny s bielkovinami, alkaloidmi (okrem morfínu, atropínu, kokaínu) a ťažkými kovmi (so Fe tmavomodré, alebo zelenočierne), aglutinujú erytrocyty, v etanole a vo vode sú rozpustné (väčšinou koloidne). Pri reakcii s bielkovinami sa tvoria zlúčeniny rezistentné voči proteolytickým enzýmom, čo je základ ich účinku na živé tkanivá – adstringentný účinok. Státim sa oxidujú a kondenzujú na neúčinné flobafény (vo vode nerozpustné a fyziologicky neúčinné trieslovinové červene – tvoria sa aj dlhším zahrievaním s vodou, pôsobením kyselín a enzýmovou činnosťou pri sušení alebo skladovaní). Medzi triesloviny sa zaraďujú organické látky rastlinného pôvodu, ktoré sa používajú na výrobu usne zo zvieracej kože trieslením (väzba fenolových skupín trieslovín s amino skupinami polypeptidových reťazcov molekúl bielkovín).Tým, že zrážajú bielkoviny na povrchu slizníc vytvárajú ochranné membrány. Pôsobia antisepticky, antiflogisticky, zastavujú krvácanie (hemostatiká). Tlmia dráždenie nervových zakončení (lokálne anestetiká) a zamedzujú rezorbcii toxínov a prenikaniu infekcií.

Používajú sa :Externe na - rany, omrzliny, popáleniny na malých plochách (riziko rezorbcie

a poškodenie pečene) - zápaly v ústnej dutine (stomatitída, gingivitída, angína) - hemoroidyInterne na - gastritídy, črevné katary (antidiaroikum) - ako antidóta pri otravách ťažkými kovmi a alkaloidmi (okrem morfínu,

atropínu a kokaínu)

Delia sa na 1. Hydrolyzovateľné (pyrogalové) - gallotaníny - elagotaníny 2. Kondezované (pyrokatechínové) - katechíny

1. HydrolyzovateľnéGlykozidy, estery cukrov s kyselinou gallovou a jej depsidami (jej deriváty).Ich hydrolýzou vzniká kys. galová, príp. elagová a cukry. Galotaníny sa ešte delia na 2 skupiny :

1. polyestery kys. fenolkarboxylovej (kys. galová a elagová) a sacharidov, k nim patria galotaníny a ich kondenzačné produkty – elagotaníny, der. kys. galovej – depsidy.

2. nesacharidové estery fenolkarboxylových kyselín

Molekuly kys. galovej sa viažu dvoma spôsobmi – depsidovou väzbou (kys. m – digálová – benzénové jadrá sú viazané navzájom cez kyslíky, medzi ktorými je dusík), alebo –C-C- väzbou (kys. elagová, hexahydroxydifénová – takto sa viaže pri nesacharidových esteroch)

Gallae – dubienky, Quercus infectoria (dub hálkový), Fagaceae (ČSL 4)Dubienky sú patologický novotvar na konárikoch stromov, kde hmyz podobný ose nakladie do púčikov vajíčka, tie sa vyvíjajú na larvy až dospelé jedince, ktoré tento novotvar potom prepichnú a uletia. Dubienky treba zbierať ešte kým tam sú, pretože potom klesá obsah trieslovín.

76

NN

NO

H

COCH2CH2CH2F

DROPERIDOLCH2CH2NN

C2H5CO

FENT ANYL

N

N N

N

O

CH2CH3CH2CH2

N

CH2OCH3NCH3CH2CO

ALFENT ANIL

40-70 % trieslovín tu tvoria galotaníny, vyrába sa Tinctura gallarum ako adstringens .

Acidum tannicum, Taninum , (ČSL 4)Je to trieslovina (tanín) získaná extrakciou z dubienok, používa sa proti hnačke, omrzlinám, popáleninám, slnečnému žiareniu, ako antidótum.

Hamamelidis folium – Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae (SL 1)Obsahuje 3 % hamamelitanínu, pôsobí ako adstringens, hemostatikum, proti hemoroidom (AVIRIL H – masť)

Juglandis folium – Juglans regia (orech vlašský), JuglandaceaeObsahuje 3% elagotanínov a silicu, v ktorj je juglán spôsobujúci hnedé zafarbenie kože (pretože polymerizuje ne hnedé a čierne pigmenty)P. - externé adstringens

Sanguisorbaea radix – Sanguisorba officinalis (krvavaec lekársky), RosaceaeJe v ňom 17% galotanínov, 5% saponínov a flavonoidyP. – hemostatikum, antidiaroikum (TORMENTAN sp.)

Rubi fruticosi folium - Rubus fruticosus (ostružina), RosaceaeMá 8-14% galotanínov, k. citrónovúP. – adstringens, antidiaroikum

Rubi Idaei folium – Rubus idaeus (malina), RosaceaeAko ostružina

Alchemillae herba – Alchemilla xantochlora, Rosaceae (SL 1)Má 6-8% galotanínovP. – adstringens, antidiaroikum

Anserinae herba – Potentilla anserina (nátržník husí), RosaceaeMá 6-10% elagotanínovP. – externé a inetrné adstringens, mierne spazmolytikum

2. KondenzovanéNehydrolyzovateľné, neštiepia sa minerálnymi kyselinami, ale reagujú za vzniku hnedočervených kondenzačných produktov, ich štruktúra je odvodená od prekurzorov flavonoidného typu, z ktorých vznikajú polykondenzáciou. Chemicky ide o flavanoly pospájané –C-C- väzbami, ktoré sú do 6mol flavanolu rozpustné vo vode, ak sú viaceré, vznikajú nerozpustné flobafény.

Quercus cortex – Quercus robur, Q. sessilis, FagaceaeObsahuje 12% katechínov, alagotaníny, flavonoidyP. – externé adstringens, proti hemoroidom (HEMORAL sp.)

Rataniae radix – Krameria triandra, Krameriaceae (SL 1)Má 10-20% katechínových trieslovín, tinctura ratanhiaeP. – externé adstringens, stomatitídy, gingivitídy, angíny

Tormentillae radix – Potentilla erecta, Rosaceae (SL 1)Je tu 20% katechínových trieslovín, Tinctura tormentillaeP. – náhrada za kramériu, paradontitída, gingivitída (STOMATOSAN tct.), antidiaroikum (TORMENTAN sp.)

Bistortae radix – Polygonum bistorta (stavikrv hadovníkový), PolygonaceaeMá 15-20% katechínových trieslovínP. – externé adstringens, na kloktanie

Agrimoniae herba – Agrimonia eupatoria (repík lekársky), RosaceaeObsahuje 8% trieslovín, flavonoidy (kvercitín), 0,2% siliceP. – rany, omrzliny (STOMARAN sp.), hemoroidy (HEMORAL sp.), zápaly GIT )SALVAT THÉ sp.).

Myrtylli fructus – Vaccinium myrtyllus (čučoriedka), VacciniaceaeMá 3-10% trieslovínP. – interné adstringens, antidiaroikum (TORMENTAN sp.)

Fragariae folium – Fragaria vesca (jahoda), RosaceaeP. – adstrigens, diuretikum, náhrada za pravý čaj

77

Dôkaz a stanovenie trieslovín v drogách

Dôkaz :Reakcie zrážacie – so želatínou, dusičnanom strieborným, octanom olovnatým, dichrómanom didraselným, síranom meďnatým ...Reakcie farebné – s chloridom železitým – galotaníny modrý rozok a katechíny zelený, s kys. wolfrámovou v  alkalickom

prostredí vzniká wolfrámová modrá

Stanovenie : Používajú sa metódy adsorbčné, oxidačné, gravimetrické, kolorimetrické, nefelometrické i biologické. Metóda kožného prášku sa používa v garbiarstve.Kalorimetrické (ČSL 4) – na základe reakcie s kys. fosomolybdénwolfrámovou (Folin-Ciocalteaenovo činidlo)Titračné – titrácia s manganistanom draselným v kyslom prostredíBiologické – založené na schopnosti aglutinovať bielkoviny, počíta sa adstringentná hodnota – koľko g tanínu pripadá na 100g drogy vzhľadom na jeho fyziologický účinokA=T.100/DA – adstringentná hodnota, D – množstvo drogy, T – množstvo tanínu

Prípravky :Narkotan - halotanum thymolo (0,01%) stabilizatum (halotan stabilizovaný tymolom)Diprivan - propofol

78

CYTOSTATIKÁ ( L)xcytostatikaCytostatiká (antineoplastiká) – látky, ktoré rozličnými mechanizmami zastavujú rast nádorových buniek. Používajú sa spolu s ďalšími terapeutickými postupmi k liečbe nádorových ochorení.Nádorové ochorenie = výsledok neregulovaného tkanivového rastu autonómnej povahy, ktorá vedie ku vzniku atypických štruktúr. Nádorové bunky sa vyznačujú 4 základnými rysmi: nekontrolovaná proliferácia (hyperplázia), strata bunkovej funkcie (anaplázia), vytváranie sekundárnych nádorov (metastázy), prerastanie do zdravých tkanív (invazivita).Základné pojmy: -remisia = zastavenie rastu nádoru

-eradikácia = zlikvidovanie prítomných nádorových buniek-relaps = opakované objavenie sa nádorového rastu

Rozlišujú sa nádory:a) benígne – pomaly rastú, neinfiltrujú, neprestupujú do ciev – nemetastazujú, po chirurgickom odstránení nerecidivujú, na okolité orgány pôsobia tlakom, mikroskopicky je podobný tkanivu z ktorého vznikol.Patria sem: fibróm (väzivo), lipóm (tuk. tkanivo), osteóm (kost. tkanivo), myóm (sval. tkanivo), adenóm (žľazový epitel)b) malígne – rýchlo rastú, vrastajú do orgánov a kostí, majú infiltračný rast, prestupujú steny krvných i lymfatických ciev, takto môžu byť odtransportované do iných orgánov, kde sa opäť delia = metastázy Patria sem: karcinóm (vzniká z epitelového základu), sarkóm (vzniká z väziva alebo iného spojivového tkaniva)Nádory môžu byť : lokalizované a generalizovanéVznik nádorov: 1. genetická informácia – existuje génový supresor – p53, ak ho človek má nemal by dostať rakovinu

2. kancerogénne faktory - fyzikálne (ionizujúce žiarenie, UV žiarenie) - chemické (decht, nenasýtené aromat. uhľovodíky, aflatoxíny) - biologické (onkovírusy)

Možnosti terapie: chirurgia, rádioterapia, chemoterapia, imunoterapia, imunomodulácia, genetická manipulácia (cesta génu p53), doplnkovo: ATB, analgetiká, krvné deriváty, antiemetiká

Imunomodulačné látky – čiastočne upravujú poškodené imunitné mechanizmy, preto sú súčasťou komplexnej protinádorovej terapie. Prírodné imunomodulátory – cytokíny (IL 2,4,7, aldesleukin), interferóny alfa a beta. Syntetické imunomodulátory – metisoprinol, levamizol, ubenimex.

Rozdelenie cytostatík z hľadiska mechanizmu účinku:1. látky inhibujúce biosyntézu nukleových kyselín2. látky poškodzujúce štruktúru a funkciu nukleových kyselín3. látky poškodzujúce deliace vretienko4. látky inhibujúce proteosyntézu5. hormóny a antihormóny

1. Látky inhibujúce biosyntézu nukleových kyselín = antimetabolity

Mechanizmus účinku: ako antimetabolity sa označujú látky, ktoré sú štrukturálne blízke prirodzeným substrátom pre tvorbu nukleozidov a nukleotidov, pôsobia v organizme ako ich falošné prekurzory, čím inhibujú biosyntézu nukleových kyselín. Antimetabolity môžu blokovať dielčie reakcie intermediárneho metabolizmu alebo sú sami metabolicky pozmenené a v tejto forme sú inkorporované do nukleových kyselín. Dochádza tak ku syntéze falošnej nukleovej kyseliny, ktorá nemôže plniť svoju funkciu.Terapeutický zásah pomocou antimetabolitov spočíva v zmene rastu buniek, predovšetkým rakovinových.Chemická štruktúra: po chemickej stránke sa antimetabolity líšia od fyziologicky sa vyskytujúcich látok iba nepatrnými zmenami štruktúry. Rozdiel spočíva:

- v zavedení novej funkčnej skupiny- v náhrade prítomnej funkčnej skupiny inou- v obmene cyklu

Antimetabolity možno podľa vzťahu k fyziologickým metabolitom rozdeliť na:a) analógy kyseliny listovejb) analógy purínových bázc) analógy pyrimidínových bázd) inhibítory ribonukleotidreduktázy

a) Analógy kyseliny listovej

MÚ: antimetabolity kys. listovej inhibujú dihydrofolátreduktázu, čo je enzým, ktorý katalzuje premenu kyseliny listovej na kyselinu tetrahydrolistovú. Jej hlavnou úlohou je prenos jednouhlíkatých zvyškov

(-CHO a –CH2OH) pri biosyntéze purínov a tymínu, t.j. zložiek nukleových kyselín. Inhibícia dihydrofolátredukázy tak vedie k poruche syntéze nukleových kyselín, čím je nepriamo blokované bunečné delenie. Antimetabolity kyseliny listovej sa používajú pri rýchle rastúcich nádoroch. Jej toxické prejavy možno zmierniť podaním kyseliny folinovej – aktivovaná forma kyseliny listovej (Leucovorin), ktorá pôsobí ako antidotum.

Vzťah štruktúry a   účinku : - nutná je zámena hydroxylu v polohe 4 pteridínového jadra aminoskupinou- u metotrexátu je tiež vodík na dusíku v polohe 10, ktorý je nutný pre prenos

formylového zvyšku substituovaný metylom metotrexát – pôsobí v S-fáze bunečného cyklu, používa sa pri liečbe nádorov (choriokarcinóm, rakovina prsníka, akútna

lymfatická leukémia), ale i ako imunosupresívum a antipsoriatikum palitrexát – u nás nie je registrovaný

79

b) Analógy purínových báz

MÚ: tieto látky sú proliečivá, biologickú účinnosť nadobudnú až po intracelulárnej premene na príslušné 9 – ribonkleotidy, t.j. po glykozidácii a fosforylácii. Po tejto premene jednak spätnoväzobným mechanizmom inhibujú biosyntézu purínov, ale sú tiež inkorporované do DNA a  vedú ku syntéze falošnej DNA, ktorá nemôže plniť svoju funkciu.

Vzťah štruktúry a   účinku : - látky podobné purínovým bázam: adenínu, guanínu a hypoxantínu- antimetabolický účinok získajú obmenou týchto báz:- náhradou funkčnej skupiny v polohe 6 (NH2,OH) inou skupinou–halogén, tiol- náhradou vodíku v polohe 2 adenínu napr. halogénom- obmenou základného purínového skeletu (pr. azapurín, dezapurín)- iný typ predstavujú nukleozidy, ktoré vznikli glykozidáciou purínových báz

alebo ich analógov v polohe 9 merkaptopurín – liečba hemoblastóz, proti solidným nádorom je neúčinný tioguanín – akútna a chronická granulocytárna leukémia butocin – myeloidná leukémia, karcinóm pľúc, ovariálne nádory

c) Analógy pyrimidínových báz

MÚ: Proliferujúce tkaniva a predovšetkým nádory využívajú k syntéze vo zvýšenej miere uracil, preto látky štruktúrou blízke uacilu narušujú normálny metabolizmus v nádorovom tkanive.

V organizme sa flurouracil podobne ako ďalšie jednoduché analógy pyrimidínových báz mení na nukleozidy, ktoré sa fosofryláciou menia na nukleotidy a tie potom inhibujú tymidylsyntetázu, čím sa obmedzí tvorby tymidínových nukleotidov a nepriamo aj syntéza DNA.Cytarabin – nukleozid fyziologickej bázy cytozínu, ktorý namiesto ribózy obsahuje arabinózu. Fosoforyluje sa na aktívne nukleotidy, ktoré však majú zmenené biologické vlastnosti a pôsobia ako inhibítory DNA-polymerázy, čo vedie k blokáde tvorby DNA.

Vzťah štruktúry a   účinku : - sú to analógy uracilu, tymínu, cytozínu a ich nukleozidov- antimetabolity vznikajú vhodnou substitúciou na pyrimidínovom jadre- najúčinnejšie sú: 5-halogénpyrimidíny, 5-halogénuracily- účinné sú i analógy biologických nukleozidov, ktoré obsahujú nefyziologický

cukor (cytarabin) cytarabin – liečba akútnej myeloidnej leukémie fluorouracil – karcinóm prsníka a čriev tegafur – karcinóm rekta, žalúdka, hrubého čreva, nádory mozgu (vysoká lipofilita)

d) Inhibítory ribonukleotidreduktázy

MÚ: nie sú to antimetabolity, ale výsledkom ich pôsobenia je tiež znížená tvorba deoxyribonukleotidov hydroxymočovina – liečba chronickej myeloidnej leukémie

2. Látky poškodzujúce štruktúru a   funkciu nukleových kyselín

a) alkylačné látky – dusíkaté yperity, aziridíny, estery kyseliny metansulfónovej, deriváty nitrózomočoviny, komplexné zlúčeniny platinyb) látky tvoriace komplexy s DNA – antracyklínové ATB, aktinomycínyc) látky spôsobujúce deštrukciu DNA – bleomycíny

a) Alkylačné látky- sú to najdlhšie používané cytostatiká, vyznačujúce sa rozličnou chemickou štruktúrou

MÚ: patria sem látky, ktoré štruktúru nukleových kyselín poškodzujú alkyláciou, čo má za následok zmenu ich biologických vlastností. Spoločným znakom týchto zlúčenín je schopnosť za fyziologických podmienok vytvárať imoniové, sulfóniové alebo karbónivé ióny, ktoré sú schopné alkylačnej reakcie. Alkylujúce látky reagujú s nukleofilnými centrami bunkových štruktúr (DNA, RNA, enzýmy, proteíny).Priebeh alkylácie: R-X + H-Y --------> R-Y + X- + H+ (R-X = alkylačné činidlo, H-Y = substrát)Aktivácia alkylačnej látky nastáva enzýmovo alebo spontánne vo vodnej fáze. Najľahšie podlieha alkylácii: dusík (N 17) guanínu (pri alkylácii dochádza k otvoreniu imidazolového jadra), dusíka aminoskupiny v polohe 4 cytozínu. Alkylová skupina sa viaže kovalentnou väzbou. Látky s dvoma alkylujúcimi skupinami t.j. bifunkčné alkylačné činidlá (pr.dusíkaté yperity) vytvárajú kovalentnú väzbu medzi dvoma guanínmi. Pevná kovalentaná väzba medzi reťazcami DNA tak bráni ich oddeleniu pri replikácii, čím ruší funkciu DNA = inhibícia bunečného delenia.

dusíkaté yperity - sú odvodené od yperitu – náhradou síry atómom dusíka vznikli analógy = dusíkaté yperityMÚ: spočíva v schopnosti intramolekulárnou reakciou vytvoriť reaktívny karbóniový ión otvorením prechodne vzniknutého aziridíniového iónu.Vzťah štruktúry a   účinku : -skrátenie alebo predĺženie etylénového reťazca znižujú účinok

-dôležitá je bázicita dusíku, jej zníženie vedie k zníženiu aktivity: N-oxidy sú menej aktívne, po metabolickej redukcii však aktivita stúpa

-náhrada metylu v chlormetíne za aryl znižuje aktivitu, táto sa opäť zvýši po substitúcii arylu elektróndonorným substituentom. Elektrofilné skupiny majú vplyv opačný.

80

Klasické dusíkaté yperity (chlormetin, trichlormetin) reagovali so všetkými látkami poskytujúcimi elektróny (NÚ), boli pripravené látky s  tzv. riadenou distribúciou (chlorambucil). Sú viazané na vhodnú nosnú štruktúru určujúcu afinitu k nádoru. Nosnou časťou sú často látky fyziologického charakteru. Tieto látky patria medzi tzv. amino-dusíkaté yperity. Existujú aj tzv. amido-dusíkaté yperity (cyklofosfamid, ifosfamid, trofosfamid, estramustin-fosfát), ktoré sú schopné alkylačnej reakcie až po ich rozštiepení – sú prekurzormi dusíkatého yperitu. Dusíkaté yperity sú zväčša málo stále, vo vodných roztokoch hydrolyzujú, preto sa pripravujú tesne pred použitím.

chlorambucil – lymfocytárna leukémia, lymfogranulóm, karcinóm ovárií a testes cyklofosfamid – prekurzor, ktorého nosnú časť tvorí cyklický ester-imid kyseliny fosforečnej. Je teda in vitro neúčinný, k jeho aktivácii

dochádza až v pečeni oxidázovým systémom cytochrómu P450. Používa sa u karcinómu prostaty, akútnej a chronickej leukémie.

melfalan – vykazuje stereošpecificitu účinku, jeho antineoplastická aktivita je viazaná na L-konfiguráciu. Používa sa u testikulárnych nádorov

estramustin-fosfát – transportná forma dusíkatého yperitu používaná u karcinómu prostaty mitolaktol – používa sa u chronickej myeloidnej leukémie

aziridíny

Vzťah štruktúry a   účinku : - charakteristická je prítomnosť 2 – 3 aziridínových zvyškov v molekuleMÚ: otvorením trojčlánkového heterocylu vytvárajú reaktívne kabóniové ióny – alkylačná skupina

tiotepa – lokálna chemoterapia pamilomatózy močového mechúra mitomycín – terapia karcinómu žalúdka, pečene

estery kyseliny metánsulfónovej

Vzťah štruktúry a   účinku : -charakteristická je prítomnosť 2 metánsulfónových zvyškov, ktoré sú esterovou väzbou napojené na koncové alkoholické skupiny alifatického reťazca (C3 – C7)

busulfan – liečba chronickej myeloidnej leukémie

deriváty nitrózomočoviny

MÚ: - spočíva vo vzniku reaktívneho karbóniového iónu a príslušného izokyanátu. Karbóniový ión alkyluje DNA s izokyanát môže reagovať s aminoskupinami AK a proteínov. Tieto zlúčeniny sa vyznačujú vysokou lipofilitou a ľahko prenikajú hematoencefalickou bariérou – sú vhodné na liečbu mozgových nádorov.

Vzťah štruktúry a   účinku: -spoločným znakom je prítomnosť 2-chlóretylovej skupiny a nitrózoskupiny, ktoré sú viazané na rovnakom atóme dusíka.

-druhý atóm dusíka nesie cykloalkylovú skupinu, príp. iného substituenta – tento rozhoduje o farmakokinetických parametroch nitrózomočovín, ich toxicite a diferenciácii účinku na určité nádory.

karmustin, lomustin – nádory mozgu, leukemické poškodenie CNS

komplexné zlúčeniny platiny

MÚ: podobá sa bifunkčným alkylačným činidlám – vytvára väzbu s dusíkom purínových a pyrimidínových báz v molekule DNA.Vzťah štruktúry a   účinku : Pre biologický účinok sú nutné dve cis-orientované funkčné skupiny, ktoré reagujú s guanínmi a adenínmi v DNA reťazcoch. Pt má v zlúčeninách oxidačné číslo 2 alebo 4. Antineoplastickú aktivitu majú platanaté komplexy. Vysoká nefrotoxicita cisplatiny viedla k náhrade NH3 donorovými ligandami – amínmi, resp. Cl aniónom organickej kyseliny.

cisplatina – nádory ovárií, testes, karcinóm pľúc, NÚ: vysoká nefrotoxicita karboplatina – (ako cis platina),je menej nefrotoxická

b) Látky tvoriace komplexy s DNAMÚ: prírodné látky najmä cytostatické antibiotiká sa vyznačujú schopnosťou tvoriť komplexy s  DNA – viažu sa tzv. interkaláciou, t.j. planárna molekula cytostatika sa zasunie medzi dvojitú špirálu DNA, kde sa naviaže nekovalentnými - vodíkovými väzbami na guaníny. Dôsledkom je inhibícia replikácie a transkripcie, čo sa prejaví inhibíciou syntézy RNA závislej na DNA. Interkalácia je hlavným MÚ antracyklínov a aktinomycínov.

antracyklínové antibiotiká Vzťah štruktúry a   účinku: -molekula daunorubicínu sa skladá z chinónového aglykónu – daunomycinónu

-v polohe 1 je glykozidicky viazaný bázický monosacharid – daunozamín-rozsiahla konjugácia systému je príčinou absorpcie svetla vo VIS oblasti, čo podmieňuje červené zafarbenie antracyklínov (červený moč)-štruktúra antracyklínov je dosť špecifická, obmeny v aglykónovej časti

molekuly vedú ku zníženiu cytostatickej aktivity-možné sú obmeny na primárnej alkoholickej skupine na C14. Jej esterifikácia vyššou mastnou kyselinou vedie ku výraznému zníženiu kardiotoxicity a ku

prolongácii účinku-k zníženiu kardiotxicity vedie tiež odstránenie metoxyskupiny v polohe 10-pre účinok je nevyhnutná prítomnosť cukornej zložky molekuly-zníženie toxicity a zachovanie účinku sa dosiahlo priestorovou izomerizáciou hydroxylu v polohe C4 cukornej zložky – epimér doxorubicínu = epirubicín

daunorubicín – akútna leukémia

81

doxorubicín – leukémie, rakovina prsníka, karcinóm bronchov epirubicín – akútne leukémie, karcinóm pŕs, ovárií

aktinomycíny - patria k najdlhšie používaným cytostatickým antibiotikámVzťah štruktúry a   účinku : -patria k peptolidovým antibiotikám

-obsahujú spoločný chromogén–aktinocín, na ktorý sa v polohe 1 a 9 amidovou väzbou napájajú dva pentapeptidové laktóny-laktónovú väzbu tvorí hydroxyl treonínu a karboxyl N-metyl-valínu-štruktúra aktinomycínov je vysoko špecifická a akýkoľvek zásah do molekulymá negatívny vplyv na neoplastickú aktivitu

daktinomycín – testikulárne nádory, chorioepitelióm, Wilmsov nádor

c) Látky spôsobujúce deštrukciu DNA (Rádiomimetiká)

MÚ: spočíva v interakcii látok danej skupiny s DNA, z ktorej sú uvoľnené –„vytrhnuté“ pyrimidínové bázy cytozín alebo tymín, čím dochádza k rozštiepeniu reťazcov dvojšpirály DNA. Toto je podobné biologickému účinku po ožiarení, preto sa tento efekt označuje ako rádiomimetický.

bleomycíny -sú to bázické glykopeptidové antibiotiká, pôvodne izolovaný bleomycín je zmesou bleomycínov A1-A6 a B1-B6. Bleomycíny A sú antineoplasticky účinnejšie ako bleomycíny B.Vzťah štruktúry a   účinku : -základom molekuly je kyselina bleomycínová, zložená z bitiazolového

chromofórneho systému, polypeptidového reťazca, β-laktámového kruhu, pyrimidínu, imidazolu a glykozidicky viazaného disacharidu. -jednotlivé bleomycíny sa líši zbytkami amínov, ktoré tvoria amidy s kyselinou bleomycínovou

bleomycín (70% A2, 30%B2) – karcinóm kože, slizníc, malígne lymfómy

3. Látky poškodzujúce deliace vretienko = antimitotické látky

MÚ: - na rozdiel od ostatných cytostatík, ktoré zastavujú mitózu a delenie buniek až sekundárne v dôsledku rozličných metabolických zmien, majú látky tejto skupiny priamy antimitotický účinok. Nazývajú sa tiež vretienkové jedy, pretože blokujú delenie buniek v  štádiu metafázy vretienka. Neovplyvňujú pritom syntézu DNA a ostatné premitotické deje. Poškodzujú štruktúru a funkciu mikrotubulov väzbou na tubulín. Patria sem prevažne látky rastlinného pôvodu.

kolchicín, demekolcín – nepoužívajú sa pre vysokú toxicitu alkaloidy z Vinca rosea – vinkristin, vinblastin, vindesin taxany – paklitaxel, docetaxel

Inhibítory topoizomerázy:

Obe izoformy topoizomerázy, zabezpečujú správnu topológiu DNA t.j. bránia napr. prekrúteniu DNA, zlomu v reťazci a strate funkcie DNA. Kritické obdobie ich pôsobenia je v S fáze bunkového cyklu. Topoizomeráza I. sa viaže na jeden reťazec DNA replikačnej vidlice , nadmerne stočený reťazec rozpojí a opäť ho spojí v priamej polohe, čím bráni jeho zlomeniu a porušeniu. Topoizomeráza II. sa viaže na oba reťazce DNA, umožňuje ich oddelenie, separáciu chromozómu pri mitóze a opätovné spojenie reťazcov.

Inhibítory topoizomerázy I:

Alkaloidy z Camptotheca acuminata, deriváty kapmtotecínu, viažu sa špecificky na komplex DNA-topoizomeráza I. Topoizomeráza I rozpájaním a spájaním reťazca DNA uvoľňuje torzné napätie vznikajúce pri replikácii DNA. Tento proces je kapmtotecínmi inhibovaný.

topotekan, irinotekanPoužitie: hlavne metastázujúce karcinómy čreva a konečníka alebo vaječníkov po zlyhaní prvotnej terapie

Inhibítory topoizomerázy II :Pôvodný podofylotoxín (Podophylum peltatum) bol silne toxický, po glykozidácii sa znížila toxicita, ďalšie zníženie sa dosiahlo prípravou fosfátov (etopozid/tenipozid fosfát) V nižších dávkach pravdepodobne inhibujú/narúšajú replikáciu DNA inhibíciou topoizomerázy II. Vysoké dávky majú priamy antimitotický efekt.

teniposid (nádory mozgu)

etoposid (nádory ovárií a testes)

Použitie: malobunkový karcinóm pľúc, nádory semeníkov

4. Inhibítory proteosyntézy 82

MÚ: syntéza bielkovín je jednou z hlavných podmienok rastu normálnych i nádorových buniek. Nádorové bunky sa však líšia rozdielnou schopnosťou syntézy niektorých špecifických aminokyselín. Napr. ľudské leukemické bunky nie sú schopné syntetizovať L-asparagín. Aby mohli rásť musia ho získavať z okolitého prostredia. Nedostatok tejto AK v extracelulárnom priestore má za následok narušenie proteosyntézy a tým zastavenie rastu nádorových buniek. Používa sa liečivo charakteru enzýmu – L-asparagináza, ktorá katalyzuje rozklad extracelulárneho asparagínu na kyselinu L-asparágovú a amoniak, čím zbavuje nádorové bunky potrebnej aminokyseliny. Používanie nemá príliš veľký význam, lebo dochádza ku vzniku rezistencie.

L-asparagináza je používaná k liečbe lymfoblastickej leukémie u detí

5. Hormóny a   antihormóny

Hormóny spätnoväzobným mechanizmom ovplyvňujú metabolizmus ako celku, no niektoré pôsobia iba na určité orgány. Preto možno hormóny využiť k terapii nádorov určitých typov, najmä tých, ktorých bunky obsahujú receptory pre steroidné hormóny. Patria k nim hormonálne závislé nádory ako sú niektoré karcinómy prsníka, prostaty a endometria. Okrem hormónov sa používajú i antihormóny.

Androgény - uplatnili sa predovšetkým pri terapii karcinómu prsníka a to najmä v prípadoch, kedy nemožno previesť chirurgický zákrok alebo rtg ožiarenie.

Testosteron

testosteron-propionát

testosteron-izobutyrát

nandrolon-fenylpropionát

kalusteron

Estrogény - terapia estrogénmi sa indikuje pri karcinóme prostaty a karcinóme prsníka u žien po menopauze. Podkladom použitia je antagonizmus medzi estrogénmi a androgénmi a ich pôsobenie na tvorbu hormónov v prednom laloku hypofýzy.

etinylestradiol-3-izopropylsulfonát

mestranol

dietylstilbestrol

dietylstilbestrol-dipropionát

fosfestrol

Antiandrogény - antiandrogény kompetitívnou inhibíciou zabraňujú väzbe testosterónu na bunkové androgénne receptory. Terapeuticky sa uplatňujú ako alternatíva aplikácie estrogénov pri karcinóme prostaty.

cyproteron-acetát (steroidný antiandrogén)

flutamid (nesteroidný antiandrogén)

Antiestrogény - bránia väzbe estrogénov na špecifické, bunkové receptory

tamoxifen

aminoglutetimid

Gestagény - v chemoterapii sa používajú pomerne vzácne, uplatňujú sa najmä u karcinómu endometria a jeho metastáz, MÚ spočíva pravdepodobne v antagonizovaní účinkov estrogénov na bunky maternice.

medroxyprogesteron-acetáty

hydroxyprogesteron-kapronát

Glukokortikoidy - majú všeobecne inhibičný účinok na proteosyntézu, ktorý sa prejavuje tlmivým účinkom najmä na lymforetikulárne, preto sa v  onkológii využívajú predovšetkým u akútnej leukémie

prednizón

Analógy gonadoliberínu - gonadoliberín je peptidický hormón hypotalamu, ktorý riadi sekréciu luteotropínu (LH) a folitropinu (FSH). Za fyziologického stavu riadi funkciu gonád. Dlhodobým podávaním vyšších dávok tohto hormónu možno zastaviť sekréciu gonadotropínov a vyvolať tak centrálny hypogonadizmus (tzv. chemická sterilizácia), prejavujúci sa znížením hladiny plazmatického testosterónu. Terapeuticky sa „chemická sterilizácia“ využíva pri karcinóme prostaty. V klinickej praxi sa dnes využívajú tzv. superaktívne analógy prasačieho gonadoliberínu.

Burserelin

triptorelin

Vzťah štruktúry a   účinku : charakteristickým znakom je prítomnosť D-AK (serín, tryptofán) v polohe

6 namiesto glycínu.

83

Nežiaduce účinky cytostatík a liečivá používané ku zníženiu ich toxicity:

o cytotoxický účinok na rýchle sa deliace normálne bunky je reverzibilný, Najviac sa prejavuje pôsobením na kostnú dreň (leukopénia, lymfocytopénia, trombocytopénia a imunosupresia), GIT (orálne a intestinálne ulcerácie, hnačky), vlasový folikul (alopécia), gonády (menštruačné poruchy, neplodnosť, porucha spermatogenézy, sterilita, strata libida).

o  nauzea, zvracanie, nechutenstvoo  hyperurikémiao  ireverzibilná toxicita ako mutagenita, karcinogenita, teratogenita, kardiotoxicita, nefrotoxicita, fibróza pečene

Antidotá:

- leukovorín (blokuje účinky metotrexátu)- tiosíran sodný (oslabenie toxické účinky cisplatiny), - dexrazoxan = cyklický analóg EDTA (znižuje kardiotoxicitu antracyklínov – chelatáciou železa myokardu bráni väzbe cytostatík)

- levokarnitín a α-tokoferol (antioxidačný účinok) - na potlačenie kardiotoxicity- mesna (obsahuje SH skupiny, ktoré viažu akroleín – produkt biotransformácie fosfamidov – znižuje tak ich urotoxicitu)- amifostin (tiofosfátový derivát cysteamínu, ktorý znižuje hematologickú toxicitu, ale i neurotoxicitu a ototoxicitu alkylačných látok

a ionizačného žiarenia- na zníženie GIT toxicity sa podávajú: -fenotiazíny (prochlórperazín, tiretylperazín)

-butyrfenóny (haloperidol)

-prokinetiká (metoklopramid, dromperidon, alizaprid)

-setróny (ondansetrón, granisetrón)

-proti hematologickej toxicite – lítiové soli, hemopoetické

rastové faktory (filgastrim, molgramostin)

Farmakognózia:

- Taxus brevifolia (Taxaceae) – Tis krátkolistýOL: diterpenoid (C21) taxol (paclitaxel) – získava sa z kôryPoužitie: TAXOL inj.- karcinóm pľúc, prsníka, kože, vaječníkov- v rastline je ho málo 0,009%, strom rastie pomaly, preto sa využíva Taxus baccataMÚ:spôsobujú stabilizáciu mikrotubulárnych proteínov tým, že bránia ich depolymerizácii (interagujú s tubulmi deliaceho vretienka, vytvorí sa chumáč a tak nemôže dôjsť k rozdeleniu)VŠÚ: Základný skelet: pre aktivitu nutné zachovanie oxetánového kruhu, jeho otvorenie spôsobí úplnú stratu aktivity. Výrazné zníženie nastáva aj po odstránení benzoylového fragmentu. Zúženie 8-článkového kruhu na 7 a odstránenie acylovového zvyšku z neho aktivitu výrazne nemení.

Bočný esterový reťazec: pre aktivitu dôležitý hlavne C3 – nevyhnutný je aryl na C3, amidová väzba môže byť nahradená esterovou , ako acyl najlepšie aryl, ale môže byť aj alkyl.

- Taxus baccata (Taxaceae) – Tis obyčajnýOL: diterpenoid taxol (paclitaxel) – získava sa z ihličia- z taxolu sa získava polosyntetický DEBAC (10-deacetylbaccatín) – totálna syntéza má 29 krokovPoužitie: TAXOTERE, DOCETAXEL/ TAXOL – rakovina prsníka a vaječníkov

- Vincae herba – Vinca rosea /Catharanthus roseus (Apocynaceae)- rastlina sa v ľudovom liečiteľstve využívala ako antidiabetikum, no u ľudí, ktorý ju používali sa zistila leukopénia (následkom zníženia aktivity kostnej drene), čo svedčí o prítomnosti látok s antimitotickými účinkami. Postupne sa z nej vyizolovalo 80 alkaloidov, významná je skupina bis-indolových alkaloidov, z ktorých viaceré majú antineoplastickú aktivitu – vinkristín, vinblastín. Onkloytickú aktivitu má aj leurozín a leurozidín. Sú vysoko toxické, majú antimitotický účinok.Vindezín, vinorelbín – komerčné názvy, sú to deriváty základných štruktúr, majú vyššiu biologickú dostupnosť, nižšiu toxicitu.Použitie: lymfatická leukémia, karcinómy prsníka, malígne lymfómy a melanómy

- Colchici semen – Colchicum autumnale (Liliaceae)OL: alkaloidy - kolchicín, demekolcínPoužitie: iba zriedka sa používa droga v prášku alebo tinktúra, lebo pri predávkovaní pôsobí ako kapilárny jed. Otrava sa prejavuje vracaním, hnačkou, cievnymi poruchami, ochromením dýchacieho centra. Využíva sa najmä na izoláciu alkaloidov: kolchicín (len ako antiuratikum, pre malú terapeutickú šírku nie je vhodným cytostatikom), väčšie využitie má demekolcín. Oba pôsobia ako mitotické jedy.

84

- Visci albi herba – Viscum album (Loranthaceae)OL: peptidy resp. glykopeptidy – viskotoxíny a lektíny (viskotoxíny sú zmesou polypeptidov , lektíny sú glykoproteíny), ďalej sú prítomné triterpény, polysacharidy, flavonoidy (deriváty kvercetínu)Použitie: Treba rozlišovať pri p.o. aplikácii – medzi čajovinami a izolovanými látkami. Izolované, čisté lektíny majú cytotoxickú aktivitu na určité tumory a karcinómy, tiež zvyšujú imunitu. Viskotoxíny sú p.o. neúčinné, parenterálne znižujú krvný tlak, sú však dráždivé a vo vyšších dávkach spôsobujú nekrózy. Droga v čajovináach sa používa ako antihypertenzívum a antisklerotikum.

- Resina podophylli / Podophyllinum – Podophyllum pelatum (Podophyllaceae)OL: voľné i glykozidicky viazané lignány, najdôležitejší je glykozid podofylotoxín, α-peltatín, β-peltatínPoužíva sa teniposid s etoposid – zväčša sú prodrug formyPoužitie: karcinóm pľúc, vaječníkov, nelymfatické leukémie. Živica má aj laxatívny účinok – drastické preháňadlo, vo vyšších dávkach vyvoláva krvavé hnačky.

- Camptotheca accuminata (Nyssaceae)OL: kamptothecín – pôsobí ako inhibítor topoizomerázy I.Použitie: karcinómy vaječníkov, čriev, pľúcPrípravky: TOPOTECAN, IRINOTECAN

- Cephalotaxus harringtonia (Cephalotaxaceae)OL: harringtonínPoužitie: má antileukemickú aktivitu, je však ešte v 3. stupni klinického skúšania

PRÍPRAVKY: METOTREXAT inj.,tbl. – metotrexát PROVERA tbl. – medroxyprogesterón TAXOL – paklitaxel

85

DERMATOLOGIKÁ, LOKÁLNE ATB ( D )

- xdermatologika- určené sú na povrchové časti tela- oblasti používania: - dermatológia

- očné a ušné lekárstvo - chirurgia - stomatológia

- faktory určujúce farmakologické odpovede na lokálne podaný liek:

-variabilita penetrácie látky podľa miesta aplikácie- koncentračný gradient (čím vyššia c, tým rýchlejšie a väčšie množstvo liečiva prejde z dermy- dávkovacia schéma- vehikulum a oklúzia- vek- pohlavie (žena má jemnejšiu kožu)- zápal kože

- dermatologické vehikulá: liečivé tekutiny (solutiones) pleťové mlieka (lotiones) očné kvapky (oculoguttae) očné vody ( Aqua ophthalmica)

gély masti (unguenta), krémy prášky (pulveres) aerosoly,spreje

D01 – Antimykotiká pre dermatológiu

( lieky proti plesňovým a hubovitým ochoreniam kože)- spomaľujú resp. zastavujú rast alebo usmrcujú kožné huby a kvasinky- rozdelenie: - a) špecifické

b) nešpecifické- a) lokálne b) systémové

1) Nešpecifické antimykotiká:- účinok: - fungistatický a bakteriostatický- mechanizmus účinku: - denaturácia bielkovín

- ovplyvnenie priepustnosti bunkovej membrány- zmena pH

- majú lokálne pôsobenie- sú to mnohé antiseptiká a dezinficienciá- kyselina undecylénová (MYKOSEPTIN ung)- kyselina dodecylbenzénsulfónová- kyselina salicylová (ALPICORT, BETACORTON S)- rezorcín- organické farbivá: - genciánová voleť

2) Špecifické antimykotiká:

polyénové antimykotiká Ergosterol

reduktáza morfolíny

demetyllanosterol

demetyláza azoly

lanosterol

sqalenepoxid

epoxidáza allylamíny

sqalen

grizeofulvín

metabolizmusDNA/ RNA

fluorouracilcytozíndeamináza

flucytozín

86

a) vytvárajúce póry: - mechanizmus účinku: - väzba na ergosterol bunkovej steny s následným rozrušením jej integritynystatín:

polyénové antimykotikum s fungistatickým až fungicídnym účinkom produkované kmeňom Streptomyces noursei spektrum účinku: - rod Candida, Trichosporon, mikromycéty z rodu Aspergillus indikácia: - povrchové kandidózy (análne, interdigitálne a doplnenie liečby vaginálnymi tabletami pri pošvovej kandidóze)

- FUNGICIDIN LÉČIVA ung

natamycín: lokálne polyénové antimykotikum izolované z aktinomycéty Streptomyces natalensis spektrum účinku: - široké – pôsobí proti kvasinkám, hubám, dermatofytom, pliesňam, bifázickým hubám), dá sa využiť pri kandidózach

a Trichomonas vaginalis indikácie: - kandidózy ústnych kútikov, kandidová vulvitída, erosio interdigitalis, kandidová paronychia a onychomykóza

- PIMAFUCIN crm

b) inhibítory syntézy ergosterolu: - azolové antimykotiká: - mechanizmus účinku: - inhibícia enzýmov konečnej fázy syntézy ergosterolu v membráne húb. K inhibícii konverzie lanosterolu na

ergosterol dochádza prostredníctvom enzýmu C- 14 - - demetylázy, jeho katalytická aktivita je závislá na cytochróme P450; jeho blokáda je kľúčovým krokom účinku azolových antimykotík. Inhibíciou syntézy membránových štruktúr blokujú u dimorfných húb morfogenézu z kvasinkovej do myceliárnej formy Candida, Blastomyces, dermatofyty (Microsporum, Trichophyton),... interakcie: - početné, pretože sa metabolizujú v pečeni v mikrozomálnom systéme s cytochrómom P450 3A deriváty imidazolu:

klotrimazol: pôsobí fungistaticky až fungicídne na proliferujúce huby, kvasinky a plesne, nepôsobí na spóry (konídie) pôsobí bakterio-staticky na väčšinu grampozitívnych baktérií vrátane Propionibacterium acnes tvorí v rohovej vrstve epidermis depot s koncentráciou, ktorá mnohonásobne prevyšuje antifugálnu a antibakteriálnu minimálnu

inhibičnú koncentráciu v pritomnosti bielkoviny v dostatočne účinnej dávke preniká do najnižšej vrstvy epidermis, perkutánna resorpcia je však veľmi nízka; po resorpcii sa mení

v pečeni na neúčinné hydroxyderiváty indikácie: - dermatofytózy, kandidózy a keratomykózy (pityriasis versicolor), interdigitálne mykózy, paronychie až vulvitídy AKNECOLOR crm, IMA-ZOL, CANESTEN, CLOTRIMAZOL, PLIMYCOL

ekonazol: pôsobí fungistaticky až fungicídne na proliferujúce huby, kvasinky a plesne pôsobí bakteriostaticky na väčšinu grampozitívnych baktérií vrátane Propionibacterium acnes pri lokálnej aplikácii na zdravú pokožku je systémová absorpcia veľmi nízka; väčšina aplikovanej formy zostáva na povrchu kože,

v stratum corneum sa vytvára koncentrácia, ktorá presahuje minimálnu inhibičnú koncentráciu pre dermatofyty dermatomykózy vovolané dermatofytmi (trichofýcie, epidermofýcie, mikrospórie), kvasinkami (kandidózy), fakultatívne patogénnymi

hubami a plesňami, zmiešané mykotické a bakteriálne kožné infekcie vyvolané dermatofytmi alebo kvasinkami v kombinácii so streptokokmi, stafylokokmi, nokardiami, pitiriasis versicolor

nežiaduce účinky: - mierne lokálne podráždenia a zriedka alergické reakcie PEVARYL

mikonazol: mechanizmus účinku: -interakcia s cytochrómom P450; zasahuje rušivo do biosyntézy bunkovej membrány a do pochodov v bunke.

Inhibuje tiež produkciu kalmodulinu Z mikrobiálnej bunky unikajú nízkomolekulárne komponenty, mizne cytochrómperoxydáza V bunke pribúda oxidáz NADH a hromadia sa toxické peroxidy. pôsobí fungicídne na dermatofyty (Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton a Lageronia soudanensis), kvasinky (Candida ,

Cryptococcus neoformas, Trichosporon cutaneum), dimorfné huby, plesne a aktinomycéty Baktericídne účinkuje na grampozitivní bakterie (Bacillus anthracis, Bacillus subtilis, enterokoky, stafylokoky a pyogénne streptokoky). aplikovaný na kožu sa prakticky nevstrebáva dermatomykózy, onychomykózy a pilomykózy spôsobené dermatofytmi, kvasinkami, dimorfnými hubami a plesňami; zmiešané

mykotické a bakteriálne kožné infekcie- DAKTARIN crm

ketokonazol: inhibuje biosyntézu ergosterolu a mení zloženie ďalších lipidových komponentov bunkovej steny ( NIZORAL)

bifonazol: narozdiel od iných azolov je účinok závislý na pH; účinnosť proti plesniam a kvasinkám je najlepšia při pH 6,7 – 7,4; proti

dermatofytom je pri pH 4-7 (BIFONAZOL, MYCOSPOR)

oxikonazol: - MYFUNGARflutrimazol: - MICETALflukonazol: -DIFLAZON, DIFLUCAN

87

--- allylamíny:

blokáda biosyntézy ergosterolu inhibíciou aktivity enzýmu skvalén- epoxidázy neinhibuje procesy závislé na cytochróme P450 primárne fungicídny účinok je spôsobený inhibíciou emzymatickej aktivity a intracelulárnou akumuláciou skvalénov vlastný nedostatek ergosterolu sa podieľa na fungistatickom účinku

iné účinky: znižuje mitogénnu odpoveď fibroblastov hladkej svaloviny ciev na stimulačný účinok plazmatického rastového faktora (PDGF) a tým proliferáciu

spektrum účinku: - dermatofyty, kvasinky, dimorfné huby a parazity (Trypanosoma cruzi); účinnejšie na vláknité huby (inhibícia mycélií), sú citlivejšie na inhibíciu syntézy ergosterolu ako kvasinky

po p. o. – väzba na plazmatické bielkoviny je až 99% vysoko lipofilný a keratofilný; postupne sa koncentruje v tukovom tkanive, koži, a jej adnexoch (vlasovom folikule,vlase), v nechtoch nežiaduce účinky: - alergický kožný exantém po p.o. podaní: dyspeptické problémy, strata chuti najprv na slané, potom na sladké; môžu byť prechodne zvýšené hodnoty pečeňových

testov interakcie: - synergický účinok s ketokonazolom pri infekciách spôsobených Trypanosoma cruzinaftifin (EXODERIL)terbinafin (LAMISIL,)

- morfolíny: fungistatický a fungicídny zmena bunkovej membrány následkom ovplyvnenia biosyntézy ergosterolu inhibíciou aktivity demetyllanosterolreduktázy kvasinky, dermatofyty, dimorfné huby, aktinomycéty dermatomykózy vyvolané dermytofytmi, pytiriasis versicolor, kožné kandidózy penetruje rýchlo celou kožou nežiaduce účinky: - ľahké podráždenie kože ( pruritus alebo ľahké svrbnie, erytém)

amorolfin (LOCERYL crm)

c) zásah do funkcie bunkového jadra: grizeofulvín

denaturácia proteínového skeletu (mikrotubulárneho skeletu bunky; inhibícia proteosyntézy a syntézy mRNA morfologicky ide o blokádu proliferácie vláknitých výbežkov zastavenie množenia plesní v koži a jej adnexoch a postupným

odrastaním starých vrstiev iba dermatofyty po p.o. podaní sa významne viaže na plazmatické bielkoviny; preniká do novo tvorených keratizovaných tkanív, kože, nechtov

a vlasových folikulov vykazuje skríženú alergiu s penicilínom !!! nežiaduce účinky: - alergie, leukopénia, poruchy funkcie obličiek, fotosenzibilizácia pri slnení,...interakcie: - znižuje účinok

kumarínových antikoagulancií (warfarin) potencuje účinok alkoholu barbituráty znižujú účinok grizeofulvínu

flucytozín: aktívne transportovaný do buniek mikromycét, kde je deaminovyný na vlastnú účinnú látku je 5 – fluorouracyl, ktorý je inkorporovaný

do RNA s výslednou inhibíciou syntézy nukleových kyselín v menšej miere blokuje syntézu DNA aj priamo ako antagonista cytozínu fungistatický, v nižších dávkach blokuje adhezívnu schopnosť kandíd na sliznice kandidy, kryptokoky, patogénny chromomykózy hydrofilný, preniká do všetkých tkanív a telesných tekutín vrátane likvoru, placenty a predpokladá sa aj prienik do materského mlieka;

vylučuje sa takmer úplne močom chromomykóza, krátkodobá liečba mykotických infekcií močových ciest potencuje účinok azolových antimykotík cytozínarabinozid kompetitívne inhibuje účinok allopurinol znižuje myelotoxiciu flucytozínu a neinterferuje s jeho antifugálnym účinkom nežiaduce účinky: - granulocytopénia, prechodné zvýšenie pečeňových testov, prejavy intolerancie

- ANCOTIL

d) ostatné antimykotiká: ciklopiroxolamin:

aminoetanolová soľ cyklohexyl-hydroxy-metyl- pyridonu, ktorá pôsobí fungicídne proti všetkým releventnýmpatogénom zodpovedným za plesňové infekcie nechtov

G+ a G- baktérie, mykoplazmy, trichomonády aj sporocídny a protizápalový ľahko preniká do kože ( BATRAFEN crm)

tolnaftát selektívna fungistatická aktivita voči Trichophyton, Epidermophyton a Microsporum povrchové hubové infekcie kože

88

D02 – Emolienciá a protektíva(látky vyhladzujúce kožu hydratáciou jej rohovitej vrstvy alebo chrániace kožu)emolienciá:

zmäkčujúce látky, ktoré ukľudňujú kožu, vyhladzujú a hydratujú ju podávajú sa v prípadoch, keď je koža suchá (poruchy rohovatenia), pri ichtyóze a ekzémoch účinok je krátkodobý účinnosť zvyšujú: - gáfor (Camphora), či mentol (levomentolum) a antipruriginóznymi účinkami, ZnO a oxid titaničitý

s adstringentnými účinkami k zahusteniu sa pridáva talok alebo kaolín

látky: paraffinum liquidum: - tekutý parafín

- pôsobí lokálne, nepreniká do hlbších vrstiev kože- EXCIPIAL crm

paraffinum perliquidum: - pôsobí lokálne, nepreniká do hlbších vrstiev kože- OILATUM EMOLLIENT, BALMAN-DOL OLEJ, BALNEUM

sojae oleum: - sójový olej- vstrebáva sa kožou a preniká do hlbších vrstiev epidermis- BALNEUM HERMAL liq

jecoris aselli oleum : - rybí olej- obsahuje predovšetkým glyceridy nenasýtených mastných kyselín a vitamíny A a D, vstrebávajú sa iba pri

porušenej integrite kože urea (močovina) – pôsobí keratolyticky

- EXCIPIAL U LIPOLOTIO, HYDROLOTIO, KERASAL ung

protektíva: používajú sa k preventívnej ochrane kože pred negatívnymi vplyvmi prostredia používajú sa vo forme emulzným mastí a krémov – môžu obsahovať tekutý parafín a rôzne oleje; k vonkajšej ochrane možnou použiť

látky s určitými adsorpčnými schopnosťami (talok) fotoprotektívne látky: - chránia kožu pred negatívnym pôsobením buď pred celým spektrom slnečného žiarenia (zinci oxidum, calcii

carbonas, talcum, titanii dioxidum, bolus alba ), alebo pred slnečným žiarením určitých vlnových dĺžok.delia sa na: - filtre brániace prieniku erytmo-génnych lúčov UVB (280 -320 nm)

filtre nedovoľujúce prienik pig-mentotvorným lúčom UVA (320 – 400 nm)

UVB lúče: - spôsobujú v koži zápalové procesy sprevádzané biochemickými pochodmi ovplyvňujúcimi cievy, hlavne endotel a podnecujú tvorbu nového pigmentu melanínu v dentritických bunkách melanocytoch. Melanín spoločne s už existujúcim pigmentom tvorí prirodzenú ochranu kože.

UVA lúče: - pôsobí na už skôr v bunkách sa vyskytujúci, redukciou odfarbený melanín a navodzujú okamžitú pigmentáciu. U osôb neschopných tvoriť väčšie množstvo melanínu vzniká ovplyvnením DNA zvýšené bunkové delenie a zrýchlená keratinizácia. Naviac v dôsledku nadmerného ožarovania kože dochádza k degeneratívnym zmenám väziva, starnutím kože a poškodeniam DNA, ktoré môže viesť k mutáciám genetickej informácie a ku vzniku nádorového bujnenia

cieľom je: zabrániť dôsledkom pôsobenia najmä UV žiarenia na koži a u pacientov s fotoalergickými alebo fototoxickými

reakciami alebo u pacientov ošetrovaných laserom; tieto látky väčšinou absorbujú lúče a menia svetelnú energiu na tepelnú

UVB lúče filtrujú: - benzofenony, deriváty kyseliny p-aminobenzoovej (resp. hydroxybenzoovej), kyseliny salicylovej, deriváty gáfru a estery kyseliny p-methoxyškoricovej; erytému bránia tiež tannin, chinini sulfas, phenylis salicylas , pričom umožňujú vytvorenie pigmentácie. V poslednej dobe sa začínajú uplatňovať i látky, pôsobiace na báze nielen spojenej s pohlcovaním lúčov, ale i odrazením lúčov. Patrí medzi ne oxid titaničitý (titanii dioxidum ) a oxid zinočnatý (zinci oxidum ). Ich nevýhodou je kozmetický vzhľad po natrení (nepravidelné zafarbenie kože). Určitý fotoprotektívny efekt majú perorálne podávané karotenoidy (napr. betacaroten ) absorbujúci iba malé množstvo UVB.Tzv. samoopaľovacie krémy nemajú fotoprotektívny účinok. Ich efekt je založený na chemickom vyvolaní tvorby melanínu v koži bez účasti slnečného žiarenia.

betakarotén: - provitamín A; v tukoch rozpustná látka; koncentruje sa v pečeni a koži indikácie: - profylaxia fotosenzi-tívnych reakcií u citlivých osôb alebo u osôb s erytropoetickou protoporfýrio

D03 – Prípravky na liečbu rán a vredov(zlepšenie hojenia poraneného tkaniva)

a) granulanciá: - podporujú rast granulačného tkaniva- používa sa : - peruánsky balzam: (Balsamum peruvianum)

- kyselina salicylová

b) epitelizanciá: -podporujú epitelizáciu a pôsobia priaznivo na reparačných tkanivovývh pochodoch- používajú sa : - azofarbivá

- azulény (guaiazulen) - flavonoidy

89

- vitamíny A, D a   E - pantotenát vápenatý - dexpantenol - ichtamol - kyselina mliečna

c) proteolytické enzýmy: -používajú sa k skvapalneniu a odstráneniu nekrotických tkanív, rôznych príškvarov alebo hustých hnisavých exudátov- sú to organopreparáty- zdravé živé tkanivo nepodlieha ich proteolytickému pôsobeniu (obsahuje tkanivové inhibítory)- používajú sa : - trypsín, chymotrypsín, kolagenáza, kataláza a kombinácia deoxyribonukleáza/ fibrinolyzín –

kombinácia enzýmov umožňujúcich štiepenie DNA a fibrínových proteínov; streptokináza – k rozpusteniu fibrínových zrazenín, v kombinácii so streptodornázou – ak treba odstrániť tkanivové zbytky

D04 – Antipruriginotiká a anestetikáa) antipruriginóza:

látky, ktoré potlačujú alebo miernia pocit svrbenia používajú sa: - v chladivých základoch: - mentol (levomentolum, až 2%)

- gáfor (camphora , 0,3-3 %)- fenol (phenolum , až 2 %)- -naftol (-naphtholum , 1-3 %) - thymol (thymolum , 0,5-1 %)

- aj lokálne antihistaminiká: - majú výrazne protisvrbivý účinok a obvykle mierny lokálny anestetický účinok používajú sa u lokalizovaných alergických kožných prejavoch ich aplikácia na rozsiahlejšie plochy môže viesť k resorpčnej toxicite

dimetinden sedatívne H1- antihistaminikum s výrazným protisvrbivým účinkom, s lokálne anestetickým účinkom a dobrou toleranciou FENISTIL

diphenhydramin sedatívne H1- antihistaminikum s výrazným protisvrbivým účinkom, s lokálne anestetickým účinkom a dobrou toleranciou PSILO – BALZAM gél

tripelenamín

lokálne anestetiká_ určené k lokálnímu znecitliveniu pred drobnými dermatochirurgickými výkonmi; často sa aplikujú k  tlmeniu bolesti alebo svrbenia

u lokalizovaných kožných ochorení nemôžu sa aplikovať na rozsiahle, hlavne zanesené alebo porušené chorobné plochy, ani u kojencov a malých detí, pretože ich resrpčná

schopnost je vysokálidokaíncinchokaín

esenciálne mastné kyseliny: - suplementujú sa, pretože jednou z príčin generalizovaného svrbenia u pacientov s atopickou dermatitídou je deficit esenciálnych mastných kyselín, predovšetkým

kyseliny linolovej a gama – linolénovej účinok nastupuje pozvoľna a klinické zlepšenie sa prejavuje obvykle za 8 – 12 týždňov terapie kyselina gamolénová : - mastná polynenasýtená kyselina obsiahnutá v oleji pupalky dvojročnej

D05 – AntipsoriatikáPsoriáza:

neprenosné chronické kožné ochorenie nejasnej etiológie ( genetický základ) klinicky sa manifestuje červenými papulami krytými šupinami, ktoré splývajú do plakov postihuje rôzne časti tela vrátane vlasovej časti a nechtov zatiaľ nevyliečiteľné ochorenie typy: - plaková, pustulárna, kvapkovitá, erytrodermická, inverzná pri terapii psoriázy (lupienky) neexistuje jednotný schéma. Látky účinné u jednej formy môžu byť neúčinné pri druhej forme pri terapii sa uplatňujú lieky podávané lokálne a aj celkovo

- lokálne aplikované liečivá: - tekutý púder ( s ichtamolom) – protisvrbivý účinok (ICHTOXYL, PITYOL)- kys. salicylová : - odšupinatenie ( konc. 5 – 10%)- slabé kortikosteroidy: - hydrokortizon – rýchly účinok, ale po vysadení recidíva- kameňouhoľný decht : (pix lithanthracis) (POLYTAR liq)

- patrí medzi miestne antiflogistiká a antiseptiká- adstringentný, protizápalový, protisvrbivý, antiprolif. Úč. - konc. 1 – 20% (deti max. 5%)- NÚ: -fototoxicita, nefrotoxicita; iritácia očí a slizníc – neaplikovať

na tvár- podáva sa v mastiach a pastách ako 2 – 10%; niekedy ako organický

extrakt (liquidim carbonis detergens) v lotiónoch, géloch, šampónoch a kúpeľoch

90

dinthranol: - najsilnejšie lokálne antipsoriatikum; dnes sa používa iba v tzv. minutovej terapii, kedy po krátkodobom natretí kože v stúpajúcej koncentrácii sa prevedie ožiarenie UV – lúčmi

anthralin: - keratolytikum kalcipotriol: (1,25 – dihydroxyvitamín D3) -derivát vitamínu takalcitol: (1,24 – dihydroxyvitamín D3)- derivát vitamínu D, antiproliferatívny účinok zinkpyrition: - menej toxická sírová zlúčenina ako selén –disulfid

pôsobí fungicídne a baktericídne; má tiež antiproliferačné a antiseboroické účinky; znižuje tvorbu lupín pri dlhodobej aplikácii však môže paradoxne vyvolávať zvýšenú mastivosť vlasov

fototerapia: pri imunosupresívny účinok UV radiácie (hlavne v UVB oblasti 300 – 320 nm) vhodná aj pri vitiligu a mycosis fungoides methoxsalen : - (8 – methoxypsoralen) (OXSORALEN)

aplikácia pred ožiarením UVA kovalentné väzby a pevné mostíky medzi vláknami DNA obmedzenie delenia buniek zvýšená tvorba prostaglandínov – zápal, erytém, pigmentácia u ťažkých a rozsiahlych foriem psoriázy pozor na riziko popálenia kože dlhodobé riziko – 8x častejšia rakovina kože u ožarovaných osôb

bargapten (5 – methoxypsoralen)trioxsalen (4,5,8 . trimethylpsoralen)

- možno kombinovať ako s miestnou, tak celkovou podávanými látkami

- retinoidy: - prirodzené a syntetické deriváty retinolu, ktoré vykazujú aktivitu vitamínu A - majú významné účinky na epitélie - ovplyvňujú mnoho biologických dejov – obmedzujú chemotaxiu neutrofilov znížením produkcie leukotriénov, inhibujú

ornitíndekarboxilázu, tlmia bunkovú proliferáciu a diferenciáciu; ďalej ovplyvňujú zápal a produkciu mazu – znižujú veľkosť mazových žliaz, menia zloženie kožného mazu a významne znižujú jeho produkciu (až o 90%)

- účinky sú sprostredkované nukleárnym receptorom, väzbou na DNA ovplyvňujú proces transkripcie- používajú sa celkovo aj lokálne- druhej generácie majú rad nežiaducich účinkov a vyvolávajú tak fotosenzibilizáciu

kyselina retinová : - určená k zlepšeniu nedostatočnej epitelizácie pri ťažko sa hojacich ranách tretinoin a   isotretinoin: - sú určené aj na liečbu akné a niektorých porúch keratinizácie a prekanceróznych stavov pôsobia na jednovrstvové a viacvrstvové epitely a majú pravdepodobne tiež význam v imunitných procesoch majú množstvo nežiaducich účinkov; nepodávajú sa lokálne na sliznice, viečka, nosné otvory a pery; počas liečenia sa zakazuje

opaľovanie, nie je vhodné ich podávanie v tehotenstve, pri kojení a pri akútnych dermatitídach acitretín a   etretinát (látky 2. generácie): sú určené k p.o. liečbe psoriázy, prekanceróz aj kožných karcinómov; používajú sa

u najťažších porúch keratinizácie, ktoré su rezistentné na inú terapiu kontraindikované sú pri poruchách funkcie pečenene alebo obličiek; majú teratogénne účinky, preto možno dovoliť počatie až dva roky

po ukončení liečby arotinoidy: - retinoidné látky 3. generácie, ktoré vnikajú polyaromatickou zmenou molekuly retinoidov

- v praxi sa zatiaľ nepoužívajú- imunosupresíva: metotrexát

cyklosporín A- cytostatiká: - používajú sa na liečbu torpidných ložísk psoriázy, na bazaliómy, mycosis fungoides a vírové papilómy

- podofylotoxín- fluorouracil- dichlordietyldisulfid

D06 – ATB a chemoterapeutiká pre dermatológiu( lieky proti kožným baktériám a vírusom)

- používajú sa pri prevencii infekcií čistých rán, pri dermatózach, čerstvých ranách, acne vulgaris, ťažšie ekzémy a hnisavé konjuktivitídy- látky: - neomycín : - aminoglykozidové antibiotikum

- mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy bielkovín zásahom na mieste ribozómov- spektrum účinku: G- baktérie- v kombinácii s bacitracínom sa požíva na liečbu kožných infekcií

- bacitracín: - polypeptidové antibiotikum pre lokálnu aplikáciu- mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy bakteriálnej bunkovej steny; inhibuje defosforyláciu

undekaprenylfosfátu, ktorý prenáša už hotový stavebný blok, N – acetylmuramyl – N – acetylglukosaminpentapeptid; do peptidoglykánovej vrstvy bakteriálnej steny

- spektrum účinku: - G+ koky a tyčinky- pri systémovej absorpcii sa môže prejaviť jeho nefrotoxicita

- mupirocín: - mechanizmus účinku: - inhibuje proteosyntézu väzbou na bakteriálnu izoleucyl – tRNA syntetázu- spektrum účinku: - stafylokoky a streptokoky a pôsobí aj na iné G- baktérie, ktoré sa vyskytujú pri kožných

infekciách

- kys. fusidová: - antibiotikum so steroidnou štruktúrou

91

- mechanizmus účinku: - inhibícia syntézy proteínov bunkovej steny- účinok: - primárne bakteriostatický, vo vasokých koncentráciách baktericídny- spektrum účinku: - stafylokoky- indikácie: - závažné infekcie spôsobené oxacilin/meticilín rezistentnými stafylokokmi

- meklocyklín: - používa sa pri terapiách pyodermií- primycín: - makrolidové antibiotikum

- používa sa pri povrchových poraneniach a popáleninách- erytromycín- klindamycín- chloramfenikol- polymyxín B

- sulfonamidy: -sulfadiazín:- sulfathiazol- sulfisomidín

- môže u nich nastať alergická reakcia a fotosenzibilizácia

- metronidazol: - kloroxin : - má bakteriostatické aj fungistatické účinky- taurolidín : - má baktericídne účinky a pôsobí aj na anaerobné mikroorganizmy a Mycobacterium tuberculosis- nitrofurantoin : - lokálne sa používa vo vaginálnych liekových formách

- antivirotiká: -väčšinou sú analógy nukleozidov - používajú sa na liečbu herpes simplex a herpes zoster- látky: - acyklovir

- dihydroxypropyladenin - izopropyldeoxyuridín - idoxuridín a trifluridín – v očnom lekárstve - heparín : - v kombinácii so síranom zinočnatým a interferónom - sa používa ako nešpecifické

antimykotikum - podofylotoxín : - používa sa k liečbe kondylomatózy genitálií alebo rôznych bradavíc u dospelých

92

KORTIKOSTEROIDY (D07)- pôsobia na endogénne mediátory zápalu napr. histamín, prostaglandíny, kiníny lyzozomálnym enzymatickým antimitotickým účinkom;

pôsobia pri liečbe psoriázy- majú imunosupresívne, protizápalové a protisvrbivé účinky- ide vždy o symptomatickú liečbu, a preto by mali byť iba pomocným liekom- látky: - 1. generácia: - hydrokortizón - prednizolón

- 2. generácia: - triamcinolon - dexametazón

- 3. generácia : - betametazón - flucinolón - budenozid - flutikazón

- 4. generácia: - klobetazol- halcinonid

- nežiadúce účinky: systematický útlm hypofyzárnych funkcií, Cushingov syndróm, mineralokortikoidný účinok pri aplikácii na viac ako 20% plochy.- lokálne: - atrofia kože, steroidná rosacea, steroidné akné, hypopigmentácia, zvýšený vnútroočný tlak, alergické kožné infekcie, dermatitídy, sekundárne infekcie, kandidózy slizníc

D08 Antiseptiká a dezinficienciá

- lieky proti patogénnym mikroorganizmom v živých tkanivách a na neživých predmetoch kys. boritá kys. salicylová ichtamol oxid zinočnatý kloroxín glukokortikoidy

- v roztokoch na obklady as používajú organické farbivá ako: methylvioleť ( genciánová violeť) metylrosanilín metylénová modrá

- majú antimykotické účinky- protizápalové účinky majú:

ichtamol kameňouhoľný decht bukový decht

- pri popáleninách: algedrát dexpantenol (urýchľujú hojenie termických poškodení kože) dextranomér celulóza (majú silnú schopnosť bobtnať a odsávať exudát a tekutiny, používajú pri silných zápaloch, mokvaní, pri popáleninách

vyššieho stupňa, pri Bercových vredoch)

Dezinficienciá a antiseptiká: používajú sa pre miestne protizápalové účinky skupiny: - slabé kyseliny a zásady: - mechanizmus účinku: - poškodzujú mikroorganizmy zmenou pH prostredia, prípadne

i ovplyvnením metabolických reakcií kyselina boritá kys. salicylová

oxidačné látky:- peroxid vodíka - manganistan draselný - kyselina peroctová - tosylchloramid - jodpolyvidon ostatné látky: - zlúčeniny ťažkých kovov obsahujúcich ortuť a striebro :- chlorid ortuťnatý - oxykyanatan ortuťnatý - boritan fenylortuťnatý - dusičnan strieborný

alkoholy – Spiritus dilutus aldehydy – formaldehyd fenoly: - rezorcín

organické farbivá: - etakridín- akriflavín- chlorofyl azulénykvartérne amóniové soli : - karbetopendecínium bromidbenzododecínium bromid

93

D10 Prípravky proti aknéAkné: - kožné ochorenie spôsobené upchávaním kožných pórov mazom

- sprevádzané tvorbou rôznych typov kožných lézií s výskytom na tvári, krku, prsiach, chrbte, pleciach a ramenáchKožné lézie: - komedóny: - mazové folikuly upchaté mazom a odumretými bunkami

- papuly: - malé ( ≤ 5 mm) tvrdé hrčky na povrchu kože- pustuly: -krehké vypuklé vriedky s hnisom- noduly: - tvrdé vypuklé vriedky s tekutým obsahom- cysty: - vačkovité lézie s tekutým alebo polotekutým obsahom, väčšie ako pustuly, viac zapálené, hlbšie

- príčiny vzniku: - a) nadmerná tvorba kožného mazu – seborea ( často vrodená, výrazne stúpa v  puberte; závislá na hormonálnych (5- dihydrotestosteron) a iných vplyvoch

- b) pomnoženie Propionibacterium acnes (anaerób produkujúci lipázu - vznik zápalu) - c) prirýchle odlučovanie odumretých kožných buniek a/alebo produkcia zápalových

mediátorov

- liečebné prístupy: -(podľa liečenej príčiny): - zníženie produkcie mazu- redukcia Propionibacterium acnes- normalizácia odlučovania kožných buniek- eliminácia zápalu

-(podľa závažnosti akné): - liečba ľahkých foriem akné:- zľahka omývať postihnutú plochu teplou vodou a jemným mydlom 2x denne- síra (sírový lieh s AS; RSB) – antiseptický a antiseboroický účinok- zinok , p.o. forma 25 mg + vitamíny – antiseptický a adstringentný účinok- hexachlorofén - triklosan - majú antiseptický, antibakteriálny a keratolytický účinok

- benzoylperoxid– antiseptický, antibakteriálny, keratolytický a antiseboroický účinok- dráždivý – neaplikovať do okolia očí + dobre umyť ruky

- kyselina azelová – vysoký antibakteriálny, komedolytický účinok- málo nežiaducich účinkov- netoxická, bez alergických foto-toxických reakcií- na všetky formy akné- liečba mierneho až stredne závažného akné: - fyzikálne metódy – extrakcia komedónov, svetlo (laser)- topická liečba ako pri ľahkých formách- + terapia: - topické retinoidy: - zvýšený antiseboroický účinok, keratolytický účinok - NÚ: - fotosenzitivita

tretinoin ( kys. all – trans retinová) (LOCACID crm, liq)isotretinoin (kys. cis retinová) (ISOTREX gel)

- topické ATB: - úzke spektrum hlavne G+ a anaeróby- pozor na oči a pery- látky: - erytromycín

- klindamycín - perorálne ATB – širokospektrálne – tetracyklíny

- topické a perorálne antiandrogény: - kontraceptíva – u žien – antiseptický, antibakteriálny a keratolytický účinok - látky: - estradiol

- cyproterón / ethinylestradiol

- liečba ťažkých foriem akné: - drenáž a chirurgické odstránenie- intraléziové injekcie kortikosteroidov- perorálne ATB- perorálne antiandrogény – kontraceptíva- perorálny isotretinoin: - (ROACCUTANE ROCHE cps)

- rezervovaný na rezistentné formy akné- 1 až 2x denne počas 16 – 20 týždňov- účinkuje najsilnejšie na všetky mechanizmy vzniku akné- nežiaduce účinky: - závažné: - teratogén - bolesti hlavy, kĺbov, brucha

- nauzea, vomitus, hnačka - depresia, zmätenosť, poruchy videnia

Derivanciá: - látky, ktoré dráždia pokžku a sliznice a spôsobujú tak miestne prekrvenie, čím urýchľujú ohraničenie, priebeh alebo resorpciu zápalových pochodov

- látky: - metylsalicylát - včelí jed - kapsaicín- nonivamid – syntetický derivát kapsaicínu, ktorý vyvoláva dráždením kože vazodilatáciu, používa sa spolu s ďalšími

látkami v zmesných prípravkoch - mydlá - gáfor

94

- chloroform- ichtamol- dechty- jód a   jodidy

Antihydrotiká: - znižujú sekréciu potných žliaz - látky: - formaldehyd : - nízke koncentrácie

- manganistam draselný- kyselina salicylová- tanín- gáfor- niektoré zlúčeniny hliníka

- potenie možno ovplyvniť i celkovým podaním parasympatolytík

Antiseboroiká: - znižujú sekréciu mazových žliaz - používajú sa na terapiu akné - látky: - zrážaná síra

- benzoperoxid -kys.azelaová

95

Adstringenciá:látky, ktoré koagulujú povrchové vrstvy bielkovín epitelu alebo poranených plôch; vytvoria tak ochrannú vrstvu, ktorá znižuje permeabilitu bunkovej membrány. Koagulácia bielkovín (zmenšenie objemu) sa podieľa na zvieravom pocite pri aplikácii týchto látok

- znižujú kapilárne prekrvenie, mokvanie a krvácanie z drobných poranení a prejavy zápalu- majú obvykle mierny antiseptický účinok- stiahnutím pórov potných žliaz obmedzujú tvorbu potu- látky: - anorganické adstringenciá - síran hlinito – draselný – používa sa zastavenie krvácania z drobných poranení

- síran a oxid zinočnatý- manganistan draselný- peroxid vodíka- organické adstringenciá: - triesloviny: - tanín a rôzne tinktúry (dubienková, myrhová, ratanhová, nátržníková,

arniková)

Keratoplastiká: - sú látky, ktoré pôsobia stimulačne na bazálnu vrstvu kože a podporujú tak tvorbu ich vonkajších krycích vrstiev - látky: - kys. salicylová 0,5 – 2%

- rezorcinol

Keratolytiká: - rozpúšťajú zrohovatené vrstvy - látky: - kys. salicylová 10% - na odstránenie hyperkeratotických vrstiev kože pri psoriáze a na kurie oká; neaplikuje sa na tvár

- rezorcinol 10 % a viac - propylénglykol 40 – 70% - močovina 20%

Kaustiká: - leptavé látky, ktoré sa kedysi používali na odstránenie prerastajúcich granulácií a bradavičných kožných útvarov - látky: - dusičnan strieborný- dnes iné postupy

ANTIMYKOTIKÁa) Nešpecifické antimykotiká: - deriváty fenolu (chlornitrofenol, hexachórfen, 2,4,5-trichlórfenol)

- deriváty chinolínu (chloroxin, dekvaliniumchlorid) - óniové zlúčeniny (cetylpyridíniumchlorid)

vo všetkých prípadoch ide o topické fungicída VŠÚ: - alkylderiváty fenolov

- antimykotické pôsobenie zvyšuje halogénsubstitúcia,- aktivita zostáva i u zdvojených fenolov

2-chlór-4-nitrofenol Hexachlórofen Dekvalíniumchlorid Cetylpiridíniumchlorid

b)Špecifické antimykotiká:

1) Antibiotiká (grizeofulvin, amfotericin B, nystatin, natamycin, mucidin)

GRIZEOFULVIN

VŠÚ: - antimykoticky účinný je iba pravotočivý trans – izomér s absolútnou konfiguráciou S na C1` a C6`- účinok určuje substitúcia na cyklohexáne tj. prítomnosť oxoskupiny na C4´, metyl na C6´a na C2

´metoxyl (jeho zámena za vyššie alkoxyly pôsobí dysterapeuticky . metabolizmus: - miera vstrebania je závislá na veľkosti kryštálov a zvyšuje ju

súčasné podávania jedla bohatého na tuky - časť sa vylučuje nezmenená; hlavným metabolitom je 6- demetylgriseofulvín, ktorý sa vylučuje ako glukuronid

NYSTATIN A

96

- skelet tvorí 38 – členný laktónový kruh, ktorý v lipofilnej časti obsahuje po jednomtetraénovom a diénovom zoskupení, v hydrofilnej časti okrem väčšieho počtu hydroxylov má ešte trans-anelárny poloacetál, karboxyskupinu a O –glykozidicky viazaný aminocukor mykozamín

NATAMYCÍN

- skelet tvojí iba 26 –členný laktónový kruh, ktorý v hydrofilnej časti má izolovanú dvojitú väzbu medzi C2 a C3, oxiránový kruh medzi C4 a C5, dva hydroxyly, trans – anelárny poloketál, karboxyl a O – glykozidicky naviazaný mykozamín. Jeho lipofilnú časť tvorí tetraénový reťazec

AMFOTERICÍN B- skelet je tvorený 38 – členným makrolidom s rovnakými substituentami v hydrofilnej časti (hydroxyly, trans – anelárny poloketál, karboxyl a O –glykozidicky viazaný mykozamin) ako nystatín- VŠÚ: - primárna amino skupina musí byť voľná

- esterifikácia nie je dysterapeutická

2)Azoly: (klotrimazol, mikonazol, ekonazol, oxikonazol, ketokonazol, itrakonazol, flukonazol)

VŠÚ: 1) - vysoká aktivita je viazaná na prítomnosť Cl v polohách 2,4 aromatického kruhu základného fenetylimidazolového skeletu 2) - aktivitu zvyšuje substitúcia ďalšími chlórmi v postrannej benzyloxyskupine v polohách 2,4,6 (zvyšuje sa lipofilita a tým je ľahšia

penetrácia do lipidických membrán ) 3) - aktivita sa nemení ani vnesením dvojitej väzby do fenyletylového fragmentu za

súčasného nahradenia benzoxylu ďalším fenoxyetoxylom 4) - značnú variabilitu modifikácie štruktúry umožňuje postranná benzyloxyskupina;

aktivita sa nemení, keď fenyl miesto chlóru je substituovaný fenyltioskupinou (fentikonazol), alebo nahradený inými radikálmi, napr. jednoduchým vinylom (enilkonazol) alebo objemnejšími lipofilnými alebo chlorom substituovanými radikálmi (tiokonazol, sertrakonazol)

5) - éterický kyslík benzyloxyskupiny nie je podmienkou aktivity (napr. tioanalóg ekonazolu sulkonazol alebo oximínový analóg mikonazolu oxikonazol Používajú sa len povrchovo pre nerozpustnosť vo vode

- deriváty trifenylmetylimidazolu:

KLOTRIMAZOL

metabolizmus: - oxidatívne odbúravaný na neúčinné metabolity (2chlórfenyl)difenylmetán;(2-chlórfenyl-)-4-hydroxyfenyl)fenylmetán a v nepatrnom množstve (2-chlorfenyl) - difenylmetanol širokospektrálny

BIFONAZOL

- deriváty fenetylimidazoluMIKONAZOL

- metabolizmus: - oxidatívne odbúravanie imidazolového kruhu až na príslušnú kyselinu octovú a štiepenie éterickej väzby za súčasnejdesalkylácie za vzniku kyseliny 2- (2,4 – dichlorfenyl)-glykolovej; tieto metabolity sú vylučované vo forme konjugátov

EKONAZOL- metabolizmus: - viď. mikonazol

Pre nerozpustnosť vo vode sa tieto azolové antimykotiká používajú len zvonka; aj preto, že pro p.o. podaní sa rýchlo metabolizujú a dosahujú nízke sérové

koncentrácie

97

OXIKONAZOL (cis- forma)

- ketalové (dioxolánové) analógy fenetylimidazolu

KETOKONAZOL (2RS,4SR diastereoizomér)- metabolizmus: - dve hlavné cesty: 1)štiepenie piperazínového kruhu, oxidácia a následné štiepenie imidazolového kruhu 2) aromatická hydroxylácia

ITRAKONAZOL

- VŠÚ: - štúdium vplyvu N-alkylsubstitúcie postranného triazolonu ukázalo, že rozvetvený sekundárny butyl výrazne zvyšuje účinok zvlášť pri vulvovaginálnej mykóze

- metabolizmus: - zámena centráleho imidazolu za triazol má za následok, že itrakonazol je o mnoho metabolicky stálejší

- vysoko lipofilný, takže relatívne dlho zostáva v keratinocytoch kože a má značnú selektivitu voči enzýmom plesní s vysokou afinitou k cytochrómu P450

- prednostne je ukladaný v organizme v tkanivách obsahujúcich keratín

- analóg terciárneho alkoholu odvodeného od triazolu

FLUKONAZOL- metabolizmus: - vylučuje sa prakticky v nezmenenej forme

3)Thiokarbamáty (tolnaftát)

TOLNAFTÁTVŠÚ: - potrebná CS skupina Mech účinku v blokáde skvalén-epoxidázy zabraňujúcej premene skvalénu na epoxid až na lanosterol a až ergosterol

4)Deriváty pyrimidínu (flucytosin)

FLUCYTOZIN

- prodrug, enzýmom cytozín deamináza je premieňaný na 5 –fluorouracyl; ten potom vo forme 5 – fluor-deoxyuridínmonofosfátu blokuje tymidilát – syntetázu, čím narušuje v bunkách syntézu DNA

98

metabolizmus: vylučuje sa v nezmenenej forme

5)Deriváty allylamínu (naftifin, terbinafin)

VŠÚ: 1) aktivita je viazaná na prítomnosť 1 – naftylmetylu (pretože jeho zámena za 2 – naftylmetyl alebo iné aromatické systémy pôsobí dysterapeuticky) a metylu na dusíku

2) 3- fenylallyl naaftifinu môže byť nahradený ďalším nenasýteným alkylom (nonyl až dodecyl) 3) maximálnu aktivitu vykazujú zlúčeniny s dvomi konjugovanými dvojitými väzbami, pretože deriváty s jednou dvojitou väzbou sú len

slabé a bez dvojitej väzby alebo so štyrmi väzbami sú neúčinné; aktivita ešte rastie, keď dvojitá väzba v  reťazci medzi C4 a C5 je nahradená väzbou trojitou a zbytok alkylu za touto väzbou je rozvetvený (terc. butyl)

4) vyššiu aktivitu vykazujú trans – deriváty

NAFTIFIN

metabolizmus:-úplne metabolizovaný na väčší počet metabo-litov; oxidatívnou desalkyláciou za štiepenia všetkých troch väzieb medzi dusíkom a susednými uhlíkmi; hlavným metabolitom je kyselina naftoová a v menšom možstve N – desmetylnaftifin; oxidatívnou hydroxyláciou v polohách 4 cinnamylu a na uhlíkoch C7 a C8 naftalénu. Vzniknuté metabolity

sú vylučované ako glukurónové a glycínové konjugáty

TERBINAFIN

metabolizmus: - podobne ako u naftifinu; oxidatívne štiepenie všetkých troch väzieb medzi dusíkom a susednými uhlíkmi, hlavným metabolitom je kyselina naftoová, ktorá je vylučovaná ako glukuronid; čiastočnou demetyláciou vzniká desmetyl – terbinafin a oxidáciou jedného metylu postranného terciálneho butylu príslušná kyselina

6)Deriváty rôznych štruktúr (k. undeylénová, chlórmidazol, ciklopiroxolamin)

- viacuhlíkaté mastné kyseliny

KYSELINA UNDECYLÉNOVÁ- môže byť aj vo forme solí – zinočnatej, vápenatej, meďnatej alebo soli s organickými bázami (2 – aminoetanol, 2 –aminotridekán)

- benzimidazolový derivát

CHLORMIDAZOL

- derivát N - hydroxypyridónu

CIKLOPIROXOLAMIN- olaminová soľ ciklopiroxu- VŠÚ: aktivita je viazaná na lipofilnú substitúciu v polohe 6- metabolizmus:- biotransformácie na cyklohexáne za vzniku cyklohexénových metabolitov, hlavnými

metabolitmi sú glukuronidy Účinok je v blokáde penetrácie esenciálnych substrátov (leucínu)

- deriváty fenylpropylmorfolínuAMOROLFIN

- VŠÚ: - najvyššiu aktivitu vykazuje R-(+) – enantiomér s cis – usporiadaním 2,6 – dimetylmorfolínového fragmentu

DEZINFICIENCIA A ANTISEPTIKÁ 1. Dezinficiencia a antiseptiká oxidačného typu

99

a) látky uvoľňujúce kyslík (peroxid vodíka rozkladá sa, kyselina peroctová (ako octová ale o jeden O má viac medzi C a OH), manganistan draselný)Kyslík má silné germicídne účinky

b) elementárne halogény a zlúčeniny uvoľňujúce halogén (len Cl a I) vysoká toxicita (benzénchlóramín, troklosen jód, jodofóry majú neselektívny účinok dezinfekcia kože a slizníc nepôsobí dráždivo)Zlúčeniny uvoľňujúce halogén

2. Dezinficiencia a antiseptiká zo skupiny ťažkých kovov

a) zlúčeniny medi (oxid meďnatý a hydroxid meďnatý a síran meďnatý) okrem bakteriostatického a baktericídneho aj fungicídny účinok

b) zlúčeniny striebra (dusičnan strieborný, proteinát striebra očné antiseptikum, dicateltaninoalbuminát striebra)Vysoký baktericídny účinok, ale reaktivita s bielkovinami a chloridmi obmedzuje použitie iónovo rozpustných solí

c) zlúčeniny ortuti (kyanid ortutnatý Hg(CN)2 k dezinfekcii nástrojov, amid-chlorid ortutnatýHgNH2Cl v očnej terapii, boritan fenylortutnatý)Účinok je hĺbkový, vyššie koncentrácie i leptavý s bielkovinami tvorí konjugáty

k dezinfekcii operačného poľa a pri bežných poraneniach

d) zlúčeniny cínu (Bis(tributylstannyl)oxid vyššia aktivita organických zlúčenín ako anorganických(C4H9)3Sn-O-Sn(C4H9)3

e) zlúčeniny bizmutu -ako črevné antiseptikum mierne adstringentné pôsobenie (dusičnan-oxid bizmutitý Bi(NO 3)O pri črevných a žalúdočných chorobách, uhličitan–oxid bizmutitý (BiO)2CO3 pri črevných a žalúdočných chrobách, gallan dihydroxid bizmutitý)

f) dezinficiencia a antiseptiká odvodené od bóru (kyselina boritá H3BO3, tetraboritan disodný Na2B4O7)kyselina boritá H3BO3 sa kumuluje v organizme vysoko toxická LD 15-12 g

3) dezinficiencia a antiseptiká odvodené od rôznych organických zlúčenín

a) alkoholy (etanol, mentol)Baktericídne i fungicídne pôsobenie, antiseptický účinok klesá so zvyšujúcim sa počtom OH

V stomatológii

b) estery (etylénoxid)

Pre človeka jedovatý k sterilizácii lekárskych nástrojov

c) aldehydy (formaldehyd, meténamín)Silne dráždivý M. Ú. Na reakcii aldehydickej skupiny s amíno skupinou bielkovín Nemá antisepotické účinky, ale uvoľnuje

formaldehyd v kyslom prostredí

d) kyseliny (kyseliny benzoová, kyslina undecylénonová, kyselina sorbová)

100

SO 2N Cl

Na

BENZÉNCHLÓRAMÍN

N N

N OO

O

Cl

Na

Cl

TROKLOSEN

BOHO

O

Hg

Hg

BORIT AN FENYLORT UŤ NAT Ý

OHOH

HO

COOBiOH

OH

gallan dihydroxid bizmutitý

CH3

OH

H3C CH3

H

mentol

OCH2H2C

etyléoxid

CO

HH

formaldehydN

N

N

N

meténamín

COOH

kys. benzoová

CH2 CH (CH2)8COOhkys. undecylénová

konzervans

konzervans pôsobí fungistaticky na človeka netoxická

e) fenoly (fenol plezmatický jed, resorcinol, trikrezol, hexachórfen, salifungin, chlórchinolinol, 2-chlór-4-nitrofenol, parabény)

hydrofilné substituenty OH COOH SO3H menšia aktivita ale aj menšia toxicita

Lipofilné substituenty alkyly halogéhy NO2 vyššia aktivita ale aj vyššia toxicitaAktivitu ovplyvňuje počet hydroxylových skupín a ich vzájomná poloha viac OH menšia účinnosť Viažu bielkoviny

Parabény estery kys 4-OH benzoovej konzervácia

f) mydlá (Draselné a sodné mydlo)Soli vyšších mastných kyselín.

g) amíny vyššie molekulárne AK (TEGO obchodný názov)

h) amóniové soli (Benzododeciniumbromid, karbetopendeciniumbromid)Sú povrchovo aktívne látky nemajú detergentné vlastnosti

Dezinfekcia operačného pola a predmetov lekárskychrúkrovnaké použitie

ch) farbivá - Trifenylmetánové farbivá (metylrosanilín)- Akridínové farbivá (Etakridinláktát)- Tiazinové farbivá (metylénová modrá)

Antipruriginotiká a anestetiká

DIMETINDEN DIPHENHYDRAMIN

LIDOKAÍN

AntipsoriatikáMETOXALÉN

101

CH3CH CHCH CHCOOHkys sorbová

OH

fenol

OH

OHrezocinol

OH

CH3

trikrezol

CH2

Cl

Cl Cl

Cl

ClCl

OH HO

Hexachlórfen

NOH

Cl chlórchinolinol

OH

Br

CONH Cl

salifunginOH

Cl

NO2

BrCH2

NR CH3

CH3

benzododeciniumbromid

CH3(CH2)13CHCO

OC2H 5N(CH3)3

Br

karbetopendeciniumbromid

(CH3)2N

OC

(CH3)2N

metylrosanilin

N

NH2

NH2

H5C2O

etakridiniumlaktát

N

SN NH3 C

H3 C

CH3

CH3

Cl

metylénová modrá

N OCH2CH2CH2CH3

CONHCH2CH2NCH2CH3

CH2CH3

CINCHOKAIN

CH3CH3

NHCOCH2NCH2CH3

CH2CH3

RR = H LIDOKAINR= CH3 T RIMEKAIN

ACITRETIN

METOTREXÁT

PODOFYLOTOXÍN

AntibiotikáMUPIROCÍN

KYSELINA FUSIDOVÁ

102

CLINDAMYCÍN

ERYTROMYCÍN

Antiseboroiká

TRETINOIN2,4,6,8-nonatetraenová kyselina; kyselina retinoová

103

KYSELINA AZELOVÁ(1,7-heptandikarboxylová kyselina)

Kortikosteroidy

VŠÚ: - štruktúra odvodená od pregnánu - glukokortikoidná účinnosť: - nutná 11β – OH alebo keto- skupina

- zlúčeniny s bočným reťazcom v , s OH – v 11 - neúčinné- hydrogenácia alebo aromatizácia A kruhu - neúčinné- 9 - substitúcia halogénom – zvyšuje sa aktivita

TRIAMCINOLON DEXAMETAZON

FLUCINOLON BUDESONID

FLUTIKAZON KLOBETAZOL

HALCINONID

104

Farmakognózia

Cepae extractum fluidumBulbus cepae (Allium cepa, Liliaceae)- obsahuje: - horčičné glykozidy – glukozinolátového charakteru

- metylaliín, propylaliín, tj. sírny derivát; predovšetkým propenylalliín (S-pro-penyl-L-cysteínsulfoxid) ; enzymatickým štiepením vzniká kyselina propenylsulfénová – stabilnejšia ako jej cesnakový izomér (vyvoláva slzenie pri krájaní cibule); jej štiepne produkty sú propiónaldehyd a síra; hlavnou zložkou cibuľových prchavých látok je n – propyléndisulfid

- štiepne produkty majú antibakteriálne účinky- flavonoid, ktorého štiepením vzniká kvercetín- kys. askorbová- glukokiníny- sacharidy- minerálne látky (vápnik, sodík, draslík, fluór a železo)

- pôsobí protizápalovo a brzdí rast buniek

ďalšie antiflogistiká: - deriváty kys. salicylovej (Salix sp.)- aescín (Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae)- chamazulén, bisabolol, bisaboloxidy A, B, C, Oleum et Flos chamomillae (Chamaemelum nobile, Asteraceae), Herba

millefolii (Achillea millefolium, Asteraceae)- glycyrrizín (Glycyrrhiza glabra, Fabaceae)- Flos arnicae (Arnica montana, Asteraceae)- Flos calendulae (Calendula officinalis, Asteraceae)- Herba salviae (Salvia officinalis, Lamiaceae)- Balsamum peruvianum (Myroxylon balzamum, Fabaceae)- Principia e Oleo maydis (Zea mays, Poaceae)- komplex látok Herba hyperici (Hypericum perforatum, Hypericaceae)

CONTRACTUBEX drm. gel S: Heparinum natricum 0,4 mg (odp. 50 IU), Cepae extractum fluidum 100 mg, Allantoinum 10 mg v 1 g gelu k zevnímu použití.

CH: Gel příznivě ovlivňuje hojení ran. Výtažek z cibule působí protizánětlivě a brzdí růst buněk, které podporují vznik nevzhledných jizev. Heparin má protizánětlivé účinky a uvolňuje tkáně. Allantoin zvyšuje schopnost tkání vázat vodu a tak podporuje tvorbu nové tkáně na poškozeném místě (epitelizace).

I: Léčba různých druhů jizev (zbytněné jizvy, opticky rušící jizvy po operacích, amputacích, popáleninách nebo při smršťování jizev).

105

DIURETIKÁ (C03)xdiuretika- látky, ktoré priamym pôsobením na obličky zvyšujú tvorbu a vylučovanie moču t.j. vyvolávajú diurézu- túto funkciu zabezpečujú najmä: selektívnym blokovaním špecifických transportných systémov, pôsobením na hormonálne receptory, interakciou s enzýmami, osmotickým pôsobením

Terapeutické použitie: -k vylúčeniu nadbytočného množstva tekutín a solí z organizmu, na odstránenie edémov-k odstráneniu liečiv z organizmu pri intoxikáciách-pri hypertenzii, diabetes insipidus renalis

Fyziológia:-zákl.staveb.jednotka obličiek = nefrón, glomeruly sú lokalizované v kôre obličiek a zabezpečujú filtráciu krvi, zatiaľ čo v tubuloch sa uplatňujú resorpčné a sekrečné mechanizmy regulujúce vodnú a elektrolytovú rovnováhu

-obličky – majú funkciu: vylučovaciu, homeostatickú a endokrinnú (sekrécia renínu)

-regulácia funkcie obličiek: antidiuretický hormón (podporuje resorpciu vody v distálnom tubule), aldosterón (zvyšuje vstrebávanie Na+ a vylučovanie K+ v distálnom tubule a v zbernom kanáliku) a atriálny natriuretický peptid = atriopeptín (zvyšuje vylučovanie Na+ a K+ obličkami – zyýšením glomerulárnej filtrácie, znížením tubulárnej resorpcie Na+ i inhibíciou renínu a sekundárne znížením tvorby aldosterónu. Na funkcii obličiek sa podieľajú ako sekrečné tak i absorpčné pochody, spolu s iónmi je ovplyvnený i transport organických látok, ktoré sú obličkami vylučované z organizmu.

-na tvorbe moču sa zúčastňuje – glomerulárna filtrácia, tubulárna sekrécia a spätná resorbcia-resorbuje sa 99% vody, avšak tá iba sleduje tok iónov, preto rozhodujúca je resorbcia iónov, najmä Na+

-mechanizmus transportu iónov zabezpečujú v jednotlivých oddieloch nefrónu odlišné transportné proteíny:

- glomerulus – filtrácia krvi, tvorba primárneho moču-proximálny tubul - antiport Na+ a H+ -zabezpečuje resorpciu 50% Na prítomného

v 1° moči - symport Na+ a organických látok a kyselín (resorpcia AK,glc)

- resorbcia 30 – 40 % vody -Henleho kľučka – symport 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, hlavné miesto zmeny osmotickej aktivity moču, dochádza k aktívnemu vstrebávaniu iónov, avšak nie vody (pre ňu je táto oblasť nepriepustná) – množstvo tekutiny sa nemení, odteká však hypotonická tekutina – funkcia protiprúdového mechanizmu

-distálny tubul – symport Na+ a Cl-, súčasne dochádza i k reabsorpcii Ca2+ účinkom parathormónu-zberný kanálik – antiport Na+ a K+, únik vody do hypertonického prostredia interstícia, priepustnosť vody je regulovaná antidiuretickým

hormónom

Miesto účinku jednotlivých diuretík:

Rozdelenie diuretík:

1. Purínové alkaloidy – kofeín, teofylín, teobromín

MÚ: zvyšujú glomerulárnu filtráciu v dôsledku zosilneného prekrvenia obličiek pri súčasne zníženej spätnej resorbcii v proximálnej časti tubulu, majú malý význam z dôvodu slabého a málo spoľahlivého účinku

106

2. Osmotické diuretiká – manitol, močovina

MÚ: látky ,ktoré sú filtrované spolu s krvou do moču, avšak v tubuloch nie sú spätne resorbované do obehu a svojím hyperosmotickým pôsobením strhávajú vodu a zodpovedajúce množstvo rozpustených látok. Po ich podaní sa vylučuje veľké množstvo vody, ale iba zodpovedajúce množstvo solí.

Použitie: používajú sa predovšetkým pri intoxikáciách k vylúčeniu toxických látok. Musia byť podávané injekčne (infúzie), pri p.o. podaní pôsobia ako laxatíva.

3. Inhibítory karboanhydrázy – acetazolamid, dorzolamid

MÚ: látky, so slabým diuretickým účinkom, blokujú enzým karboanhydrázu, ktorý v tubulárnych bunkách obličiek katalyzuje hydratáciu oxidu uhličitého na kyselinu uhličitú ( CO2 + H2O <--> H2CO3 <---> HCO3

- + H+), po ich p.o. podaní dochádza k miernemu zvýšeniu množstva alkalického moča, v dôsledku zníženej tvorby protónov a zvýšeného vylučovania sodných a draselných iónov spolu s iónmi bikarbonátovými a vodou.Použitie: Ako diuretiká sa nevyužívajú, lebo pri dlhodobom podávaní znižujú alkalickú rezervu plazmy a vyvolávajú metabolickú acidózu, používajú sa k zablokovaniu vstrebávania bikarbonátov pri metabolickej acidóze a pri liečbe glaukomu (výhodnejšie je použitie dorzolamidu,ktorý možno aplikovať lokálne = menej NÚ)

4. Kľučkové diuretiká – furosemid, kyslina etakrynová, bumetanid, piretanid-silne účinné látky, po podaní môže dôjsť k vylúčeniu až 4 l moču za 24 hodín – príčina NÚ

MÚ:- látky pôsobiace v oblasti Henleho kľučky blokádou symportu 2 Cl-: 1 Na+: 1 K+, miesto pre väzbu Cl je súčasne väzbovým miestom kľučkových diuretík. Zablokovaním transportu Cl sa blokuje i resorbcia Na+, čím sa vylučuje i príslušné množstvo vody. Súčasne je však blokované i vstrebávanie K+ => veľké straty draslíka.Použitie: - okrem diurézy vedú tiež ku zníženiu žilového objemu – využite pri liečbe srdcového zlyhania - edémové stavy, intoxikácie liekmi a inými látkami, hypertenzia

- ďalšie stavy napr. nefrotický diabetes insipidus, glaukom

5. Distálne – tiazidové diuretiká – hydrochlórtiazid, chlortalidon, indapamid, metipamid, klopamid, cikletanin- diuretiká pôsobice v distálnom tubule, patria medzi stredne sile pôsobiace látky, jedny z najčastejšie používaných diuretík samostatne i v kombinácii s inými liečivami v terapii hypertenzie

MÚ: - pôsobia v distálnom tubule, kam sa dostávajú tubulárnou sekréciou, blokujú symport Na+ a Cl-, čím dochádza ku zvýšenému vylučovaniu sodíka a teda i vody, súčasne je blokovaná spätná resorbcia Ca2+. - diuretiká typu – indapamid, metipamid – majú skôr vazodilatačný účinok, dilatujú glomerulárne cievy, čím zvyšujú prietok krvi obličkami a teda i množstvo vylúčeného moču.Použitie: edémy rôzneho pôvodu (kardiálny, hepatálny, nefrotický), samostatne v liečbe hypertenzie (dlhodobo), zvláštnou indikáciou je liečba diabetes insipidus, kde znižujú diurézu.

6. Kálium šetriace diuretiká – spironolaktón (účinný je metabolit kanrenoát), amilorid, triamteren- pôsobia v zbernom kanáliku, znižujú straty draslíka, patria medzi relatívne slabé látky

MÚ: - rozlišujeme 2 spôsoby mechanizmy ich pôsobenia: -spironolaktón – kompetitívne blokuje účinky aldosterónu, kompetitívne vytesňuje aldosterón na cytoplazmatickom receptore, preto jeho účinok nastupuje s určitým oneskorením (niekoľko hodín). -amilorid a triamteren – pôsobia ako blokátory antiportu Na+ a K+, čím znižujú únik draslíka, ich účinok v porovnaní so spironlaktónom nastupuje rýchlejšie.Použitie: tento typ diuretík sa používa najmä v kombinácii s inými diuretikami, pretože znižuje nimi vyvolanú hypokalémiu, podávajú sa najmä v kombinácii s kľučkovými a distálnymi diuretikami.

Najčastejšie indikácie diuretík:-srdcové zlyhanie – kľučkové diuretiká a tiazidy-edémy – kľučkové diuretiká a tiazidy-hypertenzia - tiazidy-zábrana vzniku hypokalémie – kálium šetriace diuretiká-profylaxia šokovej obličky – osmotické diuretiká-glaukóm – inhibítory karboanhydrázy-intoxikácie – osmodiuretiká

Nežiaduce účinky: - hypokalémia, arytmie - hyperurikémia, porucha glukózovej tolerancie - impotencia

V prípade dávkovania 6,25-12,5 mg/deň (max. 25 mg HCHT denne) –sú NÚ zriedkavéNÚ kálium šetriacich diuretík – hyperkalémia, gynekomastia ( spironolaktón)

Kontraindikácie: dna, gravidita

Interakcie: - K+ šetriace diuretiká a ACEI – nebezpečie hyperkalémie

107

- kľučkové diuretiká a aminoglykozidové ATB – potencovanie ototoxicity a nefrotoxicity antibiotík

- diuretiká a kardioglykozidy – zvýšenie toxicity digoxínu - diuretiká a kumaríny, warfarín – zosilnenie účinku - diuretiká – tiazidy a p.o. antidiabetiká, biguanidy – zoslabenie účinku

Rozdelenie diuretík z   hľadiska chemickej štruktúry:

1. Osmodiuretiká – manitol, močovina2. Sulfónamidy

a) Inhibítory karboanhydrázy – acetazolamid, dorzolamid, klofenamid, diklofenamidb) Benzéndisulfónamidy – mefrusidc) Sulfamoylbenzamidy – indapamid, klopamid, metipamid, xipamidd) Kys. sulfamoylbenzoové – furosemid, azosemid, piretanid, bumetanide) Tiazidy – hydrochlortiazid, cyklopentiazid, paraflórtiazid, trichlormetiazid, altizid, butizid, bemetizid, polytiazid, metylklotiazid, hydroflumetiazid, bendroflumetiazidf) Iné štruktúry – chlortalidon, kvinetazon, metolazon, fenkvizon

3. Deriváty kys. aryloxyoctových – kys.etakrynová, kys.tielinová (hepatotoxická)4. Kálium šetriace diuretiká

a) Antagonisti aldosterónu – spironolaktón, kanrenon, kanrenová kyselinab) Cyklické amidiny – amilorid, triamteren

2b) Benzéndisulfónamidy

Vzťah štruktúry a účinku: - nutná je substitúcia základného 2-chlórbenzénsulfonamidu druhým sulfamoylom v p-polohe- eventuálna súčasná substitúcia v polohe 6 aromatického kruhu

2c) Sulfamoylbenzamidy

Vzťah štruktúry a účinku:- náhrada sulfamoylu v p-polohe voči Cl izostérnym karbamoylom výrazne zvyšuje diuretickú aktivitu, ak je substituovaný objemným zvyškom

2d) Sulfamoylbenzoové kyseliny

Vzťah štruktúry a účinku:- pre účinok je dôležitá nesubstituovaná sulfamoylová skupina s aktivujúcim elektronegatívnym Cl alebo CF3 na susednom C(2) benzénového kruhu a s polárnou sulfonylovou alebo karbonylovou skupinou na C(5)

2e) Tiazidy

Vzťah štruktúry a účinku:- podmienkou účinku je sulfamoylová skupina na C7 a elektronegatívna skupina (Cl, CF3) na C6 benzotiazidine- aktivitu zvyšuje substitúcia C3 alkylmi, halogénalkylmi alebo cykloalkylmi, ktoré zvyšujú lipofilitu a tým urýchľujú prenikanie do tubulárnych buniek obličiek- aktivitu nemení súčasná substitúcia dusíku v polohe 2 krátkym alkylom, zvyčajne metylom- zatiaľ čo sulfamoyl v polohe 7 je podmienkou zachovania účinku, sulfonylová skupina je nahraditeľná izostérnym karbonylom bez straty účinnosti

4a) Antagonisti aldosterónuVzťah štruktúry a účinku:- aktivitu zvyšuje zavedenie druhej dvojitej väzby na C(6) (kanrenon), rovnaký je i účinok po otvorení kruhu (kys. kanrenoová). Tá sa však vyskytuje za fyziolog. podmienok v rovnováhe s laktónom považovaným za účinné agens.- pri parenterálnej aplikácii sa využíva soľ – kanrenoát draselný, pri p.o. podaní sa využíva spironolaktón – proliečivo, z  ktorého sa odštiepením kys. tiooctovej uvoľňuje kanrenon.

108

Metabolizmus diuretík:- furosemid – oxidatívnym odštiepením furfurylu vzniká kyselina 4-chlór-5-sulfamoylantranilová- torasemid – oxidatívna hydroxylácia C(4) fenylu --> p-hydroxytorasemid ; oxidácia na C(3) viazaného metylu na primárny alkohol, ktorý je ďalej oxidovaný na neúčinnú kyselinu- spironolaktón – v organizme prebieha rýchla premena na kanrenon a meatbolické odbúravanie acetylu za vzniku 7-metyltioderivátu, ktorý sa čiastočne oxiduje na metylsulfinyl- a metylsulfonyl- metabolity- triamteren – hlavným metabolitom je oxidáciou vzniknutý p-hydroxytriamteren vylučovaný renálne ako sulfátový konjugát, v menšej miere žlčou ako glukuronid.- amilorid – časť je vylučovaná nezmenená, zvyšok ako amid kyseliny

Farmakognózia -r astlinné diuretiká:

- podľa mechanizmu účinku a povahy účinných látok ich možno rozdeliť na:

1. osmotické diuretiká2. deriváty xantínu3. siličné diuretiká4. flavonoidné diuretiká5. saponínové diuretiká

1. Osmotické diuretiká

- Saccharosum = sacharóza – α-D-glukopyranozyl-1-2-β-D-fruktofuranozidMaterská rastlina: Beta vulgaris (Chenopodiaceae) - repa obyčajná

- ManitolMaterská rastlina: Manna – Fraximus ornus (Oleaceae)

2. Deriváty xantínu

- Theae folium – Thea sinensis (Theaceae)OL: kofeín (1,3,7-trimetylxantín), teofylín (1,3-dimetylxantín), teobromín (3,7-dimetylxantín), triesloviny –10-25 % (v čerstvých listoch-katechín, epikatechín, galokatechín) Vo fermentovaných listoch prevládajú kondenzačné produkty katechínov, teaflavín, tearubigín, flavonidy a silica.Podľa spôsobu fermentácie sa rozlišuje čierny a zelený čaj. Čierny čaj (Srí Lanka, India) – čaerstvé listy sa nechajú zvädnúť, stáčaním sa poruší ich bunková štruktúra a za zachovania enzýmov sa nechajú fermentovť.Enzýmovými procesmi sa vytvára charakteristická aróma a zafarbenie a následne sa rýchle usušia v sušiarni. Zelený čaj (Japonsko, Čína) – listy sa ihneď sušia na panvičkách, čím sa inaktivujú enzýmy.

3. Siličné diuretiká

- Petroselini radix – Petroselinum crispum (Apiaceae) (ČSL 4)-diurerticky pôsobí podráždením obličkového epiteluOL: silica (0,1-0,3%) s obsahom fenylpropánov - apiol, myristicín; α-pinén (dráždivý účinok), flavonidy (apiín), furanokumaríny, sliz, sacharidyPoužitie: diuretikum, karminatívum, stomachikum, myrysticín pôsobí výraznejšie na maternicu zvšuje tonus, kontrakcie) – bol zneužívaný ako abortívumPrípravky: Betulan, Species diureticae planta, Species urologicae planta

- Petroselini fructus – Petroselinum crispum (Apiaceae) OL: silica (3-7%) s obsahom fenylpropánov – apiol, myristicín, terpény, seskviterpényPoužitie: plod je silné diuretikum, apiol pôsobí dráždivo na obličkový parenchým, silica a koreninové extrakty sa používajú v potravinárstve

- Juniperi fructus – Juniperus communis (Cupressaceae)- Juniperi lignum – Juniperus communis (Cupressaceae)

OL: silica (0,5 – 2 %) - terpinén-4-ol (diureticky účinná zložka), α-pinén, borneol, geraniolPoužitie: diuretikum, močové dezinficiens, spôsobuje najmä vodnú diurézu, strata elektorlytov je minimálna, diuretický účinok je vyvolaný dráždením obličkového parenchýmu, preto dlhodobé podávanie môže spôsobiť zápaly obličiek, poruchy trávenia a hematúriu. Používa sa i ako stomachikum. karminatívum acholagogum.-ČSL4 – Species diureticae

- Juniperi oleum – borievková silica – používa sa ako derivans

- Levistici radix – Levisticum officinale (Apiaceae)OL: silica 0,6-1% - n-butylftalid-ČSL4 – Species diureticae

109

4. Flavonoidné diuretiká

- Betulae folium – Betula pendula, Betula pubescens (Betulaceae) – ČSL4OL: flavonoidy- (2-5%) – najmä kvercetínové glykozidy-hyperozid, kvercitrín, rutín, myricetíndigalaktozid; saponíny, silicaPoužitie: diuretikum bez dráždenia obličkového parenchýmu - saluretikumPrípravky: Species diureticae (ČSL4), Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp.

- Ononidis radix – Ononis spinosa (Fabaceae)OL: izoflavóny – ononín; saponíny – α-onocerín, silicaPrípravky: Sp.diureticae planta, Sp.urologicae planta, Betulan sp., Nephrosal sp.

- Polygoni avicularis herba – Polygonum aviculare (Polygonaceae)OL: flavonoidy – avikularín (kvercetín-3-O-arabinozid), triesloviny, sliz, kyselina kremičitáPrípravky: Sp.urologicae planta

- Pruni spinosae flos – Prunus spinosa (Rosaceae)OL: flavonoidy – kempferol-3-ramnózo-4´-arabinozid

5. Saponínové diuretiká

- Herniariae herba – Herniaria glabra, Herniaria hirsuta (Carryophylaceae)OL: saponíny 2,5-5%, kyslé saponíny-0,5%, neutrálne saponíny-3-9% (der. kys. medikagénovej a gyprogénovej)

kumaríny – herniarín a umbeliferón, flavonoidy-2% - hyperozidPoužitie: saponíny a flavonoidy pôsobia diureticky, podporujú vylučovanie elektrolytovIndikácie: cystitídy, uretritídy, spazmy močového mechúra

- Equiseti herba – Equisetum arvense (Equisetaceae)OL: saponíny-5% - triterpénový saponín (equisetonín), kyselina kremičitá –10%, flavonoidy, stopy silice a alkaloidu nikotínuPoužitie: diuretikum – zvyšuje vylučovanie moču pričom nemení obsah elektrolytov Prípravky: Sp.diureticae planta, Nephrosal sp.

- Violae tricoloris herba – Viola tricolor (Violaceae)OL: saponíny neznámej štruktúry, flavonoidy, slizy-9%

Species diureticae = diuretická čajovina

Ononidis radix 200g Levistici radix 200g Betulae folium 200g Juniperi fructus 200g Liquritiae radix 200g

Rastlinné diaforetiká

- látky vyvolávajúce potenie, používajú sa pri chorobách z nachladnutia

- Sambuci flos – Sambucus nigra (Loniceraceae)OL: flavonoidy – rutín, hyperozid, organické kyseliny (voľné, glykozidicky viazané) – kys.kávová, ferulová,

chlorogénová, kyanogénne glykozidy – sambunigrín, triesloviny, slizy, silice, cukor

- Tiliae flos – Tilia cordata, Tilia platyphyllos (Tiliaceae)OL: silica – farnezol, flavonoidy – tilirozid, astragalín, kvercitrín, kyanogénny glykozid – sambunigrín, triesloviny, slizy, organické kyseliny, cukry

PRÍPRAVKY: URANDIL – chlortalidon

I: diuretikum

AMICLOTON - amilorid

I: antihypertenzívum (používa sa v kombinácii)

110

ROZDELENIE ANTIMIKROBIÁLNYCH LIEČIV :

XATB

1. β – laktámové ATB : A/ PenicilínyB/ CefalosporínyC/ KarbapenémyD/ MonobaktamyE/ β – laktámové ATB a inhibítory β - laktamáz

2. Amfenikoly3. Tetracyklíny4. Makrolidy5. Linkózamíny6. Aminoglykozidy7. Ostatné8. Lokálne ATB9. Antituberkulotiká10. Chemoterapeutiká : A/ sulfónamidové

B/ chinolónové C/ imidazolové D/ ostatné

11. Antimykotiká12. Virostatiká

Penicilíny ( antibiotiká dipeptidového charakteru )

xpeniciliny- kyselina 6-aminopenicilánová

- 5-členný tiazolidinový kruh, voľná COOH v polohe 3 charakter silnej organickej kys.- 2 CH3 v polohe 2- kondenzácia β-laktámovým kruhom, v polohe 6 – NH2

- 3 chirálne uhlíky 8 izomérov; účinnosť : poloha 6 – β, 3 – α, vodík v polohe 5,6 – cis

VŠÚ:- základ : acylderiváty kyseliny 6-aminopenicilánovej, jej obmeny znižujú aktivitu- zavedenie elektrofilného O alebo N do N-acylového postranného reťazca benzylpenicilínu zvyšuje stabilitu voči kyslej hydrolýze v

žalúdku- postranný reťazec v α-polohe fenoxymetylpenicilínu – stérické chránenie karboxylu – penicilíny so zvýšenou stabilitou voči

penicilináze. Predĺženie reťazca nad 2 C – zníženie aktivity- penicilíny so širokým spektrom účinku: na α-uhlíku acylového zvyšku hydrofilné NH2-, (ampicilín),močovinový zvyšok alebo –

COOH (karbenicilín)- metabolizujú sa pomerne málo, vylučujú sa nezmenené glomerulárnou filtráciou aj tubulárnou sekréciou.

Nevýhody benzylpenicilínu :1. Malá väzba na bielkoviny, dobrá rezorpcia rýchle vylučovanie časté opakovanie injekcií

Riešenie : príprava solí, esterov2. Nestály v kyslom prostredí – nevhodné pre p.o. podanie

Riešenie : Zavedenie polárnej skupiny ( O, N ) do postranného reťazca3. Citlivý voči β-laktamáze

Riešenie : substituent v ortho-polohe stérické tienenie4. Úzke spektrum účinku

Riešenie : substituent na α- uhlíku – NH2, -COOH, - NHCONH2

5. Alergizuje

Základné penicilíny (klasické)

benzylpenicilín

fenoxymetylpenicilín

propicilín

111

Protistafylokokové penicilíny

účinné na G+, odolné voči β-laktamázevýhradne protistafylokokové použitie! meticilín-stérický chránená karboxyl

oxacilín

kloxacilín

dikloxacilín

flukloxacilín

Širokospektrálne penicilíny

a / Aminopenicilíny

G+ a niektoré G- (širšie spektrum ako základné PNC)

ampicilín

amoxicilín pivampicilín

b / Karboxypenicilíny

G- (Pseudomonas aeruginosa a Enterobaktérie)

karbenicilín

ikarcilín

112

c / AcylureidopenicilínyG- ( azlocilín - Pseudomonas aeruginosa, mezlocilín - Enterobaktérie)G+ piperacilín

azlocilín mezlocilín piperacilín

Penicilíny stabilné voči β-laktamáze Enterobakteriacae

temocilín

d / Amidinopenicilíny

mecilinam pivmecilinam

V roku 1929 Fleming popísal svoje pozorovanie lýzy stafylokokových kolónií na platni kontaminovanej plesňou druhu Penicillium. Od roku 1949 bolo pre klinické použitie k dispozícii v podstate neobmedzené množstvo penicilínu ( hlavne penicilínu G ).

Dvomi základnými obmedzeniami penicilínu G sú jeho citlivosť voči deštrukcii beta – laktamázou ( penicilinázou ) a jeho relatívna neúčinnosť proti väčšine gramnegatívnych baktérií. Vedecké riešenie tohoto problému viedol r. 1957 k  izolácii veľkého množstva derivátov 6 - aminopenicilánovej kyseliny. Tým bol zahájený vývoj množstva semisyntetických penicilínov. Vyústil do návrhu látok rezistentných voči beta – laktamáze, stabilných v kyslom pH a pôsobiacich proti grampozitívnym aj gramnegatívnym baktériám.

Chemické vlastnosti :Základnú štruktúru PNC tvorí tiazolidínový kruh, naviazaný na beta-laktámový kruh, ktorý nesie sekundárnu aminoskupinu ( R-NH-).

Kyslé radikály na tejto skupine môžu byť pripojené alebo odtrhnuté bakteriálnymi alebo inými amidázami. Zachovanie štruktúry jadra 6-aminopenicilanovej kyseliny je podmienkou pre biologickú aktivitu týchto látok. Ak je β-laktámový kruh

enzymaticky rozštiepený bakteriálnymi beta-laktamázami, potom výsledný produkt, kys. penicilová nemá antibakteriálnu aktivitu.Charakter radikálu R, pripojeného na aminoskupinu 6-aminopenicilanovej kys., určuje základné farmakologické vlastnosti výslednej

molekuly.Väčšina penicilínov je k dispozícii vo forme Na+ a K+ solí alebo ako voľné kyseliny. Prokaínové a benzathinové soli sú depozitné formy pre

intramuskulárnu aplikáciu. V suchej kryštalickej forme sú penicilinové soli stabilné po dlhú dobu. Roztoky strácajú svoju aktivitu rýchlo a pred každým podaním musia byť čerstvo pripravené.

Antimikrobiálna aktivita β-laktámových liečiv :Beta-laktámové liečivá majú spoločný základný mechanizmus účinku, ktorý má za následok poškodenie bunkovej steny baktérií. Postupné

kroky daného mechanizmu :1. väzba β-laktámového liečiva na špecifické väzbové proteíny pre PNC ( PBP), ktoré v baktériách slúžia ako receptory pre tieto liečivá2. inhibícia syntézy bunkovej steny blokádou transpeptidácie peptidoglykánu a3. aktivácia autolytických enzýmov v bunkovej stene, ktorá vedie k rozkladu steny a spôsobuje smrť bunky.PNC a CEF môžu pôsobiť baktericídne iba vtedy, ak v bunke prebieha aktívna syntéza peptidoglykanu. Na metabolicky inaktívne bunky tieto liečivá nepôsobia.

Rezistencia :Rezistencia voči PNC môže byť podmienená niekoľkými rôznymi príčinami :

1. Niektoré baktérie (napr. Staphylococcus aureus, väčšina G- črevných baktérií) produkujú beta-laktamázy (penicilinázy), t.j. enzýmy, ktoré inaktivujú niektoré PNC rozštiepením beta-laktámového kruhu.

2. Ďalšie baktérie sú voči PNC rezistentné preto, že nemajú špecifické receptory, alebo preto, že ich vonkajšie vrstvy nie sú pre PNC prístupné a tieto liečivá sa nemôžu dostať k príslušným receptorom.

3. Niektoré baktérie môžu byť necitlivé voči smrtiacemu účinku PNC, pretože autolytické enzýmy v bunkovej stene nie sú aktivované, Tieto baktérie ( niektoré kmene stafylokokov, streptokokov) môžu byť inhibované, nie však usmrtené.

4. Mikroorganizmy, ktoré nemajú bunkovú stenu (Mycoplazma), alebo nie sú metabolicky aktívne, sú voči PNC a ďalším inhibítorom bunkovej steny necitlivé, pretože nesyntetizujú peptidoglykany.

113

FarmakokinetikaPo parenterálnom podaní je absorpcia väčšiny PNC úplná a rýchla. Po perorálnom podaní sa absorpcia rôznych PNC výrazne líši, čo

čiastočne závisí na ich stabilite v kyslom prostredí a na väzbe na bielkoviny. Aby sa minimalizovala väzba na potravu, malo by sa perorálne podanie PNC uskutočniť pred jedlom alebo najskôr 1 hod. po jedle.

Po absorpcii sa PNC dobre distribuujú do telesných tekutín a tkanív. Za účelom dlhodobého udržania nízkych hladín PNC v krvi a tkanivách boli vyvinuté špeciálne formy PNC so spomalenou absorpciou, napr. benzatinpenicilin G . Hladina dostatočná na liečbu už vzniknutých infekcií sa udrží 10 dní, hladina v krvi postačujúca na ochranu pred infekciou beta-hemolytickými streptokokmi sa udrží 3 týždne.

Väčšina absorbovaného PNC je rýchlo vylúčená obličkami do moču, malé množstvo je vylúčené inými cestami.

Klinické použitie : - najčastejšie používané- perorálne podanie mimo jedla, aby sa znížila ich väzba na zložky potravy a inaktivácia žalúdočnou šťavou- krvné hladiny všetkých PNC sa dajú zvýšiť súčasným podávaním probenecidu, ktorý znižuje tubulárnu sekréciu slabých kyselín

Penicilín G (benzylpenicilín) – liečba infekcií vyvolaných streptokokmi, meningokmi Treponema pallidum, Bacillus antracis, ďalšie G+ tyčinky, klostridie, druhy Actinomyces, Listerie, Bacteroides Penicilín V (fenoxymetylpenicilín) je indikovaný u miernejších infekcií dýchacieho systému

Rozdelenie zástupcovia rezistencia voči H+ G+ G- stafylokokprirodzené benzylPNC, prokaínPNC, benzatínPNC - + - -fenoxyPNC fenoxymetylPNC, penamecilín + + - -oxazolylPNC oxacilín, kloxacilín,dikloxacilín + +- - +

meticilín - +- - +aminoPNC ampicilín,amoxicilín, + + + -karboxyPNC tikarcilín - + + -ureidoPNC azlocilín, mezlocilín, piperacilín - + + -

Nežiadúce účinky :

- oveľa nižšia priama toxicita ako u ostatných ATB- väčšina z NÚ je podmienená hypersenzitivitou

PNC G, V : - alergie- anafylaktický šok- poruchy rovnováhy elektrolytov- neurotoxicita pri megadávkach- Hoigného syndróm – ak sa pri aplikácii i.m. napichne artéria alebo véna

Ampicilín: - exantém – u pacientov s infekčnou mononukleózou- nauzea, zvracanie, hnačky,- superinfekcia

VETRINÁRNE POUŽITIE U   PENICILÍNOV - G + aeróbne a anaeróbne baktérie, G – koky- používajú sa pri : - celkových a orgánových ochoreniach

- červienka prasiat- tetanus koní - pleuropneumónie- septické stavy- mastitídy HD- infekcie rán, kĺbové a pupočné infekcie teliat, ošípaných

- NÚL - alergie ( vzácne ) - reziduá v mlieku – u človeka vyvoláva alergizáciu a rozvoj rezistencie

- ochranné lehoty : mlieko 2 – 5 dní, mäso 5 – 60 dní- častá rezistencia stafylo- a streptokokov ( pôvodcovia mastitídy )

- A/ Prirodzené PNC – benzylpenicilín kalicum, b. procainicum, b. benzathinicum- B/ Semisyntetické PNC : 1. Penicilinázo- rezistentné PNC :

- širšie spektrum účinnosti - liečba ťažkých stafylokokových infekcií - oxacilín – mastitída – intramamálne v dobe „ustajnenia na sucho“ - konzum mlieka 3 dni po otelení OL : mlieko 3 dni, mäso 7 – 15 d2. Širokospektrálne PNC

- ampicilín, amoxicilín : G+ a G- aeróby ( E. coli, Proteus, Haemophilus ) - sú stabilné v kyslom prostredí, menej rezistentné voči PNC-áze - karbenicilín, tikarcilín : Pseudomonas - azlocilín, mezlocilín, piperacilín : rozšírené spektrum proti G- : Pseudomonas,

Enterobacter, Klebsiela - potencované PNC – inhibícia β - laktamáz

- kys. klavulonová + moxicilín / ampicilín / tikarcilín

114

Farmakognózia : GINSANA

Ginsana cps. : - S : Ginseng extractum siccum 100 mg v 1 tbl. - IS : fytofarmakum, energetikum, tonikum, pomocné nootropikum, geriatrikum- I : stavy vyčerpanosti, slabosti, únavy, problémy pri koncentrácii, event. rekonvalescencia dospelých osôb

Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae- „biely“ a „červený“ koreň – biely- úprava sušením pri teplote do 40-45 °C - červený – pôsobenie horúcou parou- droga obsahuje 2-3 % ginsenozidov – bidezmozidov, ich aglykón je 20-S-protopanaxadiol alebo 20-S-protopanaxatriol, sacharidovú

zložku tvorí glukóza, arabinóza, ramnóza- účinky : - stimulácia CNS - normalizácia metabolizmu lipidov a sacharidov - aktivácia proteosyntézy a syntézy RNA

- antioxidačný - rádioprotektívny- Použitie : tonikum, stimulans, afrodiziakum. Pôsobí na základe nešpecifickej popudovej terapie a  ovplyvňovania metabolizmu alebo

zvyšuje odolnosť organizmu proti ochoreniu - musí sa užívať 4 – 6 týždňov, účinok nastupuje pomaly- podobná náhradná droga je Eleuterococci radix.

Eleuterococci radix, Acanthopanax (Eleuterococcus) senticosus, Araliaceae- „ruský“ ženšeň- droga obsahuje eleuterozidy podobné hedera-saponínom, glykozidy odvodené od kyseliny oleanolovej, lignanové zlúčeniny,

kumaríny, kys. chlorogénová- účinky : - stimulácia žliaz s vnútornou sekréciou

- aktivácia syntézy DNA a proteínov - úprava koncentrácie glukózy v krvi - stimuluje CNS - stabilizuje krvný tlak - normalizácia zloženia krvi - indukcia interferónovej aktivity

- rádioprotektívny, detoxikačný- dávkovanie : 20% etanolový extrakt : 3 x 5 ml

1 % vodný odvar 3 x 20 ml- oproti Ginseng radix je lacnejší, obsahuje steroidné saponíny a fenylpropánový derivát eleuterozid B

Withaniae radix, Withania somnifera, Solanaceae- „indický“ ženšeň- Ayurvéda : bolesti zubov, afrodiziakum- obsahové látky : štruktúrne steroidy withanolid IX, sitoindozid VII- účinky : vodný extrakt – adaptogénny (ako Ginseng radix)

- podpora chuti do jedla etanolový extrakt - antiflogistický

Prírodné dietetiká, roboranciá, geriatriká, toniká :- Sacharóza, glukóza, fruktóza, Beta vulgaris, Chenopodiaceae- Sacharóza, glukóza, fruktóza, Sacharum officinarum, Poaceae- Maltum (maltóza), Hordeum vulgare, Poaceae- Mel, Apis mellifica, Apidae- Inulín – rastliny čeľade Asteraceae- Mannitol, Fraxinus ornus, Oleaceae- Sorbitol, Sorbus sp., Rosaceae- Faex medicinalis, saccharomyces cerevisiae, Saccharomycetaceae- Ginseng radix, Panax ginseng, Araliaceae- Eleuterococci radix, Eleuterococcus senticosus, Araliaceae- Lecitín – vaječný žĺtok

Vitamíny : - Faex medicinalis ( vitamíny B)- Cynosbati fructus, Rosa canina, Rosaceae (vit. C)- Sorbi aucupariae fructus, Sorbus aucuparia, Rosaceae (vit. C)- Jecoris aselli oleum, Gardus sp. Gadidae (vit. A, D )- Jecoris hippoglossi oleum, Hyppoglossus, Pleuronectidea ( vit. A, D )- Tritici oleum, Triticum aestivum, Poaceae ( vit. E )- Maydis oleum, Zea mays, Poaceae

115

CEFALOSPORÍNYxcefalosporiny

ZÁKLADNÉ CEFALOSPORÍNY

cefalosporín C

cefamycín

CEFALOSPORÍNY 1. GENERÁCIE

Parenterálne

cefalotín cefazolín

cefaloridín

Perorálne

cefalexin cefaclor

cefadroxil

cefuroxim

CEFALOSPORÍNY 2.GENERÁCIE

metoxyiminocefalosporíny: tiatetrazolové cefalosporíny

cefamandol cefoperazón

116

cefamycíny 2.generácie

cefotetan

CEFALOSPORÍNY 3.GENERÁCIE

metoxyiminotiazolylcefalosporíny

cefotaxim ceftriazom

ceftizoxim cefmenoxim

cefamycíny 3. generácie

cefoxitin moxalaktam

úzkospektrálne cefalosporíny proti Pseudomonas aeruginosa

cefsulodin

117

CEFALOSPORÍNY 4.GENERÁCIE

cefpirom cefepim

Duálne cefalosporíny

Estery cefalosporínov a chinolónov-dvojaký účinok – inhibícia syntézy bunkovej steny ako Cef., inhibícia replikácie DNA ako chinolóny

ester cefotaxínu a fleroxacínu

- izolovali sa z húb Cephalosporium sp. - podobné PNC, ale rezistentné voči β-laktamáze- deriváty kys. 7-aminocefalosporánovej- podobajú sa im cefamyciny (deriváty 7-metoxycefalosporíny ) a syntetický moxalaktam

Chemická aktivita

Jadro cefalosporínov, 7-aminocefalosporánová kys., sa veľmi podobá 6-aminopenicilanovej kys. a tiež jadru cefamycinových ATB. Antimikrobiálna aktivita prirodzených cefalosporínov je nízka, ale pripojením rôznych skupín na R1 alebo R2 vznikajú látky s  dobrou terapeutickou účinnosťou a nízkou toxicitou.

Antimikrobiálna aktivita

Mechanizmus účinku je podobný ako u PNC. Spočíva :- vo väzbe na špecifické väzbové proteíny pre penicilíny (penicillin-binding proteins, PBP ), ktoré na baktériách slúžia ako receptory- v inhibícii syntézy bunkovej steny blokádou transpeptidácie peptidoglykánu- v aktivácii autolytických enzýmov v bunkovej stene, ktorá vedie k letálnemu poškodeniu baktérie

Rezistencia voči cefalosporínom môže byť dôsledkom :- zlého prieniku cefalosporínov do baktérii- neprítomnosťou PBP pre dený cefalosporin- degradáciou cefalosporínov β-laktamázami (cefalosporinázami)- výskytu špeciálnych β-laktamáz počas liečby niektorých G- tyčiniek- neschopnosti aktivovať autolytické enzýmy bunkovej steny

CEFALOSPORÍNY 1. GENERÁCIE

- cefadroxil, cefazolin, cefalexin, cefalotin, cefapirin, cefradin- silne pôsobia na G+ koky, vrátane pneumokokov a viridujúcich streptokokov, stafylokokov- nepôsobia na kmene produkujúce β-laktamázy- p.o. podávanie : cefalexin, cefradin a cefadroxil sú v rôznom rozsahu absorbované zo zažívacieho traktu; vylučujú sa glomerulárnou

filtráciou a tubulárnou sekréciou do moču- i.v. podávanie : cefazolin, cefalotin, cefapirin- i.m. podanie : bolesť v mieste aplikácie- klinické použitie :

- p.o. : infekcie močového traktu, menšie stafylokokové lézie- i.v. : chirurgická profylaxia

- neprenikajú do CNS

118

CEFALOSPORÍNY 2. GENERÁCIE

- cefaclor, cefamandol, cefonicid, ceforanid, cefoxitin, cefmetazol, cefotetan, cefuroxim- účinné proti mikroorganizmom, na ktoré pôsobí 1. gen. + rozšírené pôsobenie na G- (enterobakteriaceae)- nepôsobia na väčšinu kmeňov produkujúcich β-laktamázy- p.o. podanie jedine cefaclor a cefuroxim-axetil, ostatné i.v. - i.m. : veľmi bolestivé- klinické použitie :

- cefaclor : liečba sínusitídy a otitis media pri alergii na ampicilin ävzhľadom k účinnosti proti H. influenzae a Branhamela catarhalis- cefuroxim : jediný z 2. gen. prechádza hematoencefalickou bariérou – liečba meningitídy- cefoxitin, cefotetan, cefmetazol – pôsobia na anaeróby – liečba peritonitídy- cefamandol – liečba pneumónii

CEFALOSPORÍNY 3. GENERÁCIE

- cefoperazon, cefotaxim, ceftazidim, ceftizoxim, ceftriaxon, cefixim, moxalaktam- rozšírená pôsobnosť na G – baktérie a ich schopnosť prenikať do CNS- sú odolné voči hydrolytickému pôsobeniu cefalosporináz- cefoperazon a ceftriaxon sa vylučuje hlavne žlčovými cestami, preto pri insuficiencii obličiek nie je potrebná úprava dávkovania. Ostatné

látky sú vylučované obličkami.- klinické použitie :

- vďaka prieniku do CNS môžu byť použité pri liečení meningitídy- sepsa neznámeho pôvodu u chorých s oslabenou imunitou

CEFALOSPORÍNY 4. GENERÁCIE

- cefpirom, cefepim- najnovšia skupina- spektrum účinku ako 3. generácia + 1. gen. ( stabilita voči β-laktamázam + stafylokoky )

NEŽIADÚCE ÚČINKY CEFALOSPORÍNOV

- alergie – 0,9 – 3,2 % kožné exantémy- anafylaktický šok zriedka- sérová choroba – cefaclor ( horúčka, alergie )

- GIT- bolestivosť pri i.m. aplikácii, - nefrotoxicita – predávkovanie, starí ľudia- neurotoxicita pri vyšších dávkach- krvácavosť z GIT – s tiotetrazolovým kruhom – cefamandol, cefoperazon- metyltiotetrazolové cefalosporíny vyvolávajú antabusové (disulfiramové) reakcie – NEPIŤ alkohol ! ; často vyvolávajú aj

hypoprotrombinémiu a poruchy krvácavosti ( prevencia : 10 mg vitamínu K 2x za týždeň)

Chemicky je jadro cefalosporínov natoľko odlišné od jadra molekuly PNC, že niektorí jednotlivci s alergiou na PNC v anamnéze by mohli CEF bez problémov. Početnosť skríženej alergie medzi PNC a CEF je nejasn, pohybuje sa pravdepodobne medzi 6-18 % . Chorí s anafylaktickou reakciou na PNC v anamnéze by nikdy CEF nemali dostať

VETERINÁRNE POUŽITIE CEFALOSPORÍNOV 1. generácia :

- cefalexin, cefalotin, cefazolin - lieky voľby pri rezistentných kmeňoch na PNC- cefadroxil – infekcie urogenitálneho traktu, rán, abscesov u psov - infekcie kože a mäkkých tkanív, rany, dermatitídy u mačiek

- nie pre potravinové zvieratá- NUL : nauzea, vomitus, diaroe

- cefapirin – mastitídy – streptokoky, stafylokoky- cefacetril – mastitídy HD

2. generácia : cefaklor, cefoxitin, cefuroxim axetil, cefamandol – veľmi málo používané3. generácia : moxalaktam, cefotaxim, ceftriaxon, cefpodoxim-proxetil, cefoperazon, ceftiofur

- rozšírené spektrum proti G- (všetky enterobaktérie)- odolné voči β – laktamázam ( cefalosporinázam )- dobrý prienik cez HE bariéru – liečba meningitíd u malých zvierat

119

Farmakognózia :

UZARA

Uzara drg., sol. : - Uzarae extractum siccum normatum- IS : fytofarmakum, antidiaroikum, antidyspeptikum- I : Hnačkové ochorenia rôzneho pôvodu, črevný katar, bežné letné hnačky

Uzarae radix, Xysmalobium undulatum, AsclepiadaceaeOL : aglykón - uzarigenín ( uzarín, uzarozid ) xysmalogenín

Ďalšie antidiaroiká :- tanín, Taninum albuminatum, drogy s obsahom trieslovín- Bacillus subtillis- Opii tinctura, Papaver somniferum, Papaveraceae

Prírodné antidiaroiká s   adstringentným pôsobením :- Galla, Quercus infectoria, Fagaceae- Quercus cortex, Quercus sp., Fagaceae- Hamamelidis folium, Hamamelis virginiana, Hamamelidaceae- Juglandis folium, Juglans regia, Juglandaceae- Rubi fruticosi folium, Rubus fruticosus, Rosaceae- Agrimoniae herba, Agrimonia eupatoria, Rosaceae- Bistortae radix, Bistorta major, Polygonaceae- Rathaniae radix, Krameria triandra, Krameriaceae- Tormentillae radix, Potentilla erecta, Rosaceae- Sanquisorbae radix, Sanquisorba officinalis, Rosaceae- Catechu, Acacia catechu, Mimosaceae- Fragariae folium, Fragaria vesca, Rosaceae- Alchemillae herba, Alchemilla xantochlora, Rosaceae

120

ANTITUBERKULOTIKÁxantimykobakterialne

liečivá, ktoré pôsobia baktériostaticky alebo baktericídne na Mycobacterium tuberculosis a nepoškodzujú pri tom organizmus hostiteľa. (Pokusyo cieľavedomé hľadanie účinných látok proti TBC sa mohli rozvinúť vo väčšej miere po r. 1882, keď Róbert Koch objavil pôvodcu TBC, preto sa niekedy nazýva aj Kochov bacil)

1. Skupina kys. p-aminosalicylovej :

Kyselina p-aminosalicylová (do praxe r. 1946)

VŠÚ: - štruktúra kyseliny je pre účinok veľmi špecifická, žiadnu skupinu nemožno nahradiť bez zníženia účinku

- žiadny z polohových izomérov PASu nedosahuje ani zďaleka účinnosti tejto látky

- vhodnými obmenami sa pripravila kys. benzamidosalicylová MÚ : kompetitívna inhibícia kys. p-aminobenzoovej

Met: kys. p-acetamidosalicylová ( 40-60 %) – skupina NHCOCH3

kys. p-aminosalicylurová ( p-aminosalicyloylglycin, 5-20 %)

= skupina CONHCH2COOH a rôzne glukuronidy ( asi 10%)

2. Zlúčeniny zo skupinou –CSNH- : Tioamidy ( -CS-NH2 ) – najdôležitejšia skupina, tiokarbanilidy ( -NH-CS-NH- ) – nepresvedčivé výsledky pri klinickom skúšaní, tiosemikarbazóny ( =N-NH-CS-NH2 ) – značná toxicita = obmedzené použitie

Etionamid Met : kys. 2-etylizonikotínová

amid kys. 2-etylizonikotínovej amid kys. 1-metyl-2-etylizonikotínovej

tioamid kys. 1-metyl-2-etylizonikotínovej a iné

3. Hydrazidy :

Izoniazid ( malá jednoduchá molekula, Mr 137, dobre rozpustná vo vode,

r.1952 do praxe )

Met : acetylovaný izoniazid (25-75%) kys. izonikotínová (20-40%) izonikotinoylglycin a diizonikotinoylhydrazín

VŠÚ: - piridínové jadro nemožno nahradiť žiadnym iným cyklom ani alifatickým zbytkom

bez straty alebo zníženia účinku- substitúcia pyridínového jadra znižuje aktivitu (okrem hydrazidu kys. 2- metylizonikotínovej, ktorý má rovnakú aktivitu ako izoniazid)- z hydrazidov kyselín pyridínmonokarboxylových je najúčinnejší hydrazid kys. izonikotínové (= izoniazid )

- náhradou hydrazidovej skupiny inými skupinami sa nezískali vhodné zlúčeniny- substitúciou hydrazidového zbytku sa získajú všeobecne látky menej účinné

4. Skupina pyrazinamidu : Pyrazinamid (r.1952 do praxe) = amid kys. pyrazínkarboxylovej

Metabolizuje sa na neúčinnú kys. pyrazinkarboxylovú.

VŠÚ: - náhrada pyrazínového cyklu za iné cykly znižuje aktivitu- substitúciou na jadre sa pripravia účinné látky in vitro, ale in vivo menej účinné ako pyrazinamid

- substitúciou v karboxylovej skupine vznikajú zaujímavé zlúčeniny, najvhodnejšia je

121

substitúcia na amidovom dusíku

5. Skupina etambutolu :

Etambutol (do praxe r.1961)

(účinná iba D-forma)

LIEČIVÁ POUŽÍVANÉ PRI TUBERKULÓZE

Streptomycin bol prvým antimikrobiálnym liečivom, ktoré vykazovalo zreteľný účinok proti tuberkulóznym bacilom. Stále zostáva významným prostriedkom pri liečbe ťažkej tuberkulózy, ale v súčasnosti je zriedkavo používaný pre zahájenie liečby tohoto ochorenia . Liečivá prvej rady pre zahájenie liečby sú izoniazid, rifampicin, etambutol a pyrazinamid.

Pri liečení tuberkulózy a príbuzných mykobakteriálnych infekcií sa vyskytujú zvláštne problémy. Tieto infekcie majú tendenciu k mimoriadne chronickému priebehu, ale môžu sa u nich vyvinúť aj hyperakútne, letálne komplikácie. Vyvolávajúce mikroorganizmy sú často umiestnené intracelulárne, vykazujú dlhé obdobie metabolickej nečinnosti a ľahko sa u nich vyvíja rezistencia voči ktorémukoľvek použitému liečivu. Všetky tieto vlastnosti infekčných agens prispievajú k zložitosti antituberkulóznej liečby.

K oddialeniu rýchleho vývoja rezistencie v rozsiahlych populáciách mykobaktérií, ku ktorému dochádza u klinicky aktívnej tuberkulózy, sa využíva podávanie kombinácií liečiv prvej rady. Ak sú mikroorganizmy voči týmto liečivám citlivé, prestane byť pacient infekčný väčšinou počas 2-3 týždňov. Liečba pri tuberkulóznej meningitíde alebo miliárnej tuberkulóze obvykle pokračuje 18 – 24 mesiacov. U nekomplikovanej pľúcnej tuberkulózy, ktorá je najbežnejším klinickým prejavom tuberkulózneho ochorenia, nie je takáto dlhá doba potrebná. Pri použití kombinácie najúčinnejších liečiv poskytujú uspokojivé výsledky „krátkodobé“ terapeutické programy trvajúce 6 – 9 mesiacov. Prevažná väčšina chorých potrebuje iba krátku hospitalizáciu.

IZONIAZID ( INH )

Izoniazid bol zavedený v roku 1952. Pokiaľ ho pacienti tolerujú a ak sú mykobaktérie citlivé, je izoniazid najúčinnejším antituberkulotikom.

Antimykobakteriálna aktivita :In vitro INH inhibuje väčšinu tuberkulóznych bacilov a pôsobí baktericídne na rastúce tuberkulózne bacily. Dosahuje podobné koncentrácie

vnútri aj zvonka živočísnych buniek, preto môže pôsobiť na intracelulárne aj extracelulárne mykobaktérie rovnako.Rezistentné mutanty sa v citlivých mykobakteriálnych populáciách vyskytujú s frekvenciou približne 1 na 107. Keďže tuberkulózne lézie

často obsahujú viac ako 108 tuberkulóznych bacilov, mohlo by sa v prípade podávania INH ako monoterapie stať, že by boli vyselektované rezistentné mutanty. Neexistuje skrížená rezistencia na INH, rifampicin a etambutol, preto súčasné podávanie ktorýchkoľvek dvoch z  týchto liečiv výrazne odďaľuje rozvoj rezistencie.

Mechanizmus účinku nie je úplne objasnený. Zrejme zahŕňa inhibíciu syntézy mykolových kyselín, čím dochádza k  interferencii s tvorbou mykobakteriálnych bunkových stien.

Farmakokinetika :Dobre sa absorbuje zo zažívacieho traktu. Podanie obvyklých dávok vedie k maximálnej hladine v plazme za 1 – 2 hodiny. Ľahko

difunduje do všetkých telesných tekutín a tkanív. Jeho koncentrácia v CNS a mozgovomiešnom moku sa približne rovná 1/5 jeho hladiny v plazme. Intra- a extracelulárne hladiny sú podobné.

Metabolizmus – acetylácia ( ! rozdiel medzi pomalými a rýchlymi inaktivátormi ). Priemerný biologický polčas u rýchlych inaktivátorov je menej ako 1,5 hodiny; u pomalých inaktivátorov 3 hodiny. Rýchlosť acetylácie má malý vplyv pri dennom podávaní INH, ale môže znížiť antimykobakteriálnu aktivitu pri intermitentnom podávaní .

INH je vylučovaný močom – nezmenený, v acetylovanej forme a čiastočne ako iné konjugáty ( Pri zlyhaní obličiek – normálne dávky, pri ťažkej insuficiencii pečene – dávky znížené ) .

Klinické použitie :INH je najrozsiahlejšie používaním antituberkulotikum. Pri aktívnom, klinicky sa prejavujúcom sa ochorení sa podáva spoločne

s etambutolom, rifampicinom alebo streptomycinom. ( Obvyklá dávka je 5 mg/kg/deň; maximum pre dospelých je 300 mg denne; pyridoxin by mal byť v dávke 10 mg/ 100mg izoniazidu podávaný ako prevencia vzniku neuritídy. ).

Osoby s náhle vzniknutou pozitivitou kožných tuberkulínových testov by mali dostávať INH po dobu 1 roku ako profylaxia proti 5 – 15 % riziku vzniku meningitídy alebo miliárnej diseminácie. ( v profylaxii je podávané ako jediné antituberkulotikum; jeho profylaktické podávanie je doporučené aj pre členov domácnosti pacienta s čerstvo zisteným aktívnym ochorením, pre osoby v tesnom kontakte, napr. ošetrujúci personál ).

INH sa podáva perorálne alebo parenterálne.( V niektorých častiach sveta bol INH podávaný v monoterapii, preto sa vyselektovali mutanty rezistentné voči INH, napr. u prisťahovalcov

z juhovýchodnej Ázie )

Nežiadúce účinky : a/ alergická reakcia – horúčka, kožné vyrážky, hepatitída

b/ priama toxicita – najčastejšie ( 10 – 20 % ) sú to účinky na periférny a centrálny NS. Sú vysvetlované relatívnym nedostatkom pyridoxínu ( kompetícia INH a pyridoxalfosfátu o enzým apotryptofanázu ). tieto toxické reakcie sa prejavujú ako periférna neuritída, nespavosť, nepokoj, svalové zášklby, retencia moču, kŕče, psychotické epizódy. Vzniku týchto komplikácií sa dá predísť podávaním pyridoxinu a náhodné predávkovanie INH môže byť liečené pyridoxínom.

c/ Ďalšie NÚ – hepatotoxicita – abnormálne pečeňové testy, klinická žltačka, multilobulárna nekróza.INH môže inhibovať metabolizmus fenytoínu a zvyšovať tak v krvi jeho hladinu a toxicitu.

122

RIFAMPICIN

Rifampicin je odvodený od rifamycinu, antibiotika produkovaného Streptomyces mediterranei. In vitro pôsobí na niektoré G+ a G- koky, niektoré črevné baktérie, mykobaktérie, chlamýdie a niektoré vírusy. Vysoko rezistentné mutanty sa vyskytujú s  frekvenciou 1 na 107 alebo viac, preto podávanie rifampicinu v monoterapii umožňuje prerastať týmto mikroorganizmom. Rezistencia voči rifampicínu nie je skrížená, je podmienená nepriepustnosťou bunkovej steny alebo mutáciou DNA-dependentnej RNA polymerázy.

MÚ : Rifampicin sa silno viaže na DNA – dependentnú RNA polymerázu, a tým inhibuje syntézu RNA v  baktériách a chlamýdiách; ľudskú RNA polymerázu rifampicin neovplyvňuje.

Farmakokinetika : Po p. o. podaní sa dobre absorbuje. Rozsiahle sa distribuuje do tkanív a vylučuje sa hlavne pečeňou do žlče. Podlieha enterohepatálnej recirkulácii a vylučuje sa prevažne stolicou.

Dávkovanie pri TBC : Perorálne v dávke 600 mg / deň spoločne s INH, etambutolom, alebo iným antituberkulotikom. Pri krátkodobých liečebných postupoch sa podáva 600 mg rifampicínu 2x / týždeň.

Ďalšie použitie : eliminácia meningokokov, profylaxia pri detských kontaktoch s ochorením vyvolaným Haemophilus influenzae; eradikácia nosičstva stafylokokov v nosohltane

Nežiadúce účinky : Oranžové sfarbenie moču, potu, sĺz je neškodné. Príležitostne vyrážky, trombocytopénia, nefritída a poruchy funkcie pečene.

Rifampicin indukuje mikrozomálne enzýmy ( cytochróm P 450 ), preto zvyšuje metabolickú elimináciu antikoagulancií a kontraceptív. Súčasné podávanie s ketokonazolom, cyklosporinom, chloramfenikolom vedie k zníženiu hladín týchto liečiv v sére.

ETHAMBUTOL

Etambutol je syntetická, vo vode rozpustná zlúčenina. MÚ nie je známy.Dobre sa absorbuje z čriev; približne 20% sa v nezmenenej forme vylúči do stolice a 50 % do moča. Vylučovanie je spomalené pri zlyhaní

obličiek.

Pri použití samotného etambutolu sa voči nemu rozvíja dosť rýchlo rezistencia mykobaktérií, preto je vždy podávaný v kombinácii s ďalšími antituberkulotikami.

Hypersenzitivita voči etambutolu je vzácna. Najčastejším NÚ sú poruchy videnia (zníženie zrakovej ostrosti, neuritída optického nervu, poškodenie sliznice) – po vysadení ustupujú.

PYRAZINAMID

Látka príbuzná nikotínamidu, je stabilný, mierne rozpustný vo vode. Pyrazinamid sa dobre absorbuje zo zažívacieho traktu a rozsiahle sa distribuuje do telesných tkanív. U tuberkulóznych bacilov sa vyvíja

rezistencia dosť ľahko, ale skrížená rezistencia sa nevyskytuje.Medzi hlavné NÚ patrí hepatotoxicita, nauzea, zvracanie, horúčka, hyperurikémia.

STREPTOMYCIN

Pôsobí hlavne na extracelulárne tuberkulózne bacily, do buniek preniká iba 10%. Je významným liekom pri liečbe TBC. Používa sa u jedincov s ťažkými, život ohrozujúcimi formami TBC ( meningitída, miliárna diseminácia, ťažká orgánová TBC ).

ALTERNATÍVNE ANTITUBERKULOTIKÁ DRUHEJ RADY

Použitie alternatívnych antituberkulotík sa zvažuje iba v prípadoch rezistencie voči antituberkulotikám prvej rady, ktoré sa objavujú stále častejšie, pri nedostatočnej klinickej odpovedi na konvenčnú liečbu a ak je dostupná odborná pomoc pre riešenie toxických účinkov.

CAPREOMYCIN

Je to peptidové ATB získané zo Streptomyces capreolus. Denné podávanie 1 g capreomycinu vedie v krvi k takým hladinám, ktoré pôsobia in vitro inhibične na radu mykobaktérií.

Existuje skrížená rezistencia voči capreomycinu, viomycinu a kanamycinu. Najzávažnejšie prejavy toxicity sú poškodenie obličiek vedúce k retencii dusíka

a poškodenie ôsmeho nervu vedúce k hluchote a vestibulárnym poruchám.

CYKLOSERIN

Je to antibiotický analóg D-alanínu, ktorý inhibuje alanínracemázu. Najzávažnejšími toxickými reakciami sú rôzne dysfunkcie CNS a psychotické reakcie.

123

ETIONAMID

Žltá kryštalická látka takmer nerozpustná vo vode, chemicky príbuzná izoniazidu (napriek tomu neexistuje skrížená rezistencia voči etionamidu a izoniazidu). Pri klinickej liečbe TBC je účinná dávka 1 g / deň, táto dávka je zle znášaná ( dráždi žalúdok, neurologické poruchy ). Rýchlo vzniká rezistencia.

KYSELINA PARAAMINOSALICYLOVÁ ( PAS )

Väčšinu baktérií neovplyvňuje, ale TBC bacily sú inhibované. Je pravdepodobné, že PAS a PABA (kys. p-aminobenzoová) kompetujú o aktívne centrum enzýmu, ktorý sa zúčastňuje premeny PABA na

kys. dihydropterovú. Dobre sa absorbuje zo zažívacieho traktu, rozsiahle sa distribuuje do tkanív a telesných tekutín, okrem mozgovomiešneho moku. Rýchlo sa

vylučuje do moču ako aktívna PAS alebo ako acetylovaný metabolit. V moči dosahuje vysoké koncentrácie. Aby nedošlo ku kryštalizácii, musí byť moč alkalický.

PAS bola v minulosti používaná spoločne s izoniazidom a streptomycinom; teraz je jej použitie vzácnejšie. NÚ : GIT potiaže, anorexia, nauzea, hnačka, pálenie v epigastriu, peptické vredy, krvácania, poruchy obličiek a pečene, poškodenie štítnej

žľazy.

VIOMYCIN

Antibiotikum. i.m. podanie 2 g viomycinu 2x týždenne. Rýchlo vzniká rezistencia. NÚ : poškodenie obličiek a ôsmeho nervu ( ťažšie ako u streptomycinu )

ANSAMYCIN

ATB odvodené od rifemycinu.

AMIKACÍN A TETRACYKLÍNY

Využívané pri kombinovanej liečbe TBC. Oveľa menej účinné ako antituberkulotiká prvej voľby. Užitočné pri infekciách vyvolaných „atypickými“ mykobaktériami.

KRÁTKODOBÉ POSTUPY PRI CHEMOTERAPII TBC

Tradičné liečebné postupy sú založené na trvaní liečby 18 – 24 mesiacov. Novšie schémy podávania kombinácií antituberkulotík denne alebo 2x týždenne 6 – 12 mesiacov dosahujú dobré výsledky.

Tieto postupy sa dajú uplatniť iba u nekomplikovanej pľúcnej TBC a musí byť súčasne podávaný INH aj rifampicin. ( Pre dospelých : 300 mg INH denne + 600 mg rifampicinu denne 6 mesiacov, pyrazinamid 30 mg/kg/den prvých 8 týždňov )

Nasledujúca kapitola je prekopírovaná z mikrobiológie. Je uvedená len informatívne. Len si ju prečítajte !

MYKOBAKTÉRIE

Mykobaktérie sú aeróbne acidorezistentné paličky. Z vyše 50 druhov rodu Mycobacterium je takmer polovica patogénna pre človeka. Sú nepohyblivé, neutvárajú spóry a puzdrá. Citlivosťou na fyzikálne faktory sa nelíšia od ostatných nesporulujúcich baktérií, sú však rezistentnejšie voči niektorým dezinficienciám, najmä ak sú chránené bielkovinami. Sú síce acido- alkali- a alkoholorezistentné, avšak acidorezistencia znamená v mikrobiológii zlú farbiteľnosť bežnými metódami a farbivami. Acidorezistentné baktérie možno farbiť podobne ako endospóry baktérií len osobitnými metódami - koncentrovanými farbivami a za tepla. Za acidorezistenciu mykobaktérií zodpovedá zvláštne zloženie ich bunkových stien, v ktorých je veľa voľných i viazaných lipidov (až vyše 20 % suchej hmotnosti bunky). Sú medzi nimi kyseliny mykolové - mastné kyseliny C60 - C90 . Aj štruktúra bunkových stien mykobaktérií je iná, preto sú málo priepustné pre väčšinu antimikróbnych terapeutík.

Navýznamnejším patogénom je Mycobacterium tuberculosis, pôvodca tuberkulózy. Obsahuje v stene niekoľko biologicky aktívnych zložiek. Kyselina mykolová podmieňuje acidorezistenciu mykobaktérií a je súčasťou cord-faktoru (dimykolát trehalózy), ktorý je toxický pre membrány mitochondrií. Ďalšími zložkami sú vosky a glykolipidy. Vosk D má adjuvantný účinok a navodzuje precitlivenosť oneskoreného typu.

Staršie kultúry uvoľňujú bielkoviny, ktoré sú cytotoxické a tiež vyvolávajú oneskorenú precitlivenosť, alebo až anafylaktickú reakciu. Po názvom tuberkulín sa používajú na kožný test bunkovej precitlivenosti na myokobaktérie.

Primárna tuberkulóza postihuje najčastejšie pľúca. Geneticky blízky druh M. bovis je pôvodcom tuberkulózy dobytka a iných zvierat, môže však vyvolať aj tuberkulózu lymfatických uzlín a črevného traktu človeka.

Generalizovaná forma (miliárna TBC) a orgánová tuberkulóza vzniká po diseminácii myokobaktérií z primárnych ložísk krvnou a lymfatickou cestou.

Zdrojom infekcie je chorý človek v aktívnej fáze ochorenia, keď vylučuje mykobaktérie. Zdrojom tuberkulózy vyvolanej M. bovis môže byť aj mlieko chorých kráv, ak nebolo pasterizované.

Tuberkulóza sa lieči tuberkulostatikami, medzi ktoré patria syntetické preparáty, ako aj niektoré antibiotiká. Základný rad predstavujú izoniazid (INH), rifampicín (RFP), pyrazínamid (PZA), etambutol (EMB) a streptomycín (STM). Okrem toho sa uplatňujú aj deriváty rifampicínu,

124

niektoré novšie fluorochinolóny, antibiotiká cykloserín, kanamycín, erytromycín, amikacín a niektoré cefalosporíny. Zriedkavejšie sú to sulfónamidy a Clofazimin, používaný aj proti lepre.

Špecifická prevencia sa zabezpečuje živým avirulentným kmeňom M. bovis pod menom BCG vakcína (Bacille Calmette Guérin).

Tuberkulóze podobné choroby človeka vyvolávajú aj tzv. atypické mykobaktérie, najmä M. avium (pôvodca tbc vtákov), M. kansasii a M. intracelullare, ale aj ďalšie. Od "typických" mykobaktérií sa odlišujú biochemickou aktivitou a často zvýšenou rezistenciou voči tuberkulostatikám. Vyskytujú sa v pôde, vode a mlieku.

A n t i t u b e r k u l o t i k á

Zvláštnou skupinou chemoterapeutík sú antituberkulotiká. Okrem liečiv uvedených medzi antibiotikami (streptomycín, rifampín, viomycín, cykloserín, kapreomycín, azitromycín, klaritromycín) sa používa ako jedno z najúčinnejších izoniazid (hydrazid kyseliny izonikotínovej, INH). Mechanizmus účinku INH nie je celkom objasnený. Predpokladá sa, že reaguje s tyrozínovými zvyškami niektorých proteínov a tým ich inaktivuje, alebo inhibuje syntézu nukleových kyselín. Novšie sa ukázalo, že inhibuje biosyntézu kyseliny mykolovej, ktorá je typickou zložkou bunkovej steny mykobaktérií. Izoniazid pôsobí na Mycobacterium tuberculosis a M. bovis, na tzv. atypické mykobaktérie je neúčinný. Účinkuje len na rozmnožujúce sa mykobaktérie, uložené extracelulárne i intracelulárne. Rezistenciu voči INH spôsobujú zmeny v penetrácii tejto látky do buniek alebo v citlivosti niektorých enzýmov.

Okrem INH sú derivátmi izonikotínovej kyseliny aj etiónamid, propiónamid a pyrazínamid.

Etiónamid sa v bunkách metabolizuje na podobné zlúčeniny, aké vznikajú pri metabolizme INH. Pôsobí preto asi podobným mechanizmom ako INH. Do jeho spektra účinnosti patrí len M. tuberculosis, menej citlivé je M. bovis. Pôsobí tak na extracelulárne i intracelulárne uložené mykobaktérie. Mechanizmus vzniku rezistencie nie je známy.

Pyrazínamid účinkuje len v kyslom prostredí, kde sa redukuje na kyselinu pyrazínovú. Pôsobí len na M. tuberculosis, mechanizmus účinku nie je zatiaľ objasnený. Rezistencia voči pyrazínamidu vzniká pomerne rýchlo, rezistentné bunky nie sú schopné redukovať pyrazínamid na kyselinu pyrazínovú.

Etambutol pôsobí bakteriostaticky len na rozmnožujúce sa mykobaktérie (aj na skupinu M. avium)a norkardie. Inhibuje proteosyntézu a syntézu nukleových kyselín. Mechanizmus účinku nie je celkom známy, predpokladá sa, že by mohol účinkovať inhibíciou enzýmu, potrebného na syntézu arabinogalaktánu v bunkovej stene mykobaktérií.

Kyselina paraaminosalicylová (PAS) a benzoylPAS pôsobí podobne ako sulfónamidy - je kompetitívnym inhibítorom kyseliny p-aminobenzoovej a inhibuje biosyntézu kyseliny listovej. Účinkuje len bakteriostaticky na extracelulárne uložené M. tuberculosis a M. bovis. Rezistencia voči PAS-u vzniká pomaly a jej príčinou je pozmenená dihydrofolátreduktáza. V súčasnosti sa PAS nepoužíva.

Medzi antituberkulotiká 1. radu patrí streptomycín a INH, do 2. radu kanamycín, rifampicín, kapreomycín, cykloserín, viomycín, etiónamid, pyrazínamid, etambutol a ďalšie. Antituberkulotiká sa môžu výhodne kombinovať, čím sa zlepšuje terapeutický efekt a znižuje riziko vzniku rezistencie.

125

Farmakognózia : PRÍRODNÉ UTEROTONIKÁ

= látky zvyšujúce tonus maternicového svalstva- používajú sa na zosilnenie maternicových kontrakcií a urýchlenie 3. doby pôrodu

Secale cornutum : Claviceps purpurea, Clavicipitaceae

OL : alkaloidy (0,2 – 1,0 %), ktoré sa delia podľa štruktúry :1. klavíny2. jednoduché amidy kyseliny lysergovej – ergometrín3. peptidové alkaloidy- ergotamínová skupina: ergotamín, ergozín - ergotoxínová skupina : ergokristín, ergokryptín,ergokornín

- ergostínová skupina : ergostínPoužitie : Droga sa nepoužíva, iba izolované a polosynteticky pripravené alkaloidy :

- ergometrín - nositeľ uterotonického účinku (ako oxytocín)- používa sa v pôrodníctve na zastavenie maternicového krvácania

- ergotamín - uterotonický účinok je dlhší a menej špecifický ako u ergometrínu - výrazný antikonstrikčný účinok, antiserotonínový a α–adrenolytický úč.

- použitie pri migrénach - ergotoxínová skupina a jej 9,10 – dihydroderivát – silné spazmolytiká

- pôsobia antihypertenzívne- dietylamid kys.lyzergovej (LSD) – silné psychomimetikum

Alkaloidy Secale cornutum patria medzi hemiterpénové indolové alkaloidy odvodené od tryptofánu. Syntéza týchto alkaloidov prebieha :

tryptofán + dimetylalyldifosfát (DAPP) → 4-dimetylallyltryptofán → chanoklavín → agroklavín → etylmoklavín → lysergol → kys. lysergová

Hydrastidis radix : Hydrastis canadensis, Ranunculaceae

OL : izochinolínové alkaloidy ( 2,5 – 6 %) – hydrastín, berberín, tetrahydroberberínPoužitie : uterotonické pôsobenie (slabšie ako Secale cornutum)Tetrahydroizochinolínové alkaloidy sú odvodené od fenylalanínu a tyrozínu.

126

Aminoglykozidy

xaminoglykozidy

Sacharidy zložené z aminocukrov, pentóz a hexóz spájaných glykozidickou väzbou. Vyznačujú sa bázickou aminoskupinou. Jednotlivé antibiotiká predstavujú často komplex veľmi príbuzných látok. Majú hydrofilný charakter – nevstrebávajú sa po perorálnom podaní.

Účinkujú hlavne na G--baktérie, majú baktericídny účinok, ich podávanie je však vyhradené len na ťažšie infekcie.

Mechanizmom účinku je inhibícia proteosyntézy na ribozómoch (podjednotka 30S). Rezistencia vzniká plazmidovým prenosom – inaktivačné enzýmy acetylujú a fosforylujú voľné funkčné skupiny aminoglykozidu.

Sú pomerne toxické – ototoxicita, nefrotoxicita. Vylučujú sa nezmenené močom.

I. generácia (skupina streptomycínu)

streptomycín – 3 cukry: základom je diaminosacharid streptidín, spojený s N-metylglukózamínom a streptózou. Bázickú funkciu plnia dva guanidínové zvyšky na streptidíne. Používa sa hlavne pri TBC

neomycín – tetrasacharid bázického charakteru, silne toxický, ale nevstrebáva sa, vyhradený

preto len na lokálnu terapiu

kanamycín - trisacharid

II. generácia

Aktívne proti G- -baktériam, streptokokom , stafylokokom , Enterobacter a Pseudomonas

gentamycín - trisacharid

tobramycín

sysomycín

dibekacín

III. generácia – semisyntetické aminoglykozidy

amikacín – pripravený acyláciou kanamycínu, jeho konformácia ho chráni pred degradačným

účinkom bakteriálnych enzýmov a málo čast naň vzniká rezistencia

netilmycín

štruktúra gentamycínu

127

Aminoglykozidy sú skupinou baktericídnych ATB. Majú podobné chemické, antimikrobiálne, farmakologické a toxikologické vlastnosti a boli pôvodne získavané z rôznych druhov Streptomyces. V súčastnosti túto skupinu tvorí streptomycin, neomycin, kanamycin, amikacin, gentamicin,

tobramycin, sisomicin, netilmicin,… Všetky tieto látky inhibujú v baktériách syntézu bielkovín. Ich spoločnou nevýhodou je vznik mnohopočetnej rezistencie.

Všetky AMG sú potenciálne ototoxické a nefrotoxické. U všetkých môže dôjsť pri renálnej insuficiencii ku kumulácii, preto sa u pacientov s poškodením obličiek musí prevádzať úprava dávkovania.

Najčastejšie sú AMG používané proti G – črevným baktériám, a to hlavne pri bakteriémii, sepse, endokarditíde. Streptomycin je najstarším a najlepšie preštudovaným AMG. Používanie neomycinu a kanamycinu je v súčasnosti obmedzené na miestne alebo perorálne podanie. Z novších látok tejto skupiny sú v súčasnosti najviac používané tobramycin, gentamicin a amikacin.

VŠEOBECNÉ VLASTNOSTI AMINOGLYKOZIDOV

A/ Fyzikálne a chemické vlastnosti :Sú rozpustné vo vode, stabilné v roztokoch a účinnejšie viac pri alkalickom ako pri kyslom pH. Majú hexózové jadro, a to buď streptidin (u streptomycinu) alebo deoxystreptamin (ostatné AMG), na ktoré sú glykozidickými väzbami

pripojené aminocukry (preto názov aminoglykozidy). Jednotlivé látky sú charakterizované počtom a druhom aminocukrov. AMG môžu in vitro tvoriť komplexy s beta-laktámovými ATB a strácať tak časť svojej aktivity.

B/ Mechanizmus účinku :Na citlivé mikroorganizmy pôsobia AMG baktericídne v dôsledku schopnosti ireverzibilne inhibovať syntézu bielkovín. Presný mechanizmus nie je úplne objasnený. Úvodným krokom je prienik AMG bunkovým obalom. Ten sa uskutočňuje aktívnym

transportom a pasívnou difúziou. Pasívna difúzia AMG môže byť výrazne zvýšená prítomnosťou ATB pôsobiacich na bunkovú stenu, napr. PNC. Pretože aktívny transport je dej závislý na kyslíku, sú AMG relatívne neúčinné proti striktným anaeróbom.

Po vstupe do bunky sa AMG viažu na receptory na 30S podjednotke bakteriálneho ribozómu. Tieto receptory sú proteíny, ktorých expresia je kontrolovaná chromozómami. Ribozomálna syntéza bielkovín je aminoglykozidmi inhibovaná tromi spôsobmi :

1. AMG interferujú s „iniciačným komplexom“ tvorby peptidov2. vedú k chybnému čítaniu kódov na mRNA matrici, čo vedie k inkorporácii nesprávnych aminokyselín do peptidov3. vyvolávajú rozpad polyzómov na nefunkčné monozómy

C / Mechanizmy rezistencie :3 hlavné mechanizmy : 1. zmena bunkového povrchu

2. receptor na 30S podjednotke ribozómu môže byť vypustený alebo zmenený ako dôsledok mutácie chromozómu 3. plazmidmi riadená získaná schopnosť inaktivovať AMG adenylyláciou, acetyláciou, fosforyláciou

D / Absorpcia, distribúcia, metabolizmus a vylučovanie : Z intaktného zažívacieho traktu sa absorbujú zle alebo vôbec, môžu byť absorbované iba v prítomnosti ulcerácií. Celá dávka podaná p.o. sa

vylučuje stolicou. Po i.m. injekcii sú vstrebávané dobre, vrchol koncentrácie v krvi dosahujú za 30 – 90 minút. Iba 10% absorbovaného liečiva sa viaže na bielkoviny plazmy.

Kvôli vysokej polarite prenikajú ťažko do buniek a veľmi zle do CNS. Pre dosiahnutie vysokých hladín AMG v mozgovomiešnom moku je potrebná intratekálna alebo intraventrikulárna injekcia.

V organizme nie sú AMG žiadnym mechanizmom významným spôsobom odbúrané. Biologický polčas AMG v sére je 2 – 3 hodiny. Vylučovanie sa uskutočňuje prevažne glomerulárnou filtráciou.E / Nežiadúce účinky :

Hypersenzitivita sa nevyskytuje často. Všetky AMG môžu vyvolať prejavy ototoxicity a nefrotoxicity rôzneho stupňa závažnosti. Vo veľmi vysokých dávkach môžu AMG pôsobiť neurotoxicky a vyvolať prejavy podobné účinkom kurareformných látok

s neuromuskulárnou blokádou (ako antidotum neurotoxického pôsobenia sa používa kalcium glukonát alebo neostigmin)

F / Klinické použitie :Najčastejšie sú používané proti G – črevným baktériám, alebo keď je podozrenie na sepsu. Pri liečbe bakteriémie alebo endokarditídy,

vyvolanej fekálnymi streptokokmi alebo G – baktériami, sú AMG podávané spoločne s penicilínom, ktorý zvyšuje permeabilitu bakteriálnej steny a uľahčuje tak vstup AMG do bakteriálnych buniek.

STREPTOMYCIN

Bol izolovaný z kmeňa Streptomyces griseus v roku 1944. Vznik rezistencie u zjavne citlivých izolátov je rýchly, takže monoterapia streptomycínom je obmedzená na 5 dní.

Klinické použitie : a / mykobakteriálne infekcie ( iba zriedkavo ) b / netuberkulózne infekcie : mor, tularémia, brucelóza c / použitie streptomycínu v kombináciách, napr. pri infekčnej endokarditíde ( AMG + PNC ), alebo bakteriemia

vyvolaná Pseudomonas sp. u imunodeficientých pacientoch.NÚ : a/ alergie – horúčka, kožná vyrážka b/ toxicita : - porucha vestibulárnej funkcie- vertigo a  strata rovnováhy (početnosť a závažnosť poruchy je priamo úmerné veku

pacienta, dĺžke podávania a hladinám streptomycínu v krvi; po vysadení často dochádza k čiastočnej úprave stavu). Podávanie streptomycínu počas tehotenstva môže spôsobiť hluchotu novorodenca.

V dôsledku rozsiahleho používania streptomycínu, často zbytočne kombinovaného s PNC sa stali bežné baktérie rezistentné voči streptomycínu.

128

KANAMYCIN A NEOMYCIN

Tieto antibiotiká sú veľmi príbuzné. Neomycin bol izolovaný v roku 1949 zo Streptomyces fradiae, kanamycin v roku 1957 zo Streptomyces kanamyceticus.

Pôsobia na G+ a G- baktérie a na niektoré mykobaktérie. Pseudomonas a streptokoky sú spravidla rezistentné. Rozsiahle používanie týchto ATB pri predoperačnej príprave pred chirurgickým zákrokom na čreve malo za následok selekciu rezistentných mikroorganizmov a niektoré epidémie enterokolitídy v nemocniciach.

Farmakokinetika : nie sú významne absorbované zo zažívacieho traktu. Po p.o. podaní je nimi potlačená alebo zmenená črevná bakteriálna flóra a antibiotiká sú vylučované stolicou.

Klinické použitie : Vzhľadom k toxicite sa upúšťa od parenterálneho podávania, obmedzené na miestne a perorálne podanie.a) miestne – roztoky na infikované povrchy, do kĺbov, pleurálnej dutiny, do dutín abscesov; masti na kožné lézie alebo do

nosových dierok na potlačenie stafylokokov.b) p.o. – príprava na operáciu čreva

NÚ : nefro- a ototoxické účinky (ohluchnutie u dospelých s poruchou funkcie obličiek). Ťažké alergické reakcie pri dlhodobej aplikácii masti.

AMIKACIN

Je to semisyntetický derivát kanamycínu s menšou toxicitou. Je relatívne rezistentný voči rade enzýmov, ktoré inaktivujú gentamicin a tobramycin a môže preto byť použitý proti niektorým mikroorganizmom, ktoré sú voči týmto ATB rezistentné.

Ako ostatné AMG sú je nefro- a ototoxický. Súčasne s ním by sa nemali podávať klučkové diuretiká ( furosemid, kys. etakrynová )

GENTAMICIN

Gentamicin je izolovaný z Microspora purpurea. Je vysoko účinný proti G+ aj G-.

Súčasné podávanie karbenicilínu alebo tikarcilínu môže viesť k synergickému zvýšeniu účinku a k baktericídnemu pôsobeniu na niektoré kmene Pseudomonas, Proteus, Enterobacter, Klebsiella, ...Gentamicín a PNC nesmú byť zmiešané in vitro.

Klinické použitie : i.m. alebo i.v. : ťažké infekcie (sepsa, pneumónia) lokálne : krémy, maste, roztoky : infikované popáleniny, rany, kožné lézie intratekálne : menungitída

NÚ :oto-, nefrotoxicita

TOBRAMYCIN

Má rovnaké antimikróbne spektrum ako gentamycin, v kombinácii s tikarcilinom alebo cefalosporínmi pri sepse vyvolanej G – baktériami.

NETILMICIN

Má veľa rovnakých charakteristických rysov ako tobramycin alebo gentamycin. Pripojenie etylovej skupiny na 1-aminopozíciu 2-deoxystreptamínového kruhu stéricky chráni molekulu netilmicinu pred enzymatickou degradáciou. .

Hlavnou indikáciou sú iatrogénne infekcie u ťažko chorých alebo u pacientov so zníženou imunitou. Má menšie oto- a nefrotoxické vlastnosti ako ostatné AMG.

VETERINÁRNE POUŽITIE AMINOGLYKOZIDOV

- neabsorbujú sa z GIT- kumulujú sa v kôre nadobličiek a v ušnej endolymfe → nefro- a ototoxicita- použitie u všetkých druhov zvierat- infekcie GIT, iné infekcie citlivé na AMG- streptomycin, DH-streptomycin : - najstaršie, úzke spektrum účinku

- infekcie GIT – kombinácia s chloroxin / ftalylsulfatiazol - mastitídy, gynekologické ochorenia

- neomycin : - liečebno – ochranne a liečba bakteriálnych hnačiek (HD, kone, ošípané, kozy, malé zvieratá, hydina) - podávanie vo vode, mlieku, krmive - infekcia kože, očí, uší, - uterinné infekcie - fufunkuly, abscesy, popáleniny, infikované ekzémy (aplikácia lokálne) - OL : mäso 0 (okrem oviec, moriek 1 deň)

mlieko HD 0 dní, ovce, kozy 1 deň vajcia 0

- gentamycin : G + aj G - , infekcie GIT – kolibakcilózy (mláďatá), enteritídy, salmonelózy, pneumónie, abscesy, infikované rany teliat, žriebat, prasiatok

- OL : mäso 4 týždne- amikacín : - psy; nepoužívať u potravinových zvierat !!!- kanamycín

129

- apramycin : - salmonelózy, kolibacilózy teliat, ošípaných, oviec, hydiny, exotického vtáctva - toxický pre mačky - OL : mäso HD 28 dní

prasa, hydina 7 dní (nepoužívať u nosníc)- spektinomycin : - Salmonella, E. coli, Pasteurella, Mykoplazma

- infekcie dýchacích ciest, GIT – HD, kôň, prasa, ovce, psy, mačky - mykoplazmózy, salmonelózy, cholera, kolibacilózy – hydina, husi, morky - OL : mäso 5 dní (hydina 21 dní), vajcia 10 dní

Makrolidové antibiotiká

xmakrolidyMakrocyklické laktóny (10-40 článkové), obsahujúce v molekule glykozidicky viazaný aspoň jeden aminocukor a jeden neutrálny sacharid,

ktorý môže byť viazaný na aminocukor. Všetky sacharidy sú 6-deoxopyranozidy, aminocukry patria do D- radu, neutrálne do L- radu.

Delia sa na dve skupiny: skupina s väčšími cyklami (26-40 článkov ) má hlavne antimykotický efekt (natamycín, nistatin, amfotericin B) Látky s menším cyklom majú hlavne antibakteriálne použitie.

Zasahujú do syntézy proteínov, pravdepodobne na úrovni viazania RNA na ribozómy. (inhibujú 50S podjednotku ribozómov)

Pôsobia hlavne na G+, vylučujú sa nezmenené žlčou.

I. generácia

erytromycín

cukry viazané v polohe 3 a 5, málo stály v kyslom prostredí, ťažko sa rozpúšťa vo vode a zle resorbujú - príprava stálejších derivátov – soli s  organickými kyselinami (stearát), alebo estery s OH- skupinou desosamínu (dodecylsíran esteru erytromycínu s kyselinou propiónovou.)oleandomycín

Podobne ako erytromycín laktón so 14-timi článkami, ako cukry desosamín a oleanróza

spiramycín

laktón s 16 článkovým kruhom dvomi konjugovanými dvojitými väzbami a volnou aldehydickou skupinou. Obsahuje 3 cukry, aminocukry forosamín a mykaminózu, neutrálnym cukrom je mykaróza, viazaná acetálovo na mykaminózu. Volná alkoholická skupina na laktóne je esterifikovaná kys. mravčou (spiramycín A), kys. octovou (spiramycín B) alebo kys. propiónovou (spiramycín C)

josamycín (16 článkov)

II. generácia – významne predĺžený biologický poločas

klaritromycín

roxitromycín (15 článkový kruh, bázický dusík )

azitromycín (15 článkový kruh, bázický dusík )

- Makrolidové antibiotiká majú stredne široké antimikrobiálne spektrum účinku a pôsobia primárne bakteriostaticky ( inhibícia proteosyntézy ).

- Dobre prenikajú do tkaniva.- Podávajú sa v podobných indikáciách ako u základných penicilínov ( ATB 2. voľby). - V poslednej dobe boli zavedené do terapie makrolidy 2. generácie, ktoré majú niektoré prednosti oproti starším látkam tejto skupiny.- Antimikrobiálne spektrum : dobré účinky na G+ mikroorganizmy (streptokoky,stafylokoky), chlamýdie, Mykoplazma, Legionella,

Neiseria, Listeria, Helicobakter pylori, Haemophilus. - Indikácie : ochorenia dýchacích ciest u pacientov alergických na PNC. Infekcie vyvolané chlamýdiami. - Podávajú sa perorálne alebo parenterálne.

130

- Prípravky : klasickým a u nás najčastejšie používaným je erytromycín. Spolu s niektorými ďalšími látkami, ako napr. spiramycín, josamycín, patrí k makrolidom 1. generácie ( krátke t1/2, GIT neznášanlivosť, liekové interakcie).

- Nové makrolidy 2. generácie majú radu predností oproti starším makrolidom. Patrí medzi ne azitromycin, roxitromycin a  klaritromycin, diritromycin. Všetky tieto látky prenikajú lepšie do buniek a majú v porovnaní s klasickými látkami nielen vyššiu terapeutickú účinnosť proti mikroorganizmom lokalizovaných vnútri buniek, ale sú aj lepšie znášané( menšie GIT potiaže).

- Jasamycin a roxitromycin sa dá podávať aj v tehotenstve.- Makrolidy sa radia medzi bezpečné ATB. Z nežiadúcich účinkov sa častejšie vyskytujú tráviace potiaže ( nauzea a zvracania sa vyskytujú

i po parenterálnom podaní ), opatrnosť je nutná u pacientov s pečeňovým poškodením. Po dlhodobej aplikácii sa môže vyskytnúť porucha sluchového nervu.

- Alergické reakcie sú dosť vzácne. Deti znášajú niektoré makrolidy lepšie ako dospelí.

VETERINÁRNE POUŽITIE MAKROLIDOV

- G+, G- aeróby a anaeróby, mykoplazmy- erytromycin : - pneumónie mláďat (žriebätá)

- enteritídy (psy, žriebätá) - infekčné ochorenia hydiny - sinusitídy a sinovitídy (kurčiat a mladé morky) - OL : mäso a vajcia 7 dní

- tilmikozin : - liečba a prevencia pneumónie u prasiat - infekcie dýchacích ciest u mladého HD

- dlhý biologický polčas – podávanie každých 72 hodín - OL : mäso 7 dní

- tylozin : - G+ a G- mikróby, mykoplazmy - chronické respiračné ochorenie (hydina, pes, mačka) - pleuropneumónia mláďat - Rhinitis atroficans – sípavka, červienka, dyzentéria (ošípané) - všeobecne : bakteriálne infekcie, traumy, ATB clona; špecificky : mykoplazmózy - význam : veľkochovy, farmakoterapeuticky, farmakoprofylakticky - liekové formy : tbl., plv., sol., prm., inj. - nutrične stimulačné účinky ( HD, ošípané, ovce)

- OL : mäso 2-8 dní, mlieko 3 dni - pri použití ako stimulátor rastu 0 dní

- josamycin – spektrum podobné ako u tylozínu- spiramycin – vysoká tkanivová afinita : pľúca, pečeň, obličky, kosti, lymfatické uzliny

- predĺžený účinok – aplikácia 1 x denne - kombinácia s metronidazolom/ kolistínom

131

KARDIOGLYKOZIDY, SRDCOVÉ STIMULANCIÁ (zlyhávajúce srdce) (C01A, C01C)xkardioglykozidy

Zlyhávajúce srdce:- syndróm s prognózou ako pri malígnom bujnení a horšou ako pri infarkte myokardu- príčiny: 1) myokardiálne (ICHS, kardiomyopatie, zápal myokardu)

2) tlak, preťaženie (hypertenzie v malom a veľkom obehu, stenózy aorty, pľúcnice) 3) objemové preťaženie (nedomykavosť chlopní, tyreotoxikóza) 4) nedostatočné plnenie komôr (stenóza mitrálnej resp. trikuspidálnej chlopne, perikarditídy) 5) poruchy srdcového rytmu (tachykardia, flutter, AV – blok, bradykardia)

- kompenzačné mechanizmy zlyhania srdca:- 1) Frankov – Starlingov zákon: - sila kontrakcie je úmerná jeho počiatočnej dĺžke (pri zlyhávajúcom srdci dilatácia zväčšenie komory)- 2) zväčšenie tonusu sympatiku - reflexne so MO a TK v aorte katecholamínov- 3) hypertrofia myokardu: - pri chronickom zlyhaní srdca „remodeling“- 4) hustoty 1- adrenoreceptorov („down regulation“) o 60-70%- 5) transportu Ca SR

- hemodynamické zmeny: - kontraktility- MO,- objemu krvi v diastole- komorového tlaku- hromadnie tlaku v alveolách (dušnosť) – pľúcny edém

KARDIOTONIKÁ

- účinky: 1) intracelulárnu c(Ca2+)2) vnímavosti kontraktilných proteínov voči Ca2+(senzibilizátory kalcia)

Kardioglykozidy:- látky rastlinnej povahy- zlepšujú kontraktilitu srdca (nízke dávky)

Mechanizmus účinku: - selektívne sa viažu na membránu kardiomyocytov, na Na+K+-ATPázu (jej podjednotku ), ktorú inhibuje. Blokádou tejto pumpy dochádza k zvýšeniu koncentrácie Na+ a zníženie koncentrácie K+ vo vnútri buniek. Vzostup intracelulárnej koncentrácie Na+ je doprevádzaný zvýšeným vstupom Ca2+do buniek a vzostupom intracelulárnej koncentrácie vápnikových iónov. Kalciové ióny vstupujú do buniek najmä antiportom pre natrium a kalcium ( na zvýšenom vstupe kalcia do buniek sa podieľa aj antiport pre Na+ a H+ - zníženie intracelulárneho pH podporuje vstup kalcia do cytoplazmy). Zvýšenie koncentrácie kalcia v bunkách vedie k zvýšenému uvoľňovaniu kalcia zo SR, a tým sa zvyšuje kontraktilita srdca. Znižuje sa obsah K+ v bunkách a dochádza k zvýšeniu dráždivosti a urýchleniu repolarizácie membrány.

Pôsobia tiž nepriamo prostredníctvom vegetatívneho nervového systému. Zvyšujú citlivosť prevodového systému na cholinergné vplyvy, znižujú odpoveď na podnety sympatiku a majú druhotné diuretické pôsobenie.

Účinky: - pozitívne inotropný účinok na srdce- spomalenie tvorby vzruchu v sinoatriálnom uzle (negatívne chronotropný účinok)- spomalenie atrioventrikulárneho vednia (negatívne dromotropný účinok)- zvyšuje sa tiež elektrická dráždivosť siení a komôr (pozitívne batmotropný účinok)- pri chronickom srdcovom zlyhaní tllmia sympatoadrenálnu aktiváciu, zvyšuje sa prekrvenie orgánov vrátane obličiek a dochádza k zníženiu aktivity renín- angiotenzínového systému

Rozdelenie: - I. rádu: a) Digitalis purpurea: purpureaglykozidy A, B digitoxín, gitoxín, gitalinb) Digitalis lanata: - lanatozid A, B, C digitoxín, gitoxín, digoxínc) Digitalis ferruginea - acetyldigitoxín

- II. rádu: a) Strophantus G, K –ouabaín (strofantín – g, k)b) Scilla maritima –scilaren A, Bc) Adonis vernalis – adonidosid, adonivernosidd) Oleander nerium – oleandrin, thevetine) Helleborus niger – heleborín, heleborein

Farmakodynamické účinky:látka kontraktilita (+) automácia (-) vodivosť (-) vag. účinokDigitoxín +++++ ---------- ---------- ----------acetyldigitoxín ++++ -------- -------- --------Digoxín +++ ------ ------ ------lanatozid C ++ ---- ---- ----Ouabaín + -- -- --

132

Farmokokinetika:látka lipofilita absorpcia z GIT väzba na bielk. biol. polčas vyluč. % /

deňDigitoxín +++++ +++++ +++++ 9 7acetyldigitoxín ++++ ++++ ++++ 7 10Digoxín +++ +++ +++ < 2 30lanatozid C ++ ++ ++ < 2 35Ouabaín + + + < 1 >50

Terapeutické použitie: 1) zlyhávanie činnosti srdca 2) poruchy srdcového rytmu (supraventrikulárna paroxyzmálna tachykardia, fibrilácia alebo flutter predsiení)

Nežiaduce a toxické účinky: - malá terapeutická šírka a) kardiálne: - dysrytmie, komorové fibrilácie

b) extrakardiálne: GIT – spazmy,nauzea, vracanie,anorexiaCNS – bolesti hlavy, malátnosť, poruchy videnia, alergiegynekomastia

( pri predávkovaní: - infúzia KCl !!!! - zákaz používania prípravkov s Ca2+

- aj špecifické protilátky – fragmenty protilátok proti kardioglykozidom (FAB) inaktivujú ho )

Kontraindikácie: - diastolická dysfunkcia ĽK, bradykardia, sieňokomorové blokády vyššieho stupňa, hypertrofická obštrukčná kardiomyopatia, hypokaliémia, hyperkalciémia, zlyhanie srdca pri infarkte myokardu

Interakcie: - diuretiká, amfotericín B, mineralokortikoidy (látky vyvolávajúce hypokaliémiu) zvýšenie toxicity - beta- blokátory – zosiľujú negatívne chronotropné účinky- blokátory kalciových kanálov – pôsobia kardiodepresívne- chinidín, amiodaron, propafenon, verapamil, soli kalcia – zosilnené arytmogénne účinky

Používané látky:- digoxín: - používa sa ku kontrole fibrilácie siení a pri srdcovej nedostatočnosti sprevádzanej fibriláciou siení- digitoxín: - pôsobí pomaly a dlhodobo, používa sa iba výnimočne- methyldigoxín: - svojim účinkom je medzi digoxínom a digitoxínom

Prípravky: - digoxin (DIGOXIN inj; DIGOXIN 0,125 tbl; DIGOXIN 0,25tbl)- metyldigoxin (LANITOP inj, tbl)

Neglykozidové kardiotoniká

1) Katecholamíny a   ich deriváty - pôsobia prostredníctvom beta-adrenoreceptorov 1> 2 (dochádza k zvýšeniu cAMP v bunkách a následnej fosforylácii proteínov zúčastňujúcich sa na prenose kalcia, tj. Fosforylácii fosfolambanu: zvýšenie vstupu kalcia do SR; fosforylácia troponínu I: zníženie afinity troponínu C ku kalciu, uvoľnenie kalcia; a fosforylácii kalciového L-kanála: zvýšený vsup kalcia do buniek napäťovo riadenými kalciovými kanálmi) a  aj aktiváciou alfa adrenergných receptorov (zvýšenie prieniku kalcia do buniek, zvýšené uvoľňovanie kalcia zo SR)

- účinky: - silný pozitívne inotropný účinok- zvýšenie frekvencie srdca - zvýšenie spotreby kyslíka - zvýšenie aktivity renínu- vazokonstrikčný (podľa typu)

- indikácie: - ťažká akútna srdcová insuficiencia nereagujúca na inú liečbu- šokové stavy - stavy po kardiochirurgických zákrokoch

- používajú sa krátkodobo, pretože sa vyvíja rýchlo tolerancia v dôsledku down regulácie receptorov- zvýšenie spotreby kyslíka nie je vhodné pri chronickom zlyhaní srdca

- látky: - dobutamín: - pôsobí najmä na 1 – receptory a ovplyvňuje výraznejšie inotropiu a menej chronotropiu (DOBUTAMINinj) - dopamín: - pôsobí nielen na periférne adrenoreceptory, ale aj na dopamínové (D1 a D2) receptory, ich aktivácia vyvoláva vazodilatáciu; terapeuticky významná je predovšetkým D1-receptormi sprostredkovaná vazodilatácia v obličkách, ku ktorej dochádza už po malých dávkach; často sa kombinuje s dobutamínom (DOBUTAMINsol inf, DOPMIN inj, TENSAMIN inj) - dopexamín: - analóg dopamínu, ktorý má D1 + D2 + 2 agonisické účinky; ´dalej blokuje vstup NA do nervových zakončení; používa sa ako i.v. infúzia pri ťažkých poruchách kontraktility bez tachykardie (DOPACARD inj) - ibopamín: - prolátka, z ktorej sa v organizme vytvára účinná látka epinín (deoxyadrenalín), má 2 > 1 + D1 + D2 účinky; vyvoláva pozitívne inotropné účinky po p.o. podaní a nezvyšuje frekvenciu srdca; indikovaný je iba pri ťažkých stavoch srdového zlyhania nereagujúceho na inú liečbu; má veľa závažných nežiaducich účinkov (arytmie, ischémie myokardu a iné) (ESCANDINE tbl)- xamoterol- etilefrín (PRESSOTONtbl)

133

2) Inhibítory fosfodiesterázy III (imodilátory)- inhibícia fosfodiesterázy vedie k nahromadeniu cAMP a tým sa napodobňujú účinky podráždenia -adrenergných receptorov

- účinky: – pozitívny inotropný účinok- zníženie plniaceho tlaku - zníženie periferného odporu - zvýšenie frekvencie srdca (iba niekedy)

- indikácie: - veľmi ťažke stavy akútneho zlyhania srdca

- nežiaduce účinky: - trombocytopénia (výraznejšie po amrinone)- poruch funkcie pečene- proarytmogénny účinok- fotosenzibilita- bolesti hlavy- GIT: - hnačky, anorexia, abdominálne bolesti

- nedochádza pri ich dlhšom podáaní k down regulácii receptorov

- látky: amrinon (WINCORAM inj)milrinon (COROTROPE inj)- podávajú sa i.v. krátkodoboenoximonvesnarinon

3) Senzibilizátory myokardu voči pôsobeniu vápnika- mechanizmus účinku: - inhibícia fosfodiesterázy III resp. IV (benzamidové inhibítory)

- senzibilizácia myofybríl na pôsobenie kalcia (zvýšenie citlivosti troponínu C na kalcium)- účinky: - zvýšenie ejekčnej frakcie

- zvýšenie frekvencie srdca

- nežiaduce účinky: - proarytmogénny účinok a zvýšená mortalita

- látky: sulmazol levosimendan (SIMDAX inf)imobendanflosequinanvesnarinon

Rozdelenie podľa chemického zloženia: 1. Prírodné látky s laktónovým kruhom v polohe 17:- podla laktónového kruhu sa delia na:

a) butenolidy alfa beta nenasýtený laktónb) pentadienolidy s šesť článkovým laktónom z dvoma dvojitými väzbami. Vlastné kardioglykozidy vznikájú tak že sa na C-3 kde je OH

viaže oiligosacharidový reťazec.VŠÚ: - 5- alebo 6- článkový nenasýtený laktónový kruh

- beta orientácia laktónu na C – 17 - hydroxyly na C – 3, a C – 14 sú v beta usporiadaní - cis usporiadanie kruhov C/D je potrebné- všetky zásahy do laktónového kruhu znamenajú zníženie alebo zrušenie účinku

a) butenolidy - digitálisové glykozidy (purpureaglykozid A a B, lanatozidy A, B a C, digitoxin, digoxin)

Čím je glykozid menej polárny a lipofilnejší, tým je lepšie vstrebávaný . lipofilnejšie sú glykozidy s menším počtom hydroxylov na aglykóne a v postrannom reťazci.Biotransformácie bez zmeny, alebo len málo

glykozidy Aglykón R1 R2 R3

genuidný sekundárny

Purpureaglylozid A digitoxin digitoxigenin H H H

Purpureagylokzid A gitoxin Gitoxigenin OH H H

134

O

R2

R1

O

OH

H

H

O

O

CH3

OH

O

O

CH3

OH

O

O

CH3

OR3

O

HO

CH2OHO

OH

OH

AGLYKON

SEKUNDÁRNY GLYKOZID

GENUINNÝ GLYKOZID

Lanatozid A acetyldigitoxin digitoxigenin H H CH3CO

Lanatozid Acetylgitoxin Gitoxigenin OH H CH3CO

Lanatozid Acetylgitoxin Gitoxigenin H OH CH3CO

deslanozid Gitoxin Gitoxigenin H OH H

- strofantové glykozidy (k-strofanozid, cymarin, g-strofantin)Zvýšený počet OH je príčinou zvýšenej polarity oboch glykozidov tek že pri p.o. nie sú vstrebávané len pri i.v. je účinok. Rýchly nástup aj odoznenie

- iné heterozidy (konvalatoxin, adonitoxin, cerberozid, thevetin A, peruvisid)

b)Pentadienolidy (glukoscillarenin A scillarenin A, proscillaridin, scilirozid)Červená morská cibuľa a bielaMet: beta izomér je kompletne desacetylovaný Esterifikácia a éterifikácia zvyšujú vstrebateľnosť

2. Polysyntetické deriváty (acetydigitoxin, deslanozid, alfa-acetyldigoxin, beta-acetyldigoxin, metildigoxin, pengitoxin, gitoformát, meproscillarin) Vzorce hore

Zvýšená lipofilita by umožnila lepšie vstrebávanie i transport

AMRINON5-Amino-(3,4'-bipyridin)-6(1H)-on

135

AGLYKON K-ST ROFANT IDIN

HO

CH2OHO

OH

OHOH

OH

H

OCH2OH

O

O

OCH3

CH3

O

O

H

OH

OH

O

CO

O

CYMARIN

K-ST ROFANT IN-BET A

GENUIDNÝ K-ST ROFANT OZID

AGLYKON G-ST ROFANT IDIN

G-ST ROFANT IN

OH

OH

OH

HO

O

OH

O

H

OH

OH

O

CH2

O

CH3

OH

OR1 O

OH

O

H

OH

OH

O

R2

O

CH3

OH

R1 -H, R2 -COH KONVALLATOXINR1 -H, R2 -CH2OH KONVALATOXOLR1 GLUKÓZA, R2 -COH KONVALOZID

R1 -H, R2 -CHO PERUVOZIDR1 -G-G, R2 -CH3 CEREBROTIDR1 G-G, R2 -COH THEVENIN AG - GLUKÓZA

HOCH3

O

R2

O

OH

H

H

O

OCH3

OOR1

O O

OH

RO

R-H SCILLARENINR -R PROSCILLARIDINR -R-G-G DLUKOSCILLAREN AR-RAMNÓZA G-GLUKÓZA

MILRINON1,6-Dihydro-2-methyl-6-oxo-(3,4'-bipyridyl)-5-karbonitril

- met: - vylučuje sa ako O- glukuronid

DOBUTAMIN : - met: - metylácia katecholová jadra a konjugácia (glukuronidy)

DOPAMIN

LEVOSIMENDAN

-metabolizmus: -úplne sa metabolizuje a do moču a stolice sa vylučuje iba zanedbateľné množstvo nezmenenej látky; primárne sa metabolizuje konjugáciou na cyklický alebo N – acetylovaný cysteínglycín a konjugáty cysteínu. Asi 5% sa metabolizuje v čreve redukciou na aminofenylpyridazón, ktorý je po reabsorbcii metabolizovaný N- acetyltransferázou na aktívny metabolit. Hladina acetylácie je geneticky podmienená.

Kardiotoniká:- sú látky, ktoré zvyšujú tonus a silu kontrakcie dekompenzovaného myokardu za súčasného zlepšenia energetickej bilancie dekompenzovaného srdca

- patria sem biogénne látky, produkty ich hydrolýzy, prípadne polosyntetické analógy prírodných látok

- sú prítomné v rastlinách z približne pätnástich čeľadí, praktický význam majú:

Scrophulariaceae (druhy rodu Digitalis)

Apocynaceae (druhy rodu Strophantus, Thevetia, Nerium oleander, Apocynum cannabinum)

Liliaceae (Urginea maritima, Convallaria majalis)

Ranunculaceae (Adonis vernalis, Helleborus niger)

Brassicaceae (druhy Erysimum, Cheiranthus)

-lokalizácia kardioaktívnych glykozidov nie je viazaná na určitý rastlinný orgán, a preto sa pre ich izoláciu používajú listy (Digitalis), semená (Strophantus, Thevetia), vňať (Convallaria, Adonis), podzemné orgány (Urginea, Helleborus); v živočíšnej ríši sú kardioaktívne glykozidy súčasťou kožného výmešku ropúch (Buffo) a ochranného sekrétu niektorých druhov hmyzu.- sú to glykozidy: - skladajú sa: - cukorná zložka + aglykón

- cukorné zložky: - D-glukóza, L-ramnóza, D-fukóza- špecifické cukry: (nemajú na C2 – OH) – D-digitalóza

- D-digitoxóza- D-diginóza- L-oleandróza- D-cymaróza

136

Kardenolidy:

Folium digitalis purpureae (Digitalis purpura, Scrophulariaceae)- aglykóny: - digitoxigenín

- gitoxigenín- gitaloxigenín

- hlavné glykozidy:cukor aglykón glykozid

Glu-Dx –Dx-Dx + digitoxigenín purpureaglykozid A(Dx-digitoxóza)

Dx-Dx-Dx + digitoxigenín digitoxínGlu-Dx-Dx-Dx + gitoxigenín purpureaglykozid B

Dx-Dx-Dx + gitoxigenín gitoxínGlu-Dx-Dx-Dx + gitaloxigenín glukogitaloxín

Glu – Dx – Dx – Dx – O - aglykónpurpureaglykozid A

enzymatická hydrolýza digitoxín

kyslá hydrolýza digitoxigenín

Folium digitalis lanatae (Digitalis lanata, Scrophulariaceae)- aglykóny: - digitoxigenín

- gitoxigenín- gitaloxigenín

- hlavné glykozidy (lanatozidy) – jedna molekula digitoxózy je acetylovaná (nástup účinku je rýchlejší a nízka kumuláciacukor aglykón glykozid

Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenín lanatozid ADx (Ac)-Dx-Dx + digitoxigenín acetyldigitoxínDx-Dx-Dx + digitoxigenín digitoxín

Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenín lanatozid BDx (Ac)-Dx-Dx + gitoxigenín acetyldigoxínDx-Dx-Dx + gitoxigenín gitoxín

Glu-Dx (Ac)-Dx-Dx + digoxigenín lanatozid C

Glu - Dx (Ac) - Dx - Dx - O – aglykón

Štiepenie: - enzymatická hydrolýza - Glu- enzymaticky - acetyl- kyslá hydrolýza

Semen strophanthi (Strophanthus gratus, Apocynaceae)

glykozid: - ouabaín (strofantín G) – ouabagenín-3-L-ramnozid

Semen strophanth (Strophanthus kombé, Apocynaceae)

- aglykón: - strofantidín

- cukorná zložka: - -Glu --Glu-Cymaróza

-glykozid: k – strofantozid

- štiepenie: - k –strofantozid: -Glu k – strofantín -

- k – strofantín - : - Glu cymarín

- cymarín: - Cym strofantidín

Herba adonidis (Adonis vernalis, Ranunculaceae)

- glykozid: - adonitoxín (3-O-L-ramnozid adonitoxigenínu)

- kardiotonikum s miernym sedatívnym a diuretickým účinkom

137

Herba convallariae (Convallaria majalis, Liliaceae)

- glykozid: - konvallatoxin ( ramnozid strofantidínu)

- konvallozid (glukózo-ramnozid strofantidínu)

- konvallatoxol (3-L-ramnozid strofantidolu)

Folium oleandri (Nerium oleander, Apocynaceae)

- glykozid: - oleandrín (16-acetylgitoxigenín-3-L-oleandrozid)

(acetylová skupina na geníne navodzuje určitú analógiu so scillirozidom

Semen thevetiae (Thevetia neriifolia, Apocynaceae)

- glykozid: - peruvozid (3-L-thevetozid kanogenínu)

Herba erysimi (Erysimum diffusum, Brassicaceae)

- glykozid: - erysimin

- erysimozid

Bufadienolidy

Bulbus scillae (Urginea maritima, Liliaceae)

biela varieta: - glykozidy: - glukoscillaren A

- štiepenie: - glukoscillaren A: - Glu scillaren A

- scillaren A: -Glu proscillaridin A

- proscillaridin A: -Ram scillarenín = scillaridín

červená varieta: - glykozid: - scillirozid

- aglykón: - scillirozidín (od scillarenínu sa líši acetoxyskupinou na C6 a hydroxylom na C8

Radix hellebori (Helleborus niger, Ranunculaceae)

- glykozid: - hellebrin (glukoramnozid hellebrigenínu)

Radix uzarae (Xysmalobium undullatum, Gomphocarpus fruticosus, Asclepiadaceae)

- aglykóny: - uzarigenín

- xysmalogenín

- glykozidy: - uzarin (Glu – Glu – uzarigenín)

- uzarozid (Glu – Glu – Glu – uzarigenín)

- xysmalorin (Glu – Glu –xysmalogenín)

- aglykóny sú štruktúrou podobné digitoxigenínu; uzarigenín sa odlišuje trans- aneláciou kruhov A/B; xysmalogenín je 5,6 – dehydrodigitoxigenín

138

KORTIKOIDY (H02)xkortikoidyKortikoidy sú hormóny produkované kôrou nadobličiek.

Nadobličky sú párovým orgánom zloženým z kôry a drene. Dreň nadobličiek: produkuje katecholamíny (adrenalín), ktoré sú uvoľňované pri záťažových situáciách organizmu, pri strese. Ich vysoká hladina môže spätnou väzbou zablokovať hormón adenohypofýzy- adenokortikotropný hormón, ktorý stimuluje ich sekréciu.Hlavným ochorením drene je feochromocytóm.

Kôra nadobličiek má 3 časti:1.zona glomerulosa- produkcia mineralokortikoidov (aldosterón)2.zona fascilucata- produkcia glukokortikoidov (kortizol)3.zona reticularis- produkcia glukokortikoidov, anabolických a pohlavných hormónov

Uvoľňovanie a produkcia kortikoidov je riadená kortikoliberínom produkovaným v hypotalame, ktorý v adenohypofýze aktivuje tvorbu adrenokortikotropného hormónu- ACTH, ktorý stimuluje tvorbu kortikoidov.

(ACTH sa používa ako diagnostikum pri insuficiencii kôry nadobličiek, na prevenciu atrofie kôry nadobličiek, substitučný liek pri poruchách hypofýzy)

ACTH ovplyvňuje hlavne kôru nadobličiek a jej produkciu- hlavne produkciu kortizónu. Na uvoľňovanie aldosterónu má len malý vplyv, sekréciu aldosterónu riadi hlavne renín-angiotenzínový systém, najmä angiotenzínII.

Nízke hladiny plazmatického kortizolu sú stimulom pre sekréciu ACTH. Naopak, jeho vysoká koncentrácia negatívnou spätnou väzbou tlmí sekréciu kortikoliberínu a ACTH.

Biosyntéza kortikoidov:

Východzou látkou pre tvorbu kortikoidov a steroidov v nadobličke je cholesterol, ktorý je priamo tvorený v nadobličke (20-40% všetkého cholesterolu) alebo prinášaný vo forme LDL lipopolysacharidu z exogénnych zdrojov.

Na syntetických pochodoch tvorby kortikoidov sa zúčastňuje cytochróm P450, ktorý má zmiešanú oxidázovú funkciu. Enzýmom limitujúcim reakciu je P450scc, ktorý v  mitochondriách z cholesterolu odštiepením postranného reťazca vytvára pregnenolon. Väčšina ostatných reakcií prebieha v endoplazmatickom retikule. Stimulom pre syntézu glukokortikoidov je ACTH.Stimulom pre tvorbu mineralokortikoidov je angiotenzím II a zvýšená hladina plazmatického K+

Tvorbaglukokortikoidov: androgénov: mineralokortikoidov:

cholesterol cholesterol ↓P450scc ↓P450scc

pregnenolon pregnenolon ↓P450 ↓17α-hydroxy- ––P450→ dehydro- ↓nie je 17α

pregnenolon epiandrosteron ↓ hydroxylácia

↓ HSD ↓HSD ↓HSD

17 α-hydroxy- androstendion progesteron progesteron ↓ ↓P450

↓ P450 ↓P450 ↓ 11-deoxykortizol ↓ 11-deoxykortikosteron ↓P450 dehydroepiandrosteron ↓P450

kortizol ↓ ↓ hydrokortizon testosteron kortiksteron ↕ dehydrogenáza ↓ aromataza ↓P450aldo kortizon estradiol aldosteron

HSD- hydroxylázaP450aldo- aldosteron-syntetáza

Hladina kortizolu počas dňa kolíše, dosahuje maxima v ranných hodinách, je závislá na dennom svetle a telesnej námahe. Sleduje denný rytmus ACTH, s malým oneskorením. Glukokortikoidy sa v plazme viažu na α1 globulín- transkortin. Iba voľná frakcia kortizolu sa môže metabolizovať a byť aktívnou.

Mechanizmus účinku kortikoidov:

Kortikoidy pôsobia prostredníctvom cytoplazmatických receptorov (vnútorných receptorov), preto ich účinok nastupuje po dlhšom čase a je dlhodobý.

Steroidný hormón po uvoľnení z väzby na plazmatické proteíny (globulíny) vstupuje do bunky. V bunke sa naviaže na cytoplazmatický glukokortikoidový receptor (GR), ktorý má dve podjednotky-A,B. Táto väzba vedie ku konformácii receptora a tým umožní preniknutie hormónu do jadra. V jadre sa uvoľní B podjednotka a naviaže sa na histón. Podjednotka A rozpletie DNA. Vstup do jadra vedie k transkripcii špecifických génov, ktoré sa manifestuje ako tvorba nových proteínov.

Mineralokortikoidy sa viažu na mineralokortikoidový receptor MR a tiež po postupe do jadra indukujú transkripciu génov. Na rozdiel od GR receptorov, ktoré sú v celom tele, MR receptory sú hlavne v obličkách, čreve a slinných žľazách.

139

Účinky glukokortikoidov:-hlavným prirozdeným glukokortikoidom je kortizol (hydrokortizon), ktorý je nevyhnutný pre udržanie stálosti vnútorného prostredia, hlavne v záťažových situáciách

ovplyvnenie intermediárneho metabolizmu- katabolický účinok -metabolizmus sacharidov- zvýšená tvorba glukózy, stimulácia glykolýzy, znížená spotreba glukózy na periférii, zvýšene ukladanie glykogénu v pečeni, stimulácia glukoneogenézy, pri ktorej využíva rozkladné produkty glykolýzy, lipolýzy a proteolýzy-metabolizmus proteínov- zvýšenie proteolýzy, zníženie proteosyntézy až negatívna dusíková bilancia-metabolizmus lipidov- zvýšenie lipolýzy, zvýšený rozklad mastných kyselín, prerozdelenie tuku v organizme, úbytok tuku na končatinách, nárast tuku na tvári a hrudnej časti tela homeostáza elektrolytov a   vodné hospodárstvo - väčší účinok majú mineralokortikoidy-zvyšujú vylučovanie vody, zvyšujú exkréciu vápnika obličkami, znížený príjem vápnika v čreve→ znížená plazmatická hladina vápnika, osteoporóza kostrové svalstvo - pri nadbytku glukokortikoidov je zhoršená svalová výkonnosť, slabosť, únava kardiovaskulárne účinky -retencia sodíka→ zvýšenie krvného tlaku-zosilnenie vazokonstrikčného účinku noradrenalínu a angiotenzínu II→ hypertenzia, pri nadbytku glukokortikoidov môže dôjsť k hypertenzii-zmnožujú počet erytrocytov, znižujú počet cirkulujúcich lymfocytov a eosinofilov, zmenšujú lymfoidné tkanivo, -zvyšujú krvnú zrážanlivosť-pozitívny inotropný účinok na srdce-pri nedostatku glukokortikoidov sa znižuje minútový objem srdca nervový systém - dobre prechádzajú hematoencefalickou bariérou-ovplyvňujú mozgový metabolizmus- znižujú vnútrolebečný tlak- zvyšujú chuť do jedla- spôsobujú zmeny náladay- od eufórie až po depresiu-znižujú libido imunitný systém - potláčajú imunologické a zápalové reakcie- blokujú tvorbu vazoaktívnych a chemotaktických faktorov, tlmia sekréciu proteolytických enzýmov, inhibujú tvorbu interferónov, cytokínov, inhibujú uvoľňovanie histamínu, bradykinínu-pôsobia antialergicky a imunosupresívne koža - inhibujú fibroblasty, čo inhibuje tvorbu jaziev a zhoršuje hojenie rán-stenčenie kože (využíva sa pri liečbe psoriázy) žalúdok - znížená produkcia ochranných prostaglandínov→ tvorba vredov pri dlhodobom podávaní glukokortikoidov rast - ich nadbytok u detí inhibuje lineárny rast, pôsobia na epifizárne štrbiny

Účinky mineralokortikoidov:

Ovplyvňujú zberné tubuly stimuláciou Na+,K+-ATPázy, čím prispievajú k udržaniu intravaskulárneho objemu a acidobázickej rovnováhy organizmu:- zvyšujú reabsorbciu Na+ a vody a znižujú ich vylučovanie potom, slinami a tráviac. šťavami- zvyšuje sekréciu draslík a H+

Nežiadúce účinky glukokortikoidov:

-pri podávaní glukokrtikoiodv krátku dobu- menej ako jeden týždeň sa nežiadúce účinky neprejavia. Pri dlhšom podávaní alebo ich zvýšenej hladine (>100mg/deň) sa prejavia iatrogénne účinky (účinky vyvolané liekmi).Preto pri dlhodobej terapii majú byť dávky čo najnižšie, podávame ich jedenkrát denne (4.-8. hodina ranná), alebo obdeň. Pri vyšších dávkach

ich rozdelíme na dve dielčie dávky. Dávame ich po jedle. Je nutná kontrola pacienta. Po vysadení sa príznaky opäť vrátia. Vysadzovanie je nutné postupné, aby nenastala atrofia kôry nadobličiek.

hyperkortikalizmus- nadbytok glukokortikoidov, ktorý sa prejaví ako Cushingov syndróm poruchy rovnováhy elektrolytov- hypokalemická alkalóza, hypertenzia, edémy zvýšená chuť do jedla, nárast telesnej hmotnosti, úbytok svalstva aktivácia latentných infekčných procesov a spomalenie hojenia rán gastroduodenálne vredy v dôsledku zníženej produkcie ochranných prostaglandínov psychické zmeny- od eufórie k podráždenosti a anxióznym stavom, psychóza, nespavosť osteoporóza hyperglykémia, steroidový diabetes iatrogénny glaukóm útlm hypofýzy spätnoväzobným pôsobením glukokortikoidov: supresia kôry nadobličiek→hypofýza prestane produkovať ACTH→ atrofia

nadobličiek, čo je nezlučiteľné so životom

Chemická štruktúra kortikoiodov:

Hormóny kôry nadobličiek sú hormónmi steroidnými (spolu s pohlavnými hormónmi). Steroidy pozostávajú z 1,2-cyklopentanoperhydrofenantrénového jadra, ktorý obsahuje 17 atómov uhlíka. Na jadro sú spravidla naviazané

dve angulárne metylové skupiny v polohe 10 a 13 a postranný reťazec na 17. uhlíku s rôznym počtom uhlíkov. Od najjednoduchšieho uhľovodíka gonanu sa odvodzujú uhľovodíky estran, androstan a pregnan, ktoré sú štrukturálnym základom

jednotlivých skupín steroidných hormónov.

140

Rozlišujeme dve konfigurácie:A/B cis- konfigurácia- substituenty v polohe 10 smerujú nad rovinu = βA/B trans- konfigurácia- substituenty v polohe 10 smerujú pod rovinu= αKruhy B/C a C/D sú vždy v trnas- konfigurácii, okrem kardiotonických glykozidov (C/D- cis)U prírodných steroidov je reťazec na C17 v polohe βVzťah medzi štruktúrou a účinkom:-odvodzujú sa od uhľovodíka pregnánu

glukokortikoidy:1.pre aktivitu je nutný 11β-hydroxyl alebo oxoskupina na 11. uhlíku2.hydrogenácia dvojitej väzby v kruhu A, alebo aromatizácia kruhu, alebo redukcia oxoskupiny na C20 vedie k strate aktivity3.zavedenie ďalšej dvojitej väzby do polohy 1,2 u prednisonu a prednisolonu vedie k zvýšeniu aktivity4.halogenácia v polohe 9α vedie k zvýšeniu účinku, taktiež substitúcia fluorom alebo chlórom v polohe 6α, 12α, 16α, a metylom v polohe 6α, 16α, 16 β vedie k zvýšeniu glukokortikoid nej a protizáplaovej aktivity

mineralokortikoidy:1.pre účinok je nutná voľná alebo esterifikovaná 21-hydroxylová skupina2.zavedením ďalšej hydroxylovej skupiny na C11 do polohy β a aldehydovej skupiny na C18, alebo odstránenie metylu na C19 sa zvyšuje mineralokortikoidná aktivita

Ochorenia spôsobené nedostatočnou alebo nadmernou produkciou kortikoiodv:

Hyperfunkcia kôry nadobličiek-možnými príčinami sú: adenóm, karcinóm, bilaterálna hyperplázia

Cushingov syndróm- spôsobený zvýšenou produkciou glukokortikoidov-prejavy: obezita

mesiačikovitá tvársvalová hypotrofiaakné, striepodkožné podliatinyartériová hypertenziaosteoporózanefrolitiázahypogonadizmuspsychická alterácia

-terapia: chirurgické odstránenie tumoru vysoké dávky hlavne kortizolu, čím sa spätnoväzobne potlačí nadprodukcia kôry

primárny Aldosteronizmus- Connov syndróm- spôsobený zvýšenou produkciou mine--prejavy: hypokaliémia ralokortikoidov

 hypertenzia edém alkalóza svalová slabosť únava

-terapia: odstránenie adenómu nadobličky, ktorý je najčastejšie príčinou

Hypofunkcia kôry nadobličiek: primárna - príčiny: anatomická lézia žľazy, autoimunitné procesy, infekcia, hemoragia, familiárna rezistencia voči ACTH, chirurgická resekcia1.postihnutie žľazy2.porucha tvorby hormónov

sekundárna -príčiny: hypotalamické a hypofyzárne lézie útlm sekrécie ACTH a kortikoliberínu

Addisonova choroba- následok poškodenia všetkých troch zón kôry nadobličiek s deficitom všetkých hormónov, najčastejšie autoimunitnou deštrukciou-prejavy: hyperpigmentácia kože, slizníc

R1- C10 R2-C13 R3-C17-H -H -H Gonan-H -CH3 -H Estran-CH3 -CH3 -H Androstan-CH3 -CH3 -C2H5 Pregnan

141

grafitove škvrny na peráchslabosť, chudnutieanorexia, nauzea, zvracaniehypotenziabolesti bruchachuť na slané jedláhyperkaliémiahyponatriémiahypoglykémia

-terapia: substitúcia všetkých hormónov

Terapeutické použitie glukokortikoidov:

Substitučná terapia pri hypofunkcii kôry nadobličiek a Addisonovej chorobe Potlačenie sekrécie ACTH spätnoväzobným mechanizmom Liečba neendokrinných ochorení (nie je pri nich znížená hladina glukokortikoiodov, ale využívame niektoré ich vlastnosti)-nesubstitučná

terpia:1.protizápalové lieky-zápal neliečia ale odstraňujú subjektívne potiaže-blokádou fosfolipázy A2 pri tvorbe kyseliny arachidónovej-potláčajú všetky fázy zápalu ale spomaľujú hojeniePoužitie: akútna reumatická horúčka

reumatoidná artritída- hlavne injekčná aplikácia priamo do kĺbu, temporálna artritída (postihujúca tepny)lupus erytematózuspolymyozitídazápalové ochorenia čriev- colitis ulcerosa, ileitis terminalisneinfekčné zápaly- koža, oči

2.imunosupresívne lieky, ktoré potlačením tvorby protilátok bránia rejekcii transpalntovaného tkaniva, potláčajú prejavy autoimunitných ochorení, hematologických ochorení

3.antineoplastická liečba- majú protinádorové účinky-leukémia, lymfogranulóm, plasmocytóm, rakovina prsníka a prostaty

4.antialergické lieky k rýchlemu zvládnutiu alergických prejavov, napr. u dermatitídyPoužitie: anafylaktický šok astma bronchiale- hlavne inhalačné kortikosteroidy, ktoré bránia zápalu, obnovujú epitel, potláčajú reakciu na alergény5.hypokalcinemická liečba pri terapii hyperkalcinémie-mechanizmus účinku: inhibícia činnosti osteoklastov zníženie enterálnej rezorpcie vápnika zníženie spätnej rezorpcie v obličkách6.epilepsia- liek prvej voľby pri infantilných spazmoch

7.dermatologická liečba- psoriáza, ekzém-lokálne nežiadúce účinky: atrofia kože, steroidná rosacea, steroidné akné, hypopigmentácia, alergické kontaktné dermatitídy, kandidózy slizníc, sekundárne infekcie

8.liečba   neurologických ochorení -sclerosis multiplex (odstráni príznaky)

9. profylaxia a zmenšenie edémov mozgu (trauma, neoperovateľné nádory, zníženie kraniálneho tlaku) 10. v gynekológii pri hroziacom predčasnom pôrode urýchľujú tvorbu surfaktantu v pľúcach fetu-kontraindikácia: 1. trimester11.odstránenie nežiadúcich účinkov antimykotík- amfotericínu B

Diagnostika- opakované podanie dexametazonu zníži u normálnych osôb sekréciu ACTH a tým aj hladiny kortizolu, u Cushingovej chorobe nedôjde k tomuto zníženiu

Kontraindikácie glukokortikoidov: Vredová choroba Ťažká osteoporóza Neliečené ťažké infekcie Myasthenia gravis Cushingov syndrom

Medzi glukokortikoidy patria:-krátkodobo pôsobiace hydrokortizon (kortizol) [PIMAFUCORT ung., crm, FUCIDIN H crm., HYDROCORTISON LÉČIVÁ ung., OPHTALMO-FRAMYKOIN

COMPOSITUM ung.]-vyvážené glukokortikoidné a mineralokortikoidné účinky-najčastejšie použitie: artritída, Addisonova choroba, ekzémy, alergické zápaly spojovky

142

Ostatné deriváty kortizolu majú zosilnené glukokortikoidné a oslabené mineralokortikoidné účinky: kortizon [CORTISON SPOFA gtt.]-pre nepriaznivé vedľajšie účinky sa používa hlavne lokálne ako otorinolaryngologikum prednizon [PREDNISON LÉČIVÁ tbl., RECTODELT supp.]-má vyšší antiflogistický a antialergický účinok ako kortizon a hydrokortizon-použitie: chronická polyartritída, edémy, agranulocytóza, nefrózy, dermatózy prednizolon- ako prednizon [IMACORT crm., ULTRA CORTENOL ung.oph., ALPI CORT liq.der., LINOLA-H-FETTIN crm.] metylprednizolon [ADVANTAN crm., ung., DEPO-MEDROL inj., MEDROL tbl.]

-stredne dlho pôsobiace: triamcinolon [TRIAMCINOLON LÉČIVÁ, TRIAMCINOLON-IVAX crm., ung.]-výrazné protizápalové a antialergické účinky-použitie: reumatické, alergické a kožé ochorenia

-dlhodobo pôsobiace: dexamteazon [DEXAMETHAZON LÉČIVÁ crm., ung., DEXIPROCT PLUS ung.]-použitie: reumatické, alergické a kožné ochorenia-má najsilnejšie antiflogistické a antialergické účinky, má imunosupresívne účinky betametazon- ako dexametazon [FUCICORT crm., BELODERM crm., ung., BELOGENT crm., ung., DIPROSALIC ung., sol., BELOSALIC

ung.]

Medzi mineralokortikoidy patria:- použitie hlavne u Addisonovej choroby: fludrokortizon-má minimálne glukokortikoidné účinky deoxykortikosteron acetát-má protrahovaný účinok

Inhibítory syntézy a účinkov streoidov: mitotan- cytostatikum, inhibuje P450sccs

aminoglutetimid- cytostatikum, inhibuje P450scc ketokonazol- antimykotikum, inhibuje P450scc metyrapon- inhibítor syntézy mifepriston- má inhibičný účinok na glikokortikoiodoovom receptore Spironolakton- anatagonista mineralokortikoidov

Glukokortikoidy:Kortizon Hydrokortizon Prednizon

Prednizolon Triamcinolon Dexametazon

Betametazon

143

Mineralokortikoidy:Deoxykortikosteron acetát Aldosteron -pre nákladnú prípravu sa nepoužíva

RASTLINNÉ ZDROJE KORTIKOIDOV

Medzi steroidné hormóny patria pohlavné hormóny, kortikoidy a diosgenín.Majú steroidnú štruktúru, ktorá je odvodená od triterpénov. Triterpény sú C30-uhlíkové zlúčeniny, ktorých čiastočným odburávaním vznikajú steroidy. Prekurzorom triterpénov je skvalén- acyklický triterpénový uhľovodík, tvoria ho dva farnezylové radikály spojené systémom päta-päta (farnezylové radikály vznikajú cestou kyseliny mevalónovej). Skvalén sa oxiduje oxygenázovým systémom na 2,3-epoxid, ktorý cyklizuje na lanosterol a cykloartenol. Z lanosterolu vzniká cholesterol. Z cholesterolu sa tvoria steroidné sapogeníny, steroidné alkaloidy, streoidné hormóny a kardioaktívne glykouidy.

Skvalén ↓ skvalén-2,3-epoxid ↓ ––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ lanosterol cykloartenol tetracyklický medziprodukt ↓ ↓ ↓ ↓ živočíchy ∕↓nižšie a vyššie ↓ ↓huby ∕ ↓fotosyntetizujúce ↓ ↓ ∕ ↓rastliny ↓ ↓ ∕ ↓ ↓ cholesterol ←←←←←∕ β-sitosterol β-amyrin

Na syntézu steroidných hormónov sa používajú steroidné sapogeníny, ktoré sú na rozdiel od živočíšnych surovín vhodnou a pomerne lacnou surovinou.

Najvhodnejšie sapogeníny na výrobu steroidných hormónov sú : diosgenín a botogenín druhov Dioscorea (D. composita, D. deltoidea, D. frazeri a vyskytujú sa hlavne v Mexiku a Guatemale), hekogenín, makogenín a gitogenín rodu Agave (A. ameroicana, A. sisaana) sarsasapogenín, smilagenín rodu Smilax (S. regelii, S. aristolochiaefolia) sarmentogenín rodu Strophanthus (S. sarmentosus)

Vo farmaceuztickom priemysle sa najviac využíva diosgenín mexického pôvodu a solasodín- steroidný alkaloid Solanum laciniatum a S. aviculare

Sarsaparillae radix, Smilax regelii, LiliaceaeObsahuje: 2-4% steroidných saponínov- monodezmozid parilín a bidezmozid sarsaparilozid, aglykónmi sú sarsapogenín (perigenín) a izomérny smilagenínPoužitie: ako metabolikum, priaznivo ovlyvňuje regeneračné procesy, užíva sa preto pri kož ných ochoreniach, reumatizme

144

LAXATÍVA (A06)xlaxativa- sú to liečivá, ktoré fyzikálnymi mechanizmami alebo priamym pôsobením na steny črevného traktu podporujú vyprázdňovanie črevného obsahu , používajú sa pri zápche = obstipácii- rozlišujeme zápchu primárnu (porucha evakuácie v oblasti anorektálnej junkcie) a symptomatickú (sprevádza iné ochorenie). Podávanie laxatív je indikované predovšetkým u náhle vzniklej zápchy, pri bolestivej defekácii a pred rôznymi diagnostickými zákrokmi.- hlavným cieľom terapie zápchy je odstránenie príčiny (porucha neurologická, endokrinologická, metabolická). Podávanie laxatív, predstavuje iba symptomatickú liečbu, nemá byť dlhodobé, pretože laxatíva môžu vyvolať poruchy vodnej a elektrolytovej rovnováhy. Strata sodných iónov môže sekundárne viesť k hyperaldosteronizmu (organizmus sa bráni stratám NaCl a vody). Účinok aldosterónu je však sprevádzaný zvýšením renálnej exkrécie KCl. Straty K+ stolicou a močom vedú k deplécii a poklesu sérovej hladiny K+, a tým ku kardiovaskulárnym poruchám, ale i k zníženiu svalového tonusu – črevnej peristaltiky. Pacient tento stav považuje za obstipáciu a opätovne užíva laxatívum – „bludný kruh.“

Rozdelenie z   hľadiska mechanizmu pôsobenia :

A) Mechanicky a fyzikálnochemicky pôsobiace laxatíva lubrikancia, látky zmäkčujúce stolicu – ako mazadlá zlepšujú klzkosť a tým i prechod zvyškov potravy črevným traktom – tekutý parafín,

nevstrebateľné prírodné slizy bobtnajúce látky – defekačný reflex vyvolávajú schopnosťou prijať vodu a zväčšiť svoj objem a vystupňovaním tlaku na črevné steny –

polysacharidy osmolaxatíva – črevný obsah zrieďujú viazaním osmoticky ekvivalentného množstva vody – salinické preháňadlá, polyoly, oligosacharidy detergenty – silnou povrchovou aktivitou uľahčujú prienik vody do stuhnutého črevného obsahu a tým ho zmäkčujú – dokusát sodný

B) Chemicky účinkujúce laxatíva kontaktné laxatíva – priamou stimuláciou sliznice zvyšujú sekréciu tekutín do

črevného priestoru čím zmäkčujú jeho obsah – antraglykozidy, syntetické preháňadlá difenylmetánového typu.Ich účinok vhodne doplňuje zvýšená črevná peristaltika. Aktiváciou peristaltiky vyvoláva defekačný reflex i  rektálna aplikácia látok uvoľňujúcich CO2 (napr. NaHCO3+NaH2PO4 – LECICARBON

supp.)

Spôsoby podania laxatív: perorálne – väčšina laxatív rektálne – čapíky (Suppositoria glycerini), očistné klyzma = klystýr

Laxatíva sú dostupné v jednozložkových alebo viaczložkových prípravkoch, ktoré sú uprednostňované, pretože kombinácia laxatív so vzájomne sa dopĺňajúcimi účinkami umožňuje nižšími dávkami minimalizovať vedľajšie nežiadúce prejavy. Prípadné kŕče potláčajú spazmolytiká, u  atonických obstipácií sa doporučuje podávať cholinergiká, ktoré črevnú peristaltiku zvyšujú.

Klasifikácia laxatív z   hľadiska chem. štruktúry:

1. alifatické uhľovodíky – tekutý parafín2. soli anorganických a organických kyselín – síran sodný, síran horečnatý, hydrogénfosforečňan a dihydrogénfosforečňan sodný, vínan

sodno-draselný3. fytolaxatíva a ich deriváty

kataraktiká - podofylín, živice, kyselina ricinolová polyoly a oligosacharidy – glycerol, manitol, sorbitol, laktóza, laktulóza, laktitol, makrogoly polysacharidy – rastlinné slizy, celulóza, metylcelulóza, karboxymetylcelulóza antraglykozidy – sennozidy, rheinozidy, glukofrangulíny, aloín

4. syntetické laxatíva difenylmetánové deriváty – fenolftaleín, difesatin, bisakodyl, pikosíran sodný laxatíva iných štruktúr – dantron, dokusát sodný

1. Látky zmäkčujúce stolicu

Liečivo: tekutý parafín (ČSL 4 - Paraffinum liquidum)MÚ: sú to látky, ktoré po prechode do hrubého čreva zmäkčujú jeho obsah, zvyšujú jeho klzkosť a na sliznici vytvárajú povlak uľahčujúci defekáciu. Zmäkčeniu stolice napomáha tiež do GIT vylučovaná žlč, ktorá s parfínom vytvára emulziu a zadržaním vody zväčšuje črevný obsah, čím urýchľuje peristaltiku. Je to mierne laxans, nevstrebáva sa. Pri p.o. podaní bráni vstrebávaniu látok rozpustných v tukoch (vitamíny), preto pri dlhodobom podávaní môže vyvolať hypovitaminózu. Pri vyššej jednorázovej dávke vyvoláva kŕče brucha, pri chronickej aplikácii sa môže vstrebať a  ukladať v pečeni.

2. Bobtnajúce látky – objemové laxatíva

Najlepším preventívnym a terapeutickým prostriedkom zápchy je strava bohatá na vlákninu. Efekt látok zväčšujúcich črevný obsah a zmäkčujúcich stolicu nastáva behom 1-3 dní.

MÚ: ako objemové laxatíva pôsobia niektoré prírodné či syntetické polyméry charakteru polysacharidov. Tieto nie sú v  GIT trakte enzymaticky odbúravané, nezmenené prechádzajú do hrubého čreva, tu prijímajú vodu, napučiavajú a tým zmäkčujú stolicu. K defekácii súčasne prispieva zväčšeným objemom stimulovaná peristaltika. Keďže nedochádza k ich vstrebávaniu pôsobia obdobne ako prirodzená vláknina. Podmienkou ich

145

účinku je dostatočný prívod tekutín. Pri nedostatočnom príjme tekutín a zúžení čriev môžu hlienovite husté látky vyvolať nepriechodnosť čriev – ileus. Patria sem slizy – polysacharidy zložené zo sacharidov a urónových kyselín, izolované z drog extrakciou vodou.

Liečivá: - ľanové semeno (Semen lini)

- skorocelové semeno (Semen psylli, psyllium)

- agar-agar – už obsolentný

- tragant – stvrdlý sliz

Z iných polysacharidov laxatívne účinkuje: celulóza, metylcelulóza a karboxymetylcelulóza

3. Salinické laxatíva – soli anorganických a organických kyselín

Soli anorganických a organických kyselín tzv. salinické preháňadlá sú najstaršou skupinou osmolaxatív. Sú nimi najmä sodné a horečnaté soli kyseliny sírovej a fosforečnej.

MÚ: soli tvorené sulfátovým alebo fosforečným aniónom a horečnatým katiónom sú v GIT iba nepatrne vstrebávané, v hrubom čreve osmoticky viažu vodu, zrieďujú a tým zmäkčujú jeho obsah. Musia sa vždy podávať s dostatočným množstvom vody.

Mali by sa podávať v izotonických roztokoch, ktoré pomerne rýchlo (za 2-4h) vyvolajú defekáciu, zatiaľ čo u hypertonických rozotokov účinok nastupuje opozdene (za 10-12h) – po prebehnutí izotonizácie odobratím vody z okolia.

Salinické preháňadlá sú podávané vo forme minerálnych vôd (Šaratica), alebo ako kombinované prípravky.

Liečivá: síran sodný tzv. Glauberova soľ, síran horečnatý, hydrogenfosforečňan sodný, dihydrogénfosforečňan sodný, vínan draselno sodný tzv. Seignettova soľ (už obsolentná)

4. Osmotické laxatíva

MÚ: tieto látky obdobne ako salinické laxatíva pôsobia osmolaxatívne. Nevstrebávajú sa, preto sa po p.o. podaní hromadia v hrubom čreve, kde osmoticky viažu vodu, zrieďujú črevný obsah a pôsobia laxatívne. Ak sú podané i.v. pôsobia ako osmodiuretiká.

Liečivá: glycerol – pre rýchle vstrebávanie a metabolické odbúravanie sa nemôže podávať perorálne, ale iba rektálne. Je to šetrné laxatívum, ktorého pôsobenie sa vysvetľuje jeho hygroskopickosťou a dráždivým pôsobením na sliznicu konečníka.

laktóza – disacharid štiepený črevnou laktázou na glukózu a galaktózu, ktoré sú kvasnými procesmi v čreve odbúravané na kyslé produkty, ktoré okysľujú stolicu, preto je využívaná pri intoxikácii amoniakom. Ako laxatívum sa už nevyužíva.

laktulóza – nevstrebateľný syntetický disacharid v hrubom čreve enzymaticky štiepený na kyselinu mliečnu, ktorá znižuje pH črevného obsahu, čím zvyšuje črevnú sekréciu a tým aj motilitu. Využíva sa i pri intoxikácii amoniakom a ako hepatoprotektívum.

makrogoly (makrogol 4000) – používa sa p.o. alebo rektálne (klyzma) k vyprázdneniu hrubého čreva pri príprave pacienta na endoskopiu alebo chirurgický zákrok.

5. Detergenty

Liečivo: dokusát sodný – pôsobí ako povrchovo aktívna látka, ktorá podporuje hromadenie vody v črevnom trakte, uľahčujú jej prienik do stolice, čím ju zmäkčujú a uľahčujú tak vyprázdnenie čriev. Zvyčajne je zložkou kombinovaných prípravkov na rektálnu aplikáciu.

6. Kontaktné (stimulačné) laxatíva

MÚ: Laxatívny účinok sa vysvetľuje dvomi mechanizmami:

1. blokádou resorpcie elektrolytov (najmä Na+) a vody inhibíciou Na/K-ATP-ázy črevného epitelu a stimuláciou prieniku elektrolytov a vody do črevného priestoru

2. zosilnením peristaltiky priamym dráždením hladkého svalstva čriev a zväčšeným objemomTakýto účinok majú antraglykozidy a difenylmetánové deriváty.

Po perorálnom podaní sa účinok dostavuje po 6 a viac hodinách, preto sa tieto liečivá podávajú večer pred spaním. Nedoporučuje sa dlhodobé používanie (maximálne 7 dní!).

Antraglykozidy- spracované v časti farmakognózia!!

Difenylmetánové deriváty- ich vývoj bol zahájený náhodným objavením laxatívneho účinku fenolftaleínu, ktorý bol použitý k označovaniu umelých vín pre ľahšiu identifikáciu

VŠÚ: - podmienkou účinku je bis-(4-hydroxyfenyl)metánový zvyšok naviazaný na aromatický (fenolftalol) alebo heterocyklický kruh (bisakodyl, pikosíran sodný)

- aktivita zostáva zachovaná aj keď je tento fragment prostredníctvom metylénového uhlíku napojený na rôzne heterobicyklické systémy (fenolftaleín)

- predpokladom účinku sú voľné fenolické skupiny, resp. blokované ľahko štiepiteľnými esterovými väzbami

146

Liečivá: fenolftaleín, bisakodyl, pikosíran sodný, oxyfenisatin, difenisatin

Metabolizmus:

fenolftaleín – nezmenený, menej ako sulfátový konjugát

bisakodyl–enzymaticky štiepený na hydroxymetabolit, ktorý je vylučovaný ako glukuronid

Farmakognózia:

Ako fytolaxatíva sa využívajú 3 skupiny prírodných látok:

drogy s obsahom slizov drogy s obsahom antraglykozidov iné drogy

drogy s   obsahom slizov

- Agar – Gelidium (Gelidiaceae)

- usušený sliz získaný z červených rias čeľade Gelidiaceae

OL: agar = zmes polysacharidov so zložkami agarózou (70 %) /lineárny polymér zložený z jednotiek β-D-galaktózy a 3,6-anhydro-α-L-galaktózy/ a agaropektínom (30 %) /agaróza esterifikovaná v polohe 6 kyselinou sírovou, prítomné sú tiež viazané kyseliny urónové)

- Tragacantha – Astragallus (Fabaceae)

- stvrdnutý sliz niektorých rodov druhu Astragallus

OL: tragant = zmes polysacharidov so zložkami bassorín (60 %) /nerozpustná, vo vode napučiavajúca zložka/ a tragakantín (40 %) /vo vode rozpustná zložka/. Stavebné jednotky: arabinóza, xylóza, galaktóza, kyselina galaktourónová, kyselina glukurónová

- Semen lini – Linum usitatissimum (Linaceae)

OL: sliz zložený z D-galaktózy, D-xylózy, L-ramnózy a kyseliny D-galakturónovej

- Semen plantaginis – Plantago lanceolata (Plantaginaceae)

- Semen plantaginis ovatae – Plantago ovata / psyllium (Plantaginaceae)

OL: sliz zložený z D-xylózy, L-arabinózy, kyseliny D-galakturónovej

horčiny, iridoidy - aukubín

Prípravky: Salvat thé, Agiolax gran., Metamucil plv.

drogy s   obsahom antraglykozidov

Antrachinóny sú látky, ktorých základný skelet vzniká cyklizáciou polyketozlúčenín. Po chemickej stránke sú to deriváty antracénu.

VŠÚ: - spoločná je základná štruktúra 1,8-dihydroxyantrón

- aglykóny sa líšia substitúciou na C3, C6, C10 antracénového cyklu

- cukorné zložky – glukóza, ramnóza, arabinóza sú viazané na hydroxyly C8,

u antrachinónov a diantrónov môžu byť i na C6 a u antrónon aj na uhlík C10.

Biosyntéza antraglykozidov – 2 typy:

a) biosyntéza cez polyketidy

Biosyntézu zahajuje acetátová jednotka, ďalšie C2 jednotky, ktoré sa napájajú poskytujú malonylové jednotky (7x). Vzniká acetogenín, ktorý cyklizuje na antrón, ktorý sa ďalej oxiduje na príslušný antrachinón, alebo poskytuje diantrón.

147

b) biosyntéza cez kyselinu šikimovú

kys. šikimová + C3-zlúčenina-->1,4-naftochinón + aktívny izoprén-->antrachinónový derivát

Výskyt v rastlinách:

- v oxidovanej forme – antrachinóny

- v redukovanej forme – antróny, antranoly, antrahydrochinóny, oxantróny

- v dimérnej forme – diantróny

Môžu byť: -voľné = aglykóny, viazané = glykozidy

Redukované formy dráždia sliznicu, vyvolávajú dávenie, bolesť brucha a krvavé hnačky, skladovaním sa OL – redukované formy oxidujú na antrachinóny, ktoré majú optimálny laxatívny účinok.

- Aloë – Aloë ferox (Liliaceae) – SL1

OL: aloín = barbaloín – glukopyranozid aloeemodínu (aglykón-antrón)

Použitie: spoľahlivé laxatívum (účinok po 8-12h) používané pri akútnych obstipáciach, nie je návykové, vyššie dávky vyvolávajú prekrvenie panvovej oblasti preto je kontraindikovaná v gravidite a pri menštruácii. Čerstvá šťava z listov sa v ľudovom liečiteľstve využíva na zapálené a hnisavé rany a popáleniny.

- Folium/Fructus sennae–Cassia senna / angustifloia (Caesalpiniaceae) – SL1, ČSL4

OL: diantrónové glykozidy (asi 3,5 %) – sennozidy A, B, C, D, ( sennozidy A,B sú homodiantróny s  aglykónom reínom, sennozidy C, D sú heterodiantróny zložené s reínu a aloeemodínu), sliz, flavonoidy

Použitie: laxatívum u akútnych obstipácií

Prípravky: sennový čaj, Regulax gran., Sennagran gran., Sennapur tbl, Eucarbon tbl.

148

- Frangulae cortex – Frangula alnus (Rhamnaceae) – SL1, ČSL4

OL: zmes antrachinónov (8 %) – najmä glukofrangulín A,B (v čerstvej droge ako redukované antróny)–čiastočnou hydrolýzou poskytujú frangulín A,B, úplnou hydrolýzou frangulaemodín

Použitie: silné laxatívum účinné v hrubom čreve, najúčinnejšie sú glukofrangulín A,B. Redukované formy (antróny) majú dráždivý účinok na sliznicu, majú tiež emetický účinok – nutná je ich oxidácia t.j. sušenie 1h pri 100°C, do zásoby 1rok pri obyč. t.

Prípravky: Species laxantes, Sennagran gran.

- Rhamni purshianae cortex – Rhamnus purshiana (Rhamnaceae)

OL: 6-10 % antrachinónov = O-glykozidy (10-20%, t.j. frangula-emodín-9-O-glukozid), ale i C-glykozidy (80-90 %, t.j. kaskarozidy – glykozidy typu aloínu)

Použitie: ako Frangulae cortex

- Rhei radix – Rheum palmatum (Polygonaceae) – ČSL4OL: - reotannoglykozidy–5-10 % (obsah trieslovín galotannínov – glukogalín, katechíngallát)

- reoantraglykozidy–3-12 % (obsah antrachinónov – chryzofanol, reín, alo-emodín,

frangula-emodín a ich glykozidy)

Použitie: - triesloviny (reotannoglykozidy) majú adstringentný účinok => droga sa pri nízkych

dávkach (0,1 – 0,2 g) využíva ako adstringens a stomachikum

- antrachinóny (reoantraglykozidy) majú laxatívny účinok => droga sa pri vyšších

dávkach (1 – 2 g) využíva ako laxatívum

Prípravky: laxanciá (ako dražé), Species cholagogae

- Rhei rhapontici radix – Rheum rhaponticum (Polygonaceae)

OL: antrachinóny sú prítomné v malom množstve, prítomný je stilbénový derivát raponticín, ktorý má estrogénne účinky, preto sa droga ako laxans nevyužíva

- Chrysarobinum – Andira araroba (Fabaceae)

OL: chryzofanol-antrón – droga sa pre vysoký obsah redukovaných foriem vnútorne – ako laxatívum nepoužíva, používa sa ako dermatologikum pri psoriáze

iné drogy - živice – účinkovali po celej dĺžke tráviaceho traktu, ich účinok bol sprevádzaný

kŕčovitými bolesťami, krvavými hnačkami, dnes sú už obsolentn

- Resina jalapae – Exogonium purga (Convulvulaceae)

OL: konvolvulín – vysokomolekulárna látka zložená z oligosacharidu glykozidicky viazaného na hydroxylovú skupinu (C12) kyseliny 3,12-dihydroxypalmitovej. Časť voľných hydroxylových skupín cukrov je esterifikovaná kyselinami valérovou, tiglínovou, exogonovou.

- Resina podophylli, Podophyllinum – Podophyllum peltatum (Podophyllaceae)

OL: lignány – podofylotoxín, α,β-pelatín a ich glykozidy

- Oleum ricini – Ricinus communis (Euphorbiaceae)

OL: 80% TAG, najmä kyseliny ricinolejovej, toxalbumín – ricín

Za laxatívny účinok zodpovedná kyselina ricinolová – stimuluje sekréciu vody do črevného priestoru a povzbudzuje peristaltiku tenkého čreva. Je to návykové laxatívum. Pri liečebnom použití sa Oleum ricini prelieva horúcou vodou, na odstránenie toxalbumínu ricínu.

Species laxantes = preháňacia čajovina

Frangulae cortex 400 g Foeniculi froctus 100 g Tiliae flos 200 g Sambuci flos 200 g

PRÍPRAVKY: FENOLAX tbl. – bisakodyl REGULAX – Sennae folium, Sennae angustifoliae fructus – ovocný základ: figy, slivky – sorbitol

149

M Y O R E L A X A N C I A (M03)xmyorelaxanciaMYDOCALM (tolperison)

1. FARMAKOLÓGIASú to látky, ktoré uvoľňujú spazmy priečne pruhovaných (kostrových) svalov.Môžu pôsobiť viacerými mechanizmamy:

1. Na neuromuskulárnej platničkeJe to na periférii a nachádzajú sa tu Nm receptory – receptorovo riadené Na-kanály. Tieto kanály aktivuje a otvára Ach, nastane depolarizácia a otvoria sa ďalšie napäťovo riadené Ca-kanály a dôjde ku kontrakcii. Tu pôsobia periférne myorelaxanciá.Na platničku tiež pôsobí botulotoxín a horčík, ktorí bránia vyplavovaniu Ach z nervového zakončenia. Hemicholinium bráni príjmu cholínu do nervového zakončenia a tým aj syntéze Ach.

2. V oblasti CNS a miechyUplatňuje sa tu útlm polysynaptických reflexov (na úrovni polysynaptických receptorov, v kocke aj monosynaptických). Ovplyvníme tým tonus, ale nie schopnosť kontrahovať – motorickú aktivitu. Takto pôsobia centrálne myorelaxanciá.

3. V bunkách kostrového svalstvaTu pôsobí dantrolen inhibíciou uvoľňovania Ca2+ zo sarkoplazmatického retikula. V periférii blokuje tvorbu tepla vo svaloch, používa sa pri malígnej hypertermii.

Periférne myorelaxancia

Sú látky, ktoré bránia účinku Ach na nervosvalovú platničku a volajú sa podľa šípového jedu - kurareformné (kuramimetika). Účinkujú len na periférii a neprestupujú do CNS. Účinkujú najskôr na najjemnejšie svaly ruky a tváre a postupujú smerom do stredu tela až k bránici, čím nastáva udusenie pri plnom vedomí. Relaxujú priečne pruhované svaly vrátane dýchacích (bránica, hrtan, hlasivky), nepostihujú však všetky prieč. pruh. svaly rovnomerne. Nepôsobia na hladké svaly (bronchy, GIT, maternica).

Používajú sa injekčne : - v anesteziológii na myorelaxáciu v priebehu operácie

- pri tracheálnej intubácii (rušia laryngospazmy – pri operácii, resuscitácii)- na svalovú relaxáciu pri rôznych úkonoch

Delia sa do 2 skupín:1. Kompetetívne/nedepolarizujúce/Pachykurarové

Kompetetívne sa viažu na Nm receptory na nervosvalovej platničke, čím zabraňujú účinku Ach. Väzba je krátkodobá , bránia vzniku fyziologickej depolarizácie – strata svalového tonusu. Pre určitú štruktúrnu podobnosť s ganglioplegikami majú aj čiastočný ganglioplegický účinok. Existuje antidótum - krátkodobý IACHE (neostygmín) s atropínom. Účinok trvá 12-30min.Delia sa na :

A. Steroidné- tubokurarín (nepoužíva sa)- alkuronium- vekuronium- pankuronium- pipekuronium

B. Nesteroidné - atrakurium- cisatrakurium- mivakurium

2. Nekompetetívne/depolarizujúce/LeptokurarovéTieto nekompetetívne vytesňujú Ach z väzby na receptor a navodzujú nefyziologicky dlhú depolarizáciu – bunková membrána už neprijíma ďalšie impulzy, strata tonusu. Viažu sa dlhodobo. Najskôr príde k zášklbom a nekoordinovaným pohybom (kvôli depolarizácii), neskôr k relaxácii (v dôsledku oneskorenej repolarizácie). Nepoznáme antidótum, len riadené dýchanie. Ich účinok trvá 3-5min.Patrí sem - suxametónium (sukcinylcholín)

- dekametónium- rokuronium (steroidné)

Periférne myorelaxancia možno deliť aj podľa dĺžky účinku :1. ultrakrátko pôsobiace - suxametónium (sukcinylcholín)2. krátko pôsobiace - vekuronium (NORCURON)

- atrakurium (u pac. s poškodením obličiek al. pečene!)- cisatrakurium (NIMBEX)- mivakurium (MIVACRON)

3. stredne dlho pôsobiace - alkuronium4. dlhodobo pôsobiace - pankuronium (PAVULON)

- pipekuronium (ARDURAN)- tubokurarín

150

Najdôležitejšie nežiadúce účinky perif. myorelaxancií sú .1. zvýšenie hladiny K+ - sukcinylcholín2. malígna hypertermia – sukcinylcholín hlavne pri kombinácii s halotanom3. uvoľňovanie histamínu z mastocytov a tým zníženie TK, bronchospazmus, hypersalivácia – atrakurium (tubokurarín)4. zvýšenie srdcovej frekvencie (blokádou M receptora) a zvýšenie TK (aktiváciou sympatiku) – pankuronium

Centrálne myorelaxanciáZvyšujú útlm polysynaptických reflexov rôznymi mechanizmami, napr. ovplyvnením GABA receptora. Pôsobia v CNS a mieche a relaxujú priečne pruhované svaly na periférii. Pozor na ich tlmiace účinky.

Používajú sa perorálne pri - poraneniach miechy, svalov, kĺbov, kostí (na uľahčenie repozície a imobilizácie)- vertebrogénnych syndrómoch, artrózach- roztrúsenej skleróze- spastických bolestiach chrbta- po encefalitíde a myelitíde- na uľahčenie pohybovej rehabilitácie

Patria sem - baklofen (aktivuje GABAB receptor, sprostredkujúci blokádu a stimuláciu α – motorických nervov, znižuje uvoľňovanie excitačných neurotransmiterov)

- tolperizon - mefenoxalon - karisiprodol - guajfenezín (anxiolytikum, expektorans-sekretomotorikum) - tetrazepam (benzodiazepíny inhibujú aferentnú atimuláciu α – mot. neur. uľahčením presynaptickej inhibície vplyvom GABA pri jej

väzbe na GABA – r.) - diazepam - tizanidín (inhibuje hl. na miešnej úrovni) - orfenadrin (pôsobí inhibične na úrovni retikulárnej formácie) - thiokolchikosid (relaxuje aj maternicu) - procyklidin a chlorfenoxamin (anticholinergika-spazmolytika, antiparkinsonika)

Periférne (hl. suxametónium, dekametónium, menej tubokurarín, gallamín) aj centrálne (hl. diazepam) myorelaxanciá sa používajú vo veterinárej farmakológii.

3. FARMACEUTICKÁ CHÉMIA

Látky ktoré znížením tonusu kostrového svalstva vyvolávajú svalovou relaxáciu, neskôr úplné ochabnutie svalstva a neschopnosť jeho kontrakcie. Kvartérne amóniové soli. Rozdeľujeme na periférne a centrálne.(Ach antagonizuje aj atropín na postganglionárnych muskarínových receptoroch parasympatiku, ganglioplegiká na nikotínových receptoroch parasympatiku a sympatiku). Pozor na podanie IACHE pri suxametóniu, pretože sa zablokuje jeho odbúravanie. Myorelaxancia periférne:

1. Nedepolarizujúce (kompetitívne) (tubokurarín, alkuroniumchlorid, pankuroniumbromid, vekuroniumchlorid, piperoniumbromid, gallamin, atrakuriumbesilát)

Vzťah štruktúry a účinku androstanových myorelaxancií: 1. pre A je nutná prítomnosť dvoch N v polohách 2 a 16 v polohe 16 N kvartérny,2N môže byť kvartérny aj terciárny 2.modifikácia bázického zoskupenia – treba prítomnosť dusíkatých heterocyklov – piperidín (pankuronium, vekuronium), piperazín (pipekuronium), zámena za dietylamino zoskupenie pôsobí dysterapeuticky 3. pre A je nutná acetoxy skupina v polohe 17, jej zmydelnením sa účinok znižujeMet: vyl nezmenenýTubokurarin (z chondrodendron)

Alkuroniumchlorid (ak namiesto –CH-CH=CH, CH, potom to je toxiferin 1 – C-toxiferin)Met : ako tubokurarín

151

Pankuroniumbromid Vekuroniumbromid

Met: vyl nezmenený ale štiepi sa na desacetylderiváty 3 a 17

Met: desacetylderiváty – 3, 17 a 3+17 – sú čiastočne účinné, eliminuje sa aj nezmenený

PipekuroniumbromidMet : tiež hydrolýza na desacetylderiváty

AtrakuriumbesilátVŠÚ.

1. Okrem substitúcie metoxylom v 8 izochonolinolu a 5 benzylu na laudanozilovom skelete pôsobia obmeny dysterapeuticky

2. aktivita stúpa s prdlžujúcim sa interoniovým reťazcom, max. je pri 14 atómoch (najvýhodnejší je atrakuriumbesilát)

Met: hydrolytické štiepenie na hydroxy a karboxy metabolit, a neenzymaticky Hofmanovým odbúravaním na laudanozín a monoakrylát – príloha, čo nie je závislé na činnosti pečene a obličiek, pre túto špecifickú degradáciu pôsobí kratšie.

2. Depolarizujúce (nekompetitívne) (dekametoniumjodid, suxametoniumjodid)

Dekametoniumjodid (ako antidótum ganglioplegiká penta a hexa metónium + umelé

dýchanie)

Suxametoniumjodid VŠÚ :1.A rastie s dĺžkou reťazca od penta a hexametónia, čo sú ganglioplegiká až po dekametónium, ďalším predlžovaním A klesá.2.A sa zachová ak v spojovacom polymetylénovom reťazci sú metylénové jednotky čiastočne nahradené dvojväzbovými izostérnymi skupinami ako –NH-, -CO-, -O-, pokiaľ vzájomná vzdialenosť oboch amóniových skupín zostáva zachovanáUltrakrátke svalové relaxácieMet suxametónia : hydrolyzovaný na jednej esterovej väzbe na sukcinyl-monocholin a cholín, potom aj na druhej väzbe na kys. jantárovú a cholín, nie je antidótum – riadené dýchanie + transfúzia

Myorelaxancia centrálne (myotonolytika)

1. Deriváty glycerolu a propándiolu (guajfenezin, meprobamát, karisoprodol)VŠÚ glyceroléterov:

1. A sa nemení keď je metyl nahradení metoxylom (guajfenezín) na benzéne2. primárnu OH možno výhodne blokovať karbamátovou väzbou (spomaľuje sa degradácia),

VŠÚ propándiolkarbamátov :A sa zvyšuje keď jeden z karbamátových dusíkov substituovaný nižším alkylom (karisoprodol)

GuajfenesinMet: odbúrava sa oxidatívne na príslušnou kyselinu , alebo OH ide do polohy 4, štiepenie éterického metoxylu

R= -CH(CH3)2 KarisoprodolR=H Meprobamát

2. Heterocyklické zlúčeniny (chlormezanon, mefenoxalon, chloroxazon, dantrolen, tizanidin)

Chlórmezanon A sa nemení náhradou 4-nitrofenylu za 3,4-dichlórfenyl (klodanolon)Met: štiepenie amidickej väzby na prísl. kys. propiónovú, tiež nastáva totálna deštrukcia heterocyklu za vzniku chlorbenzoyl-N-metylamínu a p-chlórbenzaldehydu z ktorého po oxid vzniká kyselina 4- chlorhippurová - príloha

Mefenoxalon Dantrolen

Met: odbúravanie fenolickej zlúčeniny

152

Met :nezmen,oxid hydroxylovaný na metylénovej skupine v polohe 5 hydantoinu za vzniku hydroxydantrolenu, redukcia nitroskupiny na aminodantrolen.

TizanidinMet: vyl. Nezmenený, len málo ide oxidácia imidazolínu a aromatického kruhu

3. Zlúčeniny rôznych štruktúr (baklofen, tolperison) Niektoré aromaticky (najčastejšie fenylmi) substituované aminoalkoholy, aminoketóny, aminokyseliny a bázické étery. Z kyselín sú to der. GABA – kompetetívne blokujú transaminázy, ktoré odbúravajú GABU (baklofen).Účinkujú tiež antiparkinsoniká difenylprpanolamínového typu (trihexfenidyl, procyklidin). Benzhydrylétery (orfenadrin), bázicky substituovaný propiofenón (tolperizon).

Baklofen TolperisonMet: oxidatívne desaminovaný na k. 4-hydroxy-3-(p- chlorfenyl)maslovú Eliminovaný nezmenený

3. FARMAKOGNÓZIA

ALKALOIDY TYPU KURARE

Curare – KurareJe to zahustený vodný extrakt rozličných rastlinných častí druhov rodu Strychnos z  čeľade Loganiaceae a rastlinných druhov rodu Chondrodendron, Anomospermum, Telitoxicum ... z čeľade Menispermaceae.Extrakt sa získava varom, alebo hrubou perkoláciou a zahusťuje sa nad ohňom, alebo na slnku. Jednotlivé druhu sa najskôr označovali podľa nádob, do ktorých sa dávali (kalebasové, tubo – kurare, hrncové).Delíme ich teraz podľa botanického pôvodu rastlín (ako je uvedené nižšie). Curare je označenie pre šípové jedy, tieto sa nevtstrebávajú GIT traktom konzumenta.Používajú sa ako myorelaxanciá v chirurgii a niekedy pri tetane.

Curare – LoganiaceaeObsahuje dimérne indolové alkaloidy ako C – toxiferín (odvodený od tryprofánu), kuraríny, monomérové strychnínové čiže karbolínové alkaloidy.Nachádza sa v Strychnos toxifera / castelnaei / crevauxii – LoganiaceaeAlkuronium chlorid napr. ALLOFERN inj.

Curare – Menispermaceae(+) –Tubokurarín – dimérny benzylizochinolínový skelet (odvodený od tyrozínu - vzniká intermolekulárnym spojením benzylizochinolínových alkaloidov – difenyléterovými mostíkmi), terciárne amíny – izochondrodendríndimetyléter, (-)-kurín, (+)-chondrokurín, (+)-izochondrodendrínNachádza sa v Chondrodendron tomentosum / platyphyllum / candicans – MenispermaceaeTubocuronium dichloratum napr. TUBARINE inj., TUBOCURARIN inj.

153

PSYCHOSTIMULANCIÁxpsychostimulancia = látky, ktoré stimuláciou určitých oblastí CNS zvyšujú psychickú činnosť a tým i fyzickú výkonnosť u stavov únavy a vyčerpanosti, čím nepriamo zlepšujú náladu

1. Deriváty fenyletylamínu ( amfetamín, metamfetamín, fenmetrazín, amfetaminil, metylfenidát, mesokarb )

Medzi syntetickými psychotonikami dominujúce postavenie zaujímajú deriváty fenyletylamínu, resp. fenylizopropylamínu, ktoré vývojovo súvisia s adrenergikami alebo od nich odvodenými anobezikami. Ich protagonisti sú amfetamín a jeho derivát metamfetamín (PERVITIN), ktoré z terapie vyradil vznik drogovej závislosti. V terapii sa udržal iba amfetaminil. Do tejto skupiny patrí aj metyléndioxymetamfetamín (extáza), ktorý účinkuje aj halucinogénne a je zneužívaný ako droga.

Z cyklických fenyletylamínových derivátov rovnaký osud postihol aj pipradol a iba obmedzene sa používajú metylfenidát a mesokarb, u ktorého dusík amfetamínu tvorí súčasť 1,2,3-oxadiazolového kruhu.

Z ďalších cyklických analógov amfetamínu stavy fyzickej a psychickej vyčerpanosti pozitívne ovplyvňuje antihypotonikum prolintan, z oxazolonových zlúčenín pemolin a jeho N-etylderivát fenozolon a napokon fenkamfamin. Psychostimulačne účinkuje tiež anobezikum fenmetrazin, u ktorého je 2-aminopropylový radikál amfetamínu uzatvorený do morfolínového kruhu.

Met: hydrolýzou nitrilu a odštiepením CO2 vzniká N-benzylamfetamín, ktorý je ďalej odbúravaný až na kys. benzoovú, tá je vylučovaná močom ako konjugát. V menšom rozsahu sa štiepi na amfetamín

Met: zmydelnenie na kys. ritalinovú, eliminuje sa ako o - glukuronid

2. Psychostimulanciá iných štruktúr (kofeín, kavain, adrafinil)

Prírodné látky : Stimulujúce a euforizujúce vlastnosti má diantrón hypericín z vňate Hypericum perforatum a ginsenozidy z koreňa Panax ginseng.Izolované prírodné produkty : α – pyrón kavaín

Psychostimulanciá

Psychostimulanciá ( psychomimetiká, psychoanaleptiká ) sú látky stimulujúce psychické funkcie (odstraňujú pocit únavy, zvyšujú duševnú aktivitu a urýchľujú myslenie ). Môžu mať celú radu nežiadúcich účinkov, od nadmernej excitácie až po navodenie psychotických stavov. Hlavnými indikáciami sú stavy nadmernej ospalosti a únavy. U silne účinných látok tejto skupiny hrozí nebezpečenstvo vzniku látkovej závislosti.

Silno pôsobiace psychostimulanciá patria svojim farmakodynamickým účinkom medzi nepriamo pôsobiace sympatomimetiká. V synapsiách CNS zvyšujú koncentráciu noradrenalínu, dopamínu, prípadne aj serotonínu. Na periférii majú sympatomimetické účinky.

ÚČINKY: - V oblasti psychickej zvyšujú duševnú činnosť, bdelosť a psychomotorickú aktivitu. - Zvýši sa kvantita myslenia, často na úkor kvality, a objavuje sa mnoho nových predstáv a myšlienok. - Dostavuje sa pocit duševnej sviežosti a telesnej výkonnosti, to je príčinou toho, že subjekty vnímajú tieto účinky ako veľmi príjemné ( látky

navodzujú eufóriu ). - Chýba rozumová kontrola posudzovania reálnych hraníc psychických i fyzických možností. - Znižujú potrebu spánku.

154

NCHCOOCH3

H

metylfenidát

NHCO N

CH N

NO

CHCH2

CH3

Mesokarb

INDIKÁCIE : - Odstránenie tlmivého účinku neuroleptík a antihistaminík, - Detský hyperkinetický syndróm s poruchou pozornosti ( ľahká mozgová dysfunkcia ). - Budivé amíny sa podávajú u narkolepsie a nadmernej únave, nie sú vhodné pri depresii ( dodávajú silu k spáchaniu plánovanej samovraždy ).

KONTRAINDIKÁCIE : - Úzkosť a suicidálne tendencie, - produktívne psychózy a psychotické dekompenzácie porúch osobnosti ( excitovanosť, halucinácie, paranoja ), - manické a delirantné syndrómy, - drogová závislosť atď.; - pre ich sympatomimetické pôsobenie sa nemajú podávať u hypertenzie, ICHS, tyreotoxikóze a glaukóme.

Podanie psychostimulancií športovcom za účelom vystupňovania maximálneho športového výkonu je podstatou dopingu. Ten vedie k absolútnemu vyčerpaniu organizmu.

Psychostimulanciá môžu mať tiež paradoxný efekt, keď zvyšujú a stupňujú úzkosť a psychické napätie a zhoršujú psychický výkon, zvlášť v dobe odoznievania pôsobenia látky.

Psychostimulanciá majú tiež účinky centrálne analeptické, tj. zvyšujú činnosť životne dôležitých centier. Pretože takmer vždy po nich nasleduje útlm, prestali sa v tejto indikácii terapeuticky používať. Látky s oslabenými stimulačnými účinkami sa používajú ako anorektiká ( znižujú pocit hladu ).

Medzi psychostimulanciá radíme látky najrôznejších skupín od slabo účinných, ktoré sa používajú ako požívatiny ( kofeín, teofylín, čo sú metylxantíny ), stredne účinné ( efedrín, hydroxyamfetamín ) až po silne účinné látky ( budivé amíny ).

Používané psychostimulanciá :

Amfetamin a dextroamfetamín ( derivát amfetamínu ) - sú hlavnými predstaviteľmi psychostimulancií - radia sa medzi budivé amíny; - majú tzv. sympatomimetické účinky.- Je u nich veľké nebezpečenstvo návyku. - Jedinou ich správnou indikáciou je narkolepsia.

Amfetaminil - je derivátom amfetamínu - menšia lieková závislosť. - Podáva sa okrem narkolepsie aj u ľahkej mozgovej dysfunkcii detí a u enuresis nocturna.

Ďalej sa podáva fenmetrazin, metylfenidát a mezokarb.Psychostimulačne pôsobí aj efedrín, ktorý má kombinované priame aj nepriame sympatomimetické účinky

Nootropiká:

= upravujú intelektové funkcie (kvalitatívne)

Hlavné metabolity vznikajú štiepením disulfidickej väzby

Kyselina 4-aminobutánová (GABA)

155

Cl

OCH2COOCH2CH2NCH3

CH3

Meklofenoxát

N O

CH2CONH2

Piracetam

Nootropiká

Nootropné látky ( syn. nootropiká, neurodynamika, neuroanabolika ) sú látky, ktoré pravdepodobne zlepšením metabolizmu a prekrvenia CNS stimulujú duševné funkcie. Pri dlhodobom podávaní zlepšujú stav pacientov s kvalitatívnymi a čiastočne i kvantitatívnymi poruchami vedomia.

Nootropné látky sa podávajú za účelom zlepšenia porušených intelektových a kognitívnych funkcií, a to predovšetkým u porúch s poúrazovou alebo organickou etiológiou. Účinky nootropných látok sa označujú za kvalitatívne odlišné od psychostimulancií. Na rozdiel od nich je pôsobenie nootropných látok dlhodobejšej povahy, nevedie k eufórii a liekovej závislosti a priaznivé účinky sa väčšinou prejavujú až po dlhodobom podávaní. Tieto látky majú iba malé nežiadúce účinky.

Medzi nootropné látky sa radia látky z rôznych chemických skupín, ktoré majú tiež odlišné mechanizmy účinku. Najčastejšie sa používajú nasledujúce látky :

PIRACETAM :- Je pôvodnou látkou, u ktorej boli popísané účinky, ktoré sa označujú ako nootropné.- Ide vlastne o cyklický derivát GABA, ktorý ľahko preniká do CNS, ale nemení hladinu GABA v mozgu. - po podaní sa rýchlo absorbuje a dosahuje maximálne koncentrácie v mozgu a v mieche po 2 hodinách- v mnohých testoch modelujúcich poruchu pamäti zlepšoval piracetam u laboratórnych zvierat pamäťové funkcie- u človeka bolo preukázané, že zníženie pomalej EEG aktivity a zvýšenie aktivity alfa, navodenej piracetamom, súvisí so zlepšením kognitívnych

funkcií u starých ľudí s organickým psychosyndrómom.- po biochemickej stránke aktivuje adenylátcyklázu, čím sa zvyšuje koncentrácia ATP. Okrem toho aktivuje fosfolipázu A2 a normalizuje obrat

fosfolipidov u potkanov po anoxii mozgu. Deštrukcii neuronálnych membrán môže piracetam brániť inhibíciou lyzozomálnych enzýmov- zlepšuje dopaminergný prenos v CNS ( tento účinok je u nootropík ojedinelý )- v organizme sa nemetabolizuje- eliminuje sa nezmenený močom, biologický polčas je 4,5 hod.- Má antihypoxický účinok, zvyšuje metabolizmus glukózy v mozgu, zväčšuje prietok krvi mozgom spazmolytickým účinkom na cievach aj

znížením viskozity krvi.

PYRITINOL : - Je látka chemicky veľmi blízka vitamínu B6. - Svojimi účinkami sa podobá ďalším látkam tejto skupiny. - Zvyšuje tiež regionálne prekrvenie mozgového tkaniva.- po podaní je rýchlo absorbovaný a dosahuje maximálne hladiny za 45 min.- eliminuje sa močom do 24 hod., biologický polčas je 6,5 hod.- má afinitu hlavne k šedej hmote mozgovej- pri prenatálnom a perinatálnom podaní potkanom má protektívny účinok na vyvíjajúci sa mozog. Metabolická aktivácia pyritinolom vedie

k zvýšeniu syntézy proteínov a fosfolipidov a chráni membrány neurónov.

MEKLOFENOXÁT : - syntetizovaný už v roku 1959 - je látka pripomínajúca jedným koncom acetylcholín a druhým koncom prokaín. - preniká rýchlo do CNS a už za 15 min. sa dá dokázať zvýšenie metabolizmu glukózy v mozgu. - po i.v. injekcii preniká rýchlo do mozgu a tam dochádza k jeho akumulácii- po p.o. podaní je eliminovaný do 8 hodín močom- podobne ako pyritinol a piracetam predlžuje prežitie laboratórnych zvierat vystavených ťažkej mozgovej hypoxii; zlepšuje výkon

v experimentoch s podmienenými reflexmi, ktoré boli narušené elektrickými šokmi a odstraňuje niektoré poruchy chovania spôsobené u myší alkoholom

- pokusy na myšiach a potkanoch preukázali, že meklofenoxát zlepšuje energetický metabolizmus mozgu zvýšením aktívneho transportu glukózy. Novšie nálezy ukazujú, že meklofenoxát a pyritinol majú vlastnosti zametačov voľných radikálov ( scavengery ).

- Už nie je v distribúcii.

Meklofenoxát a piracetam zvyšujú u človeka prietok krvi mozgom, hlavne jeho ischemickými časťami. Tento účinok sa považuje za reakciu na zvýšenú metabolickú aktivitu nervových buniek. Zlepšenie prekrvenia nebolo preukázané po pyritinole, ktorý však zlepšuje hemoreologické vlastnosti. Výrazné zlepšenie krvnej reológie vyvoláva aj piracetam

KLOMETHIAZOL

- zaradenie do skupiny nootropík je diskutabilné ( nemusíte ho ani spomenúť )- štruktúra podobná tiamínu- jeho schopnosť kvalitatívne upraviť porušené vedomie môže byť hlavne pri parenterálnom podaní prekrytá mohutným účinkom hypnotickým a

antikonvulzívnym

Súhrn : Klasické nootropné látky aktivujú rôznymi mechanizmami energetický metabolizmus nervových buniek a chráni ich bunkové membrány. Zatiaľ čo meklofenoxát a pyritinol majú tiež cholinomimetickú aktivitu, piracetam má zase aktivitu dopaminergnú. Veľkou výhodou nootropík je minimálna alebo takmer žiadna toxicita ( výnimkou je sporný kardiotoxický efekt meklofenoxátu ) Vazodilatačné a nootropné účinky má antagonista serotonínových 5 – HT2 receptorov – naftidrofuryl, ktorý sa užíva aj pri poruchách periférneho prekrvenia, napr. pri diabetickej neuropatii alebo ischemickej chorobe dolných končatín.

156

V terapii rôznych kognitívnych funkcií sa používajú aj látky, ktoré sa používajú už dlhú dobu. Patrí sem námeľové alkaloidy, ktoré majú sympatolytické účinky ( dihydroergotoxín, nicergolín ), ovplyvnením adrenergných a serotonínergných receptorov majú tiež pri dlhodobom podávaní priaznivé účinky na mozgové funkcie.

Nootropné účinky sa pozorujú aj u látok, ktoré ovplyvňujú reologické vlastnosti krvi = znižujú viskozitu krvi a agregabilitu trombocytov, aktivujú fibrinolýzu a pôsobia tiež vazodilatačne. Patrí sem naftidrofuryl, cinarizin, flunarizin, vinpocetin,nimodipin a.i. Rada z  týchto látok sa používa tiež u porúch periférneho prekrvenia.

Nootropikami liečime následky akútneho organického psychosyndrómu, teda následky úrazov mozgu, cievnych mozgových príhod a akútnych intoxikácii ( takýmito intoxikáciami sú napr. delírium tremens, stavy zmätenosti po liekoch s  centrálnym anticholinergickým účinkom – trihexyfenidyl, väčšina antidepresív )

Dostupné lieky:- naftidrofuryl : Enelbin- piracetam : Kalicor, Nootropil, Oikamid, Pirabene, Piracetam- vinpocetin : Cavinton- cinarizin : Stugeron- ginkový extrakt : Tanakan, Tebokan

Farmakognózia : BILOBIL

Ginkgo biloba, Ginko dvojlaločné, Ginkgoaceae- jediný žijúci reprezentant čeľade Ginkovité- je symbolom dlhovekosti a silnej imunity- v botanike je vzorom odolnosti voči škodcom – hubovým chorobám, hmyzu a priemyselným exhalátom; základom tejto odolnosti je

v schopnosti ginka transportovať výživné látky do všetkých buniek svojho organizmu a v tvorbe silných a účinných antioxidantov ( rádovo 100- krát silnejších ako C – vitamín ) na eliminovanie voľných radikálov v každej svojej bunke.

- u výťažkov z ginka sa zistili nasledujúce účinky : - podpora krvného obehu, obzvlášť mikrocirkulácie- zlepšenie reologických vlastností krvi- inaktivácia toxických kyslíkových radikálov ( flavonoidy )- neuroprotektívny účinok ( ginkobalidy A a B, bilobalidy )- zlepšenie odolnosti mozgových tkanív pri nedostatku kyslíka- zlepšenie pamäti a schopnosti učiť sa - prevencia krvnej zrážanlivosti- antibakteriálny a antivírusový účinok

- listy ginka slúžia ako surovina na výrobu extraktu, ktorý je momentálne vo svete najpredávanejším rastlinným extraktom. - extrakt je charakterizovaný obsahom 22 – 27% flavonových glykozidov stanovených ako - quercetín a kamferol - acylflavóny ( quercetinglykozidy, kamferolglykozidy )- stará čínska medicína používala už pred 5000 rokmi lieky z ginka na liečenie porúch pamäti, porúch koncentrácie, na depresívne stavy, pri

závratoch, hučaní v ušiach, niektorých očných chorobách a bolestiach hlavy- je odôvodnené používanie preparátov z ginka všade tam, kde sa vyskytuje slabší krvný obeh ( studené ruky a nohy, nedostatočný zrak a sluch

spôsobený nedostatočným zásobovaním krvou, slabý sexuálny apetít a niektoré poruchy potencie, artritída, reumatizmus )- preparáty z ginka chránia ľudský organizmus aj pred účinkami znečisteného životného prostredia a pred poruchami, ktoré s tým súvisia ( kašeľ,

bronchitída, astma, nedostatočná imunita, alergické ochorenia ) a poskytujú podporu aj pri strese- najvýznamnejšiu ochranu poskytujú pred účinkami voľných radikálov pri takých ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a  prevencia chorôb

ako je arterioskleróza, infarkt myokardu, apoplexia a niektoré formy rakoviny- UPOZORNRNIE !!! – Pravidelné užívanie preparátov ginka spôsobuje nižšiu zrážanlivosť krvi a preto pred prípadnou operáciou je potrebné

s dostatočným časovým odstupom vynechať ich užívanie

157

M01 NESTEROIDNÉ ANTIFLOGISTIKÁXnsa xnesteroidne

DEFINÍCIA: Nesteroidné antiflogistiká (NSA) sú liečivá používané v terapii zápalu, pri reumatických ochoreniach, pri miernych a stredne silných bolestiach a pri patologicky zvýšenej telesnej teplote.

Osobitnú skupinu protizápalových látok tvoria antiuratiká.

ZÁPALZápal je lokálna reakcia cievneho a spojivového tkaniva na škodlivé podráždenie vnútorného (autonómna reakcia) alebo vonkajšieho

pôvodu (mikroorganizmy, fyzikálne príčiny,...). Takto poškodené bunky uvoľňujú algogénne mediátory- histamín, serotonín, kiníny ale hlavne prostaglandíny, ktoré určujú ďalší priebeh zápalu. Niektoré z týchto mediátorov spôsobujú periférnou vazodilatáciou prekrvenie, začervenanie, pocit tepla v postihnutom tkanive a súčasne zvýšenú permeabilitu kapilár, čo vedie k úniku plazmy do intersticiálneho priestoru a vzniku opuchov.

Prejavmi zápalu sú: začervenanie (rubor) opuch (tumor) horúčka (calor) bolesť (dolor)

Zápal prebieha v troch fázach:1.akútna prechodná fáza je charakterizovaná vazodilatáciou a zvýšenou kapilárnou priepust- nosťou2.subakútna oneskorená fáza charakterizovaná infiltráciou tkanív leukocytmi a fagocytmi3.chronická proliferatívna fáza vedúca k tkanivovej degenerácii a fibróze

VLASTNOSTI NESTERODINÝCH ANTIFLOGISTÍK: analgetické- spôsobené inhibíciou tvorby prostanoidov, nie ovplyvňovaním receptorov pre bolesť (prostanoidy senzitizujú receptory na bolestivé podnety) antiflogistické a antireumatické antipyretické –blokádou tvorby prostanoidov v hypotalam. oblasti (centrálne pôsobenie) kyslý charakter dobrá rozpustnosť v tukoch silná väzba na plazmatické bielkoviny blokáda syntézy prostaglandínov a tromboxánov => antikoagulačný účinok

NEŽIADÚCE ÚČINKY LIEČBY ANTIFLOGISTIKAMI: GIT- dyspepsia, erózia, ulcus, krvácanie, perforácia, hepatopatia obličky- zníženie perfúzie, zníženie glomerulárnej filtrácie, retencia sodíka a vody (inhibíciou účinku antidiuretického hormónu)→ edémy,

renálne zlyhanie, hyperkaliémia kostná dreň- toxikoderma CNS- únava, insomnia hypersenzitívne stavy – prehĺbenie bronchokonstrikcie- “salicylová astma” (u pacientov s astmou, nosovými polypmi. Pravdepodobne pre

nedostatok bronchodilatačného prostaglandínu a pre zvýšenú tvorbu leukotriénov) Prejavuje sa rinitídiou, hypotenziu, astmou až šokom.

KONTRAINDIKÁCIE: hemoragické diatézy, vredová choroba, dna, astma bronchiale

Podávajú sa v monoterapii, prípadne s analgetikami-antipyretikami, alebo látkami, ktoré zvyšujú ich účinok (napr. s kofeínom)

MECHANIZMUS ÚČINKU:Blokáda tvorby prostaglandínov zásahom do procesu uvoľňovania kyseliny arachidónovej a to: blokádou fosfolipázy A2 => glukokortikoidy blokádou cyklooxygenázy COX => nesteroidné antiflogistiká.

membránové fosfolipidyglukokortikoidy→→→ ↓ PLA2

↓ kyselina arachidónová ↓ ––––––––––––––––––––––– NSA→→→ ↓COX + radikály ↓ LIPOOXYGENÁZA

↓ ↓ endoperoxid PGG2 leukotriény ↓ ↓ ↓ redukcia ↓ PGH2 ↓ ↓ ↓ PGI2 PGE2 PGF2 TXA2 ↓

bolesť, edém, bunečný exsudát tvorba zápalu

Stupeň aktivity COX je určený koncentráciou kyslíkových a peroxidových radikálov, ktoré sú vo zvýšenej miere uvoľňované v zápalovom tkanive pri redukcii PGG2 na PGH2. TXA2 - stimulátor agregácie trombocytov, PGI2 - inhibítor agregácie trombocytov.PGE2- má dlhodobý hyperalgetický efekt

158

ÚLOHA COX1 a   COX 2: fyziologický stimul zápalový stimul ↓ ↓ –––––––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ ↓ ↓trombocyty endotel žalúdka obličky makrofágy a iné bunky

COX1 konštitučná COX2 indukovateľná (chráni GIT) (vzniká a hromadí sa pri zápale) ↓ ↓ –––––––––––––––– –––––––––––––––––––––––– ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ TX2 PGI2 PGE2 proteázy PG2 iné zápal.mediátory ↓ ↓ ↓ ↓ ↓ ↓

fyziologický účinok zápal vedľajšie účinky NSA protizápalový efekt NSAVäčšina antiflogistík inhibuje oba typy COX, čím vznikajú nežiadúce účinky.Inhibícia COX môže byť reverzibilná alebo ireverzibilná.Koxiby selektívne inhibujú iba COX2, čím vzniká menší počet nežiadúcich účinkov, hlavne na GIT a obličky. Niektoré antiflogistiká vychytávajú voľné kyslíkové radikály.

ROZDELENIE ANTIFLOGISTÍK Z CHEMICKÉHO A FARMAKOLOGICKÉHO HĽADISKA: A, DERIVÁTY ENOLOVÝCH ZLÚČENÍN1. Pyrazolóny (3,5-pyrazolydíndiony) Vzťah štruktúry a účinku

1) prítomnosť oboch fenylov je výhodná, ale nie nutná2) dysterapeuticky pôsobí akákoľvek substitúcia aromatických kruhov, výnimkou je metabolická oxidácia fenylbutazonu za vzniku

oxyfenbutazonu3) aktivitu nerušia polárne skupiny (CO, SO) v polohe 3 postranného alkylu, ani prítomnosť dvojitej väzby4) disubstitúcia v polohe 4 aktivitu fenylbutazonu ruší, teda beta-karbonylové usporiadanie je podmienkou účinku

Pre nežiadúce účinky: poškodenie sliznice žalúdka, retenciu solí a vody a tlmivý účinok na kostnú dreň (poruchy krvotvorby, agranulocytóza) sa málo používajú Pre antiflogistické účinky sa krátkodobo používajú pri reumatoidnej artritíde, zápaloch žíl a dne, alebo v zložených analgeticko-antipyretických prípravkoch.

Fenylbutazon Met: oxidatívnou hydroxyláciou vznikajú dva metabolity: v para polohe fenylu antiflogistiký oxyfenbutazon a omega-1-oxidáciou gama-hydroxyfenylbutazon (slabé antireumatikum ale s výraznou uri- kosurickou aktivitou) Oba metabolity sú eliminované ako konjugáty. -pre NÚ sa používa pri akútnych stavoch reumatickej horúčky, chronickej polyartritídy, tromboflebitídach a akútnych záchvatoch dny

Oxyfenbutazon

Met: z organizmu je vylučovaný ako O-glukuronid.

Kebuzon (ketofenylbutazon) Met: oxidatívnou hydroxyláciou vzniká p-hydroxykebuzon a redukciou karbonylovej skupiny kebuzonu aj p-hydroxykebuzonu odpovedajúce sekundárne alkoholy. -súčastne podávaný fenobarbital metabolizmus indukuje,paracetamol brzdí.

-antiflogistikum, antireumatikum, urikosurikumTribuzon Met: oxidatívnou hydroxyláciou na neúčinný p-hydroxytribuzon, súčastne redukciou karbonylu na sekundárnu alkoholickú skupinu. -monodemetylácia alebo hydroxylácia na methinovej skupine py- razolidinu.

-používa sa aj ako lokálne antiflogistikum vo forme mastí, gélov

Azapropazon –anlgetikum-antipyretikum, antiuratikum, antiflogistikum MÚ: blokáda COX a vychytávanie voľných radikálov -nevyvoláva agranulocytózu

159

LonazolakAminofenazom, Propyfenazon- analgetiká-antipyretiká

2. Oxikamy

Vzťah štruktúry a účinku:1. podmienkou zachovania aktivity je tiazin-3-karboxamid-1,1-dioxidové zoskupenie s metylom na N v polohe 2 a vhodným dusíkatým

heterocyklom na karbamidickom dusíku2. benzén v polohe 5 a 6 môže byť nahradený tiofénom

-majú dlhý polčas eliminácie→ aplikácia raz denne-zosilený antiflogistický účinok

PiroxikamMet: -oxidatívna hydroxylácia na 5`-hydroxypiroxikam

-dehydratácia na tetracyklický metabolit -štiepenie amidickej väzby, dekarboxylácia a zúženie kruhu - používa sa pri bolestivých a zápalových ochoreniach pohybo- vého aparátu

Tenoxikam

Meloxikam -selektívnejší účinok na COX2, má teda menej nežiadúcich účinkov -používa sa u osteoartrózy a reumatických chorôb

B, DERIVÁTY KARBOXYLOVÝCH KYSELÍN

1. Deriváty kys. salicylovej Vzťah štruktúry a účinku, vlastnosti kyseliny salicylovej a acetylsalicylovej popísané v otázke Analgetiká-antipyretiká

Kyselina salicylová Kyselina acetylsalicylová

Kyselina gentisová Salicylan sodný-pri reumatických ochoreniach -pri reumatickej horúčke

Diflunisal

Met.: metabolicky je stály, v moči je vylučovaný nezmenený, prevažná časť vo forme ester a éter-glukuronidov

-má vyššiu lipofilitu a preto má učínnejšie protrahované pôsobenie -nepôsobí antipyreticky (zlý prienik do CNS)

SalicylaminCholinsalicylátLysinsalicylátDipyrocetyl Salazosulfapyridín –sulfónamidové chemoterapeutikum chronických zápalových ochorení tenkého a hrubého čreva-proliečivo, ktoré sa v hrubom čreve redukciou štiepi na sulfapyridin a kyselinu 5-aminosalicylovú (mesalazain), ktorý inhibuje syntézu prostaglandínov a leukotriénov a vychytáva voľné kyslíkové radikály

160

COOH

OHKYS. SALICYLOVÁ

COOH

OCOCH3

KYS. ACET YLSALICYLOVÁ

2. Fenamáty (N-fenylantraniláty)

Vzťah štruktúry a účinku: 1) zachovanie benzénového kruhu kys. antranilovej je výhodne ale nie nutné2) pre aktivitu je potrebná substitúcia m-polohy anilínového radikálu metylom, chlórom alebo trifluormetylom3) aktivitu neruší skôr zvyšuje ďaľšia substitúcia rovnakého charakteru v polohách 2 alebo 2 a 6 anilínového fragmentu, najčastejšie chlórom

alebo metylom

Mechanizmus účinku: blokáda COX, čiastočné vychytávanie voľných kyslíkových radikálov

Kyselina mefenámová –prevažuje u nej analgetický účinok

Kyselina tolfenámová

Met:10 % je eliminovaných močom, oxidatívna hydroxylácia metylu za vzniku kys.α-hydroxy-tolfenamovej, ktorá je ďalej oxidovaná na dikarboxylový metabolit -oxidatívna hydroxylácia anilín. fragmentu v polohe 4 a 5-prevláda antiflogistický účinok

Kys.flufenamová

Met: oxidatívna hydroxylácia na oboch benzénových kruhoch na 5- hydroxy, 4`-hydroxy a 5,4`-dihydroxyflufenámové kyseliny, ktoré sú vylučované ako glukuronidy močom -prevláda antiflogistický účinok -pre dobrý prienik kožou sa používa ako vonkajšie antireumatikum a antiartritikum

Etofenamát

Met: po vstrebaní kožou hydrolytické štiepenie na kys. flufená- movú a tá sa ďalej metabolizuje-perkutánne antiflogistikum a antuireumatikum

3.4. Kys. Aryloctové (acetáty)

Vzťah štruktúry a účinku:1. substuitúciou kyseliny fenyloctovej v p-polohe alkylom alebo alkoxylom sa zvýši antiflogistická aktivita. Pre nežiadúce účinky sa okrem

alklofenaku neuplatnili.2. benzénový kruh nie je pre aktivitu nutný, možná náhrada heterocyklami

3.1. Deriváty kyseliny fenyloctovej

Diklofenak Met: oxidatívna hydroxylácia na arom. jadre kys. fenyloctovej na 5-hydroxydiklofenak, alebo na anilínovom fragmente na 3`-hydroxy,

4`-hydroxy a 4`,5-dihydroxydiklofenak. Metabolity sa vylučujú močom a žlčou.-používa sa u zápalových a degeneratívnych ochorení všetkých druhov-vyššia účinnosť ako indometacín, pretože blokuje COX aj koncentrá- ciu kys. arachidónovej v leukocytoch-použitie pri akútnych stavoch aj dlhodobo (symptomatická liečba reumatických ochorení)

Lonazolak -lipofilita lonazolaku je vystupňovaná tak že vo forme aniónu sa hromadí v lipofilních tkanivách Met: oxidatívna hydroxylácia fenylu na N1 za vzniku p- hydroxylonazolaku - antiflogistikum, antiuratikum

AlklofenakFenklofenak

161

3.2. Deriváty kyseliny indoloctovej

Indometacín Met: desmetylácia na účinný O-desmetylindometacín a neúčinný des-

benzoyl- a des-benzoyl-O-desmetylindometacín, vylučované ako glukuronidy -silný inhibítor COX→ antiflogistikum, analgetikum-antipyretikum -pre NÚ a interakcie sa používa len v určitých indikáciách: reumatické ochorenia zápalového a degeneratívneho charakteru, akútna dna-blokuje syntézu mukopolysacharidov, čo vedie k degeneratívnym zme nám chrupavky

-znižuje antihypertenzívny účinok diuretík, oslabuje hypotenzívne účinky beta-blokátorov, inhibítorov angiotenzín-konvertujúceho enzýmu

Tropesin Met: štiepi sa na kyselinu tropovú a indometacín

-nižšia gastrointestinálna toxicita pri zachovaní antiflogistickej a antiartritickej účinnosti

Tolmetin- môže sa podávať aj deťomEtodolak Sulindak- proliečivo, má polovičnú účinnosť indometacínu a tým aj nižšie nežiadúce účinky

5. Kys. Arylpropionové (propionáty) – profeny

Vzťah štruktúry a účinku:1. benzénové jadro ibuprofenu možno rôzne substituovať lipofilitu zvyšujúcimi substituentmi v m- a p- polohe: alkylom, fenylom, fenoxylom,

aryloxylom2. aktivitu neruší v 3.a 4.polohe napojený druhý arom.kruh alebo heterocyklické zoskupenie3. arom. kruh nie je podmienkou účinku 4. S-konfigurácia je účinnejšia ako R-konfigurácia (chirálny C2 2-arylpropiónového zoskupenia)

-menej nežiadúcich účinkovMÚ: inhibícia COX a migráciu a funkciu leukocytov

Ibuprofen Met: vylučovaný ako glukuronid močom oxidatívna hydroxylácia metylovej skupiny izobutylu na alkoholy až na kyselinu-nižšie dávky- antiflogistikum (bolestivé zápalové a degeneratívne reumatické ochorenia)-vyššie dávky- analgetikum u dysmenorey a bolesti zubov, antipyretikumFlurbiprofen Met: oxidatívna hydroxylácia na fenyle v polohe 4, ktorý čiastočne prechádza na metyléter a hydroxylácia v polohe 3, metabolity sú vylučované ako konjugáty

-používa sa pri reumatických ochoreniach a dne, má aj antipyretické účinky Pirprofen Met: oxidácia na pyrolový metabolit alebo na epoxid až diol, ktoré sú vylučované ako konjugáty -odburávaný na kyselinu 2-(4-amino-3-chlorfenyl)propiónovú, ktorá je eliminovaná ako acetylderivát -analgetikum, antiflogistikum u záplaových degeneratívnych foriem reumatizmu, neuralgií, neuritíd

Naproxen

Met: vylučovaný nezmenený močom ako konjugát -štiepenie metoxylovej skupiny na desmetyl-naproxen -dlhší biologický polčas→ aplikácia 2x denne -má použitie aj pri migréne

Kyselina tiaprofenová

162

Pirprofen

Cl

CH3CHCOOH

N

Met: -oxidatívna hydroxylácia na p-hydroxytiaprofen -redukcia na ketoskupine na sekundárny alkohol

-metabolity sú vylučované ako glukuronidy -silný inhibítor COX a doštičiek, antiflogistikum, analgetikum s krat- ším účinkom -ochranný účinok na kĺbne chrupavky

Ketoprofen

C, SELEKTÍVNE INHIBÍTORY COX- 2

1. Alkanony Nabumeton- proliečivo, ktoré je v pečeni biotransformované na účinnú kyselinu 6- metoxy-2-naftyloctovú

2. SulfonanilidyNimesulid (metansulfoanilid)

- má zosilené protizápalové pôsobenie -blokuje COX-2 a zároveň je lapačom kyslíkových radikálov -znižuje uvoľňovanie enzýmov z neutrofilov, ktoré poškodzujú spojivové tkanivo a chrupavku

Celecoxib -symptomatická liečba zápalu a bolesti pri osteoartróze, reumatoid- nej artritíde -najselektívnejší inhibítor COX2

Farmakologické vlastnosti COX-2 inhibítorov: -analgetický a antiflogistický účinok je na úrovni klasických NSA-absencia antiagregačného účinku-významne nižší výskyt gastrotoxických a nefrotoxických účinkov-lepšia tolerancia

PRÍPRAVKY:Kebuzon: SUPPOSITORIUM KEBUZONIPiroxikam: HOTEMIN, REUMADOR, FLAMEXIN, PRO-ROXICAMMeloxikam: MELOXAN, MOVALISIndometacin: ELMETACIN, INDOBENE, INDOMETACIN 100 BERLIN-CHEMIE supp.Diklofenak: VERAL, VERAL75 RETARD, VOLTAREN, VOLTAREN EMULGEL, DIC LOBENE, DICLOFENAC, DOOLMINA, FLECTOR EP, INFLAMAC, ARTHROTECIbuprofen: BRUFALGIN, BRUFEN, IBALGIN, NUROFEN, MODAFEN, PANAFEN, DO LGIT, IBU-HEPA, IBUFEIN, ADVILNaproxen: NAPSYN, NALGESIN S, NALGESIN FORTE, ALEVEFlurbiprofen: FLUGALIN, FLUGALIN RETARDKetoprofen: FASTUM, KEPROBENE, KETONAL, PRONTOKET, PROFENIDNimesulid: AULIN, COXTRAL, MESULID, NIMED, NIMESILNabumeton: RELIFEXCelecoxib: CELEBREX

REUMATICKÉ OCHORENIA

1.Ochorenia poškodzujúce kĺby degeneratívne ochorenia- osteoartritída zápalové ochorenia- reumatická artritída ankylozujúca spondylitída dna Stillova choroba, Reiterov syndróm, systémový lupus erytematozus reumatické polymyalgie, psoriatrická artritída

2.Ochorenia nepoškodzujúce kĺby –tenisový lakeť zmrznuté rameno (v dôsledku zápalu je kĺb nepohyblivý) bursitída (postihuje rameno, koleno, pätu ako následok traumatického zásahu)

163

OSTEOARTRITÍDA-degeneratívne nezápalové ochorenie, najčastejšia porucha kĺbov-postihuje kĺbovú chrupavku aj kosť pod chrupavkou-vzniká ako následok nepomeru medzi procesom degradácie a obnovy, klesá počet chondrocytov (buniek chrupavky ) a mení sa zloženie sinoviálnej tekutiny(plní funkciu lubrifikantu). Vzniká opuch, zmenšuje sa štrbina medzi kosťami, až nastane jej strata, vznik kalcifikátov s následným trením kosti o kosť, možné až znehybnenie kĺbu-postihuje mužov aj ženy približne rovnako-prejavy: bolesti kĺbov, hlavne ráno (ranná stuhlosť) a pri dlhšom sedení opuch kĺbov znížená funkcia kĺbov celkový zdravotný stav je dobrý

Terapia:1.nefarmakologická- pohybová aktivita, termoterapia, elektrotermoterapia, kúpeľná a rehabili- tačná terapia2.farmakologická -dopĺňanie zložiek chrupavky, ktoré sa užívajú dlhodobo: glukozamín sulfát chondroitín sulfát kyselina hyalurónová -analgetiká, nesteroidné antiflogistiká

ANKYLOZUJÚCA SPONDYLITÍDA-chronické zápalové ochorenie postihujúce stavce chrbtice-vyskytuje sa 5x častejšie u mužova ako u žien-prejavy: ranná stuhlosť strata pohybu chrbtice

REUMATOIDNÁ ARTRITÍDA -zápalové ochorenie kĺbov-postihuje všetky vekové skupiny, častejšie ženy-multifaktoriálne ochorenie s genetickou predispozíciou, ktoré je podmienené aj autoimunitnými pochodmi. Synoviálna membrána sa zapáli, zhrubne. Synoviálna tekutina začne prestupovať extravazálne, zvýši sa jej objem v kĺbe, je vodnatá a  kalná a neplní funkciu lubrifikantu. Pre zvýšený objem vzniká edém, opuch a deformácia. Znižuje sa hybnosť kĺbu, nastáva kalcifikácia kĺbu, trvalá deformácia až nefunkčnosť.-začína jedným kĺbom a postihuje aj ostatné-prejavy: bolestivosť kĺbov citlivosť kĺbov na dotyk teplé kĺby edémy znížená hybnosť, ranná stuhlosť úbytok svalovej hmoty a sily, úbytok hmotnosti zvýšená telesná teplota, únava, slabosť

Diagnostika reumatoidnej artritídy:-ranná stuhlosť trvajúca aspoň jednu hodinu a trvá 6 týždňov-postihuje aspoň 3 kĺby a je sprevádzaná opuchom -symetrický opuch-tvorba podkožných uzlíkov-röntgenologické zmeny -pozitívny reumatoidný faktor

-v patogenéze zohrávajú dôležitú úlohu T-lymfocyty, ktoré sú aktivované neznámymi patogénmi, čo vedie k imunologickým zmenám

Terapia: antiflogistiká- tablety, krémy, masti, gély, spreje, náplaste Účinky NSA: zmiernenie intenzívnej kĺbovej bolesti skrátenie rannej stuhlosti lokálny ústup artritídy zlepšenie kĺbovej funkcie optimalizácia kvality života-nedá sa vyliečiť, skôr symptomatická liečba bolesti

DNA (Arthritis uratica)-familiárne metabolické ochorenie, vyskytujúce sa prevažne u mužov-spôsobené nepomerom medzi produkciou a vylučovaním kyseliny močovej. Je zvýšená produkcia a znížené vylučovanie kyseliny močovej, hypreurikémia. Zvyšuje sa koncentrácia kyseliny močovej v plazme nad hranicu rozpustnosti, začne vypadávať vo forme kryštálov.Urátové kryštály sú fagocytované granulocytmi, infiltruje sa nimi tkanivo, urát sodný sa ukladá do kĺbov, chrupaviek, obličiek, vzniká zápal. Po latentnom štádiu sa dostavia akútne záchvaty (spôsobené ukladaním urátov do kĺbov) s opuchom a bolestivosťou kĺbov, ktoré prechádzajú na chronickú deformujúcu dnavú artropatiu.

A, primárna- geneticky podmienená- zvýšená tvorba kys. močovej z endogénnych zdrojov

164

B, sekundárna- zvýšený rozpad nukleoproteínov alebo znížené vylučovanie kyseliny močo- vej pri zlyhaní obličiek

-prejavy: hyperurikémia opuch sčervenanie bolestivosť kĺbov na dotyk-zvyčajne v jednom kĺbe nohy alebo členku

Terapia- ANTIURATIKÁ+ diéta

1.terapia záchvatu- s cieľom potlačiť bolesť Kolchicin [prípravky COLCHICUM DISPERT, COLCHICUM AUTUMNALE] -tropánový alkaloid zo semien Colchicum autumnale -bráni fagocytóze urátových kryštálov -znižuje bolestivosť a zápal ak sa podá počas prvých 12-24 hod -terapia maximálne 3 dni a prerušuje sa ihneď po nástupe účinku -nežiadúcim účinkom je hnačka

nesteroidné antiflogistiká- fenylbutazon, kebuzon, ibuprofen, indometacin, diklofenak -blokujú syntézui prostaglandínov, inhibujú fagocytózu urátových kryštálov leukocytmi, majú aj urikosurický účinok -podávame ich maximálne 3-5 dní

glukokortikoidy

2.prevencia medzi záchvatmi- predchádzať záchvatu a dlhodobo znížiť hladinu kys. močovej a tým zabrániť degeneratívnym kĺbnym zmenám Urikosuriká

-organické kyseliny ktoré zvyšujú renálne vylučovanie alebo blokujú tubulárne vstrebávanie kys. močovej (inhibujú v proximálnom tubule transport iných organických látok, bránia resorpcii kys. močovej kompetíciou o transportný proteín)-dve odlišné urikosuriká môžu antagonizovať svoj účinok navzájom-terapia je dlhodobá a začína sa s ňou 2-3 týždne po záchvate-aby sa zabránilo tvorbe močových kameňov, treba zaistiť diurézu, alkalizovať moč a zahájiť terapiu nižšími dávkami urikosurík-kyselinu acetylsalicylovú ako analgetikum nepodávame, pretože môže inhibovať sekréciu kys. močovej-vzhľadom k zvýšenému vylučovaniu kys. močovej, môžeme na začiatku terapie rátať s provokáciou akútneho záchvatu

Probenecid -blokuje tubulárnu resorpciu kys. močovej v obličkách, čím zvyšuje jej vylu- čovanie močom Met: eliminuje sa ako glukuronid a oxidatívna desalkylácia -použitie pri chronickej dnavej artritíde

Benzbromaron -blokuje tubulárnu resorpciu kys. močovej v obličkách a zvyšuje jej - vylučovanie

Met: 50% sa vylučuje v nezmenenej forme, mono- a di-debromácia, vylučovanie metabolitov vo forme glukuronidov -u primárnej hyperurikémie a dny -môže sa kombinovať s allopurinolom, sulfinpyrazon -salicyláty znižujú jeho účinky

Sulfinpyrazon -zvyšuje vylučovanie kys. močovej , má antiagregačný účinok (blokáda tvorby tromboxánov) -jeho účinky sú aditívne s probenecidom

Urikostatiká- blokujú tvorbu kys. močovej

165

Allopurinol [prípravok MILURIT]

MÚ: Inhibícia xantin oxidázy→ blokáda premeny hypoxantínu a xantínu na kys. močovú met: oxidativna hydroxylácia na účinný 6-hydroxyallopurinol (oxipurinol)

-urikosuriká znižujú jeho účinok -nevedie k tvorbe močových kameňov

TERAPIA REUMATICKÝCH OCHORENÍ:1.nenarkotické analgetiká2.antireumatiká I. rádu- nesteroidné antiflogistiká3.antireumatiká II. rádu = chorobu modifikujúce antireumatické liečivá ( používané keď NSA nezaberajú) -ich účinok nastupuje po dlhšej dobe (niekoľko mesiacov podávania) a po ich vysadení sa príznaky vrátia -najčastejšie používané antireumatiká -symptomatické liečivá často s toxickými účinkami, ktoré možno znížiť kombináciou men- ších dávok dvoch liečiv

Der. zlata -po ich podaní miznú zápalové uzlíky, zlepšuje sa stav v mimokĺbnej oblasti, tlmia bolesť, spomaľujú progresiu zápalu, potláčajú imunitnú odpoveď (inhibícia zrenia a funkcie mononukleárnych fagocytov)-terapeutický efekt sa dosiahne až po niekoľkomesačnom podávaní, keď sa v kĺbe nahromadia v dostatočnej koncentrácii-po prerušení ich podávania dochádza opätovne k zhoršeniu stavu-aplikujú sa hlavne parenterálne, auranorfin aj perorálne-majú veľa nežiadúcich účinkov, pre ktoré je terapia časovo obmedzená: dermatitída, trombocytopénia, proteinúria, stomatitída, pigmentácie, kovová chuť, GIT problémy(po perorálnych)

Aurothiojablčnan sodný Auranorfin

-použitie v počiatočnom štádiu aktívnej progresívnej polyartritídy

AurathioglukózaAurathiomalát sodný

chlorochin- antimalarikum, používané u miernejších foriem, NÚ: degenerácia retiny D-penicilamin- účinok aj NÚ porovnateľné s derivátmi zlata imunomodulátory –cyklosporín A, levamizol imunosupresíva- cyklofosfamid, metotrexát (najčastejšie používaný), azatioprin [IMURAN] sulfasalzin- salicylátový derivát sulfapyridinu, v hrubom čreve sa štiepi a uvoľňuje anti flogistoický aminosalicylát

4.antireumatiká III: rádu – kortiksteroidy5.látky na lokálne použitie -derivanciá (etofenamát- ETOGEL, RHEUMON, TRAUMON)6.analgeticky účinné látky iných terapeut. skupín- myorelaxanciá, neuroleptiká, anxyolytiká7.antiartrotiká- tkanivové extrakty(Reumolon, Arteparon)

FARMAKOGNÓZIA

Vonkajšie antiflogistiká- hyperemiká-lokálnym podráždením v mieste aplikácie vyvolávajú zvýšené prekrvenie, ktoré urýchľuje vyplavenie škodlivých splodín a patologických produktov látkovej výmeny z postihnutého miesta. Hyperemizujúcím efektom v mieste aplikácie zmierňujú zápalové procesy.

-Perorálne antiflogistiká, ktoré dobre prenikajú kožou: kebuzon, tribuzon, ibuprofen, diklofenak, etofenamátHyperemiká sa často kombinujú s týmito antiflogistikami, kde pôsobí hyperemikum ako adjuvans, ktorý urýchli nástup účinku a vstrebanie antiflogistika.

Indikácie: reumatické kĺbne problémy, neuralgie, neuritídy, myalgie,...

1) anorganické zlúčeniny: jód, jodid draselný, hydroxid amónny2)látky rastlinného a   živočíšneho pôvodu: živočíšne jedy- hadí, včelíheparinoidy, hirudín, heparínrastlinné látky: extrakty rastlín, hlavne siličných drog

166

éterické oleje- Ol. levandulae, menthae piperitae, eucalypti, pini, thymi gáfor, mentol, thymol, cineol (eukalyptol), terpin, alfa-terpinol borneol, kapsaicin metylsalicylát, 2-hydroxyetylsalicylát estery kys. nikotínovej- lipofilnejšie kožou lahšie penetrujúce: metyl- až hexylnikotinát, benzylnikotinát

Metylsalicylát-vonkajší derivans u kĺbového a svalového reumatizmu

GáforMet: oxidácia na hydroxy- a oxy-deriváty vylučované ako glukuronidy-používa sa ako liehový roztok, opodelok a v kozmetike

PRÍRODNÉ ANTIFLOGISTIKÁ:

Deriváty kyseliny salicylovej- Salix sp.-spomínané v otázke analgetiká-antipyretiká

Aescín: Hippocastani semen, Aesculus hippocastanum, Hippocastanaceae Obsahuje: triterpénové saponíny- escín, ktorý je zmesou nehemolyzujúceho kryptoescínu a hemolyzujúceho β-escínu -flavonové glykozidy- bi- a triozidy kvercetínu a kempferolu, katechín -škrob, proteíny, olej, kumarín eskulínPoužitie: normalizácia patologicky zvýšenej permeability krvných ciev a tkanív, t.j. tvorby edémov, na normalizáciu patologicky zvýšeného tonusu vén- venofarmakum. Pri varixoch, ulcus cruris, hemoroidoch, -antiflogistický a antiexsudatívny účinok-prípravky: YELLON gel., cps., ANAVENOL, REPARIL gel., drg., inj.,CYCLOVEN drg., VENITAN crm

Chamazulén, bisabolol, bisabololoxidy A, B, C, Oleum et flos chamomillae, Matricaria recutita, Asteraceae (ČSL 4, flos aj v SL 1)Silica obsahuje 15% chamazulénu (monocyklický seskviterpén)- vzniká z bisabololu 10-25% α-bisabolol 10-25% α-bisabololoxid A, B polyíny, farnezén, kumarínové deriváty (herniarín), flavonoidy (apigenín, lu teolín, kvercitrín), slizyPoužitie: spazmolytický(účinok bisabololu a bisabololoxidu), antiflogistický (prejav chama- zulénu), karminatívny, stomachický účinok-vo forme záparu, extraktu, tinktúry pri črevných a žalúdočných ťažkostiach, kŕčoch a zápaloch-externe do kúpeľov, na výplachy, omývanie-prípravky CONTRASPAN gtt., CYNAROSAN gtt., BABYNOS gtt. ako karminatíva

Millefolii herba (flos), Achillea millefolium, Asteracea (ČSL 4, herba aj v SL 1) Silica obsahuje: proazulény, pinény (25%), karyofylén, proazulénové guajanolidy, polyíny,

-triesloviny tanínového typu, fenolové kyseliny, triterpény, steroly, dusíkaté látky, kumaríny a minerálne soliPoužitie: antiflogistikum, karminatívum, spazmolytikum, stomachikum, cholagogum, aroma- tické amarum-zvonka na obklady, výplachy, kúpele

Glycyrizín- Radix liqiuiritiae, Glycyrrhiza glabra, Fabaceae (ČSL 4, SL 1)Obsahuje: 2-15% triterpénových saponínov- hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyri- zín, čo je veľmi sladko chutiaca amóniová alebo vápenná soľ kyseliny glycyrizíno vej, rozštiepením glykozidu sladká chuť mizne -ďalšie saponíny- kyselina glabrínová, likviricigenín a izolikviricigenín (zodpoved- né za žlté zafarbenie) -flavónové deriváty (likviricín), látky typu estrogénových steroid.hormónov, horčina glycyramínPoužitie:-expektorans so sekretolytickými a sekretomotorickými účinkami - účinky bakteriostatické a antivirózne zabezpečené kyselinou glycyrizínovou -diuretické, spazmolytické, antiflogistické vlastnosti -pri vredovej chorobe žalúdka, gastritíde, tráviacich ťažkostiach, profylaktikum vre- dovej choroby -korigens chuti -deoxykortikósterónu podobné pôsobenie sa využíva pri liečbe reumatických ochore- ní- artritídach, Addisonovej chorobe, zápalových ochoreniach

167

-nie je vhodná pri ochoreniach pečene, vysokom krvnom tlaku a nedostatku draslíka v tele (vyplavuje ho) -prípravky IPECARIN gtt., BETULAN

Arnicae flos, Arnica montana, Asteraceae Obsahuje: saponíny arnidiol a faradiol Použitie: antiflogistikum, antireumatikum

Salviae foilum (herba), Salvia officinalis, Lamiaceae (folium a tinktúra v SL 1)Obsahuje: silica obsahujúca tujón a ďalšie monoterpény, a malé množstva seskviterpénov -triesloviny, flavonoidy, triterpény (kyselina oleanolová a jej deriváty), horčiny diterpénového charakteru (pikrosalvín), tiamín, kyselina nikotínováPoužitie: antiflogistikum pri zápaloch v ústnej dutine, hltana, pri gingivitídach, stomatitíde -pri nadúvaní, poruchách trávenia, zápaloch sliznice tráviaceho traktu, pri hnačkách -antihidrotikum pri nežiadúcom potení -v kozmetike- zubné pasty, mydlá, šampóny, ...-Oleum salviae v prípravku FLORSALMIN

Balsamum peruvianum, Myroxylon balsamum, Fabaceae (SL 1)Obsahuje: cinameín- zmes esterov kys. škoricovej a benzoovej s benzylalkoholom, -živicové látky- ester kys. škoricovej a perurezitanolovej, voľnú kys. škoricovú -pre pach charakteristický β-nerolidolPoužitie: externe ako dezinficiens, mierne derivans, podporuje granuláciu Na hojenie omrzlín, dekubity, proti svrabu Principia e Oleo maydis- Zea mays, Poaceae (Mayidis oleum rafinatum v SL 1)-kukuričný olej obsahuje vitamín F, olej tvoria glyceroly kys. olejovej, linolovej, linolénovej

Hyperici herba, Hypericum perforatum, Hypericaceae (ČSL 4, SL 1)Obsahuje: diantróny- hypericín (1%) a jeho deriváty -silica, flavónové glykozidy (rutín, hyperozid, kvercetín), katechínové triesloviny (10%), kyselina chlorogénováPoužitie: antidiaroikum, hemostatikum, adstringens (pre obsah trielsovín) Sedatívum, stomachikum, laxatívum (antidepresívne účinky vďaka hyperforínu, ktorý inhibuje spätné vychytávanie serotonínu, dopamínu, noradrenalínu, GABA v synapsiách) Hypericín spôsobuje slabo euforizujúci účinokDiantróny spôsobujú fototodynamické pôsobenie

168

NEUROLEPTIKÁ ( N05A)xneuroleptikaNeuroleptiká = antipsychotiká = veľké trankvilizéry

-látky, ktoré sú schopné pri dlhodobom podávaní potláčať psychotické symptómy, najmä bludy halucinácie u schizofrénie, schizoafektívnych psychóz a maniodepresívnych psychóz.

-psychózy – ťažké psychické poruchy charakterizované chorobne zmeneným vnímaním , prežívaním, interpretáciou reality; poruchami orientácie, pamäti a konania (psychomotorický nekľud až agresivita / apatia, uzavretosť)

-okrem toho majú aj ďalšie použitie ako antiemetiká, antihistaminiká a využívajú sa aj v neuroleptanalgézii

Psychotické príznaky: - pozitívne: halucinácie, bludy, agresivita, agitovanosť - negatívne: autizmus, emočná oploštenosť, strata záujmov, nedostatok vôle - afektívne: depresia, úzkosť, mánia a ich zmiešané formy - kognitívne: narušenie spracovania informácií, koncentrácie, rečových schopností

Rozdelenie psychóz: - organické (somatogénne) – poruchy vznikajú v dôsledku poškodenia mozgu (1° telesná choroba, toxické vplyvy, chirurgický zákrok)- funkčné (endogénne) – nemajú známu príčinu, v dôsl.určitých predispozícií napr. genetických faktorov

Príčina vzniku psychóz: - nadmerná aktivita dopaminergného systému =>zvýšená hladina dopamínu - u psychotických pacientov bývajú zmnožené D2 receptory

Rozdelenie antipsychotík:

1.generácia – neuroleptiká – ovplyvňujú iba pozitívne príznaky psychóz, po užití vzniká tzv. neuroleptický syndróm,veľa NÚ a) sedatívne – blokáda D,α,M,H,5-HT receptorov, pôsobia proti psychomotorickému nekľudu -fenotiazíny – chlórpromazín, levomepromazín, tioridazín, periciazín -tioxantény – chlórprotixén, klopentixol b) incizívne – blokáda D2 receptorov, pôsobia proti halucináciám a bludom -fenotiazíny – perfenazín, flufenazín, prochlórperazín, trifluórperazín -tioxantény – flupentixol -butyrfenóny a difenylbutylamíny – haloperidol, droperidol, penfluridol, pimozid

2.generácia – atypické antipsychotiká – potláčajú aj ďalšie príznaky psychóz,bez NÚ typických pre 1.gen. (neurolept.syndróm) a) selektívni antagonisti D2/D3 receptorov –benzamidy: sulpirid, amisulpirid, tiaprid b) SDA – serotoninergní a dopaminergní antagonisti – blokáda 5-HT2, D2/D3 receptorov -benzizoxazoly – risperidon -benzizotiazoly – ziprasidon -imidazolidinóny – sertindol c) MARTA – multireceptoroví antagonisti – blokáda M,D2,H1,5-HT2 receptorov -dibenzodiazepíny – klozapín -fenobenzodiazepíny - olanzapín

Mechanizmus účinku antipsychotík:

-pôsobenie sa vysvetľuje blokádou dopamínových receptorov (najmä D2) v rôznych oblastiach CNS-žiadúca je blokáda: - v mezolimbickej oblasti = tlmenie pozitívnych psychotických príznakov - v chemorecepčnej zóne pre zvracanie = antiemetický účinok-nežiaduca je blokáda: - v bazálnych gangliách, corpus striatum = vznik extrapyramídových príznakov - v hypotalamus a hypofýza = zvýšená sekrécia prolaktínu

- v prefrontálnom kortexe = hypoaktivita D-rec.vedie k negatívnym psychotickým príznakom (na tlmenie negatívnych príznakov majú priaznivý vplyv tzv. atypické neuroleptiká blokujúce 5-HT2 receptory)- blokáda ďalších receptorov: -α – útlm vigility,sedácia, pokles TK, útlm termoregulácie (NÚ)

-M – útlm vigility,sedácia, sucho v ústach -H1 – útlm vigility,sedácia, zvýšený apetít -5-HT – odstránenie negatívnych príznakov, zníženie strachu, anxiolýza

Neuroleptiká – 1.gen.

Účinok: na pozitívne psychotické príznaky , ďalej: antiemetický účinok a antihistamínový účinok

NÚ: - neuroleptický syndróm – dochádza k obmedzeniu aktivity, ale spinálne reflexy sú zachované; zvláštny stav ukľudnenia, znížená pohyblivosť so zachovaním reflexov, ospalosť, znížená vigilita, zníženie iniciatívy a záujmu o okolie, útlm emócií, postupný ústup agitovanosti a agresivity, zníženie naliehavosti bludov a halucinácií, parkinsonov syndróm, myšlienkové pochody (schopnosť riešiť matematické úlohy) sú zachované

-ortostatická hypotenzia, tachykardia, hyperprolaktinémia –gynekomastia a galaktorhea (=>pseudogravidita), malígny hypertermický syndróm (podáva sa dantrolen), ikterus (cholestáza, hyperbilirubinémia, pečeňové lézie), dermatitídy, fotosenzitivita, zvýšená pohotovosť k epileptickým záchvatom následkom zníženia prahu pre kŕče, sucho v ústach, prírastok hmotnosti

169

Atypické antipsychotiká – 2.gen: - najpriaznivejší klinický profil

Účinok: na pozitívne, negatívne, afektívne, príp.aj kognitívne príznaky,často sú účinné aj u rezistentných foriem schizofrénie- selektívne blokujú D receptory v mezolimbickej oblasti =>málo NÚSel.antag D rec. – bez katalepsie a extrapyramidálnych príznakov, NÚ: hyperprolaktinémiaSDA – bez anticholinergných a antihistamínových účinkov, NÚ: hyperprolaktinémiaMARTA – spoľahlivé pôsobenie, nevyvolávajú hyperprolaktinémiu!, NÚ: anticholinergné,adrenolytické, antihistamínové účinky (zvýšenie telesnej hmotnosti), myelotoxicita (klozapín)

Rozdelenie z   hľadiska chemickej štruktúry:

1. Tricyklické neuroleptiká: a) deriváty fenotiazínu – promazín, chlórpromazín, levomepromazín, prochlórperazín, trifluórperazín, perfenazín,flufenazín, flufenazíndekanoát, tioridazín, periciazín b) deriváty 6,6,6-tricyklov – azafenotiazíny a tioxantény – chlórprotixén, klopentixol, zuklopentixol, flupentixol/dekanoát/ c) deriváty 6,7,6-tricyklov – dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny – klorotepin, oxyprotepin, loxapin, klozapin, klotiapin

2. Butyrfenóny a difenylbutylamíny a) butyrfenóny – haloperidol, trifluórperidol, droperidol, melperon b difenylbutylamíny – penfluridol, fluspirilén, pimozid

3. Ortopramidy – sulpirid, amisulpirid, tiaprid

4. Iné štruktúry – risperidon, molindon, sertindol

1. Tricyklické neuroleptiká

a) Deriváty fenotiazínu

Vzťah štruktúry a   účinku:

- podmienkou pre zachovanie A je trojuhlíkatý reťazec medzi dusíkom fenotiazínu a postrannou bázickou aminoskupinou, ktorý môže tvoriť časť heterocyklu, alebo môže byť substituovaný na prostrednom uhlíku metylom (L-izomér) - A zvyšuje bázický dusík viazaný do heterocyklu, súčasne sa znižuje sedatívne pôsobenie - účinok zvyšuje substitúcia v polohe 2 (R2) fenotiazínu elektroneg. skupinou a to v poradí H< Cl < CH3O < CH3CO < CF3, príp. CN, CH3S, CH3SO2, substitúcia týmito substituentami v iných polohách znižuje až ruší aktivitu -substiúcia v polohe 1 aktivitu výrazne znižuje v dôsledku bránenia interakcii medzi polárnym substituentom v polohe 2 a protónom kvarterizovanej bázickej aminoskupiny -esterifikáciou OH skupiny fenazínov vznikajú deriváty s protrahovaným účinkom (depotné injekčné podávanie vo forme lipofilných esterov kyseliny dekánovej)

Metabolizmus promazínov:

- oxidácia na postrannom bázickom dusíku, N a  S fenotiazínového skeletu a benzénových kruhoch: 1. S – oxidácia – vzniká sulfoxid až sulfón

2. N – demetylácia – vzniká mono až di demetylovaný derivát 3. N – desalkylácia – vzniká N-oxid 4. – hydroxylácia– vznikajú hydroxymetabolity vylučované ako O-glukuronidy

Metabolizmus perazínov a   fenazínov:

170

- podobný biotransformačným cestám promazínovej rady : N-desalkylácia, S-oxidácia, oxidatívna hydroxylácia aromatických kruhov, avšak N-oxidácia prebieha na oboch dusíkoch piperazínu. Hydroxymetabolity sú vylučované ako glukuronidy.- u fenazínov prednostne vznikajú vedľa S-oxidu N-dealkyl- a hydroxymetabolity- tioridazín – oxidácia na oboch sírach na mono- a di- sulfoxidy až mono- a di- sulfóny

b) Deriváty 6,6,6, - tricyklov: Azafenotiazíny a tioxantény Azafenotiazíny Tioxantény

Vzťah štruktúry a   účinku :

- azafenotiazíny – substitúcia elektronegatívnym substituentom aktivitu azafenotiazínov znižuje- tioxantény – trojuhlíkatý bázický reťazec viazaný v polohe 9 umožňuje vznik cis-trans izomérov, aktívne sú iba cis izoméry z dôvodu zachovania interakcie medzi protónom kvartérnejaminoskupiny a substituentom s voľným elektrónovým párom v polohe 2. Zrušenie izomérie hydrogenáciou = zníženie až zrušenie neuroleptickej aktivity- elektronegatívny substituent v polohe 2 zvyšuje aktivitu- podmienkou účinku je zachovanie trojuhlíkatého spojovacieho reťazca- možnosti obmeny postrannej bázickej aminoskupiny

Metabolizmus:- 4 hlavné biotransformačné procesy: - S-oxidácia na sulfoxidy, N-demetylácia, N-oxidácia a  oxidatívna hydroxylácia aromatických kruhov. Vylučovanie vo forme O a N glukuronidov.

c) Deriváty 6,7,6 – tricyklov: Dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny

Vzťah štruktúry a   účinku :

- výhodná je substitúcia polárnym substituentom napr. Cl v polohe 8- bázická zložka: N-metylpiperazínová resp. hydroxyalkylpiperazínová skupina musí byť priamo viazaná na uhlík 7- článkového kruhu- aktivita sa nemení ak u dibenzodiazepínov nahradíme NH v polohe 5, sírou, kyslíkom, CH2 skupinou, ale poklesne účinok O < CH2 < S < NH- klozapin – vzhľadom na opačnú orientáciu Cl má nižšiu účinnosť vzhľadom na dávku, ide o tzv. atypické neuroleptikum selektívne blokujúce D2

receptory => slabšie parkinsonické príznaky, ale riziko agranulocytózy

Metabolizmus:-obdobný ako u fenotiazínov a tioxanténov, t.j. najmä N-demetylácia, S a N- oxidácia, oxidatívna hydroxylácia aromat.kruhov a konjugácia za vzniku glukuronidov.

2. Butyrfenóny a   difenylbutylamíny

171

Butyrfenóny:

Difenylbutylamíny:

Vzťah štruktúry a   účinku:

- podmienkou zachovania vysokej aktivity je prítomnosť flóru v p-polohe butyrfenónov aj difenylbutylamínov- optimálna aktivita je viazaná na nerozvetvený trojuhlíkatý reťazec- náhrada ketonickej skupiny butyrfenónov inou skupinou napr. éterovou či tioketonickou pôsobí dysterapeuticky. Možná je iba náhrada 4-fluórmetínovým zoskupením za vzniku difenylbutylamínov, s nižšou účinnosťou, ale s dlhším účinkom.- výhodná je substitúcia Cl, Br v p-polohe a súčasná substitúcia CF3 v m-polohe fenylpiperidínového fragmentu- možná je rozličná substitúcia v polohe 4 piperidínu (OH, estery s lipofil.kyselinami = protrahovaný účinok)

Metabolizmus:

-haloperidol: 1. oxidatívna N-desalkylácia vedľa sekundárneho amínu – vzniká kys. p-F-benzoylpropiónová a tá je odbúravaná β-oxidáciou na kys. p-F-fenyloctovú a tá je vylučovaná ako konjugát s glycínom.

2. v malej miere dochádza k redukcii karbonylovej skupiny na sekundárny alkohol

3. Ortopramidy (Benzamidy)

Vzťah štruktúry a   účinku :

- určujúcim faktorom pôsobenia ortopramidov je charakter substitúcie najmä v aromatickej časti- základom štruktúry je aromatické jadro substituované cez charakteristickú –CO-NH- väzbu aminoacetálovým reťazcom a s metoxy- skupinou v o-polohe, ktorá je schopná tvoriť vodíkovú väzbu s vodíkom aminoskupiny-substitúcia rozhoduje či liečivo bude neuroleptikom alebo antiemetikom

Metabolizmus: - nepatrne metabolizované, z väčšej časti vylučované nezmenenéFarmakognózia:

RESERPIN inj., tbl. (ČSL 4 - Reserpinum) – antipsychotikum, ktoré bolo do terapie psychóz zavedené približne v  tej istej dobe ako chlorpromazin, dnes sa ako antipsychotikum využíva iba málo, vzhľadom na existenciu účinnejších látok s menšími nežiadúcimi účinkami (predovšetkým depresie). Dávkovanie v psychiatrii: 5-15 mg/deň. Nepriamym sympatolytickým účinkom účinkom pôsobí hypotenzívne, preto je tiež používaný v  kombinácii s inými látkami ako antihypertenzívum (CRYSTEPIN drg.), dnes je menej používaný z dôvodu indukcie depresií so samovražednými sklonmi.

Mechanizmus účinku:

- rezerpín –patrí medzi nepriame sympatolytiká, veľmi ľahko preniká do CNS a nervových zakončení, viaže sa na membrány vezikúl a bráni vstupu katecholamínov a serotonínu do vezikúl. Výsledkom je postupný pokles až vyčerpanie (deplécia) neurotransmiterov v granulách, čo má za následok malé alebo žiadne uvoľňovanie neurotransmiterov z granúl pri vzniku akčného potenciálu. Efekt rezerpínu je daný ireverzibilným poškodením membrán granúl a účinok prestane až po výmene granúl za nové. Katecholamíny v cytoplazme sú rozkladané MAO. Nedostatok neurotransmiterov v synaptickej štrbine vedie k senzibilizácii postsynaptických receptorov.

172

Rezerpín získava sa z koreňa rastliny Rauwolfia serpentina (Rauwolfiae radix) z čeľade Apocynaceae. Táto rastlina obsahuje až 50 indolových alkaloidov (2-3%), ktoré možno rozdeliť na :

- slabo bázické terciárne indolové bázy (rezerpín, pseudorezerpín, johimbín)- terciárne indolové bázy strednej bázicity (ajmalín, izoajmalín)- silné kvartérne bázy (serpentín, serpentinín)Obsah alkaloidov kolíše podľa proveniencie, ročného obdobia a je ovplyvnený geneticky.

Rozdelenie indolových alkaloidov:1.jednoduché indol. alkaloidy- psilocybín – r. Psilocybe (Agaricaceae)- fyzostigmín – Semen calaber – Physostigma venenosum (Fabaceae)- harmán, harmín, harmalol – Passiflorae herba – Passiflora incarnata (Passifloraceae)2. zložené indolové alkaloidy a) zložené momoterpénové indol. alkaloidy – na ich tvorbe sa okrem tryptofánu zúčastňuje aj monoterpénový prekurzor odvodený od sekaloganínu. Podľa monoterpénovej zložky sa delia na :- aspidospermínový typ (vindolín, aspidospermín, quebrachamín)

Vincae herba – Vinca minor (Apocynaceae)Cortex quebracho – Aspidosperma quebracho – blanco (Apocynaceae)- yohimbínový (loganínový, genciopikrínový) typ – yohimbín, rezerpín; strychmín, brucínRauwolfiae radix – Rauwolfia serpentina (Apocynaceae)Yohimbae cortex - Pausinistalia yohimbae (Rubiaceae)Strychni semen – Strychnos nux vomica (Loganiaceae)- ibogaínový typ – voakangín, katharantín; chinínové alkaloidy – cinchokamín, chinínCinchonae cortex – Cinchona succirubra (Rubiaceae)b) hemiterpénové alkaloidy- klavínové alkaloidy – chanoklavín, agroklavín, elymoklavín- deriváty kyseliny lyzergovej – jednoduché amidy (ergometrín), peptidové alkaloidy (ergotamín)

Secale cornutum – Claviceps purpurea (Clavicipitaceae)

NEUROLEPTIKÁ

1. Tricyklické neuroleptiká

a) Deriváty fenotiazínu

chlorpromazin levomepromazin

prochlorperazin trifluorperazin

perfenazin flufenazin

flufenazin – dekanoát (depotná forma umožňuje podávať u nespolupracujúcich pacientov 1x mesačne)

173

tioridazin periciazin

b) Deriváty 6,6,6-tricyklov – azafenotiazíny a tioxantény

chlorprotixen flupentixol / flupentixol-dekanoát

c) Deriváty 6,7,6-tricyklov - dibenzotiepíny a dibenzodiazepíny

klorotepin oxyprotepin / oxyprotepin dekanoát

klozapin loxapin

2. Butyrofenóny a difenylbutylamíny

haloperidol / haloperidol dekanoát (R1=Cl, R2=H) droperidol

trifluperidol (R1=H, R2=CF3)

melperon fluspirilen

174

pimozid penfluridol

3. Benzamidy (ortopramidy)

sulpirid amisulprid tiaprid

4. Iné štruktúry

risperidon molindon

5. Alkaloidy Rauwolfia a ich analógy

rezerpín

Odlišný mechanizmus účinku - blokádou spätného príjmu neurotransmiterov zo synaptickej štrbiny do zásobných vezikúl dochádza k vyčerpaniu ich zásob. V súčasnosti už nepoužívaný pre možnosť vzniku ťažkých depresií.

175

NOSOVÉ PRÍPRAVKY, ANTIASTMATIKÁ (R)xnosovePrípravky :Nasivin – oxymetazolín (α1 sympatomimetikum, dekongestívum)Berotec – fenoterol (bronchodilatans, antiastmatikum)

1. Farmakológia

Do skupiny R – respiračný systém patria : R01 rinologiká R02 laryngologiká R03 antiastmatiká R05 expektoranciá, mukolytiká a antitusiká R06 antihistaminiká na celkové použitie R07 varia-iné lieky respiračného systému

NOSOVÉ PRÍPRAVKY

Dýchacia sústava sa skladá z horných dýchacích ciest (nosová dutina, hltan), a dolných dýchacích ciest (hrtan, priedušnica, priedušky, pľúca). Základnou funkciou DC je zabezpečiť výmenu plynov. Ochorenia horných DC možno liečiť samoliečbou voľnopredajnými liekmi, ochorenia dolných DC treba konzultovať s lekárom. Príčiny dýchacích ťažkostí možno rozdeliť na : - ochorenia nosovej sliznice (rinitídy) a  vedľajších nosových dutín (sínusitídy)

- ochorenia hltana a dutiny ústnej- ochorenia respiračného systému

Ochorenia nosa sa vyskytujú najčastejšie vo všetkých vekových kategóriách, majú charakter zápalu a vyvolávajúcim činidlom môžu byť – vírusy (30), baktérie (streptokoky, pneumokoky, stafylokoky), plesne, alergény, parazity, toxíny, mechanické vplyvy, kombinácie viacerých faktorov.Nádcha je zápal sliznice nosa, s celým radom charakteristických príznakov. O nádche sa hovorí, ak je prítomný aspoň jeden z nasledujúcich príznakov :

- prekrvenie a zdurenie sliznice nosa- sekrécia z nosa (rhinorea)- obštrukcia nosa (upchatý nos)- svrbenie a dráždenie v nose (spojené s kýchaním)

Popri týchto príznakoch sa tiež objavuje zúženie DC a dychová tieseň.

Podľa International Consenzus Report on Diagnosis and Managment of Rhinitis (Copenhage 1994) sa rinitídy delia na :1. Alergická - sezónna - Prejavuje sa zvýšenou sekréciou z nosa, úporným kýchaním a dráždením na kýchanie, vyskytuje sa v období maximálneho

kontaktu s alergénmi, hl. rastlinnými (trávy, peľové alergény, breza previsnutá, dub).Niekedy sa hovorí o tzv. polinóze.

- celoročná - Má chronický priebeh, je pri nej zvýšená obštrukcia nosa na základe pôsobenia alergénov vonkajšieho prostredia, ktoré sa vyskytujú v priebehu celého roka (produkty roztočov, baktérií, plesní, peria, srsti zvierat ...).

2. Infekčná - akútna - V počiatočnom štádiu je charakteristická prekrvením sliznice nosa, pálením až bolestivosťou v nose, až neskôr sa objavuje sekrécia, ktorá môže byť vodnatá (vírus), alebo hnisavá (baktéria), môže sa vyskytnúť aj poškodenie sliznice vedľajších nosových dutín.

- chronická - Je zvyčajne vírusového, menej často bakteriálneho (výnimočne mykotického al. parazitárneho ) pôvodu. Charakterizuje ju nosová obštrukcia striedavo periodicky so zvýšenou nosovou sekréciou.

3. Ostatné - idiopatická - Vazomotorická, s veľmi vysokou nosovou sekréciou vyvolanou rozličnými látkami (cigaretový dym, zmeny teploty, vlhkosti, niekedy nemožno určiť príčinu).

- NARES - Non alergic rinitis with eozinofils (nealergická s eozinofilmi). - lieková - Niektoré antihypertenzíva (guanetidín), k. acetylsalicylová, perorálna antikoncepcia - potravinová - napr. múka - emocionálna - hormonálna - v puberte, klimaktériu - atrofická

Hovorí sa, že neliečená nádcha trvá týždeň a liečená 7 dní, teda možno liečiť toto ochorenie voľnopredajnými liekmi, no ak príznaky pretrvávajú viac ako 7-10 dní u detí dokonca 2-3dni, treba to konzultovať s lekárom.

Látky používané na liečbu :1. Sympatomimetiká (dekongestíva)2. Antihistaminiká3. Antiseptiká a antibiotiká4. Epitelizanciá

1. SympatomimetikáSú to α1 sympatomimetiká (majú afinitu aj aktivitu, pôsobia pomocou PLC – fosfolipáza C, druhým poslom je IP 3-inozitoltrifosfát a DAG-diacylglycerol), znižujú opuch, potláčajú sekréciu hlienu a zlepšujú priechodnosť DC, zužujú cievy. Ak sa používajú viac ako 7 dní môže nastať upchatie nosa po náhlom prerušení liečby. Možno ich rodeliť na :

a. lokálne – nafazolín, oxymetazolín, tetrazolín, xylometazolín, fenylefrín, tramazolínb. perorálne – pseudoefedrín, fenylefrín, fenylpropanolamín

176

Sú indikované na akútne infekčné rinitídy, alergické, sínusitídy, faryngitídy, laryngitídy a sú tiež využívané pri diagnostických zákrokoch.Perorálne sú KI pri KVS ochoreniach, ďeťoch, gravidných ženách.KI tiež platí pri precitlivelosti na liečivo, feochromocytóme (nádor drene nadobličiek – zistíme ho zvýšenou hladinou k. vanilmandľovej v  moči), dojčení, glaukóme a pri užívaní inhibítorov momoaminooxidázy.

2. Antihistaminiká

Sú to látky, ktoré blokujú účinky histamínu na histamínových receptoroch. Poznáme H1 (zvyšujú aktivitu PLC, používajú sa na rôzne alergie, i na alergické nádchy a na kinetózy), H2 (zvyšujú aktivitu adenylátcyklázy , používajú sa pri ochoreniach GIT – pozri antiulceróza), H 3 (pôsobia na presynaptické receptory cez inhibíciu N-typu vápnikového kanála, zástupcom je betahistin a používa sa proti Meniérovej chorobe). Antihistaminiká podané lokálne znižujú svrbenie a pálenie, pri nádche znižujú sekréciu a pri konjunktivitíde (zápale spojiviek) znižujú ich prekrvenie. Ich účinok sa zvyšuje kombináciou s α1 sympatomimetikami (antazolín+nafazolín – Sanorin-analergin, dimetinden+fenylefrín – Vibrocil).

H1 antih. možno deliť podľa vlastností na :1. generácia – dobre prechádzajú do CNS, majú anticholinergný účinok, pôsobia sedatívne, vyvolávajú psychomotorický útlm, dávajú sa

viackrát denne - medzi ich N.Ú. patrí – sedácia až hypnotický účinok (neobsluhovať stroje, neriadiť auto) - antimuskarínové úč. (sucho v ústach, tachykardia) - u detí je možná paradoxná stimulácia CNS - tráviace problémy (nechutenstvo, nauzea, zvracanie, zápcha a hnačka) - antazolín, klemastín, dimetinden, prometiazín, bizulepín, ketotifen, azelastin, moxastin, embramin

2. generácia – minimálne prechádzajú do CNS, vyvolávajú mierne až žiadne sedatívne účinky, majú aj protizápalové účinky, metabolizujú sa v pečeni (často na aktívne metabolity)

- N.Ú. – pri inhibícii CYP450 sa zvyšujú hladiny a  tým riziko N.Ú. – arytmogénny potenciál (predĺženie QT-intervalu)-hl. astemizol, terfenadín, menej ebastin, pri vyšších dávkach môže hroziť riziko sedácie – cetirizín

- môžu interagovať s  látkami utlmujúcimi CNS (potencovanie tlmivého úč.), s látkami inhibujúcimi CYP3A4(makrolidy, azolové antimykotiká – zvýšenie N.Ú.)

- astemizol, terfenadín, ebastín, levokabastín, cetirizín, loratadín

3. generácia – zachovali sa pozitíva a odstránili nedostatky 2. generácie – nemetabolizujú sa v pečeni (nižšie riziko interakcií), majú zvýšenú selektivitu voči H1 receptorom, sú nesedatívne aj pri vyšších dávkach, nie sú kardiotoxické, spôsobujú dekongesciu slizníc, sú to metabolity a izoméry 2. generácie

- fexofenadín, levocetirizín, desloratadín

3. Antiseptiká a antibiotiká

Liečia primárne a sekundárne bakteriálne infekcie, cieľom je uvoľniť nosovú dutinu, obnoviť drenáž vývodov vedľajších nosových dutín, pôsobia bakteriostaticky.Z antiseptík sa používa kvartérna amóniová soľ – karbetopendecínium (mukoseptonex).Jediným voľnopredajným antibiotikom je fusafungin (Bioparox) – pôsobí len lokálne a má aj protizápalový účinok. Z antibiotík viazaných na recept sa používa kombinácia neomycín+bacitracín (Pamycon gtt). Neomycín patrí medzi aminoglykozidy (pozri otázku s nimi), bacitracín je polypeptidové atb. bacitracínovej rady, pôsobí na G+ mikroorganizmy (dobre na pyogénne streptokoky), pre značnú nefrotoxicitu sa používa iba lokálne, často v kombinácii s neomycínom.

4. Epitelizanciá

Majú epitalizačný a regeneračný účinok, bránia vysušovaní sliznice a zlepšujú jej priechodnosť.Používajú sa pri atrofických a chronických rinitídach, ako doplnková liečba pri rinitídach, po chirurgických zákrokoch, u ekzémoch vchodu nosa.

Dexpanthenol (Bepanthen – po krvácaniach v nose, tvorba chrást), k. pantoténová je súčasťou Co-A (zabezpečuje prenos dvojuhlíkatých zvyškov pri metabolizme cukrov, tukov a pri biosyntéze MK, steroidov ...) hypovitaminózy sa nevyskytujú, podáva sa pri atóniách čriev, polyneuropatiách, na odstráneneie únavy, pri podráždenosti, poruchách spánku ako podporná terapia pri chorobách pečene, má detoxikačné účinky pri streptomycíne, neomycíne, viomycíne a rontgenkontrastných látkach, lokálne na podporu epitelizácie. Prirodzene sa nachádza v kvasniciach, kapuste, špenáte, ryžových a obilných otruboch.

Alfa-tokoferol acetát (Vitazulen, Coldastop)Má nejasnú funkciu (zapája sa do prenosu vodíkov pri ox-red dejoch), predpokladá sa, že je bunkové antioxidans. Používa sa pri neplodnosti, habituálnych potratoch, porúch trofiky slizníc a kože, tromboflebitídach. Prirodzene sa nachádza v rastlinných olejoch, šaláte a špenáte.

Eterolea mixta (Pinosol, antiseptický, antiflogistický, antibakteriálny úč. aj podpora epitelizácie) – skôr dezinficiens.

Vo veterinárnej farmakológii sa používajú dekongestíva :Fenylpropanolamín, fenylefrín (v prípravku PRIVIN – N.Ú. tzv. privinizmus – z dlhej vazokonstrikcie vzniká perforácia nosovej prepážky).Der. imidazolu – nafazolín, xylometazolín, oxymetazolín.

177

ANTIASTMATIKÁ

Astma je chronické zápalové ochorenie DC, s následnou bronchiálnou hyperaktivitou na rôzne imunogénne a neimunogénne podnety, prejavujúce sa reverzibilným zúžením priedušiek, pričom stupeň tejto obštrukcie sa mení buď spontánne, alebo v priebehu liečby.Trpí ňou asi 150 000 000 ľudí na svete (10-15% detí, 5-10% dospelých), poznáme ju už viac ako 2000 rokov, pochádza z  gréčtiny, kde znamená ťažko dýchať. Vyskytuje sa hl. v priemyselných krajinách.

Rizikové faktory pre jej vznik možno rozdeliť .1. zo strany pacienta – genetická predispozícia, veľkosť rodiny, atopia (dedične založený sklon na vznik precitlivelosti – sú za ňu zodpovedné IgE protilátky), hyperaktivita DC, rod, rasa (hl. biely), infekcie DC, lieky, obezita2. z vonkajšieho prostredia – perie, určité potraviny, prach, fajčenie, peľ, zvieratá (kúsky kože), plesne, znečistený vzduch, zmeny počasia

Delíme ju podľa etiológie na - alergická (roztoče, srsť, perie) - nealergická (vône, pachy, dym) - vyvolaná farmakologicky (beta-blokátory, aspirín) - vyvolaná námahou - vyvolaná emóciami - vyvolaná infekciami respir. traktu (bronchitídy, sínusitídy)

Jej príznaky sú : 1. hvízdanie pri dýchaní, hl. pri výdychu 2. kašeľ (neproduktívny)

3. pocit tiesne, zvieravý pocit na hrudníku4. krátky dych5. prodromálne príznaky pred záchvatom sú svrbenie pod bradou, zlý pocit medzi lopatkami, pocit strachu a úzkosti

6. symptómy u detí – kašeľ, piskot, dušnosť

Diagnostika astmy : 1. anamnéza (súčasná, minulá, rodinná) 2. príznaky (sipot, kašeľ, dýchavica, predĺžené expírium) 3. fyzikálny nález (auskutácia – vyšetrenie fonendoskopom) 4. funkčné vyšetrenie pľúc (meranie vrcholovej výdychovej rýchlosti – PEF – peak expiratory flow, spirometria, záťažový test) 5. kožné testy 6. vyšetrenie špecifických IgE protilátok 7. biopsia

Patofyziológia (ako vzniká) astmy :Nastáva reakcia spúšťača – antigénu s imunitným systémom organizmu, vznikajú protilátky, nastáva uvoľňovanie mediátorov zápalu→bronchospazmus, zvýšená sekrécia, zápalová reakcia. Mediátory zápalu, hl. histamín, spôsobujú vazodilatáciu, zvýšenie cievnej permeability, zvýšenie adhézie cievneho endotelu, poškodenie, zápal., edém. Nastáva prísun imunokompetentných buniek z ciev do postihnutého tkaniva (T-lymfocyty, makrofágy, eozinofily), tie sú zdrojom ďalšieho uvoľňovania mediátorov zápalu (cytokíny – IL 1,4,5, leukotriény, prostaglandíny aj kyslíkové radikály). To všetko vedie k poškodzovaniu bronchiálneho epitelu, zvyšuje sa priechodnosť sliznice pre alergény a tým zápalová reakcia pokračuje a poškodenie je tým horšie, čím je astma menej liečená.Pri záchvate sa kontrahujú svaly okolo DC tým je zhoršený prechod plynov a zvyšuje sa sekrécia hlienu.

Delenie astmy podľa závažnosti a jej terapia :1. Interminentná astma – príznaky menej ako 1 krát za týždeň, niekedy ju netreba liečiť - ak treba tak nejaký bronchodilatans, beta-sympatomimetiká2. Ľahká perzistujúca astma - záchvaty viac ako 1 kráT za týždeň a nočné príznaky viac ako 2 krát za mesiac - inhalačné kortikoidy , dlhodobo pôs. beta- symp., imunoprfylaktiká3. Stredne závažná perzistujúca astma - záchvaty každý deň, zníženie výdychovej frekvencie pod 80% - to isté + teofylín4. Ťažká perzistujúca astma - trvalé príznaky - glukokortrikoidy aj systémovo, antagonisti leukotriénov5. Status astmatikus - vysoké dávky hydrokortizónu (250mg opakovane i.v.), infúzia teofylínu (celkom 600-800 mg), β2 sympatomimetiká

(parenterálne), prívod kyslíka

Nefarmakologická terapia astmy : 1. odstrániť spúšťače a alergény z prostredia 2. správna životospráva 3. liečebná rehabilitácia (dychové cvičenia, inhalácie) 4. klimatická liečba (more, hory) 5. prispôsobenie profesie a miesta bydliska 6. pozitívny prístup pacienta (compliance, vzdelávací program – škola astmy)

Farmakologická terapia :A. terapia záchvatu – používajú sa bronchodilatanciá – uvoľňovače : 1. β2 sympatomimetiká 2. metylxantíny 3. parasympatolytikum

178

B. profylaxia záchvatu – látky znižujúce precitlivelosť bronchov – kontrolóry astmy : 1. glukokortikoidy (inh.) 2. kromoglykany 3. antagonisti leukotriénov

A. terapia

1. β2 sympatomimetikáZvyšujú hladinu cAMP.N.Ú. menej pri inhalačných : tras, nervozita, bolesti hlavy, palpitácie, tachykardia, periférna vazodilatácia.KI perorálnych : KVS poruchy spojené s arytmiami a hyperetnziou, pozor v gravidite. Krátkodobé (na záchvat) – salbutamol, fenoterol, terbutalín, orciprenalín, hexoprenalín i.v.Stredne dlhodobé – klenbuterol, hexoprenalín p.o.Dlhodobé (prevencia až 12-24 h.) – salmeterol, formeterol, prokaterol, bambuterol (prekurzor terbutalínu, účinkuje min. 24 h)

2. metylxantínyInhibujú fosfodiesterázu, enzým, ktorý odbúrava cAMP, teda ich podanie vedie k zvýšeniu hladiny cAMP.Teofylín (Afolium, Euphyllin), aminofylín (dlhší úč. – teofylín+etyléndiamín Aminophyllinum, Syntophyllin, Pharophyllin),oxyfylín (dlhší úč. etofylín+teofylín).

3. parasympatlytikum (anticholinergikum)Znžujú hladinu cGMP. Používa sa len ipratropium (Atrovent), nové je tiotropium.

B. profylaxia

1. glukokortikoidyVyznačujú sa multifaktoriálnym účinkom, reagujú so špecifickými cytoplazmatickými receptormi, ktoré po transporte do jadra menia transkripciu cieľových génov. Inhibujú fosfolipázu A2 a tak potláčajú vznik mediátorov zápalu (leukotriény, prostaglandíny, tromboxán ...).Inhalačné sa používajú pri všetkých formách, majú minimálne N.Ú. (orofaryngeálne kandidózy, chrapot, kašeľ – po vstreknutiu treba ústa vypláchnuť, deťom dať napiť čaj), dávajú sa vo forme sprayu (sú tu freóny), práškových inhalátoroch. Ich výhodou je, že sa nedostávajú do systémovej cirkulácie, ak sa aj dostanú do GIT, sú zničené tráviacimi šťavami. Ich efekt nastupuje až za 3-7 dní, plne sa rozvinie až po mesiaci.- budenozid, flutikazón, beklometazón, flunizolid, dexametazón, triamcinolon, mometazonfuroát (zlepšenie už za 24 h)Systémovo pôsobiace sa používajú pri ťažkých stavoch, majú závažné N.Ú. (znížená rezistencia voči infekciám, spomalenie hojenia rán, steroidný diabetes, hypertenzia).- prednizon, betametazón, prednizolón, dexametazón, hydrokortizón, metylprenizolón

2. kromoglykanySú to imunoprofylaktiká, ktoré inhibujú degranuláciu žírnych buniek – pulmonálnych po rôznych podnetoch napr. po reakcii s  IgE protilátkami (pravdepodobne inhibíciou vstupu vápnikových iónov do bunky).- kromolyn (Intal, Cromolyn), nedokromyl (Tiakade)

3. antagonisti leukotriénovBlokujú tvorbu, alebo účinky leukotriénov, inhibujú 5-lipooxygenázu, blokujú receptory.Antagonista leukotriénových receptorov – montelukast, zafirlukast, pranlukast, verlukastInhibítor tvorby LT – zileuton, piriprost, docebenonOba mechanizmy – tenidap

Menej často sa používajú antihistaminika, ktoré blokujú účinky histamínu (loratadín, cetirizín, ketotifén).

Vo veterinárnej farmakológii sa používajú bronchodilatanciá :β2 – sympatomimetiká – krátkodobé (fenoterol, salbutamol, terbutalín), dlhodobo inhalačné (formoterol, salmeterol), per os (cienbuterol, procaterol).Anticholinergiká – ipratropium bromid, oxitropium bromid, tiotropium bromid.Metylxantíny – teofylín, aminofylín.

2. Farmaceutická chémia

NOSOVÉ PRÍPRAVKY

1. Adrenergiká (dekongestíva)Vyvolávajú účinky adrenalínu a noradrenalínu stimuláciou postganglionárnyh sympatických nervov, pôsobia periférne aj celkovo.

Periférne: Vazokonstrikcia Zvýšenie krvného tlaku (antihypotonika, presorické amíny)Zvýšená srdcová činnosť a frekvencia (pozitívny chronotropný a inotropný účinok)Dilatácia delohy (tokolytiká)Dilatácia bronhov (bronchodilatancia)

Centrálne: Stimulácia CNS (psychostimulancia, budivé amíny)Zníženie chuti do jedla spojenaá so zvýšením metabolizmu a motorickou aktivitou (anobeziká)

179

O afinite adrenergik typu epinefrinu rozhoduje substitúcia dusíku epinefrin stimuluje všetky adrenoceptory aj alfa aj beta norepinefrin prevažne alfa oveľa menej beta-1, a izoprenalín oba typy beta receptorov s prevahou beta-2.

Hlavné aktivity vyvolané stimuláciou jednotlivých receptorov podľa orgánov :Srdce Alfa-1 ↑ kontraktility Beta-1>beta-2 ↑ frekvencia,

kontraktilita a rýchlosť vedeniaHladké svalstvo

a) cievyb) maternicac) bronchyd) močový mechúre) hrubé črevo

Alfa-1 kontrakciaAlfa-1 kontrakciaAlfa-1 kontrakciaAlfa-1 kontrakcia

Alfa-2 relaxácia

Beta-2>beta-1 relaxáciaBeta-2>beta-1 relaxáciaBeta-2>beta-1 relaxáciaBeta-2>beta-1 relaxácia

Beta-2>beta-1 relaxáciaOko Alfa-1 kontrakcia (mydriáza)

Podľa mechanizmu účinku rozoznávame priame a nepriame

1-L-tyrozín-hydroxyláza, 2 DOPA-dekarboxyláza, 3 dopamin-betahydroxyláza 4 fenyletanolamin-N-metyltransferáza

Adrenergiká sa delia na :A) ENDOADRENERGIKA

B) EXOADRENERGIKA - beta-adrenergika (antiastmatika)- alfa-adrenergika (vazokonstringencia – antihypotonika)

Fenyletylaminy a fenylizopropylaminy Vzťah štruktúry a účinku :

1. Pre zachovanie alfa sympatomimetickej (presorickej) A je nevyhnutné fenyletylamínové zoskupenie (predĺženie alebo skrátenie spojovacieho reťazca A ruší) a prítomnosť aspoň jednej OH skupiny na prvom mieste stojí OH na uhlíku v susedstve aromatického kruhu.

2. Prezorickú aktivitu určuje počet a poloha fenolických OH skupín priamu stimuláciu vykazujú zlúčeniny s dvoma OH skupinami v polohe 3 a 4 (norepinefrin) odstránením jednej OH z polohy 3 (hydroxyefedrin), al. 4 (fenylefrin)znižuje afinitu k receptorom, látky sú tak priamimi a nepriamimi aderenergikami. Odstránenie oboch OH vznikajú prevažne nepriame adrenergiká (efedrin, amfetamín), u amfetamínu alfa-agonistickú A čiastočne obnovuje hydroxysubstitúcia v polohe 3 al. 4 aromatického kruhu (hydroxyamfetamín).Z iných substitúcií arom. jadra je vhodná len 2,5-dimetoxysubstitúcia (methoxamin).

3. Z obmien v spojovacom reťazci vedľa najdôležitejšej sekundárne alkoholickej skupiny na beta-uhlíku výhodné je iba zavedenie metylu na alfa-uhlík, pretože priestorovým stienením vznikajú deriváty metabolicky stálejšie voči MAO (korbadrin).

4. Pre zachovanie selektívneho účinku na alfa-receptory je nevyhnutná primárna aminoskupina, jej substitúciou alkylmi klesá afinita k alfa-receptorom a zvyšuje sa afinita k beta-receptorom. Zavedenie objemnejších substituentov typov fenylalkylamínov môže vyvolať zvrat alfa-agonistického účinku na alfa-antagonistický, pričom substitúciou vyvolaný beta-agonistický efekt zostáva zachovaný. Zo substituovaných derivátov na dusíku alfa-agonistickú aktivitu má zachovanú midodrin, o ktorom sa predpokladá, že z neho v organizme odštiepením amino-acetylu vzniká primárna aminická zlúčenina ako účinné agens.

Met: je stály voči COMT a tak je vylučovaný ako sufátový konjugát.Indikácie: vazokonstringens, ORL ako nazálny dekongestans pri nádche.

Používa sa hlavne ako prísada k lokálnym anestetikám na predĺženie účinku.

Používa sa pri hypotónii.

180

OH

OH

CHCH2NH2

OH

NOREPINEFRIN EPINEFRIN

OH

OH

CHCH2NHCH3

OH

OCOC(CH3)3

OCOC(CH3)3

CHCH2NHCH3

OH

DIPIVEFRIN

OH

CHCH2NHCH3

OH

FENYLEFRIN

OH

OH

CHCHNH2

OH CH3

KORBADRIN

OH

CHCHNH2

OH CH3

MET ARAMINOL

OH

OH

CH2CH2NH2

DOPAMIN

OH

OH

CHCH2NHCH3

OH

EPINEFRINNOREPINEFRIN

OH

OH

CHCH2NH2

OH

L-DOPA

OH

OH

CH2CHNH2

COOH

OH

CH2CHNH2

COOH

T yrozin1 2 3 4

OH

OH

CH2CH2NH2

DOPAMIN

Indikácie udržanie ,obnovenie krvnéko tlaku u spinálnej a celkovej anestézie.

Mydriatikum slizničné vazokonstringens periférne antihypotenzívum.

2-Imidazoliny Vzťah štruktúry a účinku :

1. Vazokonstrikčná aktivita 2-imidazolínového nafazolínu sa nemení keď je naftalénový bicyklus parciálne hydrogenováný (tetryzolín), alebo je nahradený iným lipofilným arylom (xylometazolín a jeho hydroxyderivát oxymetazolín).

2. Ani spojovací metylénový mostík nie je podmienkou účinku. A nemení jeho odstránenie (tetryzolín) alebo nahrademie inou skupinou napr. imino (tramazolín).

3. Antihypertenzívna A je viazaná na substitúciu o-polohy aromatického jadra malým substituentom, ktorý bráni voľnému otáčaniu a  zaujatiu koplanárneho usporiadania molekuly. Najvhodnejšia je substitúcia dvoma chlórmi (klonidín), substitúcia jedným chlórom, či metylom sa neosvedčila. Antihypertenzný úč. sa nemení ak je aromatický kruh nahradený heterocyklom napr. tiofénom (tiamenidín), pyrimidínom (moxonidín).

Účinky : na sliznicu pôsobia vazokonstrikčne, nazálne dekongestans u nádchy, glaukom.

xylometazolín nemá OH na arom. jadre 2. Antihistaminiká = Antialergiká xantihistaminikaAko alergia sa označujú chorobné stavy a procesy ako reakcia imunitného systému, pri ktorých cudzie látky povahy antigénov, alebo alergénov stimulujú v organizme tvorbu špecifických obranných faktorov – protilátok, ktorých úlohou je cudzie látky zneškodniť. Alergény, ktoré majú povahu nielen bielkovín sa do organizmu dostávajú dýchacími cestami, GIT-om, kožou, sliznicami, alebo terapeutickou aplikáciou (liečivá). Reakciou antigén-protilátka sa v organizme uvoľňujú biologicky aktívne mediátory hl. histamín (mediátor nie neuromediátor !), a tie vyvolávajú rozličné alergické reakcie.

Met. : metylácia na dusíku v polohe 1 imidazolu na 1-metylhistamín, ten oxidatívnou deamináciou prechádza na kyselinu (1-metyl-4-imidazolyl)octovú. Iná cesta je cez deamináciu na imidazol-4-acetaldehyd, ktorý je ďalej oxidovaný na der. kys. octovej a vylučuje sa ako konjugát s ribózou. Menej prebieha premena na N-acetylhistamín a N- metylhistamín. Používa sa ako diagnostikum žalúdočnej sekrécie pri podozrení na achlórhydriu, pri veľkých N.Ú. sa však dáva prednosť betazolu (v prednáške – má dualistický účinok – aj dilatuje aj kontrahuje, používa sa pri poruchách perif. cirkulácie, lokálne pri reume a neuralgických bolestiach, na desenzibilizáciu)..

H1- antihistaminiká

Kompetitívne antagonizujú účinky histamínu na H1-receptoroch. Najčastejšie používané ako antialergiká – odstraňujú príznaky vyvolané uvoľnením histamínu zo žírnych buniek, bazofilov a mastocytov po alergickej reakcii – vazodilatácia, zvýšená cievna permeabilita, bronchokonstrikcia, svrbenie...Látky I. generácie (sedatívne) majú aj výrazný antimuskarínový, čiastočne antiadrenergný, antidopamínový a antiserotonínový účinok, prenikajú do CNS a pre svoj centrálny tlmivý účinok sú používané aj ako sedatíva, hypnotiká, antiemetiká a antivertiginóza/antikinetika.Látky 2. generácie (nesedatívne) neprenikajú natoľko do CNS, len zriedka vyvolávajú útlm a sú preto vhodné ako denné antihistaminiká (astemizol, akrivastatin, cetirizin, loratadin, terfenadin, ebastin). Niektoré látky (terfenadin, astemizol) však môžu vyvolať ťažké život-ohrozujúce arytmie, pokiaľ sú podávané s látkami inhibujúcimi ich metabolizmus cez p450 (azoly, makrolidy).

Všeobecná štruktúra: X – O (aminoalkylétery), N (etyléndiamíny),C(propylamíny)R1, R2 – aromatický cyklus, heterocyklusR4, R5 – metyly, dusíkaté heterocykly (pyrolidín)

R1 a R2 môžu byť na X viazané priamo, alebo môžu byť uzavreté do tricyklov (fenotiazíny). R3 (ten v strede) je spojovací reťazec tvorený hl. dvoma uhlíkmi (v prípade cyklu aj troma)

181

CHCHNH2

OH CH3

OCH3

CH3O

MET OXAMIN

HYDROXYAMFET AMIN

CH2CHNH2

CH3

OH

CH2

N

NH

NAFAZOLIN T ET RYZOLINN

NH

CH3

CH3

HO

CCH3

CH3

CH3

CH2

N

NH

OXYMET AZOLÍNKLONIDIN

NH

NH

N

Cl

Cl

N

NH

CH2CHCH2

COOH

N

NH

CH2CH2NH2

HIST IDINHIST AMINdekarboxylácia

Etyléndiamíny

VŠÚ:

1. Pre zachovanie A analógov fenbenzamínu je najvhodnejší dvojuhlíkatý spojovací reťazec, jeho predĺžením o metylénovú skupinu sa účinok ruší.

2. Výhodná je modifikácia v lipofilnej časti – náhrada fenylu 2-pyridilom (tripelenamín) al. 2-pyrimidilom (HETRAMIN) za event. súčasnej p-substitúcie benzylu metoxylom (mepyramin), alebo halogénom (chloropyramin). A sa nemení zámenou fenylu za benzyl alebo oboch fenylov za heterocykly (methafenilen, methapyrilen), tiež za halogenácie, ktorá A potencuje (chloropyrylen).

3. Ako solitvorná bázická skupina sa osvedčila dimetylamiinoskupina, event. uzavretá do pyrrolidínu (histapyrrodin).Terciálna aminoskupina je pre A nevyhnutná, jej zámenou za sekundárnu, primárnu, či kvarternizáciou sa úč. ruší a spravidla sa zvyšuje anticholinergné pôsobenie.

4. Spojovací reťazec môže byť modifikovaný – uhlík spolu so susedným dusíkom je uzavretý do dusíkatého heterocyklu – imidazol (antazolín).

5. A neovplyvňuje zámena dimetylamínu za piperidín ako je to u 4-aminopiperidínových derivátov thenalidínu a bamipínu. Antihistaminickú A bamipínu neovplyvňuje ani premena na rigídny tricyklický mebhydrolín.

6. Zvláštne postavenie medzi cyklickými analógmi majú deriváty piperazínu, ktorý umožňuje prípravu disubstituovaných zlúčenín, ktoré podľa charakteru substitúcie vykazujú rozličné vlastnosti. Subst. N-4 metylom vznilo antihistaminikum a natiemetikum (cyklizin) a antihhistaminikum (chlórcyklizin). Subst. Dusíka objemnejšími lipofilnými radikálmi môže vystupňovať centrálne účinky – hypnotický (meklozin), antiemetický (meklozin, buklizin), periférne vazodilatačný (cinnarizín). Subst. polárnou hydroxyetylovou sk. vzniká anxiolytický hydroxyzin.

1. generácia

antazolin thenalidin

meklozin oxatomid

Met. meklozínu : hl. bez zmeny, potom N-4-oxid, N,Ń-dioxid, p-chlór-benzhydrylpiperazín, ox. metylskupiny vzniká karboxyzlúčenina, ktorá sa vylučuje s taurínom (kys. 2-aminoetánsulfónová), je aj antiemeikum, ativertiginózum, sedatívum, periférne vazodilatans. Met. Oxatomidu : aromatická desalkylácia, oxidatívna hydroxylácia. Je aj hypohistaminikom, nepôsobí anticholinergne.

2. generácia

cetirizin astemizol

Met. Cetirizínu : hl. nezmenený, menej O-desalkylácia. Jeho hydrofilný charakter spôsobuje, že neprechádza hemoencefalickou bariérou, preto nemá sedatívne úč., ani anticholinergné, natiserotonínové.Met. Astemizolu : príloha

Aminoalkylétery (kolamíny)

Antihistaminiká z výraznými tlmivými centrálnymi účinkami a výrazným antimuskarínovým účinkom, nepríliš vhodné ako denné antihistaminiká.

VŠÚ:

1. Vysoká antihistaminická A je viazaná na éterické zlúčeniny (tioétery )2. Optimálna A je viazaná na nesubstituovaný dvojuhlíkatý spojovací reťazec, ten môže byť predĺžený na trojuhlíkatý. Ak je nahradený 4-

piperidolom, vznikajú zlúčeniny štruktúrou podobné etyléndiamínového tenalidínu (klemastín).

3. Najúčinnejšie sú der. typu terciánych amínov s prevahou dietylaminozlúčenín. Dysterapeuticky pôsobí zmena na sekundárne, či kvarternizácia, pri ktorej sa zvyšuje anticholinergný úč.

182

4. Lipofilný.benzhydrilový fragment nie je nevyhnutný pre zachovanie aktivity, fenylové jadrá možno nahradiť 2-pyridylom (doxylamín), ani zámena benzhydrylu za silno lipofilné benzylfenylové zoskupenie (etoxolamín) A nemení.

5. A zvyšuje substitúcia  p-polohy jednoho z fenylov benzhydrylu halogénom (bromazín), metoxylom (medrylamín), metylom (p-metylfenhydramín).

6. Metylácia v o-polohe znižuje antihistaminickú a zvyšuje anticholinergnú a antiparkinsonickú aktivitu (orfenadrín) (metyl v p-polohe v dôsledku hyperkonjugácie preferuje pre antihistaminické pôsobenie vhodnejšie planárne usporiadanie molekuly, jeho prenesením do o-polohy sa znižuje voľná otáčavosť postranného bázického reťazca, takže dusík a centrálny metínový uhlík sú vo vzájomnej vzdialenosti lepšie vyhovujúcej podmienkam pre anticholinergné pôsobenie.

7. Centrálna metínová benzhydrilová skupina umožňuje prípravu alfa-substituovaných analógov, výhodná je metylskupina (moxastin), za event. súčasnej p-substitúcie jedným chlórom (chlórfenoxamín), alebo brómom (embramín).

8. V snahe o potlačenie sedatívneho pôsobenia sa pripravili der. so stimulujúcimi purínmi – teokláty. Benzhydrylétery sa podobajú lokálnym anestetikám, preto majú aj úč. anestetické, anticholinergné, antiemetické, hypnotické.

9. Absolútna konfigurácia S ?(to v knihe nebolo, klemastín je R)

1.generácia

Difenhydramin Moxastin Karbinoxamin

Met. Difenhydramínu : oxidatívne odbúravanie. Pôsobí aj lokálne anesteticky, anticholinergne, antiemeticky, hypnoticky, antitusicky.

embramin klemastin

Met. Klemastínu : odbúravanie pyrrolidínového kruhu, štiepenie éterovej väzby a oxidatívna hydroxylácia.

2. generácia

ebastin

Arylalkylamíny (v prednáške propylamínové deriváty)

Jedny z najúčinnejších H1-antihistaminík, so slabšími sedatívnymi účinkami.

VŠÚ: Základná je štruktúra fenpipranu

1. Obmeny v   lipofilnej časti : A zostáva ak jeden z fenylov benzhydrylového fragmentu nahradí 2-pyridil (feniramín), substitúcia p-polohy fenylu metylom A nemení (tolpropamín), halogénom zvyšuje (brómfeniramín). Rozdelenie halogénovaných derivátov na optické antipódy ukázalo vyššiu A u pravotočivých s absolútnou konfiguráciou S (dexbrómfeniramín).

2. Obmeny v   spojovacom reťazci : optimálny je dvojuhlíkatý (feniramín), môže byť o uhlík dlhší ak spolu s postranným bázickým dusíkom uzatvára heterocyklus (terfenadín), alebo s fenylom lipofilného fragmentu indénový bicyklus (dimetinden). A nemení ani zviazanie dusíka do cyklu s uhlíkom spojovacieho reťazca a fenylom lipofilnej časti za vytvorenia rigidného tricyklického fenindamínu. A neruší zavedenie dvojitej väzby do spojovacieho reťazca (cykliramín). Substitúcia aromatického jadra hydrofilnými substituentami (kyselina akrylová-akrivastín, hydroxyly-terfenadín), znižuje lipofilitu a tým nežiaduce centrálne tlmivé účinky.

3. Obmeny v   bázickej časti : musí to byť terciálny amín (ak nie je v cykle spolu s postranným reťazcom).

183

1.generácia

dexbromfeniramin dimetinden

Met. Dexbrómfeniramínu : oxidatívna demetylácia na demetyl a didemetyl-dexbrómfeniramín, menej úplné odštiepenie dimetylaminoskupiny na substituovanú kys. propiónovú.

Feniramín je bez brómu.

Met. Dimetindénu : hl. na 6-hydroxydimetinden, aj nezmenený.

2. generácia

akrivastin terfenadin

oxidáciou metylu tercbutylovej skupiny na karboxyl vzniká fexofenadin ( karditoxicita) ?

Met. Terfenadínu : karboxyderivát, dealkyláciou – piperinkarbinol

Tricyklické zlúčeniny

1. A zostáva zachovaná ak jeden z aromatických kruhov je nahradený pyridínom (izotiopendyl – 4krát účinnejší ako prometazín) a podstatne sa nemení oxidáciou sulfidickej skupiny na solfóny (dioxoprometazín). Halogénsubstitúcia fenotiazínu pôsobí dysterapeuticky.

2. A nemení modifikácia spojovacieho reťazca, rozvetvením sa antihistamínoý efekt zvyšuje (prometazín), predĺžením o metylénovú skupnu sa znižuje za zvýšenia psychosedatívneho pôsobenia (promazin), následné rozvetvenie opäť potencuje antihistamínovú A (alimemazin).

3. Optimálna A je u zlúčenín s dimetylamínom ako postrannou bázickou skupinou. Účinné sú aj pyrrolidínové zlúčeniny (paratiazín) a tiež analógy, u ktorých je dusík spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca uzatvorený do cyklu (mequitazín).

4. Kvarternizácia antihistamínovú Aznižuje a zvyšuje anticholinergný efekt (thiazinamium).

5. Optické izoméry (prometazín a iné) majú rovnakú aktivitu.

1.generácia

prometazin medosulepin bisulepin

Met. Prometazínu : na prometazín-sulfoxid, menej oxidatívna hydroxylácia na aromatickom kruhu, dioxoprometazín je jeho metabolit vzniknutý oxidáciou, ktorý sa používa tiež ako antialergikum.

ketotifencyproheptadin

184

Cyproheptadin Met. : n-glukuronid, čiastočne oxidatívna hydroxylácia na jednom z aromatických kruhov, za event. Súčasnej N-demetylácie alebo v polohe 2 piperidínu na príslušný oxometabolit.

ketotifén – antihistaminikum s výrazným inhibičným účinkom na degranuláciu – stabilizuje membrány žírnych buniek je to hypohistaminikum.

2.generácia

loratadin desloratadin

Met. Loratadínu : odštiepenie etoxykarbonylu na deetoxykarbonyl-loratadín, ktorý je ešte účinný. Je aj hypohistaminikum a  len málo preniká hemoncefalickou bariérou.

Iné štruktúry

Ftalazinónové deriváty? v knihe neboli

azelastin

3. antiseptiká a antibiotikáDezinficiencia usmrcujú choroboplodné zárodky vo vonkajšom prostredí, antiseptiká zastavujú rozmnožovanie patogénnych i nepatogénnych zárodkov vo vonkajšom i vnútornom prostredí makroorganizmov..Baktericídne usmrcujú baktérie, bektériostatické inhibujú rast, virucída hubia vírusy fungicída látky ničiace huby, germicída zabíjajú všetky mikroorganizmy ale nepôsobia na spóry.Mechanizmus účinku: rušivo zasahujú do metabolických pochodov mikroorganizmov alebo menia stav ich protoplazmy a tým narušujú bunkové delenie. Najčastejšie to je koaguláciou bielkovín, poruchou permeability a blokádou životne dôležitých enzýmov.

Medzi dezinficiencia a antiseptiká odvodené od rôznych organických zlúčenín patria aj

1. Alkoholy

Baktericídne i fungicídne pôsobenie, pôsobia len proti vegetatívnym formám. Antiseptický účinok rastie so stúpajúcou molekulovou hmotnosťou a maxima dosahuje u n-pentanolu až n-oktanolu, tento účinok klesá so zvyšujúcim sa počtom OH (napr. trojsýtny glycerol sa používa obmedzene na konzerváciu). Etanol CH3-CH2-OH – maximálne účinný je v konc. 70-80%, používa sa ukladanie nástrojov po steriliazácii, na dezinfekciu kože sa kombinuje s inými napr. jódom, je tiež rozpúšťadlo a v injekčnej forme sa používa na prevenciu a liečbu posttraumatických šokov (20%).

V stomatológii, ako derivans a zložka PINOSOLU.

Etylénoxid – cyklický éter – dehydratačný produkt etylénglykolu,pre človeka jedovatý k sterilizácii lekárskych nástrojov.

2. Fenoly (tymol – PINOSOL)

185

CH3

OH

H3C CH3

H

mentolO

CH2H2Cetyléoxid

V.Š.Ú. :1. Úč. sa zvyšuje halogenáciou, p- sú účinnejšie ako o-der., úč. stúpa s atómovým číslom Cl<Br<I (napr. parachlórtymol na dentálne

účely).2. Úč. stúpa zavedením alkylu a zvyšuje sa s dĺžkou uhlíkatého reťazca (krezoly sú účinnejšie ako fenol, ale menej než tymol).3. Účinné deriváty vznikli zavedením benzénového jadra, ktoré môže byť napojené priamo, alebo výhodnejšie cez metylénový mostík za

vzniku derivátov difenylmetánu, vysoká A je ak sú zároveň fenolické sk. V polohách 2,2´ (hexachlorofén).4. Náhradou metylénového mostíka sulfidickou sírou al. amidovou sk. boli od difenylmetánu odvodené látky s  vystupňovaným úč.

anhelmintickým (bithinol, oxyklozamid).5. Dezinfekčný úč. negatívne ovpl. zavedenie ďalšej fenolickej sk., pričom je dôležitá jej poloha. Dvojsýtne fenoly (resorcinol), majú len

mierne antiseptické úč. Tretí hydroxyl A znižuje.6. Blokádou fenolických sk. hl. eterifikáciou al. esterifikáciou sa úč. zvyšuje bez zvýšenia toxicity (guajakol, benzonaftol).7. Úč. aj toxicita sa znižuje substitúciou karboxylovou skupinou (k. salicylová, k. p-hydroxybenzoová a jej estery-parabény),8. Menej toxické der. fenolov, vyznačujúce sa zvýšenou rozpustnosťou vo vode sa získavajú sulfonáciou (k. guajakosulfónová).9. Nitráciou fenolov sa pri zachovaní dezinfekčnej účinnosti dosiahne selektívneho vystupňovania toxicity voči hubám (2-chlór-4-

nitrofenol).

M.Ú. : Fenoly sú silnejšími kyselinami ako alkoholy vplyvom konjugácie voľného elektrónového páru hydroxylu s  pí-elektrónmi aromatického jadra. Ich dezinfekčný úč. je založený na reakcii týchto kyslých skupín s bázickými skupinami bielkovín, prípadne enzýmov mikroorganizmov.

2-chlor-4-nitrofenol

3. Amóniové soli

Aktívnou časťou ich molekuly je katión, preto sa nazývajú katiónaktívne, alebo invertné mydlá.V.Š.Ú. :

1. Podmienkou A je kvartérny dusík substituovaný dlhším alkylom, optimum je 10-18 uhlíkov. Ďalšie 2 substituenty sú malé alkyly, hl. metyly. Štvrtým substituentom je buď benzylová sk. Al. metyl (benzododecíniumbromid., cetyltrimetylamóniumbromid).

2. Úč. nie je viazaný na čisto alifatický reťazec, pri zachovaní optimálnej dĺžky reťazca môže obsahovať aj aromatické jadro a éterovú väzbu (benzetoniumchlorid).

3. Vyšší alkyl môže byť substituovaný vhodnou lipofilnou skupinou (etoxykarbonylová – karbetopendecíniumbromid).4. Funkciu malých alkylov môže zastupovať uhlíkatý skelet heterocyklickej zlúčeniny (cetylpyridiniumchlorid).5. A zostáva zachovaná aj u izostérnych zlúčenín fosfóniových al. arsoniových (trifenyldodecylfosfoniumbromid). Z uvedených štruktúr

vybočuje dechalinium chlorid, ktorý je zdvojenou štruktúrou kvartérnej amóniovej zlúčeniny.

Pôsobia na G+ mikroorganizmy, nepôsobia na mykobatérie, vírusy a spóry baktérií, ich úč. je silejší v zásaditom prostr., sú inkomptabilné s anionaktívnymi tenzidmi.

M.Ú. : Ovplyvňujú permeabilitu bunkovej membrány, čo vedie k úniku enzýmov potrebných pre normálny rast z bunkovej membrány.Povrchová dezinfekcia a antiseptikum na dezinfekciu predmetov, kože a rúk. Pri vyššej rezorbcii môže vyvolať blokádu neuromuskulárnej platničky (AJATIN).R = -(CH2)11-CH3

Použitie má rovnaké, dezinfekcia kože a operačného poľa 0,5-1%, dezinf. predmetov 1-2% (SEPTONEX).

Z antibiotík neoycín pozri medzi aminoglykozidmi.Bacitracín – je polypeptidové antibiotikum (sú to cyklické peptidy neobsahujúce sírne mostíky, rezistentné voči hydrolytickému štiepeniu peptidáz a proteáz, typický je výskyt D-aminokyselín a inak neobvyklých aminokyselín ako

α,γ-diaminomaslovej, α,β-diaminopropiónovej alebo alifatické kyseliny ako kys. 6-metyloktánová. Väčšinou sú bázického charakteru, aktívne proti G- → s väčším počtom bázických skupín, aj G+ → s menším počtom bázických skupín → bacitracin).Bacitracín zasahuje kompetetívne do syntézy proteínov bunkovej steny, inhibuje inkorporáciou lyzyl-aspartámovej skupiny do BS.

4. epitelizanciá

V.Š.Ú.: 1. A v plnej miere majú len jej soli (pantoténat vápenatý) a estery.2. A je viazaná na pravotočivé deriváty s D konfig.

186

OH

fenol

OH

OHrezocinol

OH

CH3

trikrezol

CH2

Cl

Cl Cl

Cl

ClCl

OH HO

Hexachlórfen

NOH

Cl chlórchinolinol

OH

Br

CONH Cl

salifungin

OHCl

NO2

BrCH2

NR CH3

CH3

benzododeciniumbromid

CH3(CH2)13CHCO

OC2H 5N(CH3)3

Br

karbetopendeciniumbromid

CH2CCHCONHCH2CH2COOHCH3

CH3OH OH

KYS. PANT OT ÉNOVÁ

3. Účinný je aj primárny alkohol pantenol (v org. sa mení na kys.).4. Zámenou karboxylu za sulfónovú skupinu nastáva inverzia úč. – N(α,γ-dihydroxy-β,β-dimetylbutyryl) taurín (pantoyltaurín, k.

sulfopantoténová) - antivitamín.5. Výmena β-alanínovej zložky za inú AMK vedie k zmene účinku až na antivitamín, tieto metabolity inhibujú rast všetkých

mikroorganizmov závislých na k. pantoténovej. Rast všetkých mikroorganizmov bez rozdielu inhibuje fenylpantotenón (N(α,γ-dihydroxy-β,β-dimetylbutyryl)-ω-aminopropiofenón).

6. Dôležitou zložkou je i zložka k. pantoovej - α,γ-dihydroxyβ,β-dimetylmaslovej, jej rozvetvenie v polohe β a hydroxyly v α a γ sú nevuhnutné pre úč.

7. Energetický inhibítor vitamínu jej jeho vyšší homológ N(α,γ-dihydroxy-β,β-dimetylvaleryl)-β-alanín (k. ω-metylpantoténová), ktorá inhibuje rast hemolytického streptokoka .

8. Antagonisty pyridoxínu inhibujú jej zapájanie do enzýmových mechanizmov.9. Antagonisty sa praxi nepresadili, pretože v potrebných koncentráciách sú toxické aj pre makroorganizmus.

alfa-tokoferol acetát

V.Š.Ú. : 1. Pre antisterilný úč. je dôležitý počet metylových sk. na jadre, zámenou za metoxyskupiny má rôzny vplyv (niekde sa A  nemení, niekde

znižuje).2. Základný tokol je neúčinný, prírodné pravotočivé tokoferoly sú len o trochu účinnejšie ako syntetické racemáty.3. Prítomnosť hydroxylu v polohe 6 je nutná, možno ju blokovať len tým, čo sa v org. uvoľní (étery sú neúčinné, estery s nižšími kys. napr.

octovou sú účinné o odolnejšie voči oxidácii)..4. 6 dezoxyderiváty sú neúčinné, 6-dezoxy-6-aminoder. sú účinné, pretože OH možno nahradiť NH2 skupinou. Zámena chrománového

zoskupenia za kumaránové znižuje úč., tiochrománové der.sú neúčinné. 5. Predĺženie, al. skrátenie postranného reťazca v polohe 2 o 1 al. 2 izoprénové jednotky má za následok vymiznutie účinku.6. Náhrada fytylového zvyšku za nerozvetvený hexadecyl úč. neovplyvňuje.7. Dlhý postranný reťazec nie je nevyhnutný pre antidystrofický úč., u oxidáciou vzniknutých tokoferylchinónov je antidystrofická

A zachovaná ale antisterilná (fertilná)zložka je eliminovaná.

ANTIASTMATIKÁxantiastmatika1. β2 sympatomimetiká Stimulácia beta2-receptorov vedie k bronchodilatácii.V.Š.Ú. : 1. K vystupňovaniu afinity k beta receptorom u derivátov fenyletylamínu typu epinefrínu dochádza nahradením metylu izopropylskupinou

(izoprenalín). 2. Nahradením hydroxylu v polohe 3 za hydroxymetyl (salbutamol), metansulfonamid (soterenol), ureid (karbuterol) sa stabilita zvyšuje. 3. Nahradením OH na benzyle za elektronegatívny chlór (klenbuterol), vznikol dlhodobý účinok pre dlhú eliminácii obličkami. 4. Uder. 1-fenyl-2-aminoetanolu náhradou izopropylu za tercbutyl sa zvyšuje lipofilita, metabolická stálosť a  vnútorná aktivita (salbutamol),

podobne to je, ak je izopropyl substuituovaný arylom (fenoterol). 5. Krátkodobý účinok salbutamolu, fenoterolu, terbutalínu možno predĺžiť sustitúciou postranného bázického dusíka vysoko lipofilnými

radikálmi (formoterol, salmeterol). 6. A zostáva zachovaná, ak je postranná skupina spolu s uhlíkom spojovacieho reťazca uzatvorená do piperidínu (rimiterol), al. spolu

s fenylom do tetraizochinolínového bicyklu (tretochinol). 7. A fenyletylamínov neruší nakondenzovanie heterocyklu do polôh 2,3 (quineterol, prokaterol), ani keď je benzénový kruh základného

skeletu nahradený heterocyklom (napr. piridín – pirbuterol). 8. Pro-liečivá možno pripraviť blokovaním fenolických hydroxylov esterovými väzbami, čím sa zvyšuje lipofita, tým aj rýchlosť

vstrebávania a koncentrácia na mieste účinku, kde hydrolýzou dôjde k ich uvoľneniu (bambuterol).

M.Ú. : Kontrakciu hladkého svalstva bronchov vyvoláva cGMP (jeho tvorbu vyvoláva acetylcholín, histamín, bradykinín, niektoré PG), relaxáciu vyvoláva cAMP (v cieľových bunkách aktiváciou proteínkináz a zvýšenou fosforyláciou enzýmov vyvoláva zvýšený prietok iónov membránami, tým dôjde k zníženiu vápnikových iónov na kontraktilných proteínoch a tým k relaxácii). Antiastmatiká sú látky, ktoré aktiváciou adenylátcyklázy stimulujú tvorbu cAMP (beta2-adrenergika).

Možno ich deliť na :1. Der izoprenalínu : izoprenalín, hexoprenalín, izoetarín, rimeterol, bitolterol2. Der. orciprenalínu : orciprenalín, fenoterol, terbutalín, reproterol, bambuterol3. Der. salbutamolu : salbutamol, karbuterol, formoterol, salmeterol (na receptor sa naviaže nepolárnym postranným reťazcom, jeho pevné

naviazanie má za následok dlhodobý úč. – 12 hodín)4. Halogénzlúčeniny : klenbuterol, tolubuterol, mabuterol5. Heterocyklické zlúčeniny : prokaterol, pirbuterol

Met. : p.o. vzniká izopranalín-4-O-sulfát i.v. 3-O-metylizolprenalínJe aj kardiastimulans.

187

OHOH

CHCH2NHCHOH

CH3

CH3

IZOPRENALÍN

O

HO

H3C

CH3

CH3

C16H33

CH3

ALFA-T OKOFEROL

Met. : sulfátový konjugát, malá časť je cyklizovaná s formaldehydom za vzniku teterhydroizochinolívého metabolitu – príloha.

Met. : odolný voči MAO COMT vyl ako sulfátový konjugát

Met. : 4-O-sulfátSelektívny antagonista beta 2 receptorov bronchov a maternice

Reproterol Met. : hlavným der je tetrahydroizochinolínový der. , ktorý vzniká prijatím jedného uhlíka a cyklizáciou vo fenyletylamínovom fragmemte na princípe reakcie fenyletylamínov s aldehydmi (Pictetova-Spenglerova syntéza) – príloha.

Met. : odolný voči MAO COMT vyl ako sulfátový konjugát

Vyl: nezmenený

Prokaterol Met. u psa : nezmenený, glukuronid.

Adrenergiká nepriame V mieste účinku zvyšujú hladinu neuromediátoru tým, že ho uvoľňujú zo zásobných vezikúl nervového zakončenia sympatiku, al. tým, že brzdia jeho spätné ukladanie al. metabolické odbúravanie.Postupné odstraňovanie fenolických a sekundárne alkoholickej skupiny má za následok prechod od priameho k nepriamemu adrenergnému úč., metylsubstitúciou v susedstve aminoskupiny sa zvyšuje metabolická stabilita, čo umožňuje p.o. podanie.

Je čiastočne priame a čiastočne nepriame adrenergikum, podáva sa pri astme, a ko dychové analeptikum pri kardiovaskulárnych hypotenziách, pri aplikácii do nosa vyvoláva znížené prekrvenie.

2. metylxantíny

Metylxantíny patria medzi analeptiká.V.Š.Ú. : 1. Kofeín je slabá zásada (poloha 9), tvorí soli s kyselinami, teofylín a teobromín sú amfotéry, teda tvoria soli aj zo zásadami, teofylínu dáva

kyslosť iminoskupina v pol. 7, teobromínu ju dáva laktám-laktímová tautoméria. 2. Centrálny úč. približne koreluje s rozpustnosťou vo vode a lipofilitou kofeín>teofylín>teobromín, rozpustnosť zvyšujú soli organických

kyselín (benzoan, salicylan sodný), diuretický efekt klesá teofylín>teobromín>kofeín. 3. Možno obmieňať polohu 7 teofylínu – etofylin, diprofylin ..., možno i  substitovať solitvornými bázickými skupinami (etamifylin),

kombináciou s hydroxylmi (xantinol), a substitúciou v polohe 9 (bamifylin). Niekde dochádza k posunu na dilatačný efekt periférny a centrálny, čo umocňuje substitúcia lipofilnými vyššími alkylmi a oxoalkylmi (pentoxifylin).

4. Pre A nie sú nevyhnutné metyly v polohách 1 a 3, môžu sa nahradiť napr. dlhším alkylom v polohe 3 (enprofylin). 5. Substitúciou polohy 8 u  kofeínu vzniká centrálne stimulačný 8-metylkofeín, zo substituovaného teofylínu (8-chlórteofylín) vzniká vo

forme podvojných solí s antihistaminikmi difenhydramínového typu (hydrináty-teokláty) antihistaminikum, antivomitikum 8-chlorteofylín.

Teofylin met: príloha Kofein met: podone ako teofylín, oxidatívna demetylácia na paraxantín (1,7-dimetylxantín), teobromín a teofylín, tieto ďalšou biotransformáciou poskytujú der. k. močovej.

3. Parasympatolytikum - pozri parasympatotropné látky vzorec ipratrópia je v prílohe

188

ORCIPRENALÍN

OH

CHCH2NHCHOH

CH3

CH3

HO

OH

CHCH2NHCOH

CH3

CH3

HO

CH3

T ERBUT ALÍN OH

CHCH2NHCHOH

HO

CH3

CH2 OH

FENOT EROL

CH2OH

CHCH2NHCOH

CH3

CH3

HO

CH3

SALBUT AMOL

KLENBUT EROL

Cl

CHCH2NHCOH

CH3

CH3

Cl

CH3

NH2

C OHHCH NHCH3

CH3

D-(+)-EFEDRIN

N

N

NH

N

1

6

7

9

PURIN

N

N

N

N

O

O

R1

R2

R3

XANTINY(2,6-DIOXOPURINY)

R1=R2=CH 3,R3=H TEO FY LIN

R1=H ,R2 =R3=CH3 TEO BRO MIN

R1=R2=R3=CH 3 KO FEIN

8

4. Glukokortikoidy (inh.) – pozri kortikoidy

5. Kromoglykany

Inhibítory degranulácie (hypohistaminika)

V.Š.Ú. : pre zachovanie A je nevyhnutný chromónový skelet s karboxylom v polohe 2. Tak boli od chromon-2-karboxylovej kyseliny odvodené účinné deriváty substitúciou v polohe 5 (texakromil), zdvojením molekuly (kromoglykát), a napojením tretieho kruhu do polôh 6 a 7 benzopyránového bicyklu za súčasnej propylsubstitúcie na C-8. Aj kruh možno modifikovať na pyridín (nedokromil), pyrán (ambikromil), cyklohexán (prokromil).Stabilizujú membrány žírnych buniek, bazofilov a eozinofilov. Inhibujú vstup Ca2+ do buniek a uzatvárajú Cl- kanály a tak bránia ich degranulácii a uvoľneniu histamínu, leukotriénov a iných zápalových mediátorov. Majú len preventívne pôsobenie, u akútnych záchvatoch sú neúčinné. Nedokromil potláča i neurogénne dráždenie čo sa využíva pri astmatických stavoch bez alergického podkladu.

kromoglykát disodný nedokromil disodný

Met. : vylučujú sa nezmenené (blokuje his. Aj SRS-A) Pravdepodobne blokuje proteín- kinázu C.

Ketotifén sem patrí podľa skripta – met. : vznikajú ketotifén-N-glukuronid, redukciou karbonylu sekundárny alkohol a N-demetyláciou demetylketotifén, ktoré sú uvoľňované ako N- a O- glukuronidy. Inhibuje uvoľňovanie histamínu, ale aj SRS-A a PAF, súčasne blokuje H1 – receptory.

6. antagonisti leukotriénov

3. Farmakognózia

Mentoklar (už sa nedováža) gel, inh – tymol, eukalyptol, mentolPinosol ung., crm., gtt. Nas, - mentolum, eucalypti etheroleum, pini etheroleum, thymolum, tocoferoli acetas

NOSOVÉ PRÍPRAVKY

Mentol – Menthae piperitae etheroleum, herba, folium – Mentha piperita, Lamiaceae (ČSl 4)Je to monocyklický monoterpén. V droge sa nachádza (-)-mentol, mentón, mentofurán, piperitón, cineol, limonén, pre arómu dôležitý jasmón. Dôležitý je obsah mentolu a jasmónu – zlepšujú kvalitu silice, mentofurán – zhoršuje kvalitu silice.Mentol špecifickým dráždením nervových zakončení pre chlad vyvoláva na koži pocit chladu, pôsobí slabo anesteticky, odstraňuje pocity svrbenia, znižuje sekréciu žliaz, pôsobí karminatívne a protidávivo. Používa sa ako zložka mazadiel proti reumatizmu pri neuralgiách a migrénach, do inhalačných prípravkov pri ochorení horných dýchacích ciest, tvorí zložku zubných pást, ústnych vôd, kloktadiel, kozmetiky, tabakových prípravkov ... Silica je čuchové a chuťové korigens, stomachikum, choleretikum, cholagogum, má spazmolytické a antiseptické účinky, droga sa používa ako čajovina.- Contraspan gtt., Cynarosan gtt., Colpermin cps., ČSL 4 – Oleum menthae piperitae, Aqua carminativa, Species carminativea

Eucalypti etheroleum – Eucalyptus globulus, MyrtaceaeV silici je hlavnou zložkou 1,8-cineol = eukalyptol (monocyklický monoterpén – ketón), ďalej sú tu malé množstvá monoterpénov α-pinén, p-cymol, triesloviny (elagové), triterpény (der. k. ursolovej) a flavonoidy.List sa používa málo, dáva sa prednosť silici, ktorá sa aplikuje hl. perkutánne ako zložka mastí pri nachladnutí, bronchitídach, tzv. nosných olejov alebo mastí, mazadiel pri reumatizme, na inhaláciu perorálne pri kataroch horných dýchacích ciest a pri astme, má antiseptické a dezinfekčné účinky. Vedľajšie zložky silice môžu dráždiť na kašeľ, preto sa rektifikuje, alebo sa na inhaláciu používa samotný eukalyptol. - Bronchikum gtt., cps., Tussamag ung.

Tymol – Serpylli herba – Thymus serpyllum, Lamiaceae (dúška materina) - Thymi herba – Thymus vulgaris, Lamiaceae (ČSL 4) (dúška tymiánová)Hlavnými obsahovými látkami sú monoterpény tymol a karvakrol, ďalej p-cymol, limonén, triesloviny, flavonoidy, triterpény.Tymol sa tiež izoluje z plodov Trachyspermum ammi (Apiaceae). – Fructus ajowani. Je to silné antiseptikum, používa sa v stomatológii, ako antimykotikum, dezodorans, konzervačný prostriedok.Vňať a silica sa používajú v expektoračných prípravkoch, v mazadlách, dentálnych prípravkoch, silica je tiež anthelmintikum.- Thymi herba – Perospir sp., Tussamag gtt., sir., ČSL 4 – sp. pectorales- Serpylli herba – Beneforin gtt., Thymomel sir.

Pini etheroleum – (Oleum pini pumilionis) – Pinus mughus (mugo), Pinaceae Vôňu dodáva bornylacetát, droga ďalej obsahuje pinény (α-pinén – bicyklický monoterpén), silvestrén, kadinén, karén, limonén, anízový aldehyd a felandrén.

189

NO

O O

CH2CH3CH2CH3CH2

COONaNaCOO1

3 6

10

Silica má sekretolytické, spazmolytické a dezinfekčné vlastnosti, externe pôsobí hyperemizujúco. Používa sa hl. ako sprejové a inhalačné expektorans, tvorí zložku sprejov na osvieženie ovzdušia, zložku liniment a mastí proti nádche, pri ochorení horných dýchacích ciest.- Inhalol pini, Solutan gtt., tussamag ung.

ANTIASTMATIKÁ

Efedrín - Ephedrae herba – Ephedra sp. (sinica), Ephedraceae (chvojník dvojklasý)Patrí medzi alkaloidy odvodené od fenylalanínu – jednoduché amíny, pôsobí ako bronchodilatans, antiastmatikum.Medzi obsahové látky tiež patrí (+)-pseudoefedrín, norpseudoefedrín, (-)-efedrín.Droga sa tiež používa ako sympatomimetikum – sťahuje cievy, zvyšuje TK, je stimulans CNS.– Ephedrin tbl., Antasthman tbl., Xantedryl tbl., Ipecarin gtt., Pleumolysin gtt., Tussilen gtt.

Teofylín, kofeín – Coffea semen - Coffea arabica, Rubiaceae Theae folium - Thea sinensis, Theaceae Cacao semen - Theobroma cacao, Sterculiaceae Colae semen - Cola vera, SterculiaceaeV knihe to nie je ako antiastmatiká, ale purínové alkaloidy obsahujú aj – - Maté folium – Ilex paraguajensis , Aquifoliaceae- Guarana – Paulinia cupana, Sapindaceae (najviac kofeínu 6-7%)Zelený čaj je nefermentovaný, čierny fermentovaný, žltý polofermentovaný.Farmakologické účinky purínov sú : stimulácia CNS, kostrových svalov, srdcového svalu, dilatácia koronárnych ciev, relaxácia bronchiálnych svalov, diuretický účinok a stimulácia žalúdočnej sliznice.- Coffeinum natricum benzoicum inj.

Lobelín - Lobeliae herba – Lobelia inflata, LobeliaceaeDroga obsahuje hl. 2,6-disubstituované piperidínové alkaloidy, predovšetkým (-)-lobelín, izolobinín, lobelanín, príp. ich nor-deriváty.Droga aj tinktúra pôsobí ako expektorans pri bronchiálnej astme, bronchitídach, čiernom kašli, lobelín zvyšuje dychovú frekvenciu (dychové analeptikum – napr, pri otravách alkoholom, morfínom, uspávacími prostriedkami, svietiplynom), lobenadinín pôsobí emeticky. Lobelín býva tiež zložkou v prípravkoch na odvykanie od fajčenia. V čajoch sa droga nepoužíva. - Antasthman tbl.

Atropín – Belladonnae radix, folium – Atropa belladonna, Solanaceae (ČSL 4) Stramonii folium - Datura stramonium, Solanaceae Hyoscyami folium - Hyoscyamus niger, SolanaceaeAtropín patrí medzi tropánové alkaloidy odvodené od ornitínu. Alkaloid (-)-hyoscyamín sa nešetrným sušením al. skladovaním mení na racemický atropín = (±)-hyoscyamín, tento má iba polovičnú účinnosť oproti hyoscyamínu.Atropín patrí medzi parasympatolytiká-spazmolytiká, uvoľňuje spazmy hladkého svalstva, bronchov, znižuje sekréciu slinných a potných žliaz, je mydriatikum, antiemetikum a používa sa pri parkinsonizme. Atropín je tiež antidótum pre nervové jedy typu organofosfátov. Skopolamín pôsobí podobne len menej na perifériu, silnejšie tlmivo na CNS (príprava na narkózu).- Atropin inj., Antasthman tbl., Cholaspan drg., Contraspan gtt., Spazoveralgin Neo tbl., Bellaspon drg.

Papaverín – Opium, Papaveris fructus - Papaver somniferum, PapaveraceaePapaverín je tiež prasympatolytikum-spazmolytikumOpium je zaschnutá mliečna šťava získaná narezávaním nezrelých plodov. V tejto droge sú obsiahnuté morfinanové alkaloidy – morfín a benzylizochinolínové alkaloidy (odvodené od tyrozínu), ktoré pôsobia spazmolyticky (tlmia spazmy pri hnačkách, problémoch žlčových a močových ciest, koloidné sprievodné látky ópia spomaľujú rezorbciu hl. v črevách, čím sa účinok predlžuje).Papaverín nemá narkotický úč., nepôsobí na dýchacie centrum, je spazmolytikum, v organizme sa nekumuluje.- Papavarin tbl., inj., Contraspan gtt., Cholaspan drg. , Spazmoveralgin Neo tbl., ČSL 4 – Papaverinium chloratum

Kelín – Visnagae fructus - Ammi visnaga, Apiaceae (parasca špáradlová)Droga obsahuje furanochromóny (γ-pyróny) hl. kelín (visamín), visnagín, kelol, kelinol, amiol, pyranokumaríny – visnadín, samidín, dihydrosamidín, glukozid kelenín, flavonoidy – kvercetín, kempferol a olej.Kelín je spazmolytikum bronchov, GITu, žlčových a močových ciest, tiež sa používa pri angíne pectoris. Visnagín-kniha, visnadín-prednáška rozširuje koronárne cievy.

Oxytocín, vazopresín – Hypophysis cerebri, NeurohypofyzaVyrábajú sa synteticky, sú to nonapeptidy.

Včelia materská kašička – Secretum glandularum pharyngealis et labialis - Apis mellifica, ApidaeTvorí zložku dražé, mastí, krémov, nechtových regenerátorov ...

190

OSTEOPORÓZA A JEJ LIEČBA (M05)xosteoporoza

- progredujúce systémové ochorenie skeletu charakterizované stupňom úbytku kostnej hmoty, poruchami mikroarchitektúry kostného tkaniva a zvýšenou náchylnosťou kosti k zlomeninám

- 7-8% populácie, každá 3. žena po 50. roku, každý 6. muž po 65. roku- kvantifikácia: - diagnostika: - denzitometrické vyšetrenia

- RTG kostí – menej citlivá metodika - biochemická diagnostika

- počet pacientov sa zvyšuje, je to následok štýlu života (málo fyzickej aktivity, sedavý spôsob života) deformácia chrbtice a postavy zvyšuje sa hrudná kyfóza a bedrová lordóza, tým sa znižuje telesná výška, vzniká zhrbená postava s vysunutým bruchom

- príčiny: - zmenený klinický stav (dlhodobý pobyt na lôžku, vozičkári, zlomeniny, dlhodobý pobyt v beztiažovom stave)

- vonkajšie a vnútorné vplyvy (diéty, toxické látky napr. fajčenie, genetické poškodenie)

- choroby (reumatické ochorenia, cyrhóza pečene, poškodenie obličiek, nádorové ochorenia kostí)

- endokrinné abnormality (hormóny štítnej žľazy, vaječníky(estogény chránia pred osteoporózou))

- vek

- dôsledky: - zlomeniny: - krčok femoru, telo stavca, Collesova zlomenina (na ruke), panva

- bolestivé syndrómy

- deformity a dezaxácie

- rizikové faktory: - neovplyvniteľné: - genetické faktory: - belosi, ázijska rasa, gracilný (chudý) vzrast

- pohlavie (ženy) - vek

- ovlyvniteľné „vlastnými silami“: - nedostatočný prívod vápnika do organizmu (viac ako 1000 mg)

- nedostatočná výživa (bielkoviny)

- malé alebo žiadne fyzické zaťaženie

- zlozvyky: fajčenie, káva, alkohol, drogy

- čiastočne ovplyvniteľné: - ochorenia GIT – malabsorbcia, po operáciach GIT

- hyperkalciúria – idiopatická, sekundárna

- endokrinopatie – ovarektómia, menopauza, sekundárna amenorea (viac ako rok), diabetes mellitus, hyperparatyreóza, hypertyreóza

- iatrogénne príčiny – lieky – kortikoidy (viac ako 7,5 mg/d), antiepileptiká, netiazidové diuretika, heparín

- geografické vplyvy – UV žiarenie, smog

Farmakologická liečba:

- nepomer medzi osteoresorbciou a novotvorbou kostí

1) Inhibítory resorbcie:

- suplementácia vápnika: ak príjem je nižší ako 800 mg na deň

- pri nedostatočnom príjime vápnika v potrave

- pri nedostatočnej resorbcii vápnika v čreve

- pri zvýšenom vylučovaní vápnika obličkami

- odporúča sa 0,5 – 1,0 g vápnika vo forme solí (anorganické soli: - uhličitan vápenatý (calciicarbonas), chlorid vápenatý (calcii chlodidum), hydrogenfosforečnan vápenatý (calcii hydogenophosphas), hydroxyapatitum osseum – obsahuje vápnik, fosfor, hydroxyapatit, kolagén; a organické soli – glukonan vápenatý (calcii gluconas))

- (mak, parmezán, ementál, tvaroh, orechy,...)

- suplementácia vitamínu D: - pri nedostatku vitamínu D v potrave

- pri nedostatočnom osvite (insolácia)

- pri starších pacientoch

191

- odporúča sa nutričná dávka 800 IU – pri osteoporóze potrebné dávky > 2500 mg

vitamín D: - komplex látok steroidnej povahy rozpustných v tukoch, ktoré sa spolu s parathormónom a kalcitonínom zúčastňujú regulácie vápnikovej homeostázy

- prirodzený vitamín D3 (cholekalciferol) je prohormón povahy sekosteroidov, ktory sa vytvára v koži fotochemickými reakciami (pôsobením UV (zo steroidných provitamínov, predovšetkým 7 – dehydrochoresterolu, vznikajúceho vorganizme redukciou cholesterolu))

- metabolizuje sa v pečeni na aktívne metabolity na 1, 25 – dihydroxycholekalciferol a 24, 25 – dihydroxycholekalciferol – plnia už úlohu hormónov

- syntetické deriváty: - kalcitriol (1, 25 – dihydroxycholekalciferol)

- alfakalcidol (1 – hydroxycholekalciferol)

- účinky: - udržovanie koncentrácie vápnika v extra celulárnom priestore

- zvyšuje vstrebávanie vápnika a fosfátov z čreva (najúčinnejší je kalcitriol, ktorý zvyšuje transport vápnika cez intestinálnu sliznicu jednak indukciou nových proteínov (calcium – binding protein), jednak urýchlením pretupu vápnika cez membrány „kartáčového“ lemu a mitochondriálnych membrán)

- mobilizuje vápnikuložený v kostiach, znižuje jeho exkréciu v obličkách tým, že zvyšuje reabsorbciu vápnika v tubuloch

- aktívne metaboliky: - urýchlenie maturácie osteoklastov, nepriama stimulácia ich aktivity, zníženie syntézy kolagénu v osteoblastoch

- deriváty: imunomodulačné vlastnosti, podpora proliferácie niektorých línií imunokompetentných buniek

- sú sprostredkované špecifickými intracelulárnymi receptormi kontrolujúcimi génovú transkripciu

- kinetika: - v plazme sa viaže pevne na špecifický -globulín tzv. Vitamín D binding protein

- vitamín D a jeho metabolity podliehajú extenzívnej enterohepatálnej cirkulácii; vylučujú sa žlčou, iba malá časť močom, nadbytočný sa ukladá v tukových tkanivách

- nežiaduce účinky: - pri predávkovaní a sú dôsledkom hyperkalciémie a hypofosfatémie: - GIT (nechutenstvo, zvracanie, zápcha, spastické bolesti v bruchu), porucha renálnych funkcií v dôsledku nefrolitiázy a nefrokalcinózy a lokalizované alebo generalizované zníženie kostnej denzity

- interakcie: - digoxín – zvýšená toxicita

- fenobarbital a i. antikonvulzíva (fenytoín) – inhibícia normálneho priebehu hydroxilácie cholekalciferolu a ergokalciferolu, zníženie tkanivovej odpovede na vitamín D

- kortikoidy – výrazné zníženie stimulačného účinku kalcitriolu na vstrebanie vápnika z čreva

-hormonálna substitučná terapia:

estrogény : - zlepšujú resorbciu vápnika a jeho využitie kostným tkanivom a znižujú resorbciu kostnej hmoty; resorbciu vápnika podporujú nepriamo stimuláciou aktivity hydroxylázy vitamínu D3 v obličkách a tým zvýšením produkcie jeho hormonálne aktívnej formy dihydroxycholekarciferolu

estradiol : - dobré vstrebávaný črevnou sliznicou, podlieha však intenzívnej metabolickej premene (hydroxyláciou) pri prvom prechode pečeňou; metabolizovaný na estrón a estriol, metabolity sú tiež konjugované s kyselinou sírovou a glukurónovou, vo forme glukuronátov a sulfátov sú liminované žlčou a močom

estron vo forme sulfátov a ďalšie konjugované estrogény podliehajú desulfatácii v hrubom čreve (pôsobením hydolytických enzýmov črevných baktérií) a sú asi z 80% spätne resorbované v plazme je estradiol z 98% viazaný na transportné plazmatické proteíny na globulín viažúci pohlavné hormóny (SHBG) a na albumín- nežiaduce účinky: - edémy, retencia sodíka a vody, napätie pŕs, bolesti hlavy, hyperpigmentácia- metroragia, karcinóm endometria, cholelitiáza, zvýšená trombogenéza, rast hormonálne dependentných nádorov – pri dlhodobej terapii - liekové interakcie: - inhibítory izoenzýmu cytochrómu P450, predovšetkým CYP3A4, znižujú metabolickú degradáciu estrogénov a  ich účinok zosiľňujú, induktory tohoto enzýmu naopak účinnosť znižujú

etinylestradiol – je sám inhibítorom izoenzýmov cytochrómu P450 a môže zvyšovať účinnosť a toxicitu niektorých liekov ( napr. cyklosporín)

- selektívne modulátory estrogénových receptorov (SERM):raloxifen – tlmí osteoklastickú resorpciu a spomaľuje apoptózu osteoblastov a osteocytovagonisto – antago-nistom estrogénových receptorov- kontraindikácie – podanie ženám v reprodukčnom veku, tromboembolické príhody, ťažká obličková nedostatočnosť, ochorenie pečene- interakcie: - cholestyramín –znižuje absorpciu a enterohepatálny obeh

kalcitonín : - hormón, ktorý znižuje hladinu vápnika a fosforu v krvi, znižuje resorbciu vápnika z kostí; má opačné účinky ako parathormon- má len podpornú regulačnú úlohu- produkovaný parafolikulárnymi C- bunkami štítnej žľazy, sekréciu stimuluje požitie jedla a pentagastrín- pôsobením na receptory v CNS- centrálny analgetický účinok ( zvyšuje hladinu - endorfínov)- pripravuje sa : - synteticky alebo polosynteticky ( v terapii – lososí(najúčinnejší), humánny a prasačí- MÚ: - pôsobením na špecifické receptory v bunkovej membráne osteoklastov znižuje osteoklastickú aktivitu a tým inhibuje kostnú resorpciu (ovplyvňuje nielen funkciu, ale aj množstvo a dĺžku prežívania osteoklastov inhibuje tvorbu prostaglandínov a tromboxanu protizápalový účinok- nežiaduce účinky: - nauzea, zvracanie, nepríjemný pocit v ústach, začervenanie v tvári a pálivé pocity v dlaniach

192

- liečba musí byť vždy doplnená podávaním vápnika, aby sa predišlo vzniku sekundárnej hyperparatyreózy- v terapii znižuje počet zlomenín, zabraňuje úbytku kostnej hmoty, má silný analgetický účinok, zlepšuje pohyblivosť, má dobrú toleranciu, nemá liekové interakcie a kontraindikácie

bisfosfonátyrozdelenielíšia sa generácie podľa pomeru medzi žiadúcim inhibičným účinkom na osteoklastickú resorbciu kostí a nežiadúcim útlmom kostnej mineralizácie1. generácia: - etidronát

- klodronát

2. generácia: - pamidronát - tiludronát

3. generácia: - alendronát - ibadronát

- zoledronát- risendronát

- sú syntetické analógy endogénneho pyrofosfátu s výrazným pôsobením na metabolimus kostného tkaniva; od pyrofosfátov obsahujúcich väzbu P-O-P sa líšia väzbou P-C-P, odolnou voči enzymatickej hydrolýze fosfatázami v kostiach - podávajú sa perorálne, alebo vo vnútrožilných infúziach; vstrebávanie tráviaceho traktu sa znižuje za prítomnosti potravy, zvlášť obsahujúcej vyššie množstvo vápnika, po podaní sa inkorporujú do kosti a dlhodobo sa v nich kumulujú; v organizme nepodliehajú biotransformácií, časť neviazaná v kostiach je vylučovaná močom v nezmnenom stave- majú vysokú afinitu ku kryštálom hydroxyapatitu v kostiach, selektívne sa viažu na obnažené aktívne miesta pre nasadnutie osteoklastov na povrchu kostného tkaniva a účinne spomaľujú kostnú resorbciu- in vitro inhibujú precipitáciu fosforečnanu vápenatého, blokujú jeho premenu na hydroxyapatit, spomaľujú agregáciu kryštálov hydroxyapatitu do väčších kryštálov

mechanizmus účinku: - inhibícia aktivity ostoeklastov, obmedzenie vsupu osteoklastov do kosti a navodenie ich apoptózy (v osteoklastoch pôsobia asi ako intracelulárne toxíny); ich ďalšími účinkami sú:

zníženie produkcie niektorých cytokínov ovplyvňujúcich kostný metabolizmus zníženie normálnej a ektopickej mineralizácie inhibíciou rastu kryštálov hydroxyapatitu inhibícia vstrebávania vápnika z čreva inhibícia bunkového rastu (cytotoxický účinok) ovplyvnenie permeability bunkových membrán

- iné indikácie: - hyperkalciémia pri malígnych ochoreniach - paliatívna liečba pri nádorových metastázach- hyperkalciémia z iných príčin (imobilizácia, granulomatóza, sarkoidóza)- Pagetova kostná choroba (alendronát)

- nežiaduce účinky: - flebitída, prechodne zvýšená teplota a zimnica (po i.v. aplikácii)- nauzea, zvracanie, zápcha alebo hnačka, zvýšenie hodnôt transamináz, zriedka hypokalciémiaa hypofosfatémia

2) Stimulátory novotvorby- fluoridy: - fluorid sodný (natrii fluoridum)

- fluorofosforečnan dvojsodný (dinatrii fluorophosphas)

- mechanizmus účinku: - stimulujú osteoblasty k syntéze novej kostnej matrix, do nej sa ukladá hydroxyapatit; súčasne však spomaľujú mineralizáciu matrix; znižuje sa resorbcia kostí a dochádza k rýchlemu zosilneniu trámčitej kostnej hmoty(k zväčšovaniu hmoty kortikálnej kosti dochádza omnoho pomalšie a zväčšuje sa korozita kortikálnej kosti čo môže mať nepriaznivé dôsledky pri stavbe stavcov a môže byť príčinou kompresie stavcov; pri podávaní vyššých dávok je zvýšené riziko osteomalácie a dochádza k dezorganizácii kostnej architektúry a vyskytuje sa bolesť v dolných končatinách ako prejav stresových mikrofraktúr)

- kinetika: - dobre sa vstrebávajú z tráviaceho traktu a podávajú sa perorálne; vstrebávanie fluoridu sodného môže byť výrazne znížené prítomnosťou vápnika a horčíka- asi polovica vstrebaného množstva fluoridových iónov sa dostáva do kostí, kde sa akumuluje vo forme inertného fluoroapatitu, zvyšok sa vylučuje obličkami

- indikácie: - profylaxia a terapia involučnej postmenopauzálnej osteoporózy- osteoporóza vyvolaná liečbou kortikoidmi - prevencia zubného kazu

- nežiaduce účinky: - dráždenie žalúdočnej sliznice (uvoľnenou kyselinou fluorovodíkovou)- toxické dávky inhibujú enzýmy anaerobnej glykolýzy a vyvolávajú útlm bunkovéh dýchania; akútna toxicita sa prejavuje gastrointestinálnymi príznakmi, neurologickými prejavmi, hypokalciémiou, zlyhaním respiračných a kardiovaskulárnych funkcií- chronická expozícia fluoridovému prachu vo vdychovanom vzduchu vedie k tzv. fluoróze doprevádzanej osteosklerózou so stluštením dlhých kostí, kostnými exostózami a kalcifikáciami šliach, väzov a svalových úponov

193

- anaboliká: - nandrolón - stanozolol

- účinky: - pôsobia stimuláciou androgénnych receptorov zvýšenou proteosyntézou, čo sa prejaví zvýšením retencie dusíka, žvýšenou retenciou minerálnyh látok vrátane vápnika, podporí sa tvorba kostnej hmoty

- indikácie: - zlepšenie stavu pri osteoporóze vyvolanej liečbou kortikoidmi- interakcie: - účinok oslabujú induktory pečeňových enzýmov- anaboliká antagonizujú katabolický účinok kortikoidov a zvyšujú antikoagulačný účinok warfarinu

- kontraindikácie: - hormonálne depedentné nádory, hlavne karcinóm prostaty, obdobie rastu, hypertenzia, diabetes, migréna

Novinka: - do terapie sa zavádza stroncium – pôsobí ako inhibítor resorpcie, ale aj ako stimulátor rastu

Farmaceutická chémia:

Vitamin D a   jeho metabolity Ergokalciferolum (Vitamin D2)

- metabolizmus: - hydroxylácia na 25- OH – metabolit a na 1, 25 (OH)2 – metabolit (najúčinnejší)

Colecalciferolum (Vitamín D3)metabolizmus: - v pečeni sa premieňa na kalcidiol (25 – hydroxycholekalciferol) špecifickou 25- hydroxylázou, tento je prekurzorom kalcitriolu (1, 25 – dihydroxy-cholekalciferol)

Alfacalcidolum - syntetický derivát cholekalciferolu

Estrogény VŠÚ: - cyklopentanoperhydrofenantrénová štruktúra

- fenolický kruh je základnou chemickou podmienkou pre väzbu na estrogénové receptory.- kyslík na C17 je nevyhnutný pre biologickú aktivitu, biologickú účinnosť ovlplyvňuje typ radikálu naviazaného na kyslík na C-17. Z

endogénnych estrogénov je najúčinnejší 17-beta-estradiol. Účinnosť estradiolu sa znižuje desaťkrát po enzymatickej alebo chemickej oxidácii 17-hydroxylovej skupiny na ketoskupinu, ako je to napr. pri estrone.

- metabolizmus: estradiol sa premieňa na 17-beta-hydroxysteroid dehydrogenázou na estrón už v črevnej sliznici; estrón sa potom v pečeni rýchlo mení na estron-3-sulfát, ktorý je najvýznamnejším cirkulujúcim estrogénom. Nie je však fyziologicky aktívny vzhľadom k slabej väzbe na estrogénové receptory. Hlavná metabolická cesta je hydroxylácia aromatického A kruhu v polohe C-2. Hydroxylácia sa môže uskutočniť i v polohe C-16 na D kruhu za vzniku 16-alfa-hydroxyestronu, ktorý sa následne redukuje na estriol. Estriol má iba 1/10 aktivity estradiolu. Hydroxylačné reakcie na C-2 a C-16 sú kompetitívne. Hydroxylácia môže prebehnúť i v polohách C-4, 6, 7, 11, 14, 15, 16 a 18. Estrogény vytvorené hydroxyláciou na A kruhu sa môžu na hydroxylových skupinách metylovať. Môžu tvoriť kovalentné väzby so sulfhydrilovými skupinami

194

hepatálnych proteínov. Estron, estradiol a ich metabolity sa konjugujú za vzniku glukuronidov a sulfátov. Hlavný cirkulujúci metabolit estrogenu je estron-3-sulfát. Estron-3-sulfát má zrejme zásobnú funkciu a predstavuje ľahko dostupný zdroj voľného estradiolu

Estradiol

SERMRALOXIFEN

- metabolismus: nepodliehá rozsiahlej metabolizácii, pri prvom prechode pečeňou sa konjuguje s glukuronidom: raloxifen-4` -glukuronid, raloxifen-6-glukuronid a raloxifen-4`,6-diglukuronid. Žiadné iné metabolity neboli nájdené.

BisfosfonátyKLODRONÁTdisodná soľ (dichlormethylen)bisfosfonovej kyseliny

- nemetabolizuje sa, vylučuje sa močomPAMIDRONÁTdisodná soľ (3-amino-1-hydroxypropyliden)bisfosfonovej kyseliny

- nemetabolizuje sa, vylučuje sa močom

ALENDRONÁT

(4-Amino-1-hydroxybutyliden)bisfosfonová kyselina - nemetabolizuje sa, vylučuje sa močom

IBADRONÁT[1-Hydroxy-3-(methylpentylamino)propyliden]bisfosfonová kyselina

ZOLEDRONÁT- nemetabolizuje sa, vylučuje sa močom

195

RISENDRONÁT

- nemetabolizuje sa;- absorbovaný sa vylučuje močom, neabsorbovaný sa vylučuje stolicou

S: Natrii alendronas trihydricus 91,4 mg (odp. Acidum alendronicum 70 mg) v 1 tabletě.

CH: Alendronát patří do skupiny aminobisfosfátů. Vykazuje zlepšení kostní minerální hustoty a snižuje incidenci patologických fraktur - kyčle, zápěstí, páteře. Specificky blokuje místa na kosti, na něž se váží osteoklasty, chrání před digescí kostí a umožňuje osteoblastům ji znovu vytvořit.

I: Léčba osteoporózy u žen po menopauze.

KI: Přecitlivělost na složky přípravku, hypokalcemie, akutní ezofagitida a jícnové vředy, akutní vředová choroba žaludku a duodena, abnormality jícnu, které zpomalují jeho vyprazdňování, jako jsou striktury nebo achalazie, neschopnost stát nebo sedět vzpřímeně alespoň 30 minut.

NÚ: Jsou mírné a většinou přechodné: dyspepsie, dysfagie, bolesti břicha, někdy obstipace, jindy průjmy. Může se objevit též erytém a svalové bolesti. Fosamax, stejně jako ostatní bisfosfonáty, může způsobit lokální podráždění mukózy horní části GIT.

IT: Je pravděpodobné, že absorpce alendronátu je zhoršena podáním společně s kalciovými přípravky, antacidy a dalšími perorálními formami léčiv. Mezi podáním přípravku a jiného léčiva perorálně musí proto být zachován interval nejméně půl hodiny.

196

Liečba benígnej hyperplázie prostaty

- prejavy: -časté nutkanie na močenie, oneskorenie na začiatku močenia, tenký a pretrhávaný prúd- faktory: - narušenie hormonálnej rovnováhy medzi androgénmi a estrogénmi v prospech estrogénov

- štádiá: - I., II., III. – vhodné na fytofarmaká a IV. štádium- mechanizmus účinku: - inhibícia aktivity 5 - - reduktázy

Urticae radix (Urtica dioica, Urticaceae)- obsahuje: - steroly ( - sitosterol a jeho glukozid)

- titerpény- kumaríny (skopoletín)- polysacharidy- lektíny

Serenoae fructus ( Serenoa repens, Arecaceae syn. Sabal serrulata)- obsahuje: - terpény, steroly ( - sitosterol – palmitát, - myristát, - laurát, - glukozid, stignasterolacetát, lupeol)

- flavonoidy (rutín, kempferol – 3 – glukozid)- mastné alkoholy (hexaconasol, triacontanol)

Semen cucurbitae (Cucurbita pepo, Cucurbitaceae)- obsahuje: - steroly (sterolové glykozidy)

- mastné kyseliny (kys. linolová, linolénová, arachidónová)- diterpény- organické kyseliny- aminokyseliny (kukurbitín, m – karboxyfenylalanín)- vitamín E

Cortex pygei africani (Pygeum africanum, Rosaceae)- obsahuje: - steroly: - - sitosterol

- triterpénové alkoholy (lupeol)- mastné alkoholy (docosanol, tetracosanol)- mastné kyseliny- fenolové kyseliny

Herba epilobii ( r. Epilobium, Oenotheraceae)(E. parviflorum, E. angustifolium, E. montanum, E. roseum, E. collinum)- obsahuje : - triesloviny (deriváty kys. galovej)

- flavonoidy (glykozidy kempferolu, kvercetínu, myricetínu) - triterpénové kyseliny

1 tobolka obsahuje: Serenoae extractum (10-14,3:1) 160 mg, Urticae radicis extractum siccum (8,3-12,5:1) 120 mg. Benigní hyperplázie prostaty stadium I - II. U mužů středního a vyššího věku při funkčních obtížích spojených s nezhoubným zbytněním prostaty: časté močení (zvláště v noci), obtížný začátek a zvýšené úsilí během močení, slabý močový proud, pocit nedokonalého vyprázdnění močového měchýře a prostatopatie s tímto onemocněním spojené. Podpůrně při doléčování po operacích prostaty, chronických prostatitidách, případně dráždivém močovém měchýři, také u žen. 22.6.1999 (č.j. 13157/95) //1999/06/22

197

PARASYMPATOTROPNÉ LÁTKY (N07A)xparasympatotropne

Vegetatívny (autonómny) nervový systém = VNS tvoria:

-centrálna časť - v hypotalame a čiastočne v strednom mozgu-periférne nervy - sympatikus = SM - (krátke pregangliové a dlhé postgangliové vlákna) - parasympatikus = PSM - (dlhé pregangliové a krátke postgangliové vlákna)

Rozlišujeme: -parasympatikus – kraniálny a sakrálny

-sympatikus – torakolumbálny (truncus sympatikus) -enterický nervový systém – nervy GIT úzko späté so SM a PSMNervové vlákna VNS sú nemyelinizované.Za fyziologického stavu sú SM a PSM v rovnováhe – pôsobia ako funkční antagonisti, výnimka – oko, sexuálne funkcie, kde navzájom participujú.

Hlavné funkcie VNS: 1. kontrakcia a relaxácia hladkých svalov2. ovplyvnenie funkcie srdca3. ovplyvnenie sekrécie žliaz4. ovplyvnenie metabolizmu

Vplyv VNS na organizmus a   orgány :

sympatikus => „fight or flight“ parasympatikus =>“relax,trávenie“

oko - rozšírenie zreníc (mydriáza) oko – zúženie zreníc (mióza) akomodácia do diaľky akomodácia do blízkasrdce - ↑ frekvencia, sila sťahu, krvný tlak srdce - ↓ frekvencia, ↓ krvný tlakbronchy – dilatácia bronchy – konstrikcia, ↑ sekréciaGIT - ↓ peristaltika, ↓ prekrvenie GIT - ↑ peristaltika, ↑sekrécia

kontrakcia sfinkterov dilatácia sfinkterovžľazy - ↓ sekrécia žľazy - ↑ sekréciasliny – málo a husté sliny – veľa a riedkemoč.mechúr - ↑ tonus zvierača a svalov moč.mechúr - ↓ tonus zvierača a svalov ↓ ↑ tonus stien ↑ tonus stienmetabolizmus – katabolizmus metabolizmus – anabolizmusCNS –stimulácia a pozornosťpečeň – odbúravanie glykogénutukové tkanivo – odbúravanie TAG

Neurotransmitery VNS:-pregangliové vlákna – SM aj PSM majú acetylcholín-postgangliové vlákna – PSM má acetylcholín, SM má noradrenalín (iba výnimočne – potné žľazy a dreň nadobličiek: acetylcholín)Receptory VNS:- na gangliách – NN – kanál pre Na+ (nachádza sa aj v dreni nadobličiek a v CNS)

- M1 – pôsobí cez G-proteín, ↑ PLC, ↓ K+ (má modulačný účinok)- na efektore: sympatikus -α1 - ↑ PLC (kontrakcia preiférnych ciev)

-α2 - ↓ AC (presynaptické – blokácia vyplavovania mediátora)-β1 - ↑ AC (srdce - ↑ kontrakcia a frekvencia)-β2 - ↑ AC (bronchy, cievy, maternica – relaxácia hlad. svalov)-β3 - ↑ AC (tukové tkanivo – lipolýza)

parasympatikus -M1 - ↑ PLC (žalúdok -↑ tvorba kyselín)-M2 - ↓ AC (srdce – negatívny chrono-, ino-, dromo- tropný úč.)-M3 - ↑ PLC (GIT – kontrakcia, žľazy - ↑ sekrécia)

Parasympatotropné látky – rozdelenie

A. Parasympatomimetiká1. Cholinergiká priamea) prírodné látky – nikotín, muskarín, arekolín, pilokarpínb) acetylcholín a jeho deriváty – acetylcholín, metacholín, karbachol, betanechol2. Cholinergiká nepriame – inhibítory acetylcholínesterázya) karbamáty – fyzostigmín, neostygmínbromid, pyridostigmínbromid, distigmínb) amóniové zlúčeniny – edrofóniumchlorid, ambenóniumchloridc)organofosfáty – paraoxon, paration3. Antidotá = reaktivátory acetylcholínesterázy

A. Parasympatomimetiká- sú to látky, ktoré napodobňujú, mimikujú účinky vyvolané podráždením PSM; vyvolávajú teda cholinergné reakcie prostredníctvom stilmulácie muskarínových receptorov. Delenie:

198

1. Cholinergiká priame – priame parasymaptomimetiká = cholinomimetiká

MÚ: Patria sem látky, ktoré priamo na cieľových bunkách stimulujú M receptory. Väzba ACh na receptor prebieha nasledovne – vzájomným elektrostatickým pôsobením katiónovej časti ACh s aniónovým väzbovým centrom receptoru dochádza k prvej reakcii. Potom sa esterová časť ACh vodíkovým mostíkom napojí na „estratické centrum“ receptoru. Ligandom je tu éterový kyslík esterovej väzby, pretože obdobne sa viaže i  muskarín, ktorý má vo svojej molekule éterovú, nie však karbonylovú skupinu. Väzba na aniónové centrum receptoru určuje afinitu a  reakcia s esterovým centrom vnútornú aktivitu, t.j. schopnosť vyvolať samotný efekt. Optimálna vzdialenosť dusíku od kyslíku je 0,5 až 0,7 nm.

a) prírodné látky - alkaloidynikotín – pôsobí na nikotínových nie na muskarínových receptoroch. Nízke dávky nikotínu gangliá stimulujú, vysoké ich naopak blokujú. Toto protichodné pôsobenie vylučuje možnosť využitia ako gangliopleigika. Používa sa na odvykanie fajčenia (Nicorette).muskarín, arekolín – používajú sa iba v experimentálnej farmakológiipilokarpín – používa sa v oftalmológii – terapia glaukómu

– VŠÚ: cholinergný účinok je špecificky viazaný na štruktúru pilokarpínu, akékoľvek obmeny v imidazolovom i tetrahydrofuránovom kruhu znamenajú zníženie až stratu aktivity

– metabolizmus: štiepenie laktónového kruhu => vzniká kyselina pilokarpová; nastáva tiež epimeriácia na izopilokarpín

b) Deriváty AChVŠÚ: -pre zachovanie muskarínových účinkov ACh je nutný kvartérny alebo protonizovaný dusík, najúčinnejšie sú amóniové zlúčeniny s metylmi na dusíku (vyššie alkyly spôsobujú pokles účinku) -optimálny je etylénový reťazec cholínu, jeho náhrada za trimetylénový reťazec znamená pokles

muskarínového a zvýšenie nikotínového účinku -výhodná je substitúcia α-uhlíka vedľa esterovej skupiny metylom – zvyšuje sa stálosť voči hydrolytickému štiepeniu -aktivitu nemení uzavretie etylénového reťazca do cyklu s dusíkom -obmeny v kyslej časti sú obmedzené: zámenou kyseliny octovej za vyššie kyseliny vznikajú analógy s antagonistickým pôsobením; esterifikáciou dikarboxylovými kyselinami vznikajú myorelaxanciá ; výhodná je esterifikácia kyselinou karbámovou – vzniknuté karbamáty (karbachol, betanechol) sú pomalšie štiepené v organizme

-hoci väčšina analógov acetylcholínu sú estery, esterová väzba nie je podmienkou aktivity, účinné sú i zlúčeniny s éterovou väzbou

Liečivá: acetylcholín – v organizme je biosyntetizovaný v cholinergných neurónoch z cholínu a acetylCoA pôsobením cholínacetyltransferázy. Syntéza ACh závisí na dodávke cholínu. Vytvorený ACh je skladovaný vo vezikulách. Pri nervovom podráždení, vplyvom akčného potenciálu, dochádza k vstupu vápnikových iónov do PSM-nervového zakončenia a ACh je uvoľňovaný exocytózou – vyliatím do synaptickej štrbiny. Ako prirodzený neurotransmiter je rozkladaný acetylcholínesterázou – na cholín a acetát, pričom cholín je využívaný k ďalšej syntéze ACh. Terapeuticky sa už nepoužíva – pre rýchly rozklad v krvi.

metacholín, karbachol, betanechol – používajú sa u atónií GIT a močového ústrojenstva, karbachol sa využíva tiež na vyvolanie miózy pri očných operáciách

2. Cholinergiká nepriame – inhibítory acetylcholínesterázy

MÚ: liečivá tejto skupiny pôsobia ako inhibítory AChE (enzým má aktívne centrum a periférne aniónové centrum – obe centrá môžu byť blokované). Ide kompetitívnu inhibíciu => acetylcholín nie je hydrolyzovaný a dochádza k jeho hromadeniu v cieľových orgánoch. Rozlišujeme krátkodobé t.j. reverzibilné inhibítory AChE (karbamáty a amóniove zlúčeniny) a dlhodobé t.j. ireverzibilné inhibítory AChE (organofosfáty).Liečivá typu karbamátov sa najskôr svojím kladným nábojom naviažu na aniónové centrum AChE. Následne dôjde k preestreifikovaniu alkoholovej skupiny esterového centra karbamátovou skupinou liečiva. Pevnosť blokády tohto centra je mierou anticholinesterázovej aktivity. Zatiaľ čo u blokády karbamátmi nastáva regenerácia enzýmu v dôsledku štiepenia vzniknutej väzby pomerne rýchle, fosforyláciou esterového centra organofosfátmi vzniká tak pevná väzba, že je označovaná za ireverzibilnú a je nutné podanie reaktivátorov AChE.

199

krátkodobé (reverzibilné) inhibítory AChEÚčinky: oko (mióza), srdce (negatívny ino-, chrono-, dromotropný), bronchy (konstrikcia), GIT (zvýšená motilita, relaxácia sfinkterov, ↑ sekrécia), žľazy (↑ sekrécia), močový mechúr (kontrakcia detrusoru, relaxácia sfinkteru)Indikácie: -myastenia gravis–neostigmin,pyridostimín,distigmín, ambenónium, ambenónium, edrofónium

-glaukóm – pilokarpín, fyzostigmín, neostygmín, demekáriumbromid -pooperačné atónie GIT a močového mechúra – neostigmín, distigmín, pyridostigmín -antidotá kompetitívnych periférnych myorelaxancií

Nežiaduce účinky: ↑ salivácia, nauzea, zvracanie, žalúdočné kŕče, hnačkyPredávkovanie: vedie ku cholinergnej kríze, ktorá je podmienená podráždením ako M, tak i N receptorov. Centrálne účinky vedú k zmätenosti, ataxii, kŕčom, kóme až smrti. Nadmerným dráždením

N receptorov môže dôjsť k paradoxnému zvýšeniu TK a srdcovej frekvencie. Príznaky intoxikácie sa liečia podaním vyšších dávok atropínu.

a) karbamátyLiečivá: fyzostigmín, neostigmínbromid, pyridostigmínbromid, distigmínVŠÚ: základný pyrolo (2,3-b)indolový skelet fyzostigmínu je priestorovo silne stočený, pretože pyrolidínové kruhy na chirálnych uhlíkoch 3a v S-konfigurácii a 8a v R-konfigurácii sú v cis-usporiadaní.Metabolizmus: fyzostigmín – je odbúravaný hydrolyticky aj enzýmovo, vylučuje sa ako glukurónový a

sulfátovy konjugát prevažne močom neostigmín – štiepenie karbamátovej väzby – vzniká mierne účinná zlúčenina pyridostigmín – štiepenie karbamátovej väzby – vzniká 3-hydroxy-1-metylpyridinium

b) amóniové zlúčeninyLiečivá: ambenóniumchlorid, edrofóniumchloridVŠÚ: majú zachovanú amóniovú skupinu, ale karbamátová skupina je nahradená polárnym zoskupením

dlhodobé (ireverzibilné) inhibítory AChE = organofosfáty

Organofosfáty sa od krátkodobých inhibítorov AChE líšia charakterom pôsobenia (blokáda enzýmu fosforyláciou) i dĺžkou pôsobenia (regenerácia enzýmu prebieha veľmi pomaly, trvá niekoľko dní až mesiacov). Je prakticky ireverzibilná a nutné je podanie reaktivátorov AChE.VŠÚ: - farmakologocké pôsobenie je viazané na všeobecnú štrukúru - kde R1 a R2 sú alkyly, alkoxyly alebo substituovaná aminoskupina a X môže byť halogén, acyl alebo fenoxyskupina.

Liečivá: paraoxon, parationPoužitie: paraoxon, DFP (diizopropylfluorofosfát) – antiglaukomatiká paration, malation – toxikologický význam, insekticída

soman, sarin, tabun – bojové plyny –„nervové jedy“Intoxikácia organofosfátmi (insekticídmi, herbicídmi) - vyvíja sa veľmi rýchle, prejavuje sa ťažkým

dýchaním, objavuje sa nauzea, zvracanie, potenie, ↑ slinenie, bradykardia, svalové zášklby až kŕče. Pacient zomiera na zástavu dýchania alebo zrútenie obehu v hypoxii. Pri prežití – neskoré komplikácie ako sú polyneuritídy a demyelinizácie.Terapia intoxikácie: 1.zábrana vstrebaniu ďalšej látky

200

2.zaistenie riadeného dýchania a protikŕčová liečba3.farmakoterapia – podávanie masívnych dávok atropínu (i.v každé 2 min 5 mg)

– podávanie reaktivátorov AChE – podávanie reverzibilných inhibítorov AChE

3. Antidotá = reaktivátory acetylcholínesterázy

VŠÚ: sú to syntetické oxímy – amóniové zlúčeniny, ktoré majú v molekule aldoxímovú funkčnú skupinu Majú charakter nukleofilných látok.MÚ: Reaktivátory sú zlúčeniny, ku ktorým majú organofosfáty vyššiu aktivitu ako k AChE. Ak ešte nedošlo k vytvoreniu kovalentnej väzby, sú tieto látky schopné odtrhnutím organofosfátov reaktivovať enzým. Dochádza k väzbe organofosfátového radikálu na aldoxímové zoskupenie reaktivátora, čím sa enzým reaktivuje. Vzniknutý fosforylovaný oxím je netoxický – ihneď sa rozkladá na nitril a kyselinu alkoxyfosforečnú => opätovná fosforylácia AChE nie je možná.Liečivá: trimedoximbromid, pralidoximjodid

B. Parasympatolytiká1. látky s terciárnym dusíkom – atropín, skopolamín2. látky s kvartérnym dusíkom–butylskopolamín,oxyfenónium,fenpiaverínium, oxybutinín, ipratropium3.látky so selektívnym účinkom na M1 receptory – pirenzepín

B. Parasympatolytiká (PSL)Nadmerná aktivita PSM vyvoláva radu porúch. ktoré možno priaznivo ovplyvniť látkami blokujúcimi účinky ACh na M receptoroch. Medzi anticholinergiká patria okrem PSL i ganglipleigiká a myorelaxanciá, ktoré pôsobia na N receptoroch (majú iné indikácie i štruktúru). Selektivita anticholinergných látok závisí nielen na ich afinite k určitému podtypu receptoru, ale i na farmakokinetických vlastnostiach danej látky. Farmaká s terciárnym dusíkom prenikajú do CNS, kde vyvolávajú NÚ, alebo sa práve pre túto schopnosť využívajú (pr. antiparkinsoniká – atropín, skopolamín). Látky s kvartérnym dusíkom neprestupujú hematoencefalickou bariérou a preto nemajú centrálne účinky. Súčasne s blokádou M receptorov vedú i k inhibícii N receptorov, čím sa sila ich parasympatolitického účinku zosilňuje. PSL sú látky, ktoré blokujú nielen podráždenie PSM, ale i M účinky cholinomimetík. Ich pôsobením sú teda zablokované nielen účinky uvoľneného ACh, ale i  účinky ACh nahromadeného pôsobením inhibítorov AChE a látok priamo stimulujúcich M receptory.

Účinky parasympatolytík: oko – mydriáza GIT – spazmolytický, spomalenie peristaltiky močový mechúr – relaxácia svalstva, kontrakcia sfinkterov bronchy – relaxácia CNS – blokáda receptorov srdce – blokáda vagu => ↑ srdcová frekvencia, tachykardia !!! žľazy – blokáda sekrécie (slzy, sliny, pot, bronchy, žalúdok)

201

Terapeutické použitie:1. spazmolytiká GIT, žlčových a močových ciest , pomocné antiastmatiká 2. mydriatiká (súčasne zvyšujú vnútroočný tlak) – lokálne podanie3. antiarytmiká – u sínusovej bradykardie a AV bloku, antagonizmus bradykardie vyvolanej inými antidysrytmikami a digitalisovými glykozidmi4. premedikácia pred celkovou anestéziou – bránia zástave srdca5. zníženie žľazovej sekrécie – slinenie, potenie, hyperacidita (antiulceróza)6. antiemetiká – blokádou vágového reflexu i centrálneho cholinergného účinku7. antiparkinsoniká – používajú sa látky dostatočne prenikajúce hematoencefalickou membránou8.antagonisti pri otrave inhibítormi AChE

Indikácie: -premedikácia pred celkovou anestéziou – atropín, skopolamín-vyvolanie mydriázy pri vyšetrení očného pozadia – homatropín-spazmy GIT a urogenitálneho traktu – butylskopolamín, oxyfenónium, fenpiverínium-inkontinencia moču, spazmy močových ciest – oxybutinín-žalúdočné vredy – pirenzepín, poldin (tlmí sekréciu), glykopyronín (spazmolytikum)-astma – ipratropiumbromid

Nežiaduce účinky: sucho v ústach, obstipácie, meteorizmus, retencia moču, poruchy akomodácie, zvýšenie vnútroočného tlaku (KI u glaukómu), hypertermia, CNS-príznaky, blokádou bradykardie sa zvyšuje srdečná frekvencia => zvyšujú sa nároky na kyslík a môžu sa rozvíjať príznaky anginy pectoris Predávkovanie atropínom: vyššie dávky vedú k zahmleniu vedomia, halucináciam, delíriu až kóme. Pri nadmerenej excitácii a kŕčoch možno použiť benzodiazepíny. Nie sú vhodné fenotiazíny, ktoré majú určitú antimuskarínovú aktivitu. Niekedy je nutné zaviesť riadené dýchanie. Pri nadmernej hypertermii je nutné chladiť organizmus (obklady, ľadové kúpele – antipyretiká nezaberajú!!). Antidotum je fyzostigmín, (pilokarpín odstraňuje len periférne účinky PSL)

Delenie z   hľadiska chemickej štruktúry :1. Neurotropné anticholinergiká a spazmolytikáa) prírodné látky a ich analógy – atropín, skopolamín, homoatropín2. Neurotropne-myotropné anticholinergiká a spazmolytikáa) terciárne amíny – oxybutinín, cyklopentolát, tropikamid, pirenzepínb) óniové zlúčeniny - N-metylatropíniumbromid, ipratropiumbromid, N-butylskopolamíniumbromid, trospiumbromid, tropenzilínbromid, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyróniumbromid, fenpiveríniumbromid, izopropamidjodid, hexazóniumjodid, oxyzóniumjodid3. Myotropné spazmolytiká (nie sú to parasympatolytiká)a) deriváty izochinolínu – papaverín, drotaverínb) deriváty iných štruktúr – pitofenón, mebeverín, pinavériumbromid

1. Neurotropné anticholinergiká a spazmolytiká

a) Prírodné látky a ich analógy

VŠÚ: Základný skelet týchto zlúčenín tvorí tropán, ktorý pozostáva z piperidínového kruhu v stoličkovej konformácii a pyrolidínového kruhu. Napojenie oboch kruhov je možné len pri cis usporiadaní. Substitúcia metylom na dusíku je uprednostňovaná do ekvatoriálnej polohy.

Liečivá: atropín (hyoscyamín), skopoloamín, homatropín

Atropín ľahko preniká hematoencefalickou bariérou, kde vyvoláva centrálne účinky: ovplyvnením extrapyramídového systému tlmí pri parkinsonizme svalovú rigidítu pri kinetózach a nauzeách pôsobí antiemeticky. Znižuje sekréciu potných a slinných žliaz a bronchov. Pre nedostatočnú blokádu M-1 receptora blokuje atropín v žalúdku sekréciu kyseliny chlorovodíkovej len čiastočne. Atropín má hlavné použitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum.

Metabolizmus: atropín - N-demetylácia na noratropín, N-oxidácia na atropín N-oxid , v menšej miere

nastáva štiepenie esterovej väzby za vzniku kyseliny tropovej a tropanolu

2. Neurotropne-myotropné anticholinergiká a spazmolytiká

a) Terciárne amíny

VŠÚ: 1. substitúcia kyseliny octovej dvoma fenylmi zapríčiňuje zmenu cholinergného efektu na anticholinergný. Podmienkou účinku je prítomnosť aspoň jedného lipofilného radikálu najčastejšie fenylu alebo cyklohexylu. Druhý môže byť cykloalkyl alebo menej vhodný dlhší alkyl, ktorý môže byť s alfa uhlíkom uzatvorený do cykloalkylu. Aktivita je zachovaná aj v prípade spojenia oboch fenylov do rigidného tricyklu. Spazmolytickú aktivitu zvyšuje substitúcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (môže byť blokovaná éterovou väzbou). Účinnejšie sú spravidla S – izoméry.

202

2. Podmienkou aktivity je dvoj- výnimočne trojuhlíkatý nerozvetvený reťazec. Jeho predĺženie či rozvetvenie pôsobí dysterapeuticky. Náhrada aminoalkoholov za dlhšie amionalkoxyalkoholy má za následok posun v biologickej aktivite (spazmolytická aktivita sa znižuje, a zvyšuje sa

aktivita antitusická). Postrannú bázickú časť najčastejšie tvorí terciárna aminoskupina alifatického alebo heterocyklického charakteru. Aktivita ostáva zachovaná aj vtedy keď dusík je spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca spojený do piperidínového, pyrolidínového alebo tetrapyrimidínového kruhu. Kvarternizáciou dusíka sa zvyšuje neurotropná spazmolytická aktivita, lebo dochádza k blokáde nielen M,ale i N receptorov. Prenesenie bázického zoskupenia z alkoholickej do kyslej časti nepôsobí dysterapeuticky.3. Esterová väzba môže byť nahradená tioesterovou, karbamátovou, amidickou väzbou alebo môže byť uzavretá do dioxolánového kruhu. Náhradou za éterovú väzbu sa mení aktivita na antihistaminickú, no následnou o-substitúciou jedného z aromatických kruhov sa znížením pohyblivosti opäť zvýši anticholinergné a antiparkinsonické pôsobenie. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. Úplné odstránenie esterovej väzby je možné, najmä ak arylalkylamin je na alfa uhlíku v susedstve fenylu substituovaný polárnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovací reťazec u týchto zlúčenín medzi fenylom a amino skupinou má byť trojuhlíkatý.

Liečivá: oxybutinín (spazmolytikum moč.ciest), cyklopentolát (mydriatikum a cyklopleigikum-blokátor akomodácie), tropikamid (pri vyšetrní oka), pirenzepín (antiulcerózum)

b) Óniové zlúčeninyVŠÚ: Kvarternizácia dusíka óniových zlúčenin znižuje lipofilitu a tím schopnosť prenikať do CNS a pri lokálnom podávaní do oka (zníženie nežiaducich centrálnych prejavou). Óniové zlúčeniny majú vyššiu afinitu k nikotínovým N-receptorom tím účinkujú výraznejšie ganglioplegicky a myorelaxačne. V terapii sú viacej využívané ako predošlá podskupina a to v indikáciách spazmov hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčníka a močových ciest. Sú účinné aj ako antiulceróza, antisekrečné látky a bronchospazmolytiká.Liečivá: -N-metylatropíniumbromid, ipratropiumbromid, N-butylskopolamíniumbromid, trospiumbromid, tropenzilínbromid, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyróniumbromid, fenpiveríniumbromid, izopropamidjodid, hexazóniumjodid, oxyzóniumjodidMetabolizmus: ipratropiumbromid – hydrolýza esterovej väzby (10%), zvyšok nezmenený

3. Myotropné spazmolytiká

Na rozdiel od neurotropných anticholinergík myotropné spazmolytiká priamym pôsobením bez účasti acetylcholínu ako mediátora znižujú tonus hladkého svalstva ciev, zažívacieho traktu, bronchov a močovodov, čím potláčajú ich spazmy. Myotropné spazmolytiká potláčajú tiež kŕče vyvolané BaCl2.

a) deriváty izochinolínu

VŠÚ: 1. Prítomnosť metoxy skupín na izochinolíne a benzyle nie je nevyhnutná, môžu byť nahradené etoxy alebo metyléndioxy skupinami. V polohe 3 izochinolínu môže byť nasubstituovaný krátky alkyl.

2. Spojovacia metylénová skupina nie je podmienkou zachovania aktivity.3. Parciálna hydrogenácia izochinolínu spazmolytický efekt výraznejšie nemení

Liečivá: papaverín, drotaverín Spazmolytická aktivita papaverínu, prejavujúca sa výraznejšie u zvýšeného tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zažívací trakt, ale uplatňuje sa aj pri hladkom svalstve ostatných orgánov vrátane urogenitálneho traktu, dýchacích orgánov a kardiovaskulárneho systému. Je tiež spazmolytikom koronárnych, cerebrálnych a pľúcnych arteriol.

b) deriváty iných štruktúr

VŠÚ: Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolínový skelet, pretože podobne

účinkujú aj jednoduché alkylaminy. Podmienkou účinku sa zdá byť iba dostatočná lipofilizácia

vhodne dlhým alkylom alebo v prípade kratších alkylov ich substitúcia fenolom, eventuálne vhodne

substituovaným fenoxylom. Aminoskupina môže byť od sekundárnej po terciárnu.

Liečivá: pinavériumbromid - vyvoláva relaxáciu buniek hladkého svalstva GIT priamym pôsobením. Za mechanizmus účinku sa označuje blokáda vtoku vápnikových katiónov bunkovou membránou.

pitofenón, mebeverínMetabolizmus: -mebeverín je rýchlo vstrebávaný a v pečeni esterázami kompletne hydrolyzovaný na kyselinu veratrovú, ktorá je v moči eliminovaná ako taká alebo vo forme glukuronidu. Alkoholická zložka hydrolýzy je tiež vylučovaná močom, z väčšej časti ako glukurónový a sulfátový konjugát.

203

Farmakognózia: PARASYMPATOMIMETIKÁ

Pilokarpín => Jaborandi folium – Pilocarpus jaborandi (Rutaceae)

OL: alkaloidy – hlavne imidazolový alkaloid pilokarpín a izopilokarpín (odvodené od AK histidínu)Droga sa využíva na izoláciu alkaloidu.Účinky: miotikum, antiglaukomatikum, ↑ sekrécie potných a slinných žliazPrípravky: Pilocarpin gtt., Pilocarpinium chloratum (ČSL4)

Arekolín => Arecae semen – Areca cathechu (Arecaceae)OL: tetrahydropyridínové alkaloidy (odvodené od kyseliny nikotínovej) viazané na katechové triesloviny, je to najmä arekolínPoužitie: vo veterinárstve ako antihelmintikum

Nikotín => Nicotianae folium – Nicotiana tabacum (Solanaceae)OL: alkaloid nikotín (odvodený od kyseliny nikotínovej), kyselina nikotínováÚčinky: nízke dávky pôsobia na CNS a VNS excitačne, vysoké dávky tlmivoPoužitie: nikotín =>kyselina nikotínová => vazodilatans, antihyperlipidemikum, odvykanie od fajčeniaPrípravky: Nicorette

Fyzostigmín => Semen calabar, Semen physostigmatis – Physostigma venenosum (Fabaceae)OL: jednoduché indolové alkaloidy – fyzostigmín (odvodený od AK tryptofánu)Účinky: miotikum, antiglaukomatikum, stimulácia črevnej peristaltikyPrípravky: Physostigmin inj.

Muskarín => Amanita muscariaÚčinky: miotikum, ↑ sekréciu žliaz, spôsobuje bronchokonstikciu, kŕče, pokles TK, kolapsVýznam: toxikologický, antidotum pri otrave atropínom

Galantamín => Bulbus galanthi nivalis – Galanthus nivalis (Amaryllidaceae)OL: galantamín (alkaloid odvodený od fenylalanínu a tyrozínu)Účinky: ↑ sekréciu žliaz, pôsobí ako antagonista proti kurarovému ochrnutiu, ↑ tonus kostrového svalstva

PARASYMPATOLYTIKÁ

Spazmolytiká – látky znižujúce patologicky zvýšený tonus hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčových ciest, močových ciest. Podľa MÚ ich možno rozdeliť na:

- neurotropné – ovplyvňujú nervový prenos v hladkom svale (tropánové alkaloidy)- myotropné – priamo pôsobia na sval (papaverín)

Tropánové alkaloidy – sú to alkaloidy odvodené od aminokyseliny ornitínuSú to: hyoscyamín (atropín), norhyoscyamín (noratropín), apoatropín, belladonín, skopolamínL-hyoscamín a D-hyoscyamín sa v takejto forma vyskytujú iba v čerstvej rastline, sušením (stratou vody) prechádzajú na racemickú zmes t.j. atropín !!!

Účinky: uvoľňujú spazmy hladkého svalstva, mydriatiká, znižujú sekréciu žliaz, antiparkinsonikáAlkaloidy (najmä atropín) sa používajú zvyčajne ako súčasť kombinovaných prípravkov.Prípravky: Atropin, Cholaspan, Contraspan, Bellaspon, Spasmoveralgin

Belladaonnae radix / folium – Atropa bella-donna (Solanaceae)Hyoscyami folium – Hyoscyamus niger (Solanaceae)Stramonii folium – Datura stramonium (Solanaceae)

Papaverín => Opium, Papaveris fructus – Papaver somniferum (Papaveraceae)OL: benzylizochinolínový alkaloid papaverín (odvodený od AK tyrozínu), morfinánové alkaloidy (morfín, kodeín, tebaín), ftalidotetrahydroizochimolínové alkaloidy (narceín, noskapín)Účinok: spazmolytický Prípravky: Papaverin tbl.,inj., Contraspan, Papaverinium chloratum (ČSL4)

Chelidonín => Chelidonii herba – Chelidonium majus (Papaveraceae)OL: alkaloidy benzofenantridínového typu chelidonín, sangvinarín (nachádzajú sa najmä v mliečnej šťave)Účinky: podobné papaverínu, aj centrálne sedatívny a toxický, cytostatický (nevyužiteľný)

Fructus visnagae – Ammi visnaga (Apiaceae)OL: furanochromóny (khelín, visnagín), pyranokumaríny (samidín, visanadín)Účinky: khelín – uvoľňuje spazmy, visnadín – koronárne vazodilatans

Rutae herba – Ruta graveolens (Rutaceae)OL: - alkaloidy: chinolínový typ – graveolín, furochinolínový typ – diktamnín, akridínový typ – arborinín - furanokumaríny – psoralén, bergaptén - rutínÚčinky: spazmolytikum, choleretikum, furanokumaríny = fotosenzibilizujúci účinok, súbor alkaloidov prekrvuje panvovú oblasť a pôsobí abortívne, rutín (antisklerotický účinok)

204

2 - Anticholinergiká a   spazmolytiká xspazmolytika

Spazmolytiká – uvoľňujú kŕče hladkého svalstvaNeurotropné anticholinergiká a   spazmolytiká Prírodné látky a ich analógy: atropín/ATROPIN/ skopolamín, homoatropín

Neurotropné l. (anticholinergiká)

MÚ: pôsobia ovplyvnenín (blokádou) receptorov VNS – M, N

Terciárne amíny: atropín, Óniové zlúčeniny: trospiumbromid,/SPASMEX/ Butylskopolamíniumbromid /BUSCOPAN/, poldinmetylsulfát, oxyfenóniumbromid, glykopyrróniumbromid/ROBINUL/, fenpiveríniumbromid /ALGIFEN, SPASMOPAN/, oxyzóniumjodid propanthelin hedadifensulfonium oxybutinin /EURIN, DITROPAN, UROXAL/ tolterodin /DETRUSITOL/

Myotropné spazmolytikáMÚ: inhibítory fosfodiesterázy (PDE), zvyšujú cAMP – priamo relaxujú hladkú bunku Deriváty izochinolínu: papaverín, /CONTRASPAN, SPASMOVERALGIN/ drotaverín/NOSPA, QUARELIN/Deriváty iných štruktúr: pitofenón, /ALGIFEN, SPASMOPAN/ mebeverín/DUSPATALIN/, pinavériumbromid/DICETEL/

Anticholinergiká sú látky, ktoré na postsynaptických receptoroch parasympatiku kompetetívne blokujú účinok acetylcholínu a cholinergík. Receptory, ktorých prostredníctvom acetylcholín vyvoláva účinok v cieľových orgánoch, sú hlavne hladké svalstvo, žľazy a srdce, označujú sa ako muskarínové receptory. Muskarínových receptorov je päť typov (M-1 – M-5).M-1 receptor blokuje vylučovanie HCl v žalúdku (pirenzepín selektívny inhibítor–terapia peptických vredov), M-2 je kardiálny receptor a M-3 glandulárny. Parasympatolytika majú za následok mydriázu, zvýšenú srdečnú frekvenciu, zpomalenie peristaltika GIT, zníženú sekréciu sĺz, slín, potu, bronchov a žalúdka. Pretože najvýznamnejšim prejavom anticholinergík je spazmolýza (uvoľňovanie kŕčov hladkého svalstva) rozdeľujú sa podľa mechanizmu účinku do dvoch skupín: na anticholinergiká pôsobiace nepriamo [neurotropné(atropínové) spazmolytika] a tie, ktoré pôsobia priamo na hladké svalstvo [myotropné alebo muskulotropné (papaverínové) spazmolytika].

POUŽITIE: Parasympatolytiká majú široké uplatnenie v terapii. Pri vnútornom použití pôsobia ako spazmolytika pri spazmoch hladkého svalstva GIT, žlčových a močových ciest a ženských pohlavných orgánoch a antiarytmiká k potlačeniu bradyarytmií. Pri lokálnom podaní do oka pôsobí mydriaticky na rozšírenie zrenice. Ďalšie použitie je v premedikácii narkóz a ako antidotá pri otrvách anticholínesterázikami typu esterov kyseliny fosforečnej. Niektoré parasympatolytiká majú použitie aj ako antiparkinsoniká, antiemetiká či antiulceróza.

Neurotropné anticholinergiká a   spazmolytiká

Prírodné látky a ich analógy

Základný skelet týchto zlúčenín tvorí tropán, ktorý pozostáva z piperidínového kruhu v stoličkovej konformácii a pyrolidínového kruhu. Napojenie oboch kruhov je možné len pri cis usporiadaní. Substitúcia metylom na dusíku je uprednostňovaná do ekvatoriálnej polohy.

205

Atropín – hyoscyamín

Atropín ľahko preniká hematoencefalickou ba-riérou, kde vyvoláva centrálne účinky: ovplyvnením extrapy-ramídového systému tlmí pri parkinsonizme svalovú rigidítu pri ki-netózach a nauzeách pôsobí antiemeticky. Znižuje sekréciu pot-ných a sliných žliaz a bronchov. Pre nedos-tatočnú blokádu M-1 receptora blokuje atropín v žalúdku sekréciu kyseliny chlorovodíkovej len čiastočne. Atropín má hlavné použitie hlavne ako mydriatikum, spazmolytikum, menej účinný je ako bronchodilatans.

Skopolamín Homatropín

206

2. Neurotropne myotropné anticholinergiká a   spazmolytiká

Terciárne amíny

Vzťah štruktúry a   účinku: substitúciou kyseliny octovej dvoma fenylmi zapríčiňuje zmenu cholinergného efektu na anticholinergný. Podmienkou

účinku je prítomnosť aspoň jedného lipofilného radikálu najčastejšie fenylu alebo cyklohexylu. Druhý môže byť cykloalkyl alebo menej vhodný dlhší alkyl, ktorý môže byť s alfa uhlíkom uzatvorený do cykloalkylu. Aktivita je zachovaná aj v prípade spojenia oboch fenylov do rigidného trojcyklu. Spazmolytickú aktivitu zvyšuje substitúcia hydroxylu v alfa polohe kyseliny (môže byť blokovaná éterovou väzbou). Účinejšie sú spravidla S – izoméry.

Podmienkou aktivity je dvoj- výnimočne troj-uhlíkatý nerozvetvený reťazec. Postranú bázickú časť najčastejšie tvorí Terciárna aminoskupina alifatického alebo heterocyklického charakteru. Aktivita ostáva zachovaná aj vtedy keď dusík je spolu s niektorým uhlíkom spojovacieho reťazca spojený do piperidínového, pyrolidínového alebo tetrapyrimidínového kruhu. Kvarterizáciou dusíka sa zvyšuje neurotropná spazmolytická aktivita. Prenesenie bázického zoskupenia z alkoholickej do kyslej časti nepôsobý dysterapeuticky.

Esterová väzba môže byť nahradená tioesterovou, karbamátovou, amidickou väzbou alebo môže byť uzavretá do dioxolánového kruhu. Náhradou za éterovú väzbu sa mení aktivita na antihistaminickú. Fragment kyseliny fenyloctovej nieje podmienkou. Úplné odstránenie esterovej väzby je možné pri jej zámene však arylalkylamin musí byť na alfa uhlíku v  susedstve fenylu substituovaný polárnymi skupinami (hydroxyl, karbamoyl). Spojovací reťazec u týchto zlúčenín medzi fenylom a amino skupinou má byť trojuhlíkatý.

Óniové zlúčeninyKvarterizácia dusíka óniových zlúčenin znižuje lipofilitu a tím schopnosť prenikať do CNS a pri lokálnom podávaní do oka (zníženie nežiaducich centrálnych prejavou). Óniové zlúčeniny majú vyššiu afinitu k nikotínovým N-receptorm tím účinkujú výraznejšie ganglioplegicky a myorelaxačne. V terapii sú viacej využívané ako predošlá podskupina a to v indikáciách spazmov hladkého svalstva tráviaceho traktu, žlčníka a močových ciest. Sú účinné aj ako antiulceróza, antisekrečné látky a bronchospazmolytiká.

N-metylatropíniumbromid Ipratropiumbromid Trospiumbromid Tropenzilínbromid

N-butylskopolamíniumbromid Poldinmethylsulfát Oxyfenóniumbromid Fenpiveríniumbromid

Butylskopolamín – pretože obsahuje kvartérnydusík, zle sa resorbuje z GIT, mal by sa podávať parenterálne. Iné látky (parasympatolytiká) – glykopyróniumNÚ: jako atropín

3. Myotropné spazmolytiká

207

Na rozdiel od neurotropných anticholinergík myotropné spazmolytiká priamim pôsobením bez účasti acetylcholínu ako mediátora znižujú tonus hladkého svalstva ciev, zažívacieho traktu, bronchov a močovodou, čím potláčajú ich spazmy. Myotropné spazmolytiká potláčajú kŕče vyvolané chloridom bárnatým.

Deriváty izochinolínu

Vzťah štruktúry a účinku:1) Prítomnosť metoxy skupín na izochinolíne a benzyle nie je nevyhnutná, môžu byť nahradené etoxy alebo metyléndi-oxyskupinami. V polohe 3 izochinolínu môže byť nasubstituovaný krátky alkyl.2) Spojovacia metylénová skupina nie je podmienkou zachovania aktivity.3) Parciálna hydrogenácia izochinolínu spazmolytický efekt výraznejšie nemení

Papaverin

Drotaverín

Spazmolytická aktivita papaverínu, prejavujúca sa výraznejšie u zvýšeného tonusu svalstva, neobmedzuje sa na zažívací trakt, ale

uplatňuje sa aj jako hladkom svalstve ostatných orgánov vrátane urogenitálneho traktu, dýchacích orgánov a kardiovaskulárneho

systému. Je tiež spazmolytikom koronárnych, cerebrálnych a pľúcnych arteriol.

Drotaverín – má niekoľkonásobne väčší účinok jako papaverín.Často sa používa při spazmoch ciev v oblasti oka a cnútorného ucha.

Alverín – má vyššiu účinnosť a nižšiu toxicitu jako papaverín.

Deriváty iných štruktúr

Podmienkou myotropnej spazmolytickej aktivity nie je izochinolínový skelet, pretože podobne účinkujú aj jednoduché alkylaminy.

Podmienkou účinku sa zdá byť iba dostatočná lipofilizácia vhodne dlhým alkylom alebo v prípade kratších alkylov ich substitúcia

fenolom, event. Vhodne substituovaným fenoxylom. Amino skupina môže byť od sekund. Po terciárnu.

Pinavériumbromid

Vyvoláva relaxáciu buniek hladkého svalstva GIT priamym pôsobením. Za mechanizmus účinku sa označuje blokáda vtoku vápnikových katiónov bunkovou membránou.

Pinaverín– pôsobí selektívne v GIT blokádou Ca kanálov.

Pitofenón

208

Mebeverín

Mebeverín je rýchlo vstrebávaný a v pečeni esterázami kompletne hydrolyzovaný na kyselinu veratrovú, ktorá je v moči eliminovaná jako taká alebo vo forme glukuronidu. Alkoholická zložka hydrolýzy je tiež vylučovaná močom, z väčšej časti jako glukurónový a sulfátový konjugát.

Spazmoanalgetické kombinácie:ALGIFEN – PITOFENÓN, FENPIVERíN, METAMIZOLALGIFEN NEO – PITOFENÓN, METAMIZOLQUARELIN tbl – drotaverín, kofeín, metamizolCONTRASPAN gtt – papaverín, fenobarbital, Tinct. Belladonnae, T. absinthii, T. valerianae, T. matricariaePANADOL FEMINA tbl – paracetamol, butylskopolamín

Indikácie:- všetky bolestlivé spazmy hladkých svalov tráv. traktu, čreva- črevné, obličkové, žlčníkové koliky- kolon irritabilis – syndróm dráždivého čreva – citlivejšie raguje pri prechode plynu, sú to tiež kŕče zo stresu, menštruačné ( plus hnačky, hlien v stolici, ženy majú 3 krát častejšie)- divertikulárna choroba – vačky v stene čreva – zápal- endoskopické výkony v tráv. trubici- pomocné lč. pr ivrede dvanástnika

Pri inkontinencii moču (spastické poruchy vyprázdňovania močového mechúra)- trospium, propiverin, oxybutinin, tolterodin, atropín

209

Rastlinné parasympatolytiká a   spazmolytiká 1, NEUROTROPNÉ: ovplyvňujú nervový prenos v hladkom svale: tropánové alkaloidy2, MYOTROPNÉ: priamy účinok na sval: papaverín

Tropánové alkaloidyHyoscyamín, atropín, norhyoscyamín, noratropín, apoatropín, belladonín, skopolamínÚčinok: - uvoľňujú spazmy hladkého svalstva, bronchov- znižujú sekréciu slinných a potných žliaz/ATROPIN,CONTRASPAN,BELLASPON,SPASMOVERALGIN/

Folium belladonnaeÚčiné látky:tropánové alkaloidy( hyoscyamín, atropín, skopolamín, apoatropín, dimér beladonín, voľné prchavé dusíkaté bázy – N-metylpyrolidín, stopy nikotínu, kumarí nové deriváty, flavónové glykozidy a triesloviny.Použitie: farmakologická účinnosť závisí od prítomnosti alkaloidovm najmä opticky aktívneho –hyoscyamínu a racemického atropínu (má iba polovičnú účinnosť ako hyosciamín). Alkaloidy pôsobia parasympatolyticky – znižujú sekréciu žliaz, spazmolyticky, atropín vyvoláva mydriázu, má antiemetický účinok a požíva sa aj pri Parkins. Chorobe. Fytofarmaká: Droga sa sama nepoužíva, iba v zmesi s inými liečivami, je zložkou bronchodilatancií, na príptravu tinktúr, extraktov.

papaverín –Opium, Papaver somniferum, PapaveraceaeČSL4: Papaverinium chloratumÚčinné látky: Asi 75% latexu tvorí kaučuk, živice, vosky a 15-20% alkaloidy. Hlavné alkaloidy sú morfín, kodeín, tebaín, noskapín, papaverín. Alkaloidy sa nachádzajú ako soli kys. Mekonovej, mličnej, sírovej a iných.Požitie papaverínu: nemá narkotický účinok, nepôsobí na dýchacie centrum, vyraďuje z funkcie tonus hladkého svalstva – je spazmolytikum, nemá kumulatívne vlastnosti a z organizmu sa rýchlo odburáva.Fytofarmaká: Tvoria zložky HVL./PAPAVERIN tbl, inj., CONTRASPAN/

Chelidonín – Chelidonium majus, PapaveraceaeÚčinok:spazmolytický, centrálne sedatívny, toxický

Visnadín, kelín- Fructus visnagae, Ammi visnaga, ApiaceaeÚčinné látky:furanochromóny (visamín, visnagín, kelol, kelinol, amiol), pyranokumaríny (visnadín, samidín, Dhsamidín, glukozid kelenín), flavonoidy (kvercetín, kampferol)Použitie: Droga pôsobí muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, žlčových ciest, urogenitálneho traktu a koronárnychcirv. Účinkuje aj diureticky. Účinkuje hlavne kelín a visnagín. Koronárne cievy rozširujú a spazmolyticky sú účinné aj kumaríny, visnadín a samidín.Droga sa užíva pri GIT kŕčoch, žlčníkových kolikách, močových a žlčníkových kameňoch, bolestlivej menštruácii, pri angine pectoris a bronchiálnej astme.Fytofarmaká: Používajú sa len jednotlivé výťažky: Kelín – astmatoidné stavy, astma, angina pectoris, kolikyVisnagín – rozširovanie koronárnych ciev, zvýšenie krvného prietoku

Graveolín - Herba rutae, Ruta graveolens, Rutaceae

Alkaloidy: - chinolínový typ ( graveolín)- furanochinolínový typ- akridínový typ ( arborinín)

FuranokumarínyPsoralén,bergaptén – smazmolytikum, choleretikum, fotosenzitívny účinokGraveolín,Arborinín,dektamnín

210

O OCH3

OCH3O

OCH3KHELLIN

OO O

OCOCH3CH3

CH3

OCOCH CH2CH3

CH3

VISNADIN

A 10 – Antidiabetiká, Novorapid, GlukophagexantidiabetikaDiabetes mellitus /DM/Je syndróm charakterizovaný neschopnosťou organizmu spracovávať glukózu /GL/ a udržiavať jej hladinu vo fyziologických medziach v dôsledku absolútneho a relatívneho nedostatku inzulínu. Základným prejavom je hyperglykémia. DM je chronické metabolické a endokrinné ochorenie sprevádzané hyperglykémiou a glykozuriou ako následok nedstatku inzulínu.

Langerhansenové ostrovčeky pankreasu1. Alfa bunky /cca 20 %/ produkujú glukagón2. Beta bunky /cca 75%/ produkujú inzulín3. Delta bunky produkujú somatostatín

Glukagón –je polypeptit /29 AMK/, má krátky biologický polčas, hladninu GL v krvi, je fyziologický antagonista inzulínu, vyvoláva glykogenolýzu, glykémiu.

Somatostatín – 14 AMK, má inhibičný účinok, pôsobí staticky na produkciu hormónov, inhibuje syntézu inzulínu, glukanónu, reguluje sekréciu inz. hormónov.

Fyziologické pôsobenie inzulínu

Inzulín /I/ je syntetizovaný beta bunkami pankreasu vo forme prekurzorovej molekuly preproinzulínu podobne ako ostatné proteohormóny. Po odštiepení signálneho pepetidu je molekula proinzulínu lokalizovaná v Golgiho komplexu, odkiaľ sa dostáva do sekrečných granúl. Ešte pred uvolnení z beta buniek sa časť molekúl proinzulínu štiepi na C-peptid /31 AMK/ a I /51 AMK/, ktoré sa následne uvolńujú v ekvimolárnom množste do cievne riečišťa portállneho systému. Súčasne sa uvoľnuje malé množstvo nerozštiepeného proinzulínu. Endokrinná sekrécia I je riadená mechanizmami, ktoré vedú k ovplyvneniu draslíkových kanálov a toku jónov kalcia do bunky so vzostupom jeho interceluárnej koncentrácie.

Sekrécia I je jednak bazálna, jednak stimulovaná. U zdravého človeka približnej asi 50 % secernovaného I pripadá na bazálnu sekréciu.

I pôsobí v cielových tkanivách /pečeni, svaloch a tukovom tkanive/ prostredníctvom špecifikovaných väzobných miesť, inzulinových receptorov, ktoré sú tvorené dvoma podjednotkami alfa a dvoma beta. Tento heterotetramér je zodpovedný za špecifickú väzbu I a prenos informácie do vnútra bunky. Po väzbe I na alfa subjednotku dochádza k autofosforilácii v intraceulárnom úseku betasubjednotky.Táto zmena vedia k dvom metabolicky dôležitým pochodom.1. Je aktivovaná fosfolipáza C, ktorá štiepi membránové fosfoinositídy v blízkosti inzulizového receptoru na diacylglycero a inositolmonofosfát /neskôr transformovaný na inozitoltrifosfát/, ktoré sú považované za druhých poslov v pôsobení I. Aktiváciou proteinkinázy C potom ďalej dochádza k fosforylácii2. Je zrejme priamo ovplyvňovaná kaskáda fosforylačných reakcií postihujúcich enzýmy. Súčasťou týchto zmien je tiež presun glukózových transportérov k bunkovej membráne, kde umožnia vychytávanie GL do bunky.

Všeobecne môžeme účinky inzulínu zhrnúť:1. Podpora vstupu GL do buniek2. Inhibícia glukoneogenézy3. podpora proteosyntézy, transportom AMK do bunky4. Podpora účinku hexokinázy / glukóza – 6 – fosfát/

Normoglykémia: GL 3,5 – 8 mmol/lHyperhlykémia: GL > 10 mmol/l

Pri DM v krvi je zvýšená hladina GL,  tubulárne nosiče nie su schopné vrátiť GL do krvi /obličkový prah/ GL strháva so sebou vodu, čo spôsobuje polyúriu./Pri diabetes insifidus – polyúria z nedostatku antidiuretického hormónu/

Následky hyperglykémie:dehydratačná osmotická diuréza, glykozúria, polyúria, polydypsia, hyperlipidémia, ketonémia a metabolická acidóza.

Komplikácie: ICHS /poškodenie cievneho endotelu/, hypertenzia, očné komplikácie, nekrózy až amputácie dolných končatín, zhoršenie hojenia rán, arteroskleróza, mravčenie, brnenie a bolesti v nohách /neuropatie/ zníženie citlivosti na teplo, bolest a chlad.

Klinické následky diabetu:Mikrovaskulárne a makrovaskulárne komplikácie s vývojom orgánovo špecifických degeneratívnych procesovDiabetická angiopatia – ↑morbidita, invalidizácia a mortalita diabetikov- diabetická makroangiopatia – ateroskleróza veľkých a stredných ciev vo svaloch /srdce, dolné končatiny – ICHS, ICHDK/

211

- diabetická mikroangiopatia – morfologické zmeny malých ciev vo svaloch / srdce, mozog, sietnica, obličky, koža, svaly, prerif. nervy/

Typ diabetu z klinického hľadiska::1. DM typu 1. – juvenilný, IDDM /inzulín dependentný DM/- podmienený absolútnym nedostatkom I - etiopatogenéza: genetické vplyvy, vonkajšie vplyvy – vírusové infekcie alebo volné radikály, poruchy glukózovej homeostázy, autoimúnne ochorenia - kyslíkové radikály môže deštruovať beta bunky pankreasu, pri autoimúnnom ochorení sa tvoria vlastné protilátky proti beta bunkám, tj. zanikla schopnosť syntetizovať I endokrinnou častou slinivky.2. DM typu 2. – NIDDN /non insulin dependent DM/- etiopatogenéza: genetické faktory alebo faktory životného prostredia / obézny ľudia/ - je porušená sekrécia, alebo periférne pôsobenie3. SekundárnyDM - vzniká následkom -  chronického zápalu pankreasu, karcinóm, cysty, po chirurgickom odstránení, z niektorých endokrinných ochorení /Cushingov syndróm/, liečbou glukokortikoidmi – steroidný diabetes /aj tiazidové diuretiká/4. Gestačný /tehotenský/ DM – prechodný, riziko malformácia plodu a perinatálnych úmrtí.5. Porucha glukózovej tolerancie

Obecné zásady liečby diabetuZvýšená koncentrácia GL má zásadný význam pre rozvoj cievnych zmien u diabetikov, pretože ovplyvňuje neenzýmovú glykáciu proteínov, tvorbu sorbitolu a v neposlednej rade ich autooxidačné a peroxidačné procesy, takže deje vedúce k diabetickej mikro – a makroangiopatií. Hlavným cieľom liečby je maximálne priblížiť metabolizmus diabetika fyziologickému stavu. Prvoradým opatrením je dieta. Dietnu liečbu je treba zahájiť okamžite. Pri závažnej poruche, napr. pri pritómnosti ketoacidózy je nutné nasadit I ihneď. K obecným zásadám patrí, že diabetik má byť liečený pokiaľ možno najnižšou dávkou I, alebo perorálnymi antidiabetikami /PAD/, pri ktorých je možné dosiahnuť čo najlepšiu kompenzáciu. Dôležitá je tiež snaha dosiahnúť primeranú telesnú hmotnosť. Veľká časť diabetikov má ďalšie pridružené choroby a je teda potrebné posudzovať závažnosť vedľajších účinkov iných liekov. Komplexný prístup je dôležitý, takže platí, že musíme liečiť diabetika a nie len diabetes.

Terapa DM:a. Substitučná – insulíny u juvenilného typu, u diabetického komatu a prekomatu ( bunky pankreasu sú úplne deštruované)b. PAD – pri DM druhého typu.

Liečba inzulínom:Inzulín je preoteohormón, ktorý sa získava so zvieraceho pankreasu, alebo sa vyrába semisyntézou, alebo biosyntézou ako I ľudský. Bravčový I sa líši od ľudského v jednej AMK /náhradou alanínu za treonín na karboxylovom konci beta reťazca/ Hovädzí sa líši v troch AMK /alaním miesto treonínu v polohe A8 a B 30 a valín miesto leucínu v polohe A 10/.Ľudský /humánny / I sa vyrába buď semisyntézou, kedy je v molekule bravčového inzulínun nahradená odlišná AMK, alebo biosyntézou využivajúcou včlenenie génu pre I pomocou plazmidu do E.coli, ktorá je schopná realizovať túto informáciu a vyrábať I..I má mnohopočetné účinky na rôzne metabolické funkcie. Podáva sa pri DM typu 1, diabetickom kómate, a prekomate. Krátkodobo pôsobiace I sa hodia k zahájeniu terapie a pri liečbe dekompenzovaného diabetu. Depotné I sa používajú pri stabilizovaných diabetikoch.

Inzulínové režimy pri substitučnej terapii:1. Štandardný konvenčný režim, ide o podávanie I v jednej až dvoch dávkach denne, kde sa podáva buď kombinácia rýchlopôsobiacich I so stredne dlho pôsobiacimi I, alebo u niektorých iba I s predĺženýcm účinkom. Nevýchodou tohto režimu je určitá rigidita a nutnosť dodržiavania presného časového harmonogramu stravy. Sú vhodné pre stredné, alebo staršie generácie s DM 2 typu.2. Intenzifikovaná konvenčná terapia – predstavuje aplikáciu viac krát denne, ktorá čo najviac napodobňuje fyziologickú sekréciu I. 3. Nekonvenčná terapia - inzulínová pumpa, implantované abdominálne pumpy, intranasálne prípravky, transplantácie pankreasových štepov alebo izolovaných ostrovčekov.

Typy inzulínových prípravkovVšetky prípravky I sú vo forme injekcie, majú 40 mj/ml alebo 100 mj/ml. Pre odlíšenie stupňa čistoty a pôvodu látky sa v názve uvádzajú príslušné identifikačné skratky: a. Chromatograficky čistené prípravky majú v názve PUR b. Monokomponentné I - MC c. Humánne I – HM alebo HUMBežné formy: kryštalický zink – inzulín /Neutrál – Zink – Inzulín/ - inzulín viazaný na Zn amfoterný I /Protamín – Zink – Inzulín/ depotný I /Globin – Zink – Inzulin/

212

Inzulíny

Krátkodobo pôsobiace inzulíny /mávajú v názve RAPID alebo REGULAR/ sú neutrálne roztoky bez prísad modifikujúcich rezorciu, sú určené k i.v. podaniu, používajú sa kryštalický alebo rozpustný I rôznej etiológie a čistoty.

Intermediárne inzulíny skratšou dobou účinku /INTERDEP alebo SEMILENTE/ pre.s. c. injekcie užíva sa suspenzie inzulíny.

Intermediárne inzulíny s   predĺženým účinkom /LENTE/Používajú sa kombinácie kryštalického I a I precipitovaného v amorfnej forme, označované ako inzulín/inzulín- zink suspenzia, ako protamín – zink inzulín sa označuje komplex s pridaným protamínom v presnom pomere k I /môže vyvolať väčšie alergické reakcie/ a ako stabilizované zmesi inzulínov sa označujú zmesi s bifázickým efektom.

Dlohobo pôsobiace inzulíny /ULTRALENTE alebo SUPERDEP/Dlhodobý efekt je dosiahnutý kryštalizáciou I v prítomnosti jónu zinku môže byť až 32 – 36 hodín /u hovädzieho inzulínu/.

Inzulínové prípravkyInzulin Lispro – je analóg ľudského I pripravený biosynteticky s použitím rekombinantnej DNA. Od prirodzeného ľudského I sa odlišuje náhradou AMK na pozícii 28 reťazca B za lyzín a na pozícii 29 za prolín – má rýchlejšie vstrebávanie do systémovej cirkulácie. U Lispro nebola v experimentoch preukázaná zvýšená mitogenita ani karcinogenita.

Inzulín humánnyJe suspenzia humnánneho protamín – zink – I s postupným nástupom a predĺženým trvaním účinku. Je vyrobený technológiou rekombinancie DNA s využitím kmeňov K12 baktérie E.Coli.

Inzulín aspartAnalóg ľudského I pripravený biosynteticky rekombináciou DNA. Substitúcia AMK prolínu kyselinou asparágovou na pozícii B 28 znižuje tendenciu k tvorbe hexamérov.Tab. Biologický charakter unzulínov

Spôsoby aplikácie I : Konvenčný spôsob podávania inzulínu- špeciálna inzulínová striekačka s fixovanými ihlami- inzulínové pero nekonvenčný spôsob podávania inzulínu:- systém bazál – bolus – inzulínovou pumpou /je možné zkompenzovať inak obtiažne kompenzovateľných pacientov/

Terapeutické použitie inzulínu:- DM- diabetická ketoacidóza až kóma - výkrmná kúra /malé dávky I, zvyšuje sa chuť do jedla/- inzulínové šoky v psychiatrii – zakázané

Nežiadúce účinky I : - Hypoglykémia, alergie, ktoré môžu vyústiť do anafylaktického šoku /IgE/, lipodystrofia v mieste aplikácii/ atrofia tukového tkaniva.

Liečba perorálnymi antidiabetikami:PAD sú lieky s hypoglykemizujúcim účinkom, ktoré sa rozdeľujú na deriváty sulfonylmočoviny a skupinu biguanidov. Obidve skupiny sa líšia mechanizmom účinku a tiež použitím u DM 2 typu. Zásadne sa môžu PAD dávať len diebetikom so zachovalou vlastnosťou sekrécie I, teda nie so sklonom ku ketoacidóze.

1. Deriváty sulfonilmočoviny /arylsulfonylurey/:

I . generácia – chlorpropamid, tolbutamid, chlorhexamid.Hlavným problémom je protrahovaná hypoglykémia.

II. generácia /100 – 1000 krát účinnejšie, menej nežiadúcich účinkov a nižšie dávky/ glibenklamid, gliklazit, gliquidon, glipizit.

Majú vysokú väzbu na bielkoviny krvnej plazmy. Hlavným problémom je tiež protrahovaná hypoglykémia, najmä po glibenklamide, takže ich nepodávame u pacientov s porušenou funkciou pečene a obličiek.

Mechanizmus účinku – je pankreatický a extrapankreatický.

213

Pankreatický – za normálnych okolností keď je hladina GL v krvi - ATP v pandrease – depolarizuje draslíkový kanál – dôjde k zmene membránového potenciálu a vápnik vniká do bunky – vylučuje sa inzulín.Der. sulfanylmočoviny viažu sa ne väzbové miesta v blízkosti ATP dependent draslíkového kanálu, dochádza k uzatvoreniu kanálov, draslík výjde von – depolarizácia, vápnik ide do bunky, vápnika v bunke, zvýši sa sekrécia inzulínu von z bunky.

Extrapankreatický - intraceluárneho vápnika v ďalších tkanivách /kostrový sval, miokard, hladký sval artérie/ a tým zlepšenie transportu GL do bunky – a zníženie spotreby inzulínu tj.zvýšená senzitivita tkanív na inzulín.

Terapeutické použitie: DM 2 typu, najmä u neobéznych pacientov diagnostikum – i.v. aplikáciach znižuje hladinu GL u diabetikov menej intenzívne ako u nediabetikov,tumory pankreasu

Nežiadúce účinky:GIT, kožné reakcie, poruchy krvotvorby / leukopénie, trombocytopénie, agranulocytózy/, poruchy pečeňových funkcii, ikterus, hypoglykémia, stimulácia apetítu, pozitívna inotropia, arytmie, ako následok spotreby kyslíka.Repaglinid /derivát kyseliny benzoovej/ stimuluje uvoľnovanie I. Uzatvára draslíkové APT – dependentné kanály v menbráne betabuniek cieľovým proteínom, ktorý sa líši od iných antidiabetík. Tým depolarizuje betabunky a vedie k otvoreniu kalciových kanálov. Vzniknutý zvýšený prívod vápnika indukuje sekréciu I. Nebezpečnstvo hypoglykémie je nižšie, pretože pôsobí krátkodobo a rýchlo sa metabolizuje. Používa sa k liečbe DM typu 2. V kombinácii s metforminom.Nateglinid – je derivát fenilalanínu

2.Biguanidy

Na rozdiel od derivátov sulfonylmočoviny nestimulujú sekréciu I pôsobia iba na hyperglykémiu, nevyvolávajú hypoglykémiu, a nie sú preto pravými hypoglykemizujucími liečivami. Ich účinok je skôr periférny /zvýšené vychytávanie GL v  kostrovom svale/, spomalenie absorbcie GL v zažívacom trakte, inhibujú glukoneonegézu. Výhodné su u obéznych pacientov s rizikom aterosklerózy / nestimulujú apetít/, vylučujú sa ľadvinami sú preto kontraindikované pri nedostatočnosti ľadvín a pečene, alkoholizme alebo pri kardiorespireňačnom zlyhaní, kde môžu vyvolať laktátovú acitózu. Napr. buformin, metformin, fenyletylbigvanid, butylbigvanid. Nežiadúce účinky: poruchy GIT

Ďalšie farmakologické možnosti pri diabete:

U niektorých diabetikov sa osvedčila podporná liečba inhibítorom alfa – glukozidázy, ktorého mechanizmom účinku je spomalenie štiepenia disacharidov v čreve a tým znížený stimulačný impulz pomalšie sa uvoľňujúcej glukózy pre výdaj I.

Akarbóza sa nevsterebáva v GIT má vyššiu afinitu k črevným glukozidázam než ostatné sacharidy, čim bráni ich rozkladu, tým sa obmedzuje rezorpcia GIT.Jej podanie umožňuje zníženie dávok I, alebo PAD. Podobé účinky má guaranská guma.Miglitol je kompetitívny inhibítor črevnej alfaglukozidázy, najmä sacharázy a izomaltázy. Spomaluje trávenie zložených cukrov na GL, samotné vstrebávanie GL neovplyvňuje. Rýchle sa vstrebáva v GIT, nemetabolizuje sa a je vylučovaný v nezmenenej forme. Hlavným nežiadúcim účinkom je flatulence, hnačka,. bolesť brucha, vyvolané trávením zložených sacharikov mikrobialnou flórou hrubého čreva.

V posledných rokoch sa opäť využíva kombinácia liečby I s PAD.

Liečba diabetickej neuropatie. Bolesti pri periférnej neuropatii sa niekedy darí zmierniť mexiletínom, prípadne karbamazepínom.

Thiazolidíndióny

Zlepšujú senzitivitu k účinkom I tým, že aktivujú gény zapojené do syntézy tukov a uhlohydrátov, zmierňujú tiež prejavy aterosklerózy a pôsobia priaznivo na myokard. Sú selektívnymi agonistami na nukleovom receptore PPAR-gama. znižujú glykémiu, znížením inzulínovej rezistencie v tukovom tkanive, v kostrových svaloch, pečeni. Hlavným predstaviteľom jeRosiglitazon. Znižuje GL postupne, zvyšuje telessnú hmotnosť. Používa sa u pacientov s nedostatočnou kompenzáciou diabetu pri monoterapii, ale nemal by byť použitý sám v monoterapii. Podobné účinky má troglitazon.

214

HORMÓNY PANKREASU

V pankrease boli nájdené Ho inzulín (I ) a glukagón (G). Okrem nich bol izolovaný aj enzým kalikreín.

Inzulín ČSL 4: Insulinum

I je produkovaný B – bunkami Langerhansových ostrovčekov. Jeho sekrécia je riadená koncentráciou glukózy v extracelulárnej tekutine a tiež stimulovaná Ho tráviaceho ústrojenstva. I ovplyvňuje látkovú premenu v rôznych orgánoch, predovšetkým v pečeni, vo svalstve a v tukových bunkách. Zvyšuje tvorbu glykogénu, tukov a proteínov, jeho trvalý nedostatok pri zníženej funkcii B-buniek spôsobuje zvýšenie hladiny cukru v krvi a vznik choroby – diabetes mellitus . I zvyšuje permeabilitu bunkovej membrány a tým umožňuje prienik glukózy do buniek. Stimuláciou hexokinázy podporuje utilizáciu glukózy, súčasne však bráni uvoľňovaniu glukózy z glykogénu. Vytesňuje tiež vápnik z membránových väzieb, brzdí únik iónov a tým uľahčuje zvyšovanie koncentrácie intracelulárnych volných iónov Ca++. Prvý účinok podporuje transport látok a iónov do buniek, druhý mení aktivitu niektorých enzýmov stimulujúcich glykogenézu, lipogenézu, ale i znižujúcich lipolýzu a glykogenolýzu. I tiež ↑ syntézu proteínov, uľahčuje prienik draslíka a fosfátov do bunky, tlmí uvoľňovanie glycerolu a voľných mastných kyselín z tukového tkaniva.

I je polypeptid skladajúci sa z 51 AMK, viazaných v dvoch reťazcoch A a B. A reťazec obsahuje 21, B reťazec 30 AMK. Oba reťazce sú spojená dvoma medzireťazcovými disulfidickými mostíkmi.Biosyntéza I prebieha v B bunkách pankreasu z jeho prekurzoru proinzulínu. Ten predstavuje takmer inaktívny proteín o jednom polypeptidovom reťazci, v ktorom sú už vytvorené disulfidické mostíky. Pri proteolýze špecifickým enzýmom sa odštiepia na každom konci spojovacieho peptidu dve bázické AMK a z proinzulínu sa uvoľňuje I a tzv. C-peptid.

Vzťah medzi štruktúrou a účinkom

1/ Pre účinok nie sú nutné volné AMK, ich acetylácia účinok prakticky neovplyvnila. Sulfonácia hydroxylovej skupiny serínu a threonínu znamená len malú stratu aktivity, pričom sulfonácia len jednej hydroxylovej skupiny aktivitu neznižuje. Tyrozínové a histidínové zbytky sa ľahko jódujú. So stúpajúcim obsahom jódu v molekule však aktivita I klesá. Esterifikáciou voľných karboxylových skupín vedie k neúčinným zlúčeninám. 2/ Oxidáciou i redukciou I dochádza k rozštiepeniu disulfidických mostíkov a tým k úplnej strate aktivity. I predĺženie disulfidického mostíka, napr. pomocou methylénovej skupiny, znamená rovnako úplnú stratu aktivity. Prítomnosť disulfidického mostíka má zásadný význam pre biologickú aktivitu, pretože na nich závisí priestorové usporiadanie A a B reťazcov. Pri substitúcii veľkými zbytkami dochádza k inaktivácii v dôsledku stérickej zábrany pri interakcii s receptormi.3/ Enzymatickým odštiepením koncového alanínového zbytku v B- reťazci nedochádza k strate aktivity, zatiaľ čo odštiepením terminálneho asparaginového zbytku v A- reťazci znamená úplnú stratu účinnosti.4/ Rozštiepením väzby medzi B22-B23 vzniká inaktívny deoktapeptidinzulín.5/ Náhradou arginylového zbytku B22 inou AMK značne znižuje aktivitu, rovnako je tomu i pri skracovaní B-reťazca v polohe B22- B30. Výhodne sa však ukázalo selektívne odbúravanie AMK v polohe B1-B3.

Monokomponetné I s nízkou antigenitou sú zbavené proinzulínu, deaminoinzulínu, nízkomolekulárnych látok a tiež dimérov I čistením, napr. chromatografiou na bázických nosičoch, ionexovou chromatografiou a gélovou filtráciou. Čistý kryštalický I je obtiažne pripraviteľný, v prítomnosti iónov dvojmocných kovov ,napr. zinku, však ľahko kryštalizuje v rôznych formách.Pretože normálny I má len krátky účinok, používajú sa v praxi depotné preparáty, kde je I najčastejšie viazaný na bázickou AMK protamin alebo globín a kombinovaný so zinkom. Bežne sa používa bravčový a hovädzí I, pritom menej antigénny pre človeka je bravčový I.Pur- insuliny sú určené len tým pacientom, ktorý neznášajú bežné inzulínové preparáty rovnakého zloženia.

Glukagon G je polypeptid s molekulovou hmotnosťou 3482, obsahujúci 15 rôznych aminokyselín a skladajúci sa z 29 zbytkov AMK.Pripravuje sa izoláciou z vedľajšej inzulínovej frakcie. V pankreasu sa vytvára z proglukagónu , čo je polypeptid o 78 zbytkoch AMK. Obsah G v pankrease je 10-20krát menší než I. Ľudský G sa zhoduje s hovädzím a bravčovým.G zvyšuje hladinu krvného cukru stimuláciou enzymatického odbúravania pečeňového glykogénu na glukózu. Znižuje tiež v krvi množstvo volných mastných kyselín a aminokyselín. Býva označovaný ako antagonista I. Existuje tiež určitý synergizmus medzi periférnymi účinkami G a I, kedy obidva môžu urýchľovať zúžitkovanie periférnej glukózy. G tiež inhibuje ukladanie lipidov v tepenných stenách.

Použitie: G sa používa vo forme hydrochloridu pri inzulínových hypoglykémiach, inzulínovom komatu, k ukončeniu inzulínového šoku a pri poruchách utilizácie sacharidov. Niektoré prípady kardiálneho zlyhania, pôsobí totiž výrazne pozitívne inotropne, k diagnostike feochromocytomu, v terapii akútnej pankreatitídy, pri záchvate asthma bronchiale, obezite atď.

215

Antidiabetiká – farmakognózia

Fructus phaseoli sine semine (pericarpium phaseoli) – Phaseolus vulgaris - FabaceaeFazuľový plod bez semena Účinné látky – uvádzajú sa mnohé ubikvitárne obsahové látky a arginínPoužitie: Upotrebenie drogy sa traduje z ľudového liečiteľstva – antidiabetikum a diuretikumFitofarmaká .Čs.čajoviny – antidiabetikum a dezinficiens močových ciest (urologikum)

Herba Galegae – Galega officinalis – Fabaceae Jastrabinová vňaťZa glukokinín sa pokladá gvanidinový derivát galegín, okrem toho hydroxygalegín a peganín, flavonoidy, triesloviny a malé množstvo saponínov. Fytofarmaká. Čs. čajovina – antidiabetikum, na celom svete droga tvorí zložku antidiabetických čajovín, mixtúr, tablit a i.

216

ANTIDYSRYTMIKÁxantiarytmikaAntiarytmiká ( antidysrytmiká - ) sú liečivá, ktoré odstraňujú alebo potláčujú poruchy srdcového rytmu spôsobené odchýlkami v normálnej tvorbe a rozvode srdečného vzruchu.

Príčiny vzniku dysrytmií: koronárna skleróza, infarkt myokardu, infekcia, intoxikácie hypo-, hyper-tyreoza

Delenie arytmií:- poruchy tvorby impulzov SA uzle – sinusové extrasystoly, sinusova bradykardia, resp. sinusova tachykardia a respiračná arytmia- poruchy s tvorbou ektopických impulzov – supraventrikulárne ( predsieňové – extrasystoly, tachyarytmie, flutter predsiení a fibrilácia predsiení ) a AV komôr ( extrasystoly, tachykardie )- komorové arytmie, tj.extrasystoly, tachykardie, flutter a fibrilácia

Iné delenie (jednoduchšie): 1, poruchy tvorby impulzu- vo vodivom systéme srdca : pasívna heterotopia aktívna heterotopia- v srdcovej svalovine: b. myokardu môžu za patologických okolností získať schopnosť akomodácie2, poruchy vedenia impulzu- napr. Reentry3, kombinácie poruchy tvorby aj vedenia impulzu

EKG – záznam časového priebehu napätia vznikajúceho pri činnosti srdca.

KLINICKY: - bradykardie (frekvencia spomalená,)- tachyarytmie (frekvencia vyššia )

Porucha vodivosti je spomalené alebo blokované vedenie vzruchu v prevodovom systéme, je dôležité, kde je narušené vedenie vzruhu medzi predsieňami a komorou.

Srdcový rytmus – je vytváraný prostredníctvom vodivého systému srdca. Prostredníctvom vegetatívneho NS je len modulovaný.

Chronotropný vplyv – schopnosť bunkovej membrány samostatne vytvoriť akčný potenciál Batmotropný efekt – schopnosť buniek membrány zareagovať na impulz vytvorením akčného potenciálu – EXCITABILITADromotropný efekt – schopnosť buniek viesť impulz – KONDUKTIVITAInotropný vplyv – schopnosť buniek srdcovej svaloviny kontrahovať sa – KONTRAKTILITA

Delenie antiarytmík: 1) blokátory Na kanálov ( arytmogénne úč., kardiodepresívne úč, centrálne nervové úč.)a) predlžujú akčný potenciál (chinidin, ajmalín, prajmalín, prokainamid, dysopyramid)b) akčný potenciál skracujú (lidokain, trimekain, fenytoin, mexiletin)c) akčný potenciál neovplyvňujú (propafenon, flekainid, lorkainid )

2, beta adrenergné blokátory- sotalol, atenolol, metoprolol ( ochrana srdca pred silnou stimuláciou sympatikom)

3) blokátory K kanálov ( predlžujú repolarizačnú fázu) - amiodaron, sotalol

4) Blokátory vápnikových kanálov ( inhibujú AV prevod, pôsobia negat. inotropne). - (verapamil, diltiazém)

5) iné látky - digitalisové glykozidy, magnéziové soli, ipratropium, adenozín

217

Liečivá pre akútnu a dlhodobú terapiu supraventrikulárnych a ventrikulárnych arytmií

Typ arytmie Akútne podanie Alternatíva ak. podania Dlhodobé podávanieSupraventrikulárne podávanie

Verapamil AmiodaronBeta blokátoryDisopyramidProkainamidChinidin

AmiodaronBeta blokátoryDisopyramidProkainamidChinidinVerapamil

Sieňový flutter a fibrilácia Digoxin Beta blokátoryVerapamil

Beta blokátoryDisopyramidProkainamidChinidinVerapamil

AV – reentry typ - paroxysmálna tachykardia

Adenosin Beta blokátoryVerapamil

Beta blokátoryDisopyramidChinidinVerapamil

Ventrikulárne arytmie TrimekainLidokain

AmiodaronBeta blokátoryDisopyramidFlekainidMexiletinBretylium

AmiodaronBeta blokátoryDisopyramidFlekainidMexiletin

Liečivá a ich liekové formy:Adenosin – ADENOLORAmiodaron – AMIODARON, CORDARONE inj.Prokainamid – APO – PROCAINAM ( inj.)Verapamil –ISOPTIN inj.,VERAHEXAL tbl.,VERAPAMIL tbl., cps.Ajmalín – GILURYTMAL inj.Esmolol – BREVIBLOC inj.Ibutilid – CORVERT sol., inj.Chinidin – CHINIDIN RETARD tbl.

Mexiletin – KATEN cps., tbl. ,MEXITIL cpsDysopiramid –NORPACE RET ,PROFENORM ,RYTHMODAN cps., tbl.,RYTMILEN cps.Propafenon – PROLEKOFEN inj., tbl.,PROPAFENON tbl.,PROPANORM tbl. Obd.- RYTMONORM tbl.Sotalol – SOTAHELAL tbl.,SOTALEX tbl.,SOTALOL tbl.Diltiazem – DIACORDIN, BLOCALCIN

1, Blokátory sodíkových kanálova, predlžujú AP

Met: väzba na plazmatické bielkoviny, 1) na C3 OH, 2) C2 vzniká 2´-oxohunidin Slabé antimalarikum a silné antiarytmikum učinkuje MSA, Znižuje a spomaľuje vedenie vzruchu znižuje kontraktilitu,

Met: termálny rozklad, acatylácia hlavné metabolické produkty sú di-hydroxylácie benzénového jadra a následná O-metylácia, oxidácie OH na C21 a C17 N-oxidácie Ind: poruchy rytmu

Met oxidácia na hydroxyajmalin

218

N

N

CH HCH2

HO HH

CH3O

CHINIDIN

HYDROCHINIDIN má jednoduchú väzbu hore

NN

CH2CH3

OH

CH3

OR

R= -H AJMALIN

R= -COCH2Cl LORAJMIN

12

3

4

67

9

12 13

14

15

16

17

20

21

NN

CH2CH3

OH

CH3

OH

R

CH2CH2CH3 PRAJMALIUM

R= CH2CHCH2

OHN(C2H5)2 DETAJMIUM

NH2

CONHCH2CH2NC2H5

C2H5

PROKAINAMID

Met: hlavný metabolit N-acetylprokainamid

Desalkylácie

b, skracujúce AP

Met: oxidatívne desetylovaný len jeden etyl ide preč, hydrolyzovaný na xylidín a ten je oxidatívne hydroxylovaný

Fenytoin

Met: 1) OH do polôh 3,4 fenylu 2)otvorenie heterocyklu do hora je COOH dole Tu sú fenyly –> C- NHCONH2

Met: oxidatívna hydroxylácia benzénového kruhu, desaminácie (?)

c, nemenia AP

Met: hydroxylácie (5-OH) a desalkylácie

2, betablokátoryBlokujú beta-1-receptory, účinok zoslabujú účinky katecholamínových receptorovVšeobecná štruktúra Ar-X-(CH2)n-N-(R1)(R2) Ar lipopfilný aromatický radikál (schopný prenikať cez fosfolipidycké membrány)Aryloxyamínopropanoly blokujú beta-1-reeptory znižujú sinusiálnu frekvenciu

Met: desacetylácia, neselektývny, Ind: glaukom, angina pectoris, hypertanzia

Met: -- oxidatívna demetylácia na 2-metoxyetylovom substituente Kardioselektívny bez ISA a MSA , Ind arteriálna hyypertanziai i poruchy rytmu

Vyl: ako glukuronový a sulfátový konjugátNeselektívne beta-lytikum a parciálne ISA . Ind hypertenzia angína pectoris arytmia glaukóm

3, blokátorky K kanálov

Silno je ukladaný v lipidových tkanivách Mono-deetylácie

219

CH3CH3

NHCOCH2NCH2CH3

CH2CH3

RR = H LIDOKAINR= CH3 T RIMEKAIN

CH3

CH3CH3OCOCH3

OCH2CHCH2NHCHOH CH3

CH3

MET IPRANOLOL

CH2CH2OCH3

OCH2CHCH2NHCHOH CH3

CH3

MET OPROLOL

NH

OCH2CHH2NHCHOH CH3

CH3

PINDOLOL

COCH2CH2

OCH2CHCH2NHCH2CH2H3

OH

PROPAFENON

CH3CH3

OCH2CHNH2

CH3

MEXILET IN

O

CO

CH2CH2CH2CH3I

I

OCH2CH2NC2H5

C2H5AMIODARON

CCONH2

CH2CH2NCH

CH CH3CH3

CH3CH3

N

DISOPYRAMID

antiarytmikum

4, Antagonisti iónov vápnika (verapamil, diltiazem)

Met: N-desmetylácie O-desmetylácie, N-desalkylácie, O-desalkylácie

Dolná skupina CCN(CC)2 podmienky účinkuMet: N-desmetylácie O-desmetylácie, Znižuje spotrebu kyslíka v myokarde

5, Deriváty rôznych štruktúr

ipratropium bromid

Rastlinné antiarytmiká

Chinidín –ČSL4: Cinchonae cortex, Cinchona sp., RubiaceaeKINIDIN DURULES, KINILENTIN

Ajmalín –Radix rauwolfiae Rauwolfia serpentina, ApocynaceaeNEOGLURYTMAL tbl, GILURYTMAL drgČSL4: Aimalinium

Sparteín – Herba sarothamni, Sarothamnus scoparius, FabaceaePLUSNORMA drg – veľa než. úč.

220

CH3O

CH3O CCN

CHCH2CH2CH2

CH3CH3

NCH3

CH2CH2

OCH3

OCH3

VERAPAMIL

N

S

OCH2CH2N

CH3

CH3

OCOCH3H

HOCH3

13

5

DILT IAZEM

VAZODILATANCIÁXvazodilatacne - liečivá spôsobujúce dilatáciu ciev v arteriálnom alebo venóznom krvnom riečisku

Látky ktoré odstraňujú poruchy prekrvenia a to zvýšením jeho prísunu zlepšením prekrvením (dilatácia ciev) alebo úpravou tokových vlastností krvy, zlepšujú flexibilitu krvných zložiek (rheoplegiká) i znížením jeho spotreby v danej oblasti či orgánu.

Poruchy rozlišujeme: cerebrálne, periférne, koronárneNevyváženosť sa dá odstrániť a) zvýšením dodávky kyslíka vazodilatáciou alebo znížením cievneho odporu

b) znížením jeho spotreby

Dilatácia artérií

- zníženie odporu, proti ktorému srdce pretláča krv (zníženie napätia steny srdca pri systole – afterloadu) – zníženie práce srdca (zníženie spotreby kyslíka) - zlepšenie prekrvenia perif. Artérií - zníženie krvného tlaku – antihypertenzívny úč.- zlepšenie prekrvenia koronárnych artérií – - zmiernenie ischémie myokardu – antianginózny účinok

Dilatácia vén

- zníženie tlaku krvi vracajúceho žilami do srdca (zníženie napätia steny srdca pri diastole – preloadu) - zníženie práce srdca (zníženie spotreby kyslíka) - zmiernenie príznakov ischémie myokardu – antianginózny efekt - zmiernenie príznakov srdc. zlyhania

OVPLYVNENIE CIEV

Dilatácia vén aj artérií

- nitráty – priamy účinok - nižšie dávky-dilatácia vén - vyššie dávky dilatácia artérií

- nitroprusid sodný – priamy účinok- antagonisti α1 receptorov – nepriamy účinok- inhibítory ACE – nepriamy účinok – blokáda tvorby vazokonstrikčného angiotenzínu 2

Dilatácia najmä artérií – priame účinky- blokátory Ca kanálov ( L typ)- metylxantíny (adenozínové receptory inh PDA)- β2 simpatomimetiká (beta receptory)- prostaglandíny PGI2, PGE- otvárače K kanálov

INDIKÁCIE- ischemická choroba srdca- hypertenzia a hypertenzná kríza- srdcové zlyhanie- miestne poruchy periférneho prekrvenia- poruchy cerebrálnej cirkulácie

-

Ischemická choroba srdca

- ischémia – nedostatočné pokrytie spotreby kyslíka myokardom- je dôsledkom: aterosklerózy koronárnej artérie spazmu koronárnej artérie vysokých nárokov myokardu na kyslík

ORGANICKÉ NITRÁTY

MÚ: - uvoľnenieNO2- na reakciu s tiolmi cievnej steny (aminokyseliny s SH skupinami ako cysteín)- tvorba nitrózotiolov /R-S-N_--O/- uvoľnenie NO z nitrózotiolov- NO aktivuje GC v hladkom svale ciev- vzniká cGMP, aktivuje proteinkinázu G , pokles Ca, relaxácia, dilatácia

221

Účinky: - vazodilatácia najmä vo venóznej oblasti- zvýšenie kapacity vén- zníženie preloadu a napätia myokardu, zníženie jeho požiadaviek na O2 a odstránenie anginóznych bolestí- dilatácia koronárnych artérií – zlepšenie prekrvenia- pokles TK

IND: ischem. Choroba srdca, hypertenzná kríza

NÚ: - reflexné zvýšenie tepovej frekvencie (rieši sa betablokátormi)- „steal fenomén“ v dôsledku vazodilatácie zdravej cievy môže nastať odklon toku krvi z jej poškodenej vetvy a zhoršeniu ischémie- na začiatku liečby bolesti hlavy- ortostatická hypotenzia- vznik tolerancie

Tkanivová selektivita Ca antagonistov: - depresívne účinku na myokard: verapamil> diltiazem>>nifedipín- viaceré dihydropyridíny sú vysoko selektívne: ovplyvňujú hladké svalstvo ciev bez významného účinku na myokard (felodipín, lacidipín)

ZÁSTUPCOVIA:1, Organické estery kyseliny dusičnej:nitroglycerín ( glyceroltrinitrát) – akútne podanie pri 1. pomoci - p.o. podanie pri ľahkých formách ICHS- nutné vynechanie večernej dávky (1-1-0), alebo retard.forma (1-0-0)/NITROGLYCERIN tbl.slg./Met: vznikajú mono a dinitráty

vo forme glukuronidov

isosorbid dinitrát, isosorbid mononitrát – p.o podanie pri stredných a ťažkých formách ICHS- reagujú s proteínmi s SH skupinou, tvoria sa S-nitrozotioly, ktoré uvoľňujú NO- tolerancia na organ. Nitráty: vyčerpanie voľných SH skupín potrebných na redukciu nitrátov na nitrity- rieši sa vynechanín dávky na noc – regenerácia SH skupín (tiež terapeut. Okno (1-1-0), alebo retadr. Forma)

Met: nitro skupiny idú na OH. Vo forme glukuronidov

2,Prekurzory donorov NO:molsidomín, pirisidomin, linsidomin – v pečeni sa metabolizujú na donory NO, ktoré v bunkách uvoľňujú NO- tolerancia menej častá (netreba terap. Okno)- často ako doplnok nitrátov večer (0-0-1) (1-1-1)

3, Primárny donor NO:nitroprusid sodný – na zvládnutie hypertenznej krízy (i.v.) Na2[Fe(CN)5NO]

BLOKÁTORY Ca KANÁLOV

MÚ: zníženie vtoku Ca do bunky blokádou L-typu Ca kanála s následným znížením kontraktility bunky

IND: ICHS, angina pectoris, arteriálna hypertenziaROZDELENIE:- fenylalkylamíny : verapamil galopamil /- benzotiazepíny: diltiazem klentiazem- dihydropyridíny : nifedipín nikardipín nimodopín amlodipín felodipín

lacidipín / isradipín

222

CH2 ONO2

CHCH2

ONO2

ONO2

NIT ROGLIERÍN

NCH2CH2 ONO2CH2CH2

CH2CH2 ONO2

ONO2

T ROLNIT RÁT

INÉ DELENIE:1. generácia- „non- dihydropyridíny“: verapamil, diltiazem- dihydropyridíny: nifedipín (krátky a silný účinok selektívny na cievy)

2. generácia- len dihydropyridíny (dlhší výraznejší účinok selektívne na cievy):- isradipín, nitrendipín, felodipín

3. generácia- 24 hod účinok : amlodipín

Deriváty fenylalkylamínového typu

Menej vyznačená selektivita na cievy – negatívny inotropný efekt

verapamil (X = H)

galopamil (X =OCH3)

Benzotiazepíny

Menej vyznačená selektivita na cievy – negatívny inotropný efekt

diltiazem

Deriváty 1,4-dihydropyridínu

Pomerne dobre vyznačená selektivita na cievy – periférna vazodilatácia, bez negatívneho inotropného efektu. Možnosť vzniku

reflexnej tachykardie.

VŠÚ:1.nesubstituovaný N v polohe 12.prítomnosť dvoch alkylov (najčastejšie metyl) v polohách 2 a 63.prítomnosť esterových skupín v polohách 3 a 5,esterifikácia jednotlivých karboxy-skupín rozdielnymi alkoholmi pozitívne ovplyvňuje účinok (amlodipin, felodipin…)4. aktivitu zvušuje prítomnosť fenylu v polohe 4, ktorý môže byť substituovaný v o, m- polohe elektronegatívnym substituentom (NO2

, Cl, CF3) 4. možnosti modifikácie alkoholických častí na esterových väzbách

1.generácia dihydropyridínov

látky s krátkym poločasom účinku, nie sú vhodné pre dlhodobé používanie – výrazný rebound fenomén, vznik tachykardií a arytmií

223

pri vynechaní dávky. Nimodipín – selektívne vazodilatans mozgových ciev.

nifedipin nimodipin

Met nifedipínu : oxidácia hetoro cyklus ide na aromát, odštiepenie CH 3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5-článkového cyklu, na jednej strane to musí byť.

Met nimodipínu: prví stupeň ako u nifedipínu, štiepenie éterickej väzby v ľavo odchádza CH3 OH ostáva, parciálna hydrolýza esterovej väzby a oxidácia jednej z metyl skupín.

2.generácia dihydropyridínovlátky z dlhým poločasom vylučovania, veľmi vhodné pre dlhodobé používanie pre starších pacientov

amlodipin felodipin isradipin

lacidipin nitredipin

INÉ Vazodilatanciá pri hypertenzii

blokátory Ca kanála (viď hore)α- sympatolytiká –prazosín fentolamín, fenoxybenzamín tolazolín fentolamín

Deriváty imidazolínu

prvú skupinu látok predstavujú neselektívne α-blokátory, ktoré blokujú α1 aj α2 receptory. Blokáda periférnych α1 receptorov spôsobuje vazodilatáciu a pokles krvného tlaku. V dôsledku blokády α2 receptorov však dochádza k inhibícii spätnej väzby, ktorá reguluje uvolňovanie katecholamínov, čo môže spôsobovať vznik tachykardie a arytmie.

Deriváty chinazolínu (azosíny a   iné heterocykly) špecifické blokátory postsynaptických 1-receptorov

vyvolávajú periférnu vazodilatáciu bez nežiaduceho ovplyvnenia α-2 receptorov.

VŠÚ: - podmienkou sú metoxyskupiny v polohách 6 a 7 a subsituovaná aminoskupina v polohe 2 spojená s N dvoj- až trojuhlíkatým reťazcom

224

NH

CH3CH3

COOCH3CH3OCO

NO2NIFEDIPIN

prazosin terazosin metazosin doxazosin

ACE inhibítory – enalapril...

AT1 inhibítory – losartan...

losartan irbesartan

priame vazodilatanciá – hydralazín

Deriváty ftalazínu

VŠÚ:Pre aktivitu je nevyhnutné 3-hydrazinopyridazínové zoskupenie

kde X dopľňa 6-článkový kruh. Účinné sú deriváty hydralazínu, ftalazínu,

chinolíny, izochinolíny.

Podmienkou je nesubstituovaná hydrazínová skupina, alebo metabolicky uvolňovaná

hydralazín dihydralazín endralazín

Otvárače K kanálov – minoxidil,

diazoxidVazodilatanciá pri poruchách periférneho prekrveniaantagonisti serotonínu – naftidrofuryl

námeľové alkaloidy – dihydroegotoxin inhibítor fosfodiesterázy PDEA1 – vinpocetín

rastl. l. – Ginko biloba extr.inhibítor PDE V - sildenafil

metylxantíny – pentoxyfylín / etofylínprostaglandíny: alprostadil antag. Ca – cinarizín

225

NN

C2H5

H

C2H5OCOVINPOCET IN

CINNARIZIN

CH N N CH2 CH CH

CH2CHCOOCH2CH2N

C2H5

C2H5

CH2

ONAFT IDROFURYL

N

N

OH

Cl

NN

N NH

N

N

NN

N NH

O

Visnadín, kelín- Fructus visnagae, Ammi visnaga, Apiaceae

Účinné látky:furanochromóny (visamín, visnagín, kelol, kelinol, amiol), pyranokumaríny (visnadín, samidín, Dhsamidín, glukozid kelenín), flavonoidy (kvercetín, kampferol)Použitie: Droga pôsobí muskulotropne spazmolyticky na svalstvo bronchov, GIT, žlčových ciest, urogenitálneho traktu a koronárnychcirv. Účinkuje aj diureticky. Účinkuje hlavne kelín a visnagín. Koronárne cievy rozširujú a spazmolyticky sú účinné aj kumaríny, visnadín a samidín.Droga sa užíva pri GIT kŕčoch, žlčníkových kolikách, močových a žlčníkových kameňoch, bolestlivej menštruácii, pri angine pectoris a bronchiálnej astme.

Fytofarmaká: Používajú sa len jednotlivé výťažky: Kelín – uvoľňuje spazmy, astmatoidné stavy, astma, angina pectoris, kolikyVisnadín – rozširovanie koronárnych ciev, zvýšenie krvného prietoku

Iné rastlinné vazodilatanciá (periférne)

teofylín teobromín etofilín - koronárne a cerebrálne vazodilatans- ČSL4: Theobrominum, Theophyloinum

námeľové alkaloidy dihydrované:dihydroergokristín dihydroergotoxín /dihydroergokryptín

papaverín – vo veľkých dávkach cerebrálne a periférne prekrvenie

vinkamín – alkaloid odvodený od TRP, zložením monoterpénový alkaloidHerba vincae, Vinca minor, Apocynaceae/CAVINTON tbl, inj./ - cerebrálne vazodilatans

ginko - Folium ginkgo, Ginkgo bilobam Ginkgoaceae- flavonoidy ( kempferol, rulín)- katethíny- procyanidíny- ginkgolidy (diterpény)cerebrálne vazodilatans raubazín (ajmalicín)Radix rauwolfiae, Rauwolfia serpentina, Apocynaceae- cerebrálne a periférne prekrvenie, očné prekrvenie

226

O OCH3

OCH3O

OCH3KHELLIN

OO O

OCOCH3CH3

CH3

OCOCH CH2CH3

CH3

VISNADIN

12 – VAZOAKTÍVNE LÁTKYxvazoaktivne - sú to látky, ktoré ovplyvňujú priesvit ciev priamym pôsobením na hladkú svalovinu cievnej steny

Vazokonstringenciá

(periférne analeptiká)POUŽ. – dekongescia slizníc, prísada k lok. anestetikám- vzákne k celkovej vazokonstrikcii a zvýšeniu krvného tlaku pri šokuLČ: α-sympatomimetiká angiotenzin II vazopresín jeho synt. der. terlipresín ornipresín

Periférne vazodilatanciá a reologiká

Periférne vazodilatanciá sú veľmi heterogénnou skupinou látok. INDIKÁCIA: - prejavy ischémie horných a dolných končatín na funkčnom (kŕče), alebo organickom podklade (ateroskleróza). - iné poruchy prekrvenia – tinitus, diabetická mikroanginopatia, závraty, Ménierova choroba - Vazodilatace v aterosklerózou postiženém řečišti nemusí být vždy přínosem, nutné je upozornit na možnost vzniku tzv. steal fenoménu, kdy vazodilatací v neischemické oblasti dojde k odklonu krevního proudu z oblastí ischemických. DERIVÁTY XANTÍNUpentoxifyllinum Charakteristika: xantinový derivát; der. teobromínu účinný blokátor cytokinů (zejména TNF a některých interleukinů); - - klíčové je zlepšení reologických vlastností krve dané lepší deformabilitou erytrocytů a leukocytů, výsledkem čehož je snížení viskozity krve; vedle antiagregačního účinku a ovlivnění fibrinolýzy vykazuje i mírný vazodilatační efekt;- je základním léčivem terapie poruch centrálního i periferního prokrvení; Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin (ICHDK, thrombangiitis obliterans, Raynaudova choroba, diabetická angiopatie, akrocyanóza, trofická postižení) a centrálního nervového systému (tinnitus vaskulárního původu, závratě, poruchy prokrvení sítnice a cévnatky, poruchy sluchu).Kontraindikace: přecitlivělost na pentoxifyllin, závažné krvácivé stavy (především cerebrovaskulární krvácení nebo krvácení do sítnice), podání dětem, gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u akutního infarktu myokardu, závažných poruch srdečního rytmu, závažné hypotenze, poruch hemokoagulace, u těžké poruchy funkce jater nebo ledvin.AGAPURIN inj, tbp, TRENTAL

etofyllinum Charakteristika: derivát theophyllinu; - mechanismus účinku spočívá v inhibici fosfodiesterázy; má podobné farmakologické účinky jako theophyllin, působí však více vazodilatačně, především v cévní oblasti; bronchodilatační účinek je zachován.Indikace: poruchy prokrvení centrálního nervového systému; OXYPHYLLIN tblKOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKY : ERSILAN gtt, OXANTIL inj

teofylín, aminofylín - viacej bronchodilatans

NIKOTÍNY

kyselina nikotínová- a jej deriváty majú vazodilatačný a hypolipidemický efektxantinoli nicotinas olaminnikotinát

N

N N

N

O

O

CH3

CH2CH2OHCH3

ENT OFYLIN

XANT INOL

N

N N

N

O

O

CH3

CH2CHCH2NCH3

OH

CH3

CH2CH2OH

N

COOHKYS. NIKOT ÍNOVÁ

INÉ: naftidrofuryli hydrogenooxalas Charakteristika: působí vazodilatačně a nootropně, dobře proniká do CNS, díky antiserotoninovému působení je přítomen protidestičkový efekt (inhibice aktivace).Lékové interakce: zvyšuje účinek léčiv s negativně dromotropním efektem (riziko vzniku AV blokády).

ALFA1 SYMPATOLYTIKÁ –tolazolini hydrochloridum Charakteristika: imidazolový derivát s přímým účinkem na hladké svalstvo cév, současně působí antagonisticky na adrenergních -receptorech (snížení periferní rezistence); má přímý agonistický účinek na H2-receptory lokalizované v plicích.Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin

NÁMEĽOVÉ ALKALOIDY – nicergolinum Charakteristika: syntetický derivát námelových alkaloidů s dobrým průnikem do CNS; od ostatních se liší více vyjádřeným adrenolytickým účinkem a inhibičním účinkem na agregaci trombocytů; působí dobře na příznaky mozkové ischémie včetně závratí a tinnitu.Indikace: akutní a chronické poruchy prokrvení centrálního nervového systému (tinnitus, závratě, poruchy sluchu či zraku) i končetin; jako nootropikum

dihydroergotoxini mesilas Charakteristika: dihydroergotoxin (DH-ergotoxin) je směsí alkaloidů - dihydroergocorninu, dihydroergocristinu a dihydroergocryptinu; působí jako antagonista na adrenergních -receptorech, dále působí jako agonista dopaminu a antagonista serotoninu.Indikace: funkční a organické poruchy prokrvení končetin a centrálního nervového systému Lékové interakce: zvyšuje účinek některých vazodilatancií, antihypertenziv a perorálních antikoagulancií; snižuje účinek clonidinu;

NOOTROPIKÁ, HEMOREOLOGIKÁbencyklanbuflomedil – α1 sympatolytikumcikletanin - + saluretický efektsuklotidilvinpocetin

PURÍNOVÉ DERIVÁTYadenozintrifosfátcreatinolfosfatum dinatricum (disodná sůl kreatinolfosfátu)energetický zdroj pre tvorbu endogénnych látok s vazodilatačným účinkomCharakteristika: makroergní fosfát sloužící jako pohotová zásoba energie a fosfátu do systému ATP-cAMP, má příznivé reologické vlastnosti a určitý kardioprotektivní účinek.

EIKOZANOIDYalprostadilum Charakteristika: prostaglandin E1;- v injekčních lékových formách může být chráněn před rychlou biotransformací alfadexem (-cyclodextrinem);- vlastní účinek je zprostředkován komplexním působením: relaxací arteriol, zlepšením reologických vlastností krve, inhibicí agregace trombocytů, vzestupem fibrinolytické aktivity plazmy; prokázán byl pokles nutnosti amputace končetin a zlepšení hojení trofických postižení; příznivý efekt přetrvává delší dobu po ukončení terapie

iloprostum Charakteristika: syntetický analog prostacyklinu;- působí vazodilatačně přímým účinkem na hladkou svalovinu cév (zejména na arterioly), blokuje agregaci trombocytů, má mírný fibrinolytický účinek a zlepšuje endoteliální dysfunkci.Indikace: ischemická choroba DK ve stadiu klidových bolestí a trofických postižení

ANTIHISTAMINIKÁcinnarizinum Charakteristika: piperazinový nepřímý blokátor vápníkových kanálů, - se selektivním účinkem na cévy, bez prokazatelného účinku na myokard; - může zlepšit nedostatečnou mikrocirkulaci zvýšením plasticity erytrocytů a snížením krevní viskozity.Indikace: - tlmenie nauzey a zvracania pri Menierovom syndróme, kinetózach

- funkční a organické poruchy prokrvení končetin , profylaxe migrény Kontraindikace: přecitlivělost na cinnarizin, akutní infarkt myokardu, parkinsonismus, podání dětem mladším 4 let, laktace; opatrnosti je třeba u pokročilé srdeční nedostatečnosti, AV blokády, deprese (i v anamnéze), v graviditě. Lékové interakce: zvyšuje účinek některých antihypertenziv a léčiv tlumících CNS.CINARIZIN tbl, STUGERON tblflunarizín

INHIBÍTORY FOSFODIESTERÁZY 5 (PDE)- rozkladajú cyklický GMP- POUŽ: erektilná dysfunkcia- sildenafil /VIAGRA/

1. Deriváty xantínu (etofylín, xantinol-nikotinát, pentoxifylín) Vazodilatačný efekt xantínu je daný blokovaním enzýmu fosfodiesterázy a tím zbrzďuje odbúravanie cAMP, jej zvýšená hladina spôsobuje vazodilatačný efekt.

Met: redukcia keto skupiny na OH na bočnom reťazci, oxidatívne hydroxylovaný a demetylovaný

2, Deriváty kyseliny nikotínovej (kyselina nikotínová)Fyziologická látka s funkciou vitamínuMet: 1)na dusík ide metyl + cooh ide na conh2, 2) to isté ale ešte keto skup. vedľa dusíka, 3) cooh ide na cconhch2cooh

3, Antagonisti iónov vápnika „blokátory“ (nifedipin, nimodipin, meklozin, cinnarizin)Proces kontrakcie svalových buniek je riadení iónmi vápnika, Zvýšená koncentrácia Ca2+ v cytoplazme vyvoláva zvýšenou reaktivitou kontraktilného systému. Zníženie či zablokovanie pomalého kanála sa prejaví v zníženej kontraktilite a poklesom kyslíka v myokarde za súčastného zníženia koronárneho odporu.

DIHIDROPIRIDÍNYVzťah štruktúry a účinkuVysoká aktivita je viazaná na nesubstituovaný dihydropyridínový dusík. Prítomnosť dvoh alkylov (najlepšie metylov) v  polohe 2,6. Esterové väzby v polohe 3,5 a fenyl v polohe 4. Aktivitu zvyšuje sub. Fenylu v  o-, p-polohe elektronagatívnymi skupinami

Met: oxidácia hetoro cyklus ide na aromát, odštiepenie CH3 z COOCH3, oxid metylu v o-polohe na CH2OH , uzavretie cyklu cez O do 5-článkového cyklu, na jednej strane to musí byť.

Met: prví stupeň ako u nifedipínu, štiepenie éterickej väzby v ľavo odchádza CH3 OH ostáva, parciálna hydrolýza esterovej

väzby a oxidácia jednej z metyl skupín.

BENZHYDRYLPIPERAZÍNY

Met: odbúravanie benzilu, a oxidácie na N-4-oxid a dioxid

N

N N

N

O

O

CH3

CH2CH2OHCH3

ENT OFYLIN XANT INOL

N

N N

N

O

O

CH3

CH2CHCH2NCH3

OH

CH3

CH2CH2OH

PENT OXIFYLINN

N N

N

O

O

CH3

CH3CH3CO(CH2)4

N

COOHKYS. NIKOT ÍNOVÁ

NH

CH3CH3

COOCH3CH3OCO

NO2NIFEDIPIN

NH

CH3CH3

NO2

COOCHCH3

CH3

CH3OCH2CH2OCO

NIMODIPIN

MEKLOZIN

CH N N CH2

CH3

ClCINNARIZIN

CH N N CH2 CH CH

4, Deriváty rôznych štruktúr (kys. adenozíntrifosforečná, dipyridamol, naftidrofuryl, vinpocetin)

Pri periférnom a centrálnom prekrvení. Stimulácia tvorby ATP a ADP

Brzdí spätný transport adenozínu z myokardu

VENOFARMAKÁ1, Prírodné escín

O OHO

OO

OH

OH

CH2OH

HO ESKULIN

O

O

OH

OCH3

RUT INOZ A O

OH

DIOSMIN

NN

C2H5

H

C2H5OCOVINPOCET IN

N

NN

N

N

N

N

N

CH2CH2OHCH2CH2OH

HOCH2CH2

HOCH2CH2 DIPIRAMIDOL

CH2CHCOOCH2CH2N

C2H5

C2H5

CH2

ONAFT IDROFURYLN

N N

N

O

NH2

OH OH

CH2O PO

OHO P O P OH

O O

OHOH

KYS. ADENOSINT RIFOFOREČNÁ

diosmín

hesperidín

2, semisyntetické

3, syntetické

VENOFARMAKÁ

Venofarmaká prírodného pôvodu, semisyntetické a syntetické:POUŽITIE: - ako súčasť liečby chronickej žilnej nedostatočnosti - prídatne aj u akútnych povrchových a hlbokých tromboflebitídach - miestne opuchy dolných končatín- stavy zo zvýšenou fragilitou kapilár- hemoroidy

ÚČINOK: - zvyšujú žilný tonus, znižujú permeabilitu kapilár- regulujú mikrocirkuláciu - priaznivo ovplyvňujú lymfatický systém

OHO

OH O

OH

OH

OO

CH2O

HOOH

OH

O

H3COH

OH OH

GLUKÓZA

RAMNÓZA

RUTOZID

O

O

OCH2CH2OH

OCH2CH2OH

HOCH2CH2O

OHO RUT INOZA

TROXERUTIN

OH

SO3-

OH

C2H5N+H2

ET AMSILÁT

OH

OH

SO 3-

Ca2+

2

DOBESILÁT VÁP.

- zlepšujú žilný návrat- redukujú opuchy- zlepšujú prekrvenie tkanív.Nedoporučujú sa podávať počas tehotenstva a dojčenia.NÚ: - alergické kožné reakcie- tráviace poruchy- bolesti hlavy- návaly tepla

Do tejto skupiny sa zaraďujú aj sklerotizačné látky, ktoré sa vstrekujú priamo do kŕčových žíl.

Venofarmaká zo skupiny prírodných flavonoidov, glykosidov a saponinov

- obsahujú obyčajne chemicky definované látky, menej často ich zmesi, v ktorých je štandardizovaný obsah najúčinejšej látky. - K najdôležitejším prírodným venofarmakám prírodného pôvodu patria flavonoidy a glykozidyEscin – na terapiu edémov rôznej príčiny, v injekcii na komplexnú terapiu edémov mozgu.

Diosmin a hesperidin - pri povrchových tromboflebitídach, chronickej žilnej nedostatočnosti a hemoroidoch. rutosid - pri žilnej nedostatočnosti, obyčajne v kombinácii s inými liečivami

escinum Charakteristika: zmes látok izolovaných zo semien zo semien Pagaštana konského, tvorená predovšetkým čiastočne esterifikovanými triterpenickými glykozidmi- má antiflogistické, protiedémové a venoprotektívne účinky Kontraindikace: precitlivenosť na escín, krvácavé stavy, poruchy obličiek, 1. trimester, pozornosť v 2. a 3. trimestri gravidityInterakcie: - zvyšuje účinok po. antikoagulancií- zvyšuje nefrotoxicitu aminoglykoz. ATBDávkování: neretardované lékové formy: dospělí 40 mg 3x denně, děti 20 mg 2-3x denně; retardované lékové formy: dospělí 50 mg 2x denně.Poznámka: přípravky používané k lokální terapii viz kapitoluYELLON cps

escín

rutosidum (rutin)

Charakteristika: flavonoid s protiedémovým a venoprotektívnym účinkom.Indikace: pomocné liečivou nedostatočnosti žíl dolných končatín, miestne príznaky krvácania u diabetickej retinopatii, u zvýšenée fragility kapilár, poúrazových a pooperačních opuchovANAVENOL drg /:: rutosidum 30 mg, dihydroergocristini mesilas 0,58 mg (odpovídá 0,5 mg dihydroergocristinu), esculinum 1,5 mg v 1 dražé/ASCORUTIN tbl / rutosidum 20 mg, acidum ascorbicum 100 mg v 1 tabletě./

diosminum

Charakteristika: flavonoid s protizápalovým a venoprotektivnym účinkom.Indikace: nedostatočnost žil dolných končatin, hemoroidy.Kontraindikace: precitlivělosť na diosmín, gravidita a dojčenie (pro nedostatek zkušeností).Nežádoucí účinky: vzácně nauzea, zvracení, dyspepsie, závratě, bolesti hlavy.DETRALEX / diosminum 450 mg, hesperidinum 50 mg v 1 tabletě./ diosminum

hesperidinum

Charakteristika: flavonoid s protizápalovým a venoprotektívnym účinkom Indikace: nedostatočnosť žíl dolných končatín, hemoroidy, terapia metroragie v priebehu užívania ATK či při zavedeném nitroděložním kontracepčním tělísku (po vyloučení jiné příčiny krvácení). DETRALEX

vitis viniferae seminis extractum

Charakteristika: extrakt zo zrniek bieleho vína znižujúci permeabilitu cievnej steny (ochranou kolagenu a elastinu pred ich degradujúcimi enzýmami )Indikace: pomocné léčivo u nedostatečnosti žil dolních končatin, alebo opuchov lymfatického pôvodu Dávkování: dospělí 150 mg 2x denně po dobu 20 dnů, poté 10 dnů přestávka.ENDOTELON tbl obd

Tribenosid a semisyntetická venofarmaka ze skupiny flavonoidů

Semisyntetické venofarmaká obsahujú chemicky modifikované látky prírodného pôvodu. Používajú se predovšetkým pri chronickej žilnej a lymfatickej nedostatočnosti. K nejdůležitějším léčivům patří deriváty rutinu oxerutiny - troxerutin . POUŽITIE: - v terapii žilnej nedostatočnosti dolných končatín,opuchov lynfatického pôvodu, hemoroidov a ako pomocné liečivo u bércových vredov či u diabetickej retinopatie

oxerutinum

Charakteristika: zmes semisyntetických derivátov bioflavonoidu rutinu obsahujícich najmenej 45 % troxerutinu; - má protiedémový a venoprotektivní účinek- snižuje priepustnosť kapilár, má mierny antiagregační účinok a vedie k zvýšeniu deformability erytrocytov.

VENORUTON 300 cps, gel

troxerutinum

Charakteristika: semisyntetický derivát bioflavonoidu rutinu s protiedémovým a venoprotektivním účinkom - znižuje priepustnosť kapilár, má mierny antiagregačný účinok a vedie ke zvýšeniu deformability erytrocytov.

troxerutinum

tribenosidum

Charakteristika: semisyntetický cukrový derivát; znižuje priepustnosť kapilár, má protiedémový a venoprotektivní účinok.

tribenosidum

Syntetické venofarmaká

POUŽITIE: - chron. žilná nedostatočnosť, hemoroidy, diabetická retinopatia

calcii dobesilas (dobesilan vápenatý)

Charakteristika: vápenatá sol kyseliny dihydroxybenzensulfonovej; má protizápalováý účinok a znižuje priepustnosť kapilár.DANIUM tbl, DOBICA cps, DOXIUM cps

etamsilát

Sklerotizačné liečivá

POUŽITIE: - pri lokálnom nechirurgickom ošetrení varixov, alebo hemoroidov.Po aplikácii látky dochádza vo vnútri cievy a v jej okolí k fibrotizácii. Tak sa vyradí tento úsek z krvného obehu, a zabráni sa ďalšiemu krvácaniu.

lauromacrogolum 400 (polidocanol)

Charakteristika: polymérna látka rozpustená vo vodno alkoholickom roztoku.Indikace: obliterace jícnových varixů, varixy na dolných končatinách a hemoroidy.

O OC2H 5

OH

OCH

OCH 2CH2

CH2

OCH2

TRIBENOZID

OH

SO3-

OH

C2H5N+H2

ET AMSILÁT

Kontraindikace: přecitlivelost na účinnou látku, pokročilá srdcová nedostatočnosť, arteriální uzávěr, poruchy hemokoagulacie, bronchiálna astma, ťažká porucha funkci pečene alebo obličiek, vnútrotepnová aplikacia; opatrnostť je treba při súčasnom užívaní perorálních kontraceptiv a v tehotenstveNežiadúce účinky: riziko alergických reakcí, bolesť v mieste aplikácie, po paravenóznej aplikáci nekróza. AETHOXYSKLEROL 0,5% inj

HYPOLIPIDEMIKAxantihyperlipidemikaHyperlipidémia - zvýšená hladina lipidov v krvi - faktor vzniku aterosklerózy, koronárnych onemocnení.Cholesterol - prekurzor pri biosyntéze nadľadvinkových a pohlavných hormónov i materiál bunkových membrán odbúravanie cez žlčové kyseliny.Triglyceridy zásoba energieFosfolipidy obsahujú kys. fosforečnú Lipoproteiny: chylomikróny, pre-beta-lipoproteíny (VLDL), beta-lipoproteíny (LDL), a alfa-lipoproteíny (HDL).

Rizikový faktor hyperlipidémií pre vysoký faktor cholesterolu sú VLDL a LDL ako prenášači cholesterolu do periférnych tkanív, HDL naopak prenášajú lipidy

DEFINÍCIADyslipoproteinémia - je porucha látkovej premeny plazmatických lipoproteínov. - Manifestuje sa zvýšením alebo znížením hladiny niektorej zložky lipoproteínového spektra a je spôsobená zvýšenou syntézou alebo zníženým odbúravaním lipoproteínov. - Termín hyperlipoproteinémia sa nahrádza termínom dyslipoproteinémia predovšetkým preto, že vysoká hladina lipoproteínov s vysokou hustotou (HDL) spôsobuje zvýšenie hladiny celkového cholesterolu (hypercholesterolémiu), ktorá v tomto prípade predstavuje protektívny kardiovaskulárny faktor.

- Treba sa vyhýbať p.o. kontraceptívam a pitiu alkoholu.NÁSLEDKY: ateroskleróza, pankreatitída, trombotické komplikácie, steatóza pečene

Lipidy predstavujú heterogénnu skupinu látok, pre ktoré je char. to, že nie sú rozp. vo vode, ale v org. rozp. ako sú chloroform, éter či benzén. V plazme človeka sa nachádza cholesterol, TG, PL a MK. Tieto tuky nie sú rozp. vo vodnom prosterí krvi a ich transport z miesta ich syntézy alebo vstrebania do miest ich katabolizmu je umožnený len vo forme špecif. častíc, LPov, v kt. sú tuky viazané na bielk. LP umožňujú rozpustnosť vo vode nerozp. tukov. Bielkovinová časť LP častice je apolipoprotein, alebo apoprotein.

DIAGNOSTIKANa základe ultracentrifugačného delenia rozlišujeme štyri základné lipoproteínové triedy:I.    chylomikrónyII.   very low density lipoproteins (VLDL – lipoproteíny s veľmi nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického      delenia sú prebeta lipoproteíny)III.  low density lipoproteins (LDL – lipoproteíny s nízkou hustotou, ich synonymom podľa elektroforetického       delenia sú beta lipoproteíny)IV.  high density lipoproteins (HDL – lipoproteíny s vysokou hustotou, ich synonymom podľa       elektroforetického delenia sú alfa lipoproteíny.

 Lipidy zabezpečujú životne nevyhnutné fyziologické funkcie organizmu:• sú základnou stavebnou jednotkou membránových bunkových systémov• prekurzormi syntézy steroidných a pohlavných hormónov, vitamínu D• steroidné jadro je základom štruktúry žlčových kyselín• sú efektívnym zdrojom energie.

Plazmatické hladiny LP, môžu byť ovplyvnené rôznymi faktormi: životný štýl, nedostatok pohyby, diéty, fajčenie...

KLASIFIKÁCIA DYSLIPOPROTEINÉMIÍ  Pre terapeutické účely v klinickej praxi zaviedla Európska spoločnosť aterosklerózy (EAS) v roku 1992 zjednodušenú fenotypovú klasifikáciu dyslipoproteinémií na tri skupiny. Táto klasifikácia, ani staršia WHO klasifikácia (tzv. Fredricksonova klasifikácia) nehovorí o etiológii dyslipoproteinémie1, PRIMÁRNE – genet. podmienené2, SEKUNDÁRNE - získané

Tabuľka 1. Klasifikácia lipidov a lipoproteínov (mmol/l)HDL-cholesterol LDL-cholesterol

Muži Ženy <2,5 optimálny

< 1,0 < 1,2 nízky 2,5-3,5 blízky optimálnemu

1,0-1,4 1,2-1,6 blízky optimálnemu <3,5-4,0 hranične zvýšený

>1,4 >1,6 optimálny >4,0-5,0 vysoký

>5,0 veľmi vysoký

Celkový cholesterol Triacylglyceroly<5,0 požadovaný <2,0 normálne

5,0-6,0 hranične zvýšený 2,0-3,0 hranične zvýšené

>6,0 vysoký 3,0-5,5 vysoké

>5,5 veľmi vysoké

Tabuľka 2. Základná fenotypová klasifikácia dyslipoproteinémií

EAS WHO (Fredricksonova) Zvýšené lipoproteíny

Hypercholesterolémia IIA LDL alebo HDL

Kombinovaná dyslipoproteinémia IIB, III VLDL + LDL, u DLP typ III remnantné častice

Hypertriacylglycerolémia IV, V, I VLDL, chylomikróny

LIEČBA1.   Zmena životného štýlu-    diéta-    zákaz fajčenia, zvýšenie fyzickej aktivity, redukcia telesnej hmotnosti2.   Farmakologická liečba3.   Komplexné ovplyvnenie ďalších rizikových faktorov

  Pravidlá, ktoré treba dodržiavať pri farmakoterapii- Farmakoterapia dyslipoproteinémií sa začína ako monoterapia s najnižšou dávkou.- Efekt liečby by sa mal dostaviť do troch mesiacov pri kontinuálnom  užívaní hypolipemika.- Pri úvode a každej zmene hypolipemickej farmakologickej liečby je nutná kontrola hladín lipidov, hepatálnych enzýmov a kreatinfosfokinázy - Po nastavení pravidelné 3-4-mesačné kontroly lipidov a hepatálnych enzýmov  a dodržiavania diétnych opatrení.- V prípade primárnej dyslipoproteinémie je liečba dlhodobá a pri vysadení dochádza k opätovnému vzostupu hladín  lipoproteínov.- Kombinovaná liečba: realizovať na pracovisku, ktoré má skúsenosti s touto liečbou  a) statín - fibrát (eventuálne kyselina nikotínová): opatrnosť pri vyšších dávkach, potreba často monitorovať pacienta.  Dávať pacientom s dobrou compliance a upozorniť pacienta na možnosť nežiadúcich účinkov. Kontrolovať hladinu CK.  b) ostatné kombinácie sú preparáty z uvedených skupín kombinované so sekvestrantami žlčových kyselín.

1. OVPLYVNENIE CHOLESTEROLU

STATÍNY

Mechanizmus účinku statínov  Znižujú intracelulárnu syntézu cholesterolu inhibíciou enzýmu 3-hydroxy-3metyl glutaryl CoA reduk-tázy (HMG –CoA). Keďže bunka potrebuje pre svoju činnosť cholesterol, následne zvýši syntézu a aktivitu LDL-receptorov, ktoré zvyšujú katabolizmus cholesterolu a znižujú koncentráciu LDL-cholesterolu v plazme.-  znižujú vysoko efektívne vo všetkých prípadoch hladi-nu LDL-cholesterolu-  významne znižujú hladinu celkového cholesterolu-  mierne alebo stredne znižujú hladinu triacylglycerolov-  mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu.

NÚ: - GIT problémy (hnačky, zápcha, dyspepsia, nauzea)- CNS účinky ( závraty, zahmlené videnie, bolesť hlavy)- poruchy pečeňových funkcií (testy) - výskyt myopatie (výjimečně až rabdomyolýzy). Proto je nutné v průběhu terapie sledovat výskyt myalgií a případně ověřit výskyt myozitid hladinou kreatinfosfokinázy (více než desetinásobný vzestup). - !Pro zvýšený výskyt myopatie a rabdomyolýzy byl výrobcem v srpnu 2001 stažen z trhu cerivastatin.

IND – izolovaná hypercholesterolémia / znižujú až o 20-40%/- v kombinácii zo živicami až o 60%Lékové interakce: současné podávání fibrátů, xantinol nikotinatu, diltiazemu, nefazodonu, erythromycinu, clarithromycinu, quinupristinu/dalfopristinu, azolových antimykotik, ritonaviru, indinaviru, nelfinaviru nebo ciclosporinu vede ke zvýšení rizika vzniku myopatie až rabdomyolýzy. Upozornění: flavonoidy (naringin) obsažené v grapefruitové šťávě zvyšují biologickou dostupnost,lovastatinum - vždy spolu s diétou- prolátka

simvastatinum - prolátkaLékové interakce: jeho účinek snižuje phenytoin;

pravastatinum natricum - na svoj účinok nepotrebuje zmetabolizovanieLékové interakce: jeho biologickou dostupnost a účinek snižují colestyramin a colestipol

fluvastatinum - synt. l. podáva sa v aktívnej forme- u ľahších foriem HCHL- neobjavujú sa myalgie atorvastatinum - je synt. reverzibilný inhibítor HMG-CoA red.- POUŽ: - familiárna HCHL, komb. DLP(dislipidémie)- VYŠŠIA ÚČINNOSŤ

rosuvastatín

SEKVESTRANTY ŽLČOVÝCH KYSELÍNMechanizmus účinku sekvestrantov žlčových kyselín (rezíny, iontomeniče)  Sekvestranty žlčových kyselín sú aniónové iontomeniče, ktoré viažu žlčové kyseliny v tenkom čreve, a tým znižujú ich reabsorpciu a prerušia enterohepatálny obeh. Žlčové kyseliny sa vylučujú stolicou. Znížením prísunu cholesterolu do pečene, sa spätnou väzbou zvýši syntéza LDL-receptorov, a tým sa zvýši katabolizmus LDL z plazmy a zníži jeho koncentrácia.-  znižujú hladinu LDL-cholesterolu-  mierne zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu-  môžu zvyšovať hladinu triacylglycerolov.

Bohužel častý výskyt nežádoucích účinků limituje v praxi dlouhodobé podávání těchto léčiv.Nežádoucí účinky: zácpa; méně často nauzea, zvracení, flatulence, bolesti břicha, průjem, bolesti hlavy, závratě; vzácně cholelitiáza, steatorea nebo malabsorpční syndrom; velmi vzácně krvácení do trávicího ústrojí.Lékové interakce: může snižovat resorpci vitaminů rozpustných v tucích, solí železa a řady dalších léčiv (např. digoxinu, některých diuretik, hormonů štítné žlázy, perorálních antikoagulancií, tetracyklinových antibiotik, pravastatinu atd.), a proto je třeba tato léčiva podávat s jednohodinovým předstihem nebo čtyřhodinovým odstupem.

colestyraminum Charakteristika: nevstřebatelný iontoměnič s vysokou vazebnou kapacitou pro žlučové kyseliny; jejich vazbou snižuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: přecitlivělost na colestyramin, úplná biliární obstrukce, gravidita. Rp Questran plv (Bristol-Myers Squibb, F)

colestipoli hydrochloridum Charakteristika: nevstřebatelný iontoměnič s vysokou vazebnou kapacitou pro žlučové kyseliny; jejich vazbou snižuje plazmatickou hladinu cholesterolu. Kontraindikace: přecitlivělost na colestipol, úplná biliární obstrukce, podání dětem mladším 10 let, gravidita. Dávkování: dospělí: obvykle 15 g denně ve 2-3 dílčích dávkách, v případě potřeby až 30 g denně; děti starší 10 let: obvykle 2,5-7,5 g denně.Rp Colestid tbl obd , plv

PROBUKOL

- znižuje CCH, LDL ale aj HDL- má antioxidačné pôsobenie- tým, že probukol bráni oxidácii LDL častíc, blokuje ich ukladanie do makrofágov a do cievnej steny

2. OVPLYVNENIE TRIGLYCERIDOVFIBRÁTYMechanizmus účinku fibrátov  Fibráty ovplyvňujú expresiu (exprimujú alebo reprimujú) mnohých génov, ktoré sa zúčastňujú v metabolizme lipoproteínov. Takýmto mechanizmom zvyšujú aktivitu lipoproteínovej lipázy a podporujú tým lipolýzu VLDL a chylomikrónov. Lipolyzované

LDL sú lepšie rozoznávané LDL-receptorom a tým dochádza k ich zvýšenému katabolizmu. Majú vplyv na reverzný transport cholesterolu:-  významne znižujú hladinu triacylglycerolov-  stredne znižujú celkový a LDL-cholesterol-  zvyšujú hladinu HDL-cholesterolu.- Fibráty jsou deriváty kyseliny fibrové (fenoxyizomáselné), jejichž mechanismus účinku byl objasněn teprve v posledních letech. - Léčebným přínosem je zvýšení hladiny apolipoproteinu A-1 (s následným zvýšením hladiny HDL-cholesterolu) a snížení hladiny apolipoproteinu C-III (což vede k poklesu vysoce aterogenních malých denzních LDL).- Zvýšení aktivity lipoproteinové lipázy zvyšuje odbourávání lipoproteinů bohatých na triacylglyceroly s jejich výrazným plazmatickým poklesem. - Fibráty mají dlouhý biologický poločas (nebezpečí kumulace při těžší poruše funkce ledvin).Indikace: zvýšená hladina triacylglycerolů nebo cholesterolu (izolovaná hypertriacylglycerolémie nebo hypercholesterolémie, kombinovaná hyperlipidémie) u pacientů, kteří neodpovídají dostatečně na režimovou léčbu.Nežádoucí účinky: méně často nauzea, zvracení, pyróza, bolesti břicha, flatulence, průjem, závratě, neobvyklá slabost, fotosenzitivita, svědění; vzácně útlum krvetvorby (leukopenie až agranulocytóza, trombocytopenie), myopatie (bolesti svalů, svalová slabost, zvýšení hodnot kreatinfosfokinázy), cholelitiáza, zvýšení hodnot jaterních transamináz, alergické kožní reakce; velmi vzácně pankreatitida, rabdomyolýza.Lékové interakce: zvyšuje účinek perorálních antikoagulancií; současné podávání statinů může vést ke zvýšení rizika vzniku myopatie.

klofibrát- prestal sa používať, lebo zvyšoval mortalitu-fenofibratum Charakteristika: výhodný (proti ostatním fibrátům) pro výraznější efekt na pokles hladiny cholesterolu vázaného v LDL, snižuje hladinu kyseliny močové; má dlouhý biologický poločas (kolem 20 hodin), vylučuje se močí. Kontraindikace: přecitlivělost na fenofibrat, cholecystopatie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace.

bezafibratum Charakteristika: vedle efektu při terapii hyperlipidémií zlepšuje i toleranci glukózy; k dispozici jsou údaje o snížení recidivy infarktu myokardu v podskupině nemocných s hypertriacylglycerolémií, aniž by byla snížena mortalita nemocných léčených v rámci sekundární prevence (studie BIP); dále je dokumentována regrese koronární aterosklerózy u mladých mužů po překonaném infarktu myokardu (studie BECAID).BEZALIP tbl obd

gemfibrozilum Charakteristika: bez výraznějších rozdílů proti fenofibratu; prokázán byl pokles výskytu koronárních příhod při nezměněné kardiovaskulární mortalitě (studie HELSINKI); u nemocných s nízkou hladinou HDL-cholesterolu byl v rámci sekundární prevence dokumentován pokles kardiovaskulární mortality spolu s výskytem infarktu myokardu a mozkových příhod (studie VA-HIT). Rp Gevilon tbl obd (Parke-Davis, D)Rp Innogem 300 mg cps (Egis, H)Rp Ipolipid cps (Medochemie, CY)

ciprofibratum Charakteristika: fibrát bez výraznějších rozdílů proti fenofibratu, pouze velmi dlouhá doba účinku (biologický poločas je 80-100 hodin). Kontraindikace: přecitlivělost na ciprofibrat, cholecystopatie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace; opatrnosti je třeba u diabetu nebo hypotyreózy.Rp Lipanor cps (Sofarimex, P)

etofyllini clofibras Charakteristika: ester kyseliny klofibrové s etofyllinem; má pouze minimální účinek. Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, cholecystopatie, akutní infarkt myokardu, epilepsie, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem (pro nedostatek zkušeností), gravidita, laktace. Rp Duolip forte tbl obd (Merckle, A)

ďalšia generácia: - ciprofibrát beklobrát

DERIVÁTY KYSELINY NIKOTÍNOVEJMechanizmus účinku derivátov kyseliny nikotínovej  Deriváty kyseliny nikotínovej znižujú syntézu VLDL v pečeni a tým aj jeho sekréciu, čo má tiež za následok sekundárne zníženú produkciu LDL. Deriváty kyseliny nikotínovej sa výhodne využívajú v kombinovanej terapii.

-  znižujú celkový a LDL-cholesterol-  znižujú triacylglyceroly-  zvyšujú HDL-cholesterol.acipimox

3. OSTATNÉ HYPOLIPIDEMIKÁ

Tyroxín

esenciálne fosfolipidy – EPL – obsahujú nenasýt. mastné kyseliny: kys. linolová a linolénová, kt. aktivujú lipoproteinovú lipázuneomycín – aminoglykozidové ATB- p.o. sa nevstrebáva aznižuje resorpciu CH v čreve- toxickýrastlinné steroidy – beta-sitosterol beta-sitostanolantioxidancia: vitamín C, vitamín E – bránia oxidácii LDL a vstupu oxid. LDL do makrofágov a cievnej stenyživočíšne: omega 3 nemastné kyselinysójový lecitín, Oleum sojae, Semen sojaecynarín – 1,4 dikávonylchinovákyselina – Folium cynarae, Cynara sodynus, Asteraceae na zníženie CH/

ANTIHYPERLIPIDEMIKÁ

STATÍNY

lovastatínsimvastatín

pravastatínfluvastatín

atorvastatín Aniónové iónomeniče (kolestyramin, kolestipol nerozpustý kopolymer dietyllentriaminu a epichlorhydrinom obsahujúcim sekundárnu a terciárnu bázickú amíno skupinu, polidexid)M.Ú. vychytávanie žlčových kyselín a tým zablokovanie ich spätného vstrebávanie v tenkom čreve

Kolestyramin

Probukol

FIBRÁTYMechanizmus účinku: inhibícia syntézy triglyceridov v pečeni a to stimuláciou syntézy alfa-glycerofosfátde-hydrogenázy, ktorá znižuje hladinu alfa glycerolfosfátu ako prekurzora triglyceridov 2) zvýšenie hladiny lipoprotein-lipázy, ktorá znižuje hladinu triglyceridy bohatých lipoproteínovVŠÚ: pre A dôležitý Cl v p-polohe aromatického jadra odstránenie je desterapeutické možná náhrada za lipofilnú skupinu

fenofibratum

bezafibratum

gemfibrozilum ciprofibratum

etofyllini clofibras

Deriváty kys. nikotínovej (kys. nikotínová, estery kyseliny nikotínovej 3-pyridylmetanol)nízke dávky periférne vazodilatačne až vysoké dávky antihyperlipidemický efekt

Kyselina nikotínová

Kys.nikotínurová N-metylnikotinamidN-metyl-6-pyridon-3-karboxamid

Antilipidemiká rôznych štruktúr (deriváty žlčových kyselín, probukol, kyselina tibrová, pyrikarbát, tiadenol, gemkadiol)

Tiadenol GemkadiolKyselina tibrová

Pyrikarbát

M.Ú. zmenou permeability endotelu brzdí vtok lipoproteínov a ich ukladania do cievnych sien

Prírodné látky a ich deriváty (heparín a heparinoidy pôsobia výrazne antikoagulačne , estrogény a gestagény, beta-sistosterol, cynarin, neomicín, polyénové kyseliny a amidy zvýšené vylučovanie cholesterolu stolicou, esenciálne fosfolipidy)

Hormóny štítnej žľazy a ich deriváty (dextrotyroxin, dextrotyronin, etiroxát)

X-H Dextrotyronin EtiroxátX-I Dextrotyroxin

CHOLAGOGÁ: 1, CHOLERETIKÁ – povzbudzujú vylučovanie žlči

2, CHOLEKINETIKÁ – podporujú vyprázdňovanie žlčníka

1. CHOLERETIKÁ:

Fel tauri (hovädzia žlč) – kys. cholová, deoxycholová, glykocholová - /ALLOCHOL dgr/

Cortex radicis berberidis, Berberis vulgaris, Berberidaceae- jatrorizín, kolumbamín, palmatín, berberín(1,3%)

Folium boldo – Peumus boldus, Monimiaceae- boldín, askaridol cineol- SALVATTHÉ spc

Radix taraxaci cum herba – Taraxacum officinale, Asteraceae- laktukopirín, inulín- SALVATTHÉ spc, ČSL4: Species cholagogae

Folium/ radix cynarae – Cynara scalymus, Asteraceae -cynarín- CYNAROSAN sol

Radix curcumae – Curcuma longa, Zingiberaceae- kurkumín- CHOLAGOGUM NATTERMANN spc., CHOLAGOL gtt

2. CHOLEKINETIKÁ

Radix inulae – Inula helenium, Asteraceae- horčiny – alanolaktón, inulín

Herba agrimoniae – Agrimonia eupatoria, Rosaceae- triesloviny, horčiny- Spc. cholagogae Planta, SALVATTHE spc., CYNAROSAN sol, AMERSAN gtt

Herba marrubii – Marubium vulgare, Lamiaceae- horčiny laktónového typu- náhrada za Fol. boldo- marubiín- SALVATTHE spc, Spc. cholagogae Planta

Herba fumariae – Fumaria officinalis, Fumariaceae- alkaloidy – prokopínového typu- ODDISPASMOL tbl

Herba menthae piperitae – Mentha piperita, Lamiaceae- 4% silice (mentol), triesloviny, horčiny- ČSL4: SPC. cholagogae, SALVATTHE spc, AMERSAN gtt, CHOLAGOGUM NATTERMAN cps

Herba / radix chelidonii – Chelidonium majus, Papaveraceae- alkaloidy (berberín)- CHOLAGOGUM cps

CHOLERETIKA A LÉČIVA POUŽÍVANÁ K ROZPOUŠTĚNÍ ŽLUČOVÝCH KONKREMENTŮ

Žlčové kyseliny – ( kys. cholová, kys. deoxycholová, chenodeoxycholová, litocholová a ursodeoxycholová) a ich konjugáty majú veľa účinkov v GIT. Kys. cholová a chenodeoxycholová tvoria 95% z prítomných žlčových kyselín.

Konjugáty s glycínom a taurínom sú soli žlčových kyselín.Žlčové kyseliny zvyšujú výdaj žlče ( majú choleretický účinok vďaka zvýšeniu enterohepatálnemu obehu).

CHOLAGOGÁ - pôsobia zvýšením sekrécie žlče (choleretiká)Cholekinetiká – sú látky, ktoré zvyšujú odtok žlče zo žlčníka, väčšinou svojim spazmolytickým účinkom.Používajú sa:hymekromónfenipentolrastlinné choleretiká –extrakty ačaje z feniklu, boldovníku, mäty–-žlč. kys. – kys. dehydrocholovásíran horečnatý

cynarae extractum siccum

harakteristika: extrakt z artyčoku Cynara scolymus obsahující flavonoidy, třísloviny, enzymy a organické kyseliny; vede ke zvýšené tvorbě žluči v játrech a jejímu zvýšenému vylučování do tenkého střeva.Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou hepatopatií nebo cholecystopatií.Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, akutní cholecystitida či cholangitida, obstrukce žlučových cest, akutní těžká porucha funkce jater, podání dětem mladším 12 let, gravidita a laktace (pro nedostatek zkušeností).Nežádoucí účinky: vzácně nauzea, bolest břicha, alergické kožní reakce.Dr. Scheffler Cynara 400 mg cps (Krüger, DKOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEKB Cynarosan gtt (Slovakofarma, SK cynarae extractum fluidum 500 mg, rhei extractum fluidum 75 mg, taraxaci extractum fluidum 75 mg, agrimoniae extractum fluidum 50 mg, matricariae tinctura 100 mg, menthae piperitae tinctura 200 mg v 1 ml roztoku (tj. 42 kapekdospělí 20 kapek 2-3x denně do sklenice vody v průběhu jídla nebo po něm, v případě potřeby lze dávku zvýšit až na 40 kapek

curcumae radicis pigmenta

Charakteristika: barviva kořenu kurkumy Curcuma longa s mírným choleretickým a cholekinetickým účinkem.Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou hepatopatií nebo cholecystitidou, pomocné léčivo u obtíží vyvolaných cholelitiázou.Kontraindikace: přecitlivělost na účinnou látku, akutní cholecystitida a cholangitida, obstrukce žlučových cest, akutní těžká porucha funkce jater.Nežádoucí účinky: eruktace, pyróza; vzácně nauzea, bolest břicha, alergické kožní reakce.KOMBINOVANÝ PŘÍPRAVEKCholagol gtt (Ivax-CR, CZ curcumae radicis pigmenta 2,25 mg, frangulaemodinum 0,9 mg, magnesii salicylas tetrahydricus 18 mg, eucalypti etheroleum 193 mg, menthae piperitae etheroleum 360 mg v 1 ml roztoku (tj. 30 kapekdospělí a děti starší 12 let 5-10 kapek 3x denně na cukr půl hodiny před jídlem, při výrazných obtížích až 20 kapek jednorázově; při zhoršené žaludeční toleranci je možné podání při jídle nebo po němVzhledem k obsahu salicylátu není přípravek vhodný pro těhotné či kojící ženy a pro děti mladší 12 let. Roztok obsahuje 9,9 objemového % ethanolu

etheroleorum substantiae activae

Charakteristika: směs purifikovaných složek silic s choleretickým a mírným spasmolytickým účinkem.Indikace: dyspeptické obtíže vyvolané chronickou cholecystitidou, pomocné léčivo u obtíží vyvolaných cholelitiázou, pomocné léčivo při prevenci recidiv cholelitiázy.Kontraindikace: přecitlivělost na účinné látky, podání dětem mladším 6 let, první trimestr gravidity, laktace.Nežádoucí účinky: eruktace; vzácně alergické kožní reakce.KOMBINOVANÉ PŘÍPRAVKYB Rowachol cps (Rowa, IRL, gtt -pinenum 13,6 mg, -pinenum 3,4 mg, camphenum 5 mg, cineolum 2 mg, levomentholum 32 mg, menthonum 6 mg, borneolum 5 mg v 1 tobolce

acidum ursodeoxycholicum (kyselina ursodeoxycholová)

Charakteristika: přirozeně se vyskytující žlučová kyselina s minimální toxicitou; po perorálním podání inhibuje resorpci cholesterolu, snižuje syntézu a vylučování endogenního cholesterolu do žluči.Indikace: disoluce ojedinělých cholesterolových žlučových konkrementů s průměrem menším než 20 mm u pacientů se zachovalou funkcí žlučníku (jako alternativní metoda pro vysoce rizikové nemocné neschopné podstoupit standardní chirurgickou terapii litiázy), primární biliární cirhóza I. a II. stadia, primární sklerotizující cholangitida, hepatitida s cholestatickým syndromem, reaktivní gastritida při duodenogastrickém refluxu, dyspeptické obtíže vyvolané chronickou cholecystopatií, úporné svědění při cholestáze.Kontraindikace: přecitlivělost na kyselinu ursodeoxycholovou, akutní cholecystitida nebo cholangitida, obstrukce žlučových cest, pokročilá biliární cirhóza, zánětlivé střevní onemocnění, těžká porucha funkce ledvin nebo jater, podání dětem mladším 2 let;

opatrnosti je třeba u pankreatitidy, v graviditě a laktaci.Nežádoucí účinky: průjem, bolesti břicha, bolesti zad; méně často zácpa, nauzea, závratě; vzácně zvracení, exacerbace psoriázy.Lékové interakce: její resorpci snižují colestyramin, colestipol a antacida obsahující hliník.Dávkování: dospělí obvykle 10 mg/kg/den ve 2 dílčích dávkách nebo v jedné dávce na noc; děti starší 2 let 10-20 mg/kg 1x denně na noc.Upozornění: V průběhu disoluce cholesterolových žlučových konkrementů je nutno provádět každých 6 měsíců sonografickou kontrolu. Nedojde-li ke zmenšení konkrementů do 12 měsíců od zahájení terapie, je její pokračování neúčelné.Rp Ursofalk cps (Falk, D

H03-ANTITYROIDÁLNE LÁTKY, expektorancia, karbimazolxantityroidalneŠtítna žlaza (glandula thyreoidea/ je najväčšia endokrinná žľaza, váži asi 25 g. Skladá sa z dvoch lalokov uložených vedľa seba, po bokoch štítnej chrupky a spojených mostom / istmus/ z toho istého tkaniva. Histologicky je štítna žľaza zložená z folikulov, vystlaných jednou vrstvou kubických buniek, ktorách tvar sa mení pararelne s aktivitou a pri vystupňovanej činnosti nadobúdajú cilindrický tvar. Folikuly, obsahujú koloid tyreoglobulín, v ktorom sa uskladňujú hormóny štítnej žľazy. Jednotilivé hormóny sa tvoria z jódu a tyrozínu. Objem ŠZ u mužov je 15 – 20 ml. Výška laloku 4 cm, šírka 1,5 – 2 cm, hrúbka 1 cm. Prietok krvi je 5 ml/g/min. tj. všetka krv pretečie ŠZ za 1 hodinu. Uvoľnovanie HO je stimulovanou hypofyzárnym glykoproteninom TSH, jeho uvoľnovanie reguluje hypotalamický tripeptit TRH. Vnútorná sekrécia TSH klesá pri stúpajúcej koncentrácií HO štítnej žľazy v krvi, týmto mechanizmom negatívnej spätnej väzby sa automaticky nastavuje potrebná produkcia HO.

Obr. Ho ŠŽ- Atlas str.244

Hlavnou funkciu ŠZ je syntéza, skladovanie a sekrécia jódovaných hormónov, tj. tyroxínu /T4/ a triodtyronínu /T3/, ktoré sú nutné pre udržanie optimálneho metabolizmu tkanív, vývoja a rastu.

Na tvorbe a sekrécii HO sa zúčatňuje niekoľko pochodov stimulovaných TSH:

1. Vychytávanie jódu ( vyžaduje dostatočnú koncentráciu plazmatického jódu.)2. Začlenenie anorganického jódu do organických zlúčenín /do monojódtyrozínu, MIT, a diodtyrozínu, DIT/3. Kondenzácia MIT a DIT na T3 a T4 a skladovanie vo väzbe na tyreoglobulín /TG/.4. Sekrécia Ho ŠŽ po proteolytickom odštiepení od TG

Uvoľnené T4 / v menších množstvách/ a T3 sú v plazme viazané na globulíny /TBG=thyroxín binding globulín/, väzba zaisťuje dlhý biologický polčas hormónov /6 – 7 dní u T4 a 3 – 4 dni u T3/. Nenaviazané T4 a T3 spolu s voľným jódom spätnoväzobne tlmia sekréciu TSH. T4 v tkanivách podlieha biotransformácií, pri ktorej vzniká 3 až 5 krát účinnnejší a podstatne rýchlejšie pôsobiaci T3. V bunkách pôsobí na štruktúry jadra, mení syntézu bielkovín a preto vedie k dlhodobým efektom. Obr.Tvorba a degradácia

Pre terapeutické účely sa používa predovšetkým T4. Použitím T4 dosahujeme rovnomernú plazmatickú koncetráciu, pretože sa degraduje pomaly. /I keď na T4 majú receptory buniek cieľových orgánov 10 krát nižšiu afinitu ako na T3/ Vlastným metabolickým efektom / zvýšenie celkového metabolizmu/ hormónov ŠZ je, že v mitochondriách buniek stimulujú ich enzýmové deje. Tyroxín zvyšuje oxidáciu takmer všetkých metabolický aktívnych tkanív, aktivuje oxidatívmu fosforyláciu v mitochondriach a popritom zvyšuje aktivitu dýchacích enzýmov buniek. Tyroxín podporuje i rast budniek aktívnym zásahom do proteoínosyntézy, pravedepodobne zvýšením tvorby ribozomálnej RNA.

Súhrnne možno účinky HO ŠZ charakterizovať ako stimuláciu metabolických pochodov:a. zvýšenie bazálneho metabolizmu a látkovej premenyb. zrýchlenie srdečnej frekvencie a zvýšenie TKc. zvášenie dráždivosti CNS a zvýšenie aktivity vegetatívneho nervstva / zvýšenie peristaltiky, potenie, a i./d. zosílenie účinkov katecholamínov

Nežiadúce účinky sú zhodné z prejavmi hypertyreózy /psychické zmeny, zvýšenie TK, palpitácie, srdcová dekompenzácia, myalgie, hnačky a isuficiencia obličiek/.Terapeutické použitie. HO ŠZ sa podávajú ako substitučné lieky pri hypotyreóze. Len výnimočne sa podávajú v iných indikáciach napr. ako adjuvantná liečba pri obezite. Dnes sa v terapii používajú čisté prípravky, predovšetkým levotyroxín, /levothyroxínum/ a liotyronín /liothyronínum/. Prvá látak sa začne prejavovať s latenciu 3 až 5 dní a plný efekt je dosiahnutý za 2 až 4 týždne, zatiaľ čo u druhej látky sa efekt začnej prejavovať už za 1 až 3 dní. U chronických stavov možno použit levotyroxín, ktorý sa v tkanivách metabolizuje na T3. Profylaxia jódovaniu soľou. Denná potreba jódu je 150 – 300 mikrogramov za deň. A predstavuje dostatčne účinnú prevenciu strumy. Deficity jódu :- Ak je menej ako 20 mikrog za deň – deficit 3 stupňa- Ak je menej ako 20 až 30 mikrog za deň – deficit 2 stupňa- Ak je menej ako 50 až 100 mikrog za deň – devicit 1 stupňaMatkám s nízkym prívodom jódu sa môžu narodiť deti postihnuté kretenizmom.

Substitučná terapia u hypotyreózy.Hypofunkcia ŠZ, či primárna /ochorenia ŠZ/, alebo sekundárna /z nedostatku TSH/, sa lieči perorálnym podávaním tyroxínu. Pretože príliž rýchle zvýšenie metabolických dejov predstavuje ryziko preťažnia srdca, zahajuje sa obvykle malými dávkami T4, ktoré sa potom postupne zvyšujú. Konečná udržiavacia dávka závisí na individuálnej potrebe pacienta.

Supresívna terapia eutyroidnej strumy z nedostatočné prívodu jodidov v potrave. Vzhľadom k mechanizmu negatívnej spätnoväzobnej regulácie funkcie ŠZ je možné jej aktivitu inhibovať podávaním T4 v dávkach zodpovedajúcich endogénnej produkcie HO / asi 150 za deň/. ŠZ nie je ďalej stimulovaná a ako inaktívna sa opäť zmenšuje. Pokiaľ eutyroidná struma nepretrváva príliš dlho je možné vyvolať zmenšenie ŠZ zvýšenou ponukou jodidov. V priebehu chronickej maximálnej stimulácie sa môžu folikuly vymeniť zo stimulašného vplyvu TSH a môžu začať produkovať hormón nezávisle /autonómne tkanivo/. Pri zvýšenom prívode jodidov sa zvyšuje tvorba hormónu ŠZ, ale vnútorná sekrécia TSH klesá. Pretrváva vysoká aktivita autonómneho tkaniva, je nadprodukcia tyroxínu, čo vedie k hypertyroidizmu indukovaného jodidmi.

Liečivá používane pri tyreotoxikózach.

Liečba tyreotoxikózy je vždy komplexná a závisí na type ochorenia a veku pacienta. Hlavným cieľom terapie je: 1. Zníženie hladiny HO ŠZ /antityroidné látky, radikálna strumektómia, rádioizotopová deštrukcia buniek ŠZ/2. Zníženie toxických účinkov predovšekým na kardiovaskulárny systém, podmienených zosilneným pôsobením katecholamínov. /beta – sypatolytiká/

Antityroidálne látky.

Tyreostatiká blokujú zvýšené tvorbu HO ŠZ. Zníženie ich hladiny odstráni ich nepriaznívé účinky, ale zároveň môže kompenzačne zvýšt sekréciu TSH, a tým aj funkciu ŠZ. Preto ich označujem ako strumigény.

Látky inhibujúce vychytávanie jódu.Chloristan draselný /kálium perchloricum/ je predstaviteľom látok, ktoré inhibujú vychytávanie jódu /jódové inhibítory/ a tým znižujú sekréciu hormónov ŠZ. Pretože hladina jódu je dostatočne vysoká väčšinou nevzniká stuma. /strumigén 1 stupna/. Pre množstvo nežiadúch účinkov / aplatická anémia, agranulocitóza/ sa podáva len v prípadoch, kedy pacient neznáša iné antityreoidálne látky. Prívod jodidov i podanie jódu povrchovo na koži ruší účinky chloristanu.

Látky inhibujúce syntézu HO ŠZKarbimazol je najčastejšie používaná látka tejto skupiny. Je derivát methimazolu, ktorý z neho biotransformáciou vzniká. Dobre sa absorbuje, účinok jednej dávky trvá asi 24 hodín, látka prestupuje placentránou bariérou i do mlieka. Terapeutické účinky sa prejavia s latenciou 1 – 2 týždňov, kedy sa výrazne zníži zásoba HO. Ide o strumygén 2 stupňa - vzniku strumy je možné zabrániť súčasným podávaním malých dávok T3, alebo jodidov. Tieto látky inhibujú oxidáciu a organickú väzbu jódu na tyrozín v bunkách ŠZ a tým vedú k zmene pomeru T3 a T4. Karbimazol sa používa v konzervatívnej liečbe tyrotoxikóz a pri predoperačnej príprave pacienta. Podáva sa dlhodobo, často v kombinácii s centrálne tlmivými látkami a betablokátormi. Ďalší predstavitelia tejto skupiny sú: thiamazol /sin methimazol/ a propylthiouracil, /kyselina jopánová/.

Látky s   iným mechanizmov účinku .Jodidy. Masívne dávky jodidov okolo 6 Mg jódu denne vedú k dočasnej inhibícii príznakov hypertyrózy. Mechanizmus tohto pôsobenia nie je celkom objasnený a nemožno ho prisúdiť iba útlmu sekrécie TSH. Hlavnou indikáciou podávania jodidov, často spolu s fenobarbitálom, je predoperačná príprava, ktorej cieľom je zníženie vaskularizácie po predchádzajúcej terapii napr. karmibazolom. Nežiadúcie účinky: alergie.

Jóny lítia.Inhibujú uvoľnovanie thyroxínu. Pri jódom navodenej thyreotoxikóze možno pre rýchle potláčanie funkcie ŠZ použiť namiesto jódu soli lítia.

Rádioaktívny jód /131 I/ má rovnaký osud v organizme ako neoznačný jód. Možno ho použiť diagnosticky k zisteniu nádoru ŠZ a terapeuticky pri liečbe thyreotoxikózy. /deštrukcia určitého podielu budniek ŠZ pôsobením betažiarenia/ k rádioterapií pri zhubnom bujnení ŠZ.

Choroby ŠZ

Choroby ŠZ sú najčastejšie endokrinnné choroby vôbec. Struma je každé zväčšenie ŠZ, ktoré možno zistiť hmatom a zrakom resp. rentgénom.Endemická struma postihuje hromadne obyvateľstvo určitej oblasti. Jej hlavnou príčinou je nedostatok júdu v pitnej vode, čo má za následok zníženú produkciu HO ŠZ. Adenohypofýza na to odpovedá zvýšenou tvorbou TSH, ktorý zasa vyvoláva bujnenie, epitelu vo folikuloch ŠZ. Výsledkom je zväčšenie žľazy – struma. Zistilo sa, že zelenina rodu brassica – kapusta, karfiol, kel obsahujú strumigénne látky /thyouracil/, ktoré brzdia syntézu thyroxínu. Sporadická struma nemá ešte úplne objasnenú etiológiu predovšetkým ide o endogénne príčiny, napr. dedičný základ, medikamenty /struma medicamentósa/.

Vznik strumy zabezpečuje ekonomické využitie i nepatrných zásob jódu a tak eutyreoidný stav. Strumu liečime jódom a thyreoglobulínom. Niekedy treba zasiahnu aj operačne. Ako profylaxiu využivame jódovanú kuchyňskú soľ.

Hypotyreóza

Delíme ju na kreténizmus /vrodenou poruchou ŠZ/ a na hypotyreózu dospelých.Endemický kreténizmusMatka so strumou môže porodiť kreténske dieťa. ŠZ je degenerovaná, adenohypofýza je hypertrofovaná. Kretén sa vyznačuje malým vzrastom, koža je vrásčitá, suchá, bledá, ochlpenie riedke, vlasy tvrdé, čelo nízke a rozličné stupne duševných porúch. Bazálny metabolizmus je nízky.Sporadický kreténizmusEtiológia nie je známa, dieťa sa rodí s vrodenou apláziou ŠZ. Pri liečbe kreténizmu nahradzujeme chýbajúce HO ich podávaním. Hypotyreóza dospelých /myxedem/ vyskytuje sa 4 krát častejšie u žien medni 30 a 60 rokom. Etiológia je rozličná: atrofia a degenerácia ŠZ, zápaly, stavy po operáciach ŠZ, niekedy je príčinou tvorba autoprotilátok proti vlastnej žlaze – tento prípad nazývame – HASHIMOTOVA STRUMA /autoagresívna thyreoiditidá/. Pri plne rozvynutých formách je charakteristický mixeden – podkožie je presiaknuté, tuhé, preto sa črty tváre vyhladzujú, predľadtie pôsobí dojmom ako by bolo z plechu. Podkožie obsahuje veľké množstvo mukopolysacharidov. Nechty sú lámavé, koža šupinatá. Bazálny metabolizmus je veľmi nízky. Niekedy vzníká i nedostatočnosť srdca. Choroba niekedy vyústi do hypothyreóznej kómy, ktorá vyžaduje neodkladnú liečbu /hydrokortizónom/.

Hyperthyreóza

Je choroba pri ktorej ŠZ produkuje nadbytok HO. Rozlišujeme Basedowovu chorobu /toxická difúzna struma/ a toxickú nodóznu strumu.Basedowova choroba, má nejasnú etiológiu, predpokladá sa dedičnosť. Nejasným spôsobom zlyhá mechanizmus spätnej väzby. Hypotalamo – hypofyzárny systém stráca schopnosť na vyskú koncentráciu HO ŠZ zníšením tvorby TSH. V krvi niektorých chorých sa našla abnormálan látka podobná TSH, ale s nadmerne predĺženým účinkom, tzv. LATS. Niektorí autori predpokladajú zvýšenú citlivosť tkaním na HO. ŠZ je zväčšená dyfúznou hyperpláziou a hypertrofiou folikulou. Klinický obraz: nervozita, rýchla strata hmotnosti, búšenie strdca, teplá koža, vlasty sú jemné a často vypadávajú, bazály metabolizmus je zvýšený, cholesterol v krvi znížený, svalová slabosť, tachykardia, neskôr fybrilácia predsiení a obehová stáza. Tieto strdcové poruchy nazývame ako cor thyreotoxicum. U niektorých chorých je exostaumus, /povytlačenie očných gúľ z očnice/, ktorý je zapríčinený zmnoženým tukov za buľvami.

Toxický adenóm /toxická nodózna struma/Adenom je benigny nádor ŠZ produkujúci nadmerné množstvo thyroxínu. Príznaky sú podobné ako pri Basedowovej chorobe, ale do popredia vystupujú kardiovaskulárne poruchy.

Pri liečbe hypertyreóz uplatňujeme telesný a duševný pokoj, jódové preparáty, sedatíva, thyreostatika, rádiojód, alebo operatívne odstránenie časti ŠZ.

Zápaly ŠZ /thyreoiditis/: akútna thyreoiditída vzniká pri rozličných infekciach chronická thyreoiditída – Hashimotova struma- Riedlova struma – fibróza ŠZ

Carbimazol H03BB01S: Carbimazolum IS: ThyreostatikumCH.: Antithyroidná látka /strumgén/ zo skupiny thiokarbamidu je derivátom metimazolu, na ktorý sa v organizme biotransformuje, zabranuve biosyntéze HO ŠZ I: iniciálne ukľudnenie thyreotoxikóz, vrátane dosiahnutia imisie dlhodobým podávaním a prípravy pred chirurgickou liečbou a pred liečbou rádiojódom.

Hormóny štítnej žľazy (HSZ)

HSZ levothyroxín – T4 a liothyronín – T3 sa odvodzujú od aminokyseliny thyrosínuV C – bunkách SŽ vzniká tiež polypetidový Ho – kalcitonín, ktorý sa chová ako antagonista Ho prištítnych teliesok – parathormónu.

HSZ sú regulátory vývoja organizmu, katalyzujú oxidatívne reakcie, regulujú rýchlosť metabolizmu v organizme napr. výmenu anorgatických látok, premenu energie, spotrebu kyslíka, premenu cukrov a tukov, odbúravanie cholesterolu a ovplyvňujú aj svalovú kontraktivitu a strdcovú frekvenciu. Vo fyziologických koncentráciach majú T3 a T4 anabolický účinok, stimulujú proteosyntézu a podporujú produkciu STH. Vo vyšších koncentráciach znižujú proteosyntézu, zvyšujú metabolizmus sacharidov a lipidov a uvoľňujú z kostí vápnik.

Hormonálny sekrét ŠŽ obsahuje celkovo 4 dôležité jódované deriváty L – thyronínu – levothyroxín, liothyronín, L – 3, 3´,5´ - trijódthyronín a L -3, 3´-dijódthyronín. Pozornosť budil predovšetkým liothyronín, ktorý je pokladaný za hlavný Ho ŠŽ.

Biosyntéza levothyroxínu a liothyronínu prebieha z tyrosínu, ktorý je peptidicky viazaný na thyreoglobulín. Potrebné množstvo jódu príjma organizmus predovšetkým z vody vo forme jodidov, alebo z potravy, z ktorej sa v tráviacom ústrojenstve rovnako odštiepujú jodidy. Tie sa dostávajú do krvi a odtiaľto do ŠŽ, kde sa hromadia. Tu sa oxiduje jodidperoxidázou na elemárny jód. Pôsobením tyrosinjodinásy prebieha jodácia tyrosýnových zbytkov v thyreoglobulíne. Vznikajú mono- alebo dijódtyrozíny, ktoré sa vzájomne kondenzujú za tvroby dyfenylethérového skeletu radikálovou reakciou, cez semichinoidnú formu na thyroxín a ďaľšie aktívne jódthyroníny za uvoľnenia alanínu. Jódthyroníny sa uvoľňujú z thyreoglobulínu proteolytickým štiepením. Biosyntéza Ho ŠŽ je riadená TSH, ktorý reguluje jodáciu I proteolýzu.

Vzťah medzi štruktúrou a účinkom

Pre účinok je dôležité zachovanie thyroninového skletu a prítomnosť substituentu v polohe 3 alebo 3´Účinok je však závislý I na pK postranného kyslého reťazca. Náhradou éterického kyslíku v T4 iným atómom napr. Sírou, klesá účinnosť na 1/5, ak je nahradený inou skupinou, účinok klesá alebo úplne mizne.Analógy T4 získané alkokxyláciou fenolickej skupiny sú orálne účinnejšie. Halogenácia jódom (brómom) v polohách 3, 5, 3´ vedie k účinnejším preparátom než v polohách 3,5,3´,5´ (napr. T3 je aktívnejší než T4)Náhradou jódu brómom u T3 v polohe 5 sa získa značne aktívny produkt. Náhradou všetkých atómov jódu brómom účinok klesá len nepatrne. Tetrabrómthyroxin je však len slabo aktívny. Výhodou sa ukázala alkylácia v polohe 3´ predovšetkým izopropylom. Kyseliny tri – alebo tetrajódthyrooctové sú metabolity T3 a T4 a majú okrem thyreomimetickej účinnosti I významnú hypocholesterolemickú aktvititu.

Mechanizmus účinku

Pri protheolýze thyreoglobulínu sa odštiepujú mono – i dijodthyrozíny, T3 a T4. Posledné dva prenikajú rýchle do krvného obehu, kde sa viažu na plazmatické proteíny a pred vstupom proteínu do buniek tkaniva sa opäť uvoľňujú. Jódthyrozíny podliehajú v ŠŽ dejodácií špecifickou dehalogenázou a vzniknuté jodidy sú použíté opäť k jodácií thyreoglobulínu.V periférnych tkanivách dochádza k čiastočnej konverzií T4 dejodáciou na T3. Z uvedených dôvodov je T4 pokladaný za prohormón a T3 za hlavný Ho ŠŽ. T4 a T3 zasahujú v bunkových jadrách tkanív (predovšetkým pečeň a ladviny) do lokalizovaných enzymatických systémov v mitochondriach, kde podporujú inkorporáciu AMK, stimulujú RNA a syntézu proteínov. Vyvolávajú zvýšenú produkciu ATP a tým pomáhajú zhromažďovať pre organizmus potrebnú energiu. V periférnych tkanivách sa T3 a T4 odbúravajú pomocou oxidatívnych enzymatických pochodov (deaminácia, dekarboxylácia), ktoré zasahujú postranný alanínový reťazec, a difenyléterový skelet. Najdôležitejšia je dejodácia, pri ktorej sa uvoľňujú jodidy, ktoré sú krvným obehom dopravované opäť do ŠŽ. Menšia časť Ho a produktov odbúravania sa vylučuje obličkami.

LEVOTHYROXÍN - L – 3, 5, 3´, 5´ - tetrajódthyronín

Je Ho ŠŽ je viazaný na thyreoglobulínThyreoglobulín je obsiahnutý v koloide ŠŽ, kde tvorí 80 % celkových bielkovín. Je glykoproteín, obsahuje 4 peptídové reťazce a 5500 AMK. V každej molekule sa nachádza 115 thyrozínových zbytkov. Cukorná zložka pozostáva z galaktósy, manósy, fruktósy a glukósamínu. Thyreoglobulín sa získava izoláciou z bravčových alebo hovädzích ŠŽ.Levothyroxín, ktorého obsah v ŠŽ je veľmi nízsky sa získava synteticky, je niekoľkonásobne účinnejší než racenát a D – forma. Používa sa pri zníženej funkcie ŠŽ p.o., vo forme sodnej soli, injekčne len v nutných prípadoch, kombinuje sa s liothyrotínom v pomere 4 : 1 alebo 5 : 1.

LIOTHYRONÍN - L – 3, 5, 5´ - trijódthyronín

Pripravuje sa synteticky.Používa sa u rôznych foriem hypothyreóz, myxedém, kreténizmu. Podáva sa p.o. , vo vorme sodnej soli alebo hydrochloridu, injekčne len v nutných prípadoch. Na rozdiel od levothyroxínu pôsobí rýchlejšie a je účinnejší.

KALCITONÍN

Látka znižujúca vápnik v krvi, miesto vzniku sú C – bunky ŠŽ. Jedná sa o lineárny polypeptid obsahujúce 32 AMK a jeden N – terminálny medzireťazcový disulfidový cyklus. Kalcitoníny sa podľa pôvodu vzájomne líšia v slede AMK, lososí je 35 krát aktívnejší než ľudský a pôsobí protrahovane. Pripravujú sa synteticky. Funguje ako antagonista parathormónu, znižuje koncentráciu vápnika v krvi, tým, že brzní vyplavovanie vápnika z kostí, zároveň znižuje aj hladinu fosforu. Spolu s parathormónom a vitamínom D riadi fosfokalciový metabolizmus. Okrem toho má výrazný tlmivý účinok na žalúdočnú sekréciu HCL, ovplyvňuje sekréciu pankreasu a metabolizmus tukov a cukrov. V terapii sa používa najmä pri Pagetovej chorobe, hyperkalcemických stavoch a osteoporóze.

ANTITHYROIDNÉ LÁTKY (AL)

AL majú schopnosť účinne znižovať nadprodukciu Ho ŠŽ pri jej hyperfunkcií. K látkam tlamiacim činnosť ŠŽ patria: Z anorganických látok – jód a jodidy, rádiojód 131 I a cholristan draselnýZ organických zlúčenín – 3, 5 – dijódthyrozín a deriváty thiouracilu a merkaptoimidazol.Sulfonamidy, kyselina p – aminobenzoová, thiomočovina a niektoré jej deriváty tlmia činnosť ŠŽ. Nebezpečné vešľajšie účinky thiouracilu (má výrazné tyreostatické účinky) boli podstatne znížené jeho alkyláciou, napr. U methylthiouracilu. Do terapií bol zavedený aktívnejší a menej toxický propylthiouracil.Skupina derivátov merkaptoimidazol – ich štruktúra obsahuje zbytok thiomočoviny – thiamazol, karbimazol, thibenzazolín.Iné látky – viacmocné fenoly (rezorcinol, floroglucinol), nitrily, kyseliny 2, 4 dihydroxybenzoové, PAS, karbuthamid, tholbutamid, fenylbutazol, rezerpín.Prirodzený thyreostatický faktor – goitrín (L – 5 – vinyloxazolidín – 2 – thion) je obsiahnutý v rôznych druhoch krížatých rastlín vo forme prekurzoru glykozidovej povahy progoitrínu.

Mechanizmus účinku

Jodidy tlmia pri hyperfunkcii ŠŽ sekréciu TSH a pravdepodobne brzdia proteolytické odštiepovanie T4 z thyreoglobulínu. Jód sa obyčajne aplikuje vo forme Lugolovho roztoku (I(5) : KI (10) : voda (100)). Jód pôsobí ako thyreostatikum iba krátkodobo a nemožno ním dosiahnúť dlhodobého terapeutického efektu. Jednomocné anióny účinkujú ako látky kompetitívne brzdiace príjímanie jodidov ŠŽ. Najaktívnejšie sú chloristany (CLO4-), rhodanídy. (CNS-) a dusičnany (NO3-)Zlúčeniny obsahujúce v molekule skupinu thiureylenovú – HN – CS – NH - , teda deriváty thiouracilu a merkaptoimidazolu účinkujú tak, že brzdia oxidáciu jodidu na jód a ihibujú peroxidázu a tým bránia biosyntéze T4 a T3.Propylthiouracil brzdí v periférnych tkanivách premenu T4 na T3.

Chloristan draselný

V terapií miernych až stredne ťažkých, nekomplikovaných foriem thyreotoxikózy. Thyreostatický účinok sa po dlhšom užívaní postupne znižuje, je možné ho kombinovať napr. S karbimazolom. Je pomerne málo toxický, má dobú znášanlivosť, môže však vyvolať niektoré alergie, zvlášť kožné.

Diodthyrozín : kyselina L( - ) – 2 – amino – 3 – (3, 5 – diód – 4 – hydroxifenyl) propiónováTlmí sekréciu TSH

Propylthiouracil : 2 – merkapto – 6 – propyl pyrinidín – 4 – olPri hyperthirózach, k predoperačnej príprave hypervunkčnej strumyNežiadúce veľajšie účinky – agranulcytóza, leukopénia, poškodenie pečene, bolesti hlavy a kĺbov.

KARBIMAZOL – etylester kyseliny 3 – metyl – 2 – tioxo – 4 – imidazolín – 1 – karboxilovejK dlhodobej predoperačnej príprave hypervunkčnej strumy.

Hormóny prištítnych teliesok (HPT)

Parathormón, funguje ako regulátor váplnika a anorganického fosforu v krvi a tkanivách. Je to polypetid pozostávajúci z 84 AMK. Pre zachovanie plnej biologickej aktivity je nezbytné iba sled 29 AMK aminoterminálnej časti peptidového reťazca.Mobilizuje váplnik v kostiach a jeho vstup do krvného obehu. Zvyšuje tiež vylučovanie fosfátov v moči, pravdepodobne vrzdením spätnej rezorpcie fosfátu v ladvinových tubuloch. Obidva tieto efekty majlú za úlohu zvýšiť hladinu vápnika v krvi. Konštatnú hladinu vápnika v krvi pomáha udržiavať antagonista = kalcitonín. Podobne ako lparahormón účinkuje tiež dihydrotachysterón, ktorý má iba nízku antirachitickú aktivitu. Používa sa pri dlhodobejšej insuficiencii PT, tetanín a zvýšenom nervovom podráždení, parathormon u niektorých akútnych foriem hypoparathyreózy, infantilnej tetánií a tiež k diagnostike rôznych foriem hypoparathyreĺoze.

Expectorancia – farmokognózia

Pôsobia na kašeľ dráždením laryngiálnej, tracheálnej a bronchiálnej sliznice. 1. Emetické – účinkujú dráždením žalúdočnej sliznice t.j. reflexným mechanizmom- emetín, saponíny (sú aj účinné sekretolytiká)2. Stimulačné - majú miestne dráždivý a spazmolytický účinok= silice - podanie p.o., inhalačne

Radix ipecacuanahae- Cephaélis ipecacuanha- RubiaceaeIpekauánový koreň

Alkaloidy – 2 až 4 %(tetrahydroizochinolínového typu), predovšetkým emetín a cefaelín – emetín – vo vyšších dávkach pôsobí ako emetikumsaponíny, N – obsahujúci iridoidový glukozid(ipekozid), škrobČSL 4 – Extractum ipecacuanthae siccumprípravky – IPECARIN gtt. - KODYNAL tbl. - EMETIN inj.

Saponíny - triterpénové – expectoračný účinok - steroidné

Triterpénové saponínyalglykón: oleán a   ursán cukrová zložka: do 12 jednotiek (glukóza, ramnóza, galaktóza, arabinóza, xylóza, kyselina glukurónová, kyselina galakturónová)

Radix liquiritiae – Glycyrrhiza glabra – FabaceaeKoreň sladkovky

Asi 3 – 15 % triterpénových saponínov – hlavnou obsahovou látkou je glykozid glycyrizín, čo je veľmi sladko chutiacia amóniová alebo vápenatá soľ kyseliny glycyrizínovej. Aglykón je 18-beta- glycyretín( kyselina glycyretínová), ďalej kyselina glabrínová.Ďalšie saponíny tvoria glykozidy kyseliny glabrínovej,11 – deoxyglycyretínovej,likviritínovej.Žlté zafarbenie drogy spôsobuje likviricigenín a   izolikviricigenín flavónové deriváty- glabrol, hispaglabridín Aoxykumaríny- umbeliferón, herniarínlátky typu estrogénnych steroidných hormónov( adenokortikotropný účinok sa pripisuje saponínom)horčina glycyramín, živica, sacharidy a škrob

Radix primulae- Primula veris- PrimulaceaePrvosienkový koreň

do -10 % triterpénových saponínov, beta- amyrínového typu, pričom deriváty aglykónov sú odvodené od priverogenínu A a B

Fenolové glykozidy – primulaverín ( primulaverozid), pri enzýmovom štiepení, pri sušení sa tvorí typický pach drog sacharidy, trieslovinyZ vedľajších saponínov vznikajú pri hydrolýze neutrálne a   kyslé sapogeníny , primulagenín D a SG, kyselina echinocystová, primverogenín A-12-monoacetát a B- 22- monoacetát Je náhradou za Radix senegae

Flos primulae

Radix senegae – Polygala senega- PolygalaceaeSenegový koreň

do 10 % senegasaponínov A-D s hlavným sapogenínom presenegínom a tenuifolínomprimverozid ( fenolový glykozid ), lipidy, rozličné mono- a oligosacharidy, voľnú kyselinu salicylovú, metylester kyseliny valérovej a stopy silice

Radix saponariae rubrae- Saponaria officinalis- CaryophyllaceaeKoreň mydlice lekárskej

5 % zmes saponínov, označovaná ako saporubrín. Hlavný saponín je saponozid A a D, hlavný sapogenín tvorí kyselina kvilájová (aglykón gypsogenín)

Radix saponariae albae – G. paniculata – Caryophyllaceaekoreň mydlice bielej

do 20 % saponínov – gypsozid A (aglikón - gypsogenín)

Folium hederae – Hedera helix – AraliaceaeBrečtanový list 5 % saponínov – hederakozidy.Hlavný je hederakozid C, ktorého monodezmozid je alfa-hederín. Hederakozid B sa parciálne hydrolyzuje na beta-hederín (?aglykón – kyselina oleanolová?)Droga obsahuje aj seskviterpény a flavonoidy ( o. i. rutín, kemferol, izokvercitrín)vitamíny ( provitamín A a E)pôsobí ako expectorans, spazmolytikumprípravok: HEDELIX sir., gtt.3

Flos verbasci – Verbascum densiflorum - ScrophulariaceaeDivozeľový kvet thapsiforme phlomoides

kyslé a neutrálne saponíny so slabým hemolytickým účinkom( hlavný je verbaskový saponín)1,5 -4% flavonoidov ( o.i. apigenín, luteolín, ich glykozidy, kempferol a rutín), iridoidy( aukubín, katalpol) karotenoidy ( beta-karotén, krocín)väčšie množstvo slizov( 3%) a cukrov, minerálne látky a stopy silice

súčasťou Species pectorales Slizy miernia dráždivý účinok saponínov.Silice

Podľa účinku delíme: 1. Sekretolytické (Oleum anísi, foeniculi, thymi)2. Mierniace sekréciu (Oleum eucalypti, puni pumelionis)

Fructus anisi vulgaris- Pimpinella anisum – ApiaceaeAnízový plod

1,5 – 4 % silicetrans – anetol, nositeľom chuti a arómy,metylchavikón anízaldehyd, dianetol (transanetol sa svetlom mení na nežiadúci dianetol – astrogénne účinky)Silica pre vysoký obsah anetolu tuhne už pri obyčajnej teplote.Plody obsahujú ešte olej ( asi 30% ), proteíny a sacharidy

Je súčasťou Species pectorálesPrípravky: TIMI sir. IPECARIN gtt.

Oleum anisi Získava sa z drogy Fructus anisi stellati5 – 8 % silic – podobné zloženie ako silica z druhu Pimpinelaanisi

Illicium religiosum- anízovca jedovatého – prudko jedovatý( šikimotoxíny, šikimín)

Fructus foeniculi – Foeniculum vulgare – ApiaceaeFeniklový plod (zápar má sekretolytické expektoračné účinky)2 -6 % silíctrans – anetol, fenchón, metylchavikol, anízový aldehyd

a niektoré terpénové uhľovodíky ( alfa-pinén, limonén), olej, proteíny, organické kyseliny a flavonoidyOleum foeniculi- sa získava z drogy destiláciou vodnou parou. Je výborné spazmolytikum, karminatívum, sekretolytické expektorans.Silica však pôsobí dráždivo, preto je potrebná opatrnosť pri dávkovaníPrípravky: SOLUTAN gtt. PULMORAN spc.

Herba thymi – Thymus vulgaris – LamiaceaeVňať dúšky tymianovej

0,5 – 3 % silic (limonén,p- cymol, paracymén)Obsahuje aj tymol (aj antiseptický účinok) a karvakroltriesloviny, flavonoidy a triterpény

súčasťou Species pectorales, Extractum thymi fluidum, Sirupus thymi compositusPrípravky: BIOTUSSIL gtt. PULMORAN spc.tymol sa používa v stomatológii ako antiseptikum BENEFORIN gtt. Herba serpylli – Thymus serpyllum – LamiaceaeVňať dúšky materinej

0,1 – 0,6 % silic – podobné zloženie ako Herba thimi, variabilita zloženia závisí od toho, kde rastiethymol, karvakrol, citral, borneo, geraniolPrípravky: BENEFORIN gtt. THYMONEL gtt.

Druhá skupina silic mierniacich sekréciu

Folium eucalypti – eucalyptus globulus- MyrtaceaeEukalyptusový list

1-3% silíc- monocyklické monoterpényalfa – pinén, felandrén, cimél – dráždivéNa inhaláciu sa používa eucalyptol – 1,8 – cineol (eukalyptol) -Oleum eucalyptiPrípravky: PINOSOL gtt., ung.

Oleum pini pumilionis – Pinus mugo- PinaceaeKosodrevinová silica

Inhalačné expektoransbornylacetát, alfa – pinén, fenandrén, silvestrén, kadidén, karén, limonén, anízový aldehyd

Balsamum tolutanum – Myroxylon balsamum- FabaceaeToluánsky balzám

Obsahuje najmä cinameín (asi 7,5%)- zmes z 2/3 benzylbenzoátu a 1/3 benzylcinamátu, potom asi 80% živice (zväčša estery kyseliny škoricovej a tolurezitanolu, kyselinu škoricovú), potom vanilína eugenolSpecies pectorales

Lichen islandikus 50g ... slizové drogyRadix althaeae 200gFolium farfarae 100gFolium althaeae 250gRadix liquiriciae 100g ... saponínové drogyFlos verbasci 100gFructus anisi 100g ... siličné drogyHerba thymi 100g

N05C HYPNOTIKÁ –SEDATÍVA, DORMICUM, ZOPICLON, SANOSANxhypnotikaSpánok„Stav, kedy je obmedzený kontakt s okolitým svetom a dochádza pritom k obnove duševných a fyzických síl. Je to plne reverzibilný stav, z ktorého môže byť organizmus kedykoľvek prebudený“.

nie je to- Bezvedomie

Je fyziologický opak bdelosti, stav zmeneného vedomia. V priebehu spánku vznikajú v mozgu typické, rytmické prejavy aktivity, ktoré je možné registrovať elektroencefalograficky (EEG).

Poznáme 3 základné funkčné stavy organizmu: - bdelosť - REM spánok (25 %) -REM spánok

Spánkové cykly1. Pomalý pokojný spánok – nonREM“ (4 štádiá)- obnova fyzických síl

2. Rýchly aktivovaný spánok – REM - obnova psychických síl a ukladanie pamäť. stôp Obr.

Fáza Klinický/EEG Pravdepodob.funkcia % spánku

1. nonREM ľahký spánok/pomalé 5 vlny, nízka voltáž, desynchronizácia záznamu

2. nonREM ľahký spánok/spánkové vretienko,delta vlny 45

3. nonREM hlboký,osviežujúci spánok/ Obnova fyzických 15 pomalé vlny, vysoká voltáž síl

4. nonREm hlboký,osviežujúci spánok/ obnova fyzických pomalé vlny,vysoká voltáž síl, vylučovanie STH 10 5. REM rýchle pohyby očí,paradoxný obnova činnosti mozgu, 25 spánok/desynchronizácia konsolidácia pamäti, záznamu učenie

Fáza REM sa vyznačuje EEG – aktivitou podobnou bdelému stavu, rýchlymi pohybmi očí, živými snami a príležitosnými zášklbmi jednotlivých svalových skupín pri inak atonickom kostrovom svalstve. Za normálnych okolností nastáva REM fáza jedine po predchádzajúcej NREM fázy. Časné prerušovanie nočného spánku vedie k skráteniu podielu REM (normálne 25 % celkovej doby spánku), čo spôsobuje tak zvýšenú dráždivosť a neklud v priebehu dňa. Deficit REM spánku sa bežne vyrovnáva v nasledujúcich nociach s nerušeným spánkom.

Denný rytmus, spánok - bdenie

Fyziologické mechanizmy regulujúce rytmus spánok – bdenie nie sú ešte dokonale objasnené. Je známe, že histaminergné, cholinergné, glutamátergné a adrenoergné neuróny sú v priebehu bdenia aktívnejšie než v priebehu NREM fázy spánku. Prostredníctvom svojich ascendentných talamopetálnych projekcií tieto neuróny dráždia talamokortikálne mechanizmy a ihibujú GABA-ergné neuróny. V priebehu spánku sa znižuje množstvo podnetov prichádzajúcich z mozgového kmeňa, čo vedie k zníženiu tamalokortikálnej aktivity a k potlačeniu inhibície GABA-neurónov. Podstatou cirkadiálnych zmien spánkovej pohotovosti sú posun rovnováhy v aktivite excitačných a inhibičných skupín neurónov. To spôsobuje, že spánková pohotovosť je nízka ráno, zvyšuje sa od poludnia, potom opäť klesá a svoje maximum konečne dosahuje pred polnocou.

Diagnostika spánku – elektroencefalogram (EEG) - elektrookulogram (EOG)- elektromyogram (EMG)

Poruchy spánku

Z hľadiska – kvality - kvantity

1. ParasomnýPoruchy prebúdzania – spánková opilosť - somnambulizmus - námesačnosť - pavor nocturnus – nočný des

Poruchy prechodu medzi spánkom a bdením – somnilógia – hovorenie zo sna - rytmické pohyby končatín

Poruchy viazané na REM spánok – nočný des - spánková obrna - poruchy erekcie

Iné parasomnie – bruxizmus – škrípanie zubami - enurézis nocturna - pomočovanie - ronchopatia – chrápanie - syndróm náhleho úmrtia dojčiat

2. Dyssomnia Vyvolané vnútornými príčinami: psychofyziologická insomnia Pseudoinsomnia Narkolepsia – denná spavosť, záchvatovité náhle upadnutie Do spánku (15 min), búrlivé sny Spánkový apnoický syndróm porucha cirkadiálnej rytmicity- časové pásmaVyvolané vonkajšími príčinami : Zlá spánková hygiena Rušivé vplyvy okolia Prechodné poruchy spánku,nespavosť zapríčinená psychotropnými látkamiInsomnia(hyposomnia)- nespavosť: -poruchy zaspávania -plytký spánok -predčasné zobúdzanieInsominia z hľadiska trvania:- prechodná - týždeň- krátkodobá – mesiac- chronická – mesiac

3. Poruchy spánku pri iných ochoreniach- duševné ochorenia – psychózy, poruchy nálady, alkoholizmus- neurologické poruchy – demencie, parkinzonizmus a eplilepsie- somatické ochorenia – astma, spavá nemoc ...

Príčiny nespavosti:

a) Endogénne – somatogénne - bolesť - svrbenie - poruchy srdcového rytmu - gastroezofageálny reflux - psychické - emócie – emočný stres narušuje rovnováhu v prospech exitačných vplyvov - depresie - psychózy

b) Exogénne - farmakogénne - stimuláncia - aktivujúve antideplresíva - incizívne neuroleptiká - diuretiká - xantíny - kortikoidy

- iné – hluk, svetlo, pach

Liečenie porúch spánku

Farmakoterapeutické postupy sú indikované, iba v prípadoch, kedy kauzálna terapia zlyhala. Lekár sa najskôr snaží nemedikamentózne liečiť.

Hypnotiká

Látky, ktoré navodzujúl stav podobný fyzilogickému spánku. Používajú sa na odstránenie nespavosti (insomnie, hyposomnie) – sedatíva (anxiolytiká) sú látky, ktoré nenavodzujú spánok ale ukludňujú, zbavia ho strachu, alebo odstránia r ušivé vplyvy. Zaradenie hypnotík:

Psychofarmaká1. ovplyvńujúce stav vedomiaa) kvalitu – nootropiká a kognitíva - delirogényb) kvantitu - stimulanciá - hypnotiká2. afektivitu - ovplyvňujú anxiolitiká (buspiron)3. integráciu

Účinky hypnotík – sedatív: útlm CNS a podľa funkčnej skupiny i anxiolyticky, spánok, anestézia, protikŕčové účinky, svalová relaxácia, účinky na dychové a obehové funkcie.

Sedatíva – hypnotiká pôsobia na priebeh normálneho spánku nasledovne: 1. Skracuje sa latencia nástupu spánku2. Predlžuje sa trvanie NREM spánku3. Skracuje sa trvanie REM spánku4. Skracuje sa trvanie SWS – spánok s pomalými vlnami (slow-wave-sleep)

Skoro všetky hypnotiká skracujú spánkovú REM fázu. Keď sa podávajú hypnotiká niekoľko za sebou nasledujúcich dní, podiel medzi spánkovými fázami sa normalizuje i pri ďalšom užívaní liečiva. Pri vysadení hypnotika nastáva protiregulácia, podiel REM fázy sa zväčšuje a k normalizácií dochádza až za mnoho dní. Pretože REM fáza je sprevádzaná živými snami, pociťuje sa spánok s príliš veľkými REM podielom ako málo zotavujúci. Pokus o vysadenie hypnotika potom môže vyvolať dojem, že pre lepší spánok je hypnotikum potrebné, čo podporuje vývoj liekovej závislosti.

Rozdelenie hypnotík

1. Generácia – (19 stor. – zač. 20 stor.) – málo špecifický účinok- bromidy (NaBr,KBr,bromisoval)- barbituráty- chloralhydrát

2. Generácia (60.-80. roky 20 stor.) – specifický neselektívny účinok na benzodiazep. Receptory- nitrazepam, flunitrazepam- midazolam, triazolam 3. Generácia (90.roky 20 stor.) – selektívny účinok na ω1 - benzodiazep recept. - zopiklón (pyrazolóny) - zolpidem (imidazopyridíny)Obr.

Benzodizepíny (BZD)BZD sú liekom voľby pri nespavosti. Okrem hypnosedatívneho pôsobenia majú i účinky antianxiózne, myorelaxačné a antikonvultívne. Ako hypnotiká sú vhodné predovšetkým tie látky, ktoré sa rýchlo absorbujú z tráviaceho traktu a ktoré sa tiež rýchlo eliminujú z organizmu. GABA má inhibičné pôsobenie na postsynabtických membránach. BZD zosiluje pôsobenie GABA a majú preto všetky účinky, ktoré sú vyvolané týmito neurotranzmitermi. Uľahčujú nasadanie GABA na ich receptor, čim sa otvorí chloridový kanál a nastáva hyperpolarizácia.

Nitrazepam – je dlhodobo účinné hypnotikum (Hy) pri nočnom a predčasnom rannom prebúdzaní. Pre svoj myorelaxačný účinok je najvhodnejší tam, kde je spánok rušený bolesťou, pri zvýšenom svalovom napätí.Flunitrazepam – je stredne dlho pôsobiace Hy s rýchlym nástupom účinku, užíva sa pri obtiažnom zaspávaní. Injekčný plrípravok je možné použiť pri premedikácii pred celkovou anestéziou. Flurazepam – je stredne dlho účinné Hy. Obe látky majú aktívne metabolity, a preto pri opakovanom podaní môže dôjsť ku kumulácii účinnej látky,Midazolam - s veľmi krátkym účinkom pri sťaženom zaspávaní a prebúdzaní v priebehu noci, alebo k premedikácií pred celkovou anestéziou a k tzv. sedácií pri krátkodobých diagnostických a terapeutických výkonoch, často v kombinácií s lokálnou anestéziou.Triazolam – je silné Hy s krátkym účinkom. Jeho užitie prináša veľké riziko anterográdnej amnézie. Cinolazepam – má miorelaxačné účinky a môže vyvolať poruchy pamäti.

Na rozdiel od barbiturátov BZD pri perorálnom podaní nevyvolávajú celkovú anestéziu, neinhibujú generalozovanú aktivitu mozgu (dychová depresia je skoro nemožná) a neovplyvňujú vegetatívne funkcie, ako krvný tlak, srdcovú frekvenciu alebo telesnú teplotu. I v tedy keď pacient užije BZD z dlhšou dobou účinku, prebúdza sa za 6 - 8 hodín, pretože ráno prevažuje excitačná aktivita nad súčtom fyziologickej i farmakologickej inhibície. Počas dňa sa však účinok BZD môže demaskovať, ak pacient užije iné ďaľšie sedatívum napr. etanol, dôjde k synergyzmu.

Látky z podobnými vlastnosťamiIde o látky, ktoré sa štruktulárne líšia od BZD, ale tiež pôsobia na GABA – Cl kanálový komplex. Ich pôsobenie je hypnoticky selektívnejšie a patria medzi krátkodobé netoxické Hy. Dáva sa im prednosť. Patrí sem: zolplidem a zopiklon. Skracujú dobu zaspávania, znižujú počet nočných prebúdzaní a predlžujú spánok. Preto sú in dikované u všetkých druhov nespavosti. Kontraindikácie sú precitlivelosť na liek, myasténia grávis a respiračné poruchy.

Barbituráty (Ba)Ba sú deriváty kyseliny barbitúrovej. Majú hypnosedatívne účinky. V tejto indikácií sa dnes prakticky nepoužívajú. Niektoré deriváty možno použiť ako celkové anestetiká a antiepileptiká. Hlavným nebezpečenstvom je vznik chronických otráv a látkovej závislosti. Hlavnými príznakmi sú: bezvedomie, útlm dychového centra a kardiovaskulárne zlyhanie. Nemajú špecifického antagonistu. Delenie barbiturových Hy je podľa dĺžky pôsobenia. U všetkých Ba je závislosť na dávke. Malé dávky pôsobia sedatívne, väčšie hypnoticky a veľké narkoticky. Niektoré látky sa používajú k utlmeniu kŕčov a fenobarbital ako antipileptikum. Ba indukujú mikrozomálne metabolizujúce enzýmy.

Ostatné nebarbiturátové hypnotiká

Do tejto skupiny je možné zaradiť látky s rozdielnou chemickou štruktúrou i rozdielnymi účinkami. Glutetimid a metachalon nemajú výhodu oproti Ba. Paraldehyd a chloraldehydrát majú tiež len historickú cenu. Bromisoval má iba sedatívny účinok. Antihistaminiká – doxylamin Anitidepresíva a niektoré neuroleptiká – levopromazímKlometiazol ma sedatívny a antikonvulzívny účinok. Je vhodný pre delirantných stavov (delírium tremens) pri abstinenčnom syndróme pri chronickom abúzu alkoholu.

Hypnotiká a sedatíva rastlinného pôvodu

Sú málo toxické, nevzniká u nich lieková závislosť a sú obvykle súčasťou kmbinovaných preparátov. Sedatívny účinok majú extrakty Valeriana officinalis, Humulus lupulus, Crateagus oxyacantha, Passiflora icarnata)

Použitie hypnotík

Na liečbu nespavosti:1. problém so zaspávaním – midazolam (Dormicum), triazolam (Halcion), zolpidem (Stilnox, Hypnogen) zopiklón (imovane)2. plytký spánok – nočné prebúdzanie – zolpidem (stilnox,hypnogen), zopiklón (imovane)3. predčasné zobúdzanie - zolpidem (stilnox,hypnogen), zopiklón (imovane), nitrazepam (nitrazepam), flunitrazepam (rohypnol)

Pozor u hypnotíkNežiadúce účinky - barbituráty – útlm dychu, návyk, narúšanie REM fázy spánku - BZD – útlm reziduálna ospalosť, čiastočná respiračná supresia, návyk, svalová slabosť, pradoxná excitácia (pri všetkých hypnotikách)- zopiklón – horká chuť v ústachInterakcie – alkohol – akútne použitie – spomalenie účinku hy Chronické používanie – urýchlenie Metabolizmu- lieky tlmivo ovplyvňujúce CNS

- barbituráty, fenytoín – induk. pečeňových enzýmov Kontraindikácie- myasthenia gravis, resperačná insuficiencia, gravidita laktácia, abúzus alkoholu Liečba intoxikácie - Ba – udžiavanie životných funkcii- BZD – podanie flumazenilu – antagonista BZD receptorovNáhle vysadenie – riziko rebound fen.- rebund insomnia- epilepltické záchvaty- živé snyPodávať max. 2 -4 týždneKedy nepodávať:- ak pacient trpí sychickou poruchou- ak sú prítomné somatické faktory rušiace spánok- pacient je alkoholikom- pacient užíva lieky, ktoré interagujú s hypnotikami- pacient je starý a v dôsledku cerebrálnej sklerózy môže reagovať exctačne- pacient má zníženú schopnosť biotransformovať Hy a jeho zamestnanie vyžaduje zvýšenú pozornosť

Záver:Hypnotiká sú indikované v prípade, kedy:- nie je možná kauzálna liečba- ešte nezabrala kauzálna liečba- sa jedná o liečbu krátkodobej poruchy spánku (2 – 4 týždne)- sa jedná o závažnú poruchu spánku

U žiadneho hy sa nesmie prehliadnuť možnosť zneužtia pre sebevražedné účely. Pretože predávkovanie BZD ohrožuje život len vtedy, keď sa podá BZD súčasne s nejakou inou centrálne tlmivou látkou ( napr. s etanolom), a pretože naviac je možné intoxikáciu liečit antagonistami BZD, má sa im dávať prednosť pred všetkými hy, zvlášť pred dnes už obsolentnými Ba.

Sedatíva sú látky, ktoré útlmom spravidla zvýšeného podráždenia CNS, vyvolávajú ukľudnenie.Hypnotiká sú látky, ktoré zosileným útlmom navádzajú stav podobný fyziologickému spánku.Pretože spoločným rysom obidvoch skupín je útlm CNS, pôsobia Hy v nižších dávkach sedatívne a ukludnením navodzujú ospalosť, zatiaľ čo vo vyšších dávkach vyvolávajú spánok a v niektorých prípadoch až narkózu.Spánok„je fyziologickými zmenami sprevádzaný a   stále sa opakujúci normálny stav inaktivity a   nereaktivity “, ide o prechodné vyradenie vedomia a zníženie vzrušivosti CNS pri súčasnr prebiehajúcich zmenách v celom organizme.Z rôznych fází spánku najväčší význam sa prikladá tzv. REM-fáze, ktorá sa vyznačuje zvýšenou pohyblivosťou očných bulví. Vhodnosť a kvalita hypnotika sa okrem iného určuje aj podľa vplyvu na toto REM-štádium spánku.

Najstaršou drogou so zisteným sedatívnym a hypnotickým účinkom bolo opium, u ktorého sa však jedná o sekundárny efekt, stojaci za dominujúcim analgetickým účinkom.

Štrukturálna odlišnosť Hy odráža sa v rozdielnom charaktere pôsobenia, podľa ktorého sa rozlišujú na:a/ Hy, ktoré pôsobia na mozgovú kôru bez ovplyvnenia autonómnych funkcií a zvyšujú sklon k spánku. Ako tzv. nepriame Hy , označované často ako hypnagoga, pôsobí napr. bromidy, ethanol, aldehydy, aj.b/ Hy, ktoré pôsobia priamo na mozgový kmeň, čím vyvolávajú spánok. Medzi tieto tzv. priame Hy patria predovšetkým barbituráty.

Hypnotika jsou léčiva určená pouze ke krátkodobému zvládání nespavosti či poruch usínání. V minulosti používaná barbiturátová (amobarbital , cyclobarbital ) a některá další léčiva (glutethimid , methaqualon , H1-antihistaminika s výrazným sedativním až hypnotickým účinkem) byla postupně nahrazena benzodizepinovými hypnotiky.

Z důvodu rizika vzniku závislosti spojeného s podáváním benzodiazepinových hypnotik (nitrazepam , flunitrazepam , midazolam , triazolam , cinolazepam ) a vzhledem k jejich nepříznivému účinku na kognitivní funkce při delším užívání se i od jejich podávání postupně ustupuje a přednost se dává zopiclonu , zolpidemu nebo zaleplonu .

Jde o kvalitativně nová hypnotika (tzv. III. generace), selektivně obsazující vazebné místo 1 (označované též BZ-1) v komplexu GABA-receptoru, které reguluje spánek. Zatím po nich nebyla popsána závislost. Nemají nepříznivý vliv na paměť, jejich tlumivý účinek je zvyšován současným požíváním alkoholu, alkohol však při současném podání nevede ke vzniku anterográdní amnézie

Barbituráty

Mechanizmus účinkuStaršie predstavy – barbituráty stabilizujú cerebrálne bunkové membrány a zvyšujú prah excitácie. Vysvetluje sa to ich schopnosťou inhibovať oxidatívnu fosforyláciu a interferovať s tvorbou ATP.Novšie predstavy – bola preukázaná schpnosť inaktivaovať fosfofruktokinázu a tým vyvolaná parciálna metabolická blokáda procesu glykolýzy. .Skutočnosť, že N – alkyláciou v dôsledku asymetrie molekuly vznikajúce enatioméry vykazujú rozličnú aktivitu viedlo k formulácii receptorového mechanizmu pôsobenia, bolo však preukázané i rozdielne chovanie jednotlivých enentiomérov v organizme.

Barbitál – dlhodobé Hy často v zložených prípravkoch, podávaný pacientom po operáciach, aby bol dosiahnutý maximálny kľud. Allobarbitál – stredne dlhé HyFenobarbitál – používa sa ako dlhodobé Hy a antiepileptikum u grand mal a ako antidotum u otravy kŕčovými jedmi (strichnín)Amobarbitál – stredne dlhé HyPentobarbitál - použitý vo forme sodnej soli , krátkodobé Hy a injekčne ako narkotikum.Cyklobarbitál - vo forme vápenatej soli stredne dlhé HyHexobarbitál - v terapií sa používa racemát, i keď účinok je viazaný na S – (+) – izomer. Met. – hlavnou metabolickou cestou je allylová oxidácia v polohe 6 cyklohexenylu za vzniku hydroxy a oxohexobarbitálu. Len v menšej miere oxidáciou na dvojitej väzbe cyklohexenylu cez 1,2 – epoxid vzniká diol, s ktorého štiepením sa uvoľňuje kyselina 1,5 - dimetylbarbitúrová - Krátkodobé Hy.Thiopental – vo vorme sodnej soli, používa sa ako ultrakrátke vnútrožilné narkotikum, odoznieva už za 15 min., je vhodný k navodeniu narkózy a pre krátkodobé chirurgické zákroky

6. Nebarbiturové hypnotiká nevhodné vlastnosti barbiturátov (toxicita, navýkovosť, nebezpečenstvo zneužitia k suicidným účelom) dali podnet k hľadaniu vhodnejších Hy odlišnej štruktúry

Benzodiazepíny+

Midazolamum

DORMICUM

Charakteristika: benzodiazepinové krátce působící hypnotikum s podobnými vlastnostmi jako nitrazepam, s výrazně nižším antikonvulzivním účinkem; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4 hodiny (biologický poločas je kolem 2 hodin); nenarušuje REM fázi spánku.Indikace: nespavost různé etiologie; použití v anesteziologii6.4. Iné štruktúry (klometiazol)

Hypnotickú aktivitu vykazujú aj liečivá iných terapeutických skupín – prakticky všetky psychofarmaká typu neuroleptík (benzodiazepíny, trankvilizéry, napr. guajfenesin, meprobamát), klasické antihistaminiká a antialergiká ( difenhydramin, pyridonový analog mefenhydraminu doxylamin , alebo piperazinový derivát meklozin.

má tiež antikonvulzívne pôsobenieInd: pri akútnej psychomotorickej agitovanosti a akútnych príznakov alkoholizmu, nežiadúce účinky bývajú pokles TK a riziko vzniku psychickej a fyzickej závislosti.

zopiclonum Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivát pyrrolopyrazinu, prakticky bez rizika vzniku závislosti; neovlivňuje nepříznivě paměť; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4-6 hodin (biologický poločas je kolem 5 hodin); nenarušuje REM fázi spánku.Indikace: nespavost různé etiologie. ZOPICLON SL

zolpidemi tartras Charakteristika: hypnotikum tzv. III. generace, derivát imidazopyridinu se selektivnějším hypnotickým účinkem ve srovnání s benzodiazepiny, prakticky bez rizika vzniku závislosti; nezanechává ranní ospalost; neovlivňuje nepříznivě paměť; jeho hypnotický účinek nastupuje 15-30 minut po podání a přetrvává 4-6 hodin (biologický poločas je kolem 2,5 hodiny); nenarušuje REM fázi spánku.Indikace: nespavost různé etiologieHYPNOGEN

promethazini hydrochloridum Charakteristika: fenothiazinové antihistaminikum s výrazným sedativním, anticholinergním a antiemetickým účinkem; jeho hypnotický účinek nastupuje do 60 minut po perorálním podání a přetrvává 6-10 hodin; může nepříznivě ovlivňovat REM fázi spánku.Indikace: poruchy usínání, mělký nebo povrchní spánek, časté probouzení; sedace u stavů s excitací, neklidem či napětím; jako antihistaminikum viz kapitolu 3.2.1.1; jako antiemetikum viz kapitolu 4.5.1.PROMETHAZIN 5 sirup, PROTHAZIN tbl

N

S

CH3

ClCH2CH2

KLOMET IAZOL

Sedatíva – farmakognóziaUkľudnujú CNS, tlmením jeho zvýšenej dráždivosti. Radix valerianae – Valeriana officinalis - Valerianaceaesilica – 0,4 až 0,6 % - monoterpény (borneol, alfa - pinén, kamfén)- seskviterpény (beta- bisakolén, valeranan, kyselina valerénová) ... zodpovedajú za spazmolytické účinkyValepotriáty: 0,5 až 2 % ... sedatívne účinky (názov je odvodený od Valeriana – epoxy – triestery). Alkoholové skupiny sú esterifikované kyselinou octovou, izovalérovou a i.(valtrát, acevaltrát,didrovaltrát, valerozidát). baldrinal – vzniká pri zlom sušení alebo skladovaní, má znížený účinokČSL 4 - Extractum valerianae fluidum- Tinctúra valerianae prípravky: PERSEN gtt NOVO – PASSIT sol VALOFYT NEO spc KALMS tbl SANASON - valerianae extractum siccum Charakteristika: suchý extrakt z podzemních částí (oddenku s kořeny) kozlíku lékařského Valeriana officinalis , popřípadě z mexického kozlíku Valeriana edulis nebo z indického kozlíku Valeriana wallichii ; působí sedativně a mírně hypnoticky.Indikace: předrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku.

valerianae radix Charakteristika: oddenek s kořeny kozlíku lékařského Valeriana officinalis ; obsahuje monoterpenické a seskviterpenické látky se sedativním a mírným hypnotickým účinkem.Indikace: předrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku.SPECIES NERVINAE PLANTA -LEROSVALOFYT NEO spc-LEROS

Glandulae lupuli – Humulus lupulus – Cannabaceae

Chmeľová šištica

silica: 1 až 3 % (myrcén,linalol, humulén (= alfa – karyofylén), farnezén)živica: 80 % (jej hlavné zložky sú horčínové kyseliny- ide predovšetkým o humulón a lupulón)

alfa – kyseliny = humulón beta kyseliny= lupulóndroga ďalej obsahuje: triesloviny, flavonoidy(glykozidy kemferolua kvercetínu)Iné použitie drogy: stomachikum, amárum, anafrodiziakum, výroba pivaprípravky: KALMS tbl BALDRACIN sol VISINAL drg NOVA tbl

Herba passiflorae – Passiflora incarnata – Passifloraceae

Mučenková vňať

harmalové alkaloidy: 0,03 % flavonoidy: (1,5 -2,5%- vitexín)harmán (3- metyl karbolín), harmal, harmín, harmalol kumaríny a stopy siliceprípravky: PASSEDAN sol (A) VISINAL drg. (D), NOVO – PASID sol. BIOSTRATH liq. (CH)

Herba melissae – Melissa officinalis – LamiaceaeMedovková vňaťSilica – 0,3 %,najmä s obsahom alifatických monoterpénov (citral, citronelal, citronelol, geraniol, linalol) - aj seskviterpény ( alfa-karyofylén)Trisloviny – 4 % ( kyselina rozmarínová)glykozidovo viazaná kyselina chlorogénová, kávová, triterpény a flavonoidyPrípravky: PERSEN tbl. ALTASOL spc. VALOFYT NEO spc. PASEDAN gttCharakteristika: nať meduňky lékařské Melissa officinalis ; obsahuje silice, flavonoidy, organické kyseliny a pentacyklické terpeny; vedle sedativního účinku se využívá i jeho spasmolytický efekt k podpůrné léčbě při nadýmání nebo křečích trávicího ústrojí.Indikace: podrážděnost s neurovegetativními příznaky, neklid, poruchy usínání a spánku.

Herba hyperici – Hypericum perforatum - Hypericaceae

Vňať ľubovníkaDiantóny- hlavný hypericína jeho deriváty ( pseudohypericín, protohypericín, protopseudohypericín, asi 1%), ich prekurzorom je frangula-emodín-antrón.silica-0,05-0,3%flavonové glykozidy- 0,5-1% - rutín, hyperozid, kvercetín)katechínové triesloviny – 8 -10% a kyselina chlorogénová.prípravky: NOVO-PASSIT ALTASOL spc. JARSIN tbl.

Flos lavadulae – Levandula officinalis – LamiaceaeLevandulový kvetSilica – 1 až 4,5 % (linalol, geraniol, linalylacetát)- ČSL 3 – Oleum lavandulaeiné použitie – spazmolytické, karminatívum, derivansprípravky: VALOFYT NEO spc. Gummiresíva asa foetida – Ferula asa foetída – Apiaceae Kumaríny (umbeliferón)Organické kyseliny (ferulová kyselina, chlorogénová kyselina)Disulfidy( izobutyl propenyl- disulfid)

Kawa – Kawa – Piper methysticum – PiperaceaeDeriváty alfa – pyrónu: kawaínPrípravky: ANTARES tbl. KAVASEDON cps. DORMICUM inj., 7,5 mg tbl. obd. 15 mg. tbl. obd.S: midazolamum 5 mg v jednom ml injekčného roztokuIS: hypnotikum benzodiazepínovej rady a z veľmi krátkym účinkomCH: krátkodobé hypnotikum z rýchlym nástupom účinkuFU: veľmi rýchle sa vstrebáva, distribuuje, metabolizuje, vylučuje, 96 % väzba na bielkovinyI: premedikácia, krátke výkony operačné i diagnostické, dobre riaditeľná bazálna sedácia pri následnej anestézií.

ZOPICLON 7,5 SL tbl., obd. S: zopiclonum 7,5 mg, v 1 poťahovanej tbl.IS: hypnotikum, CH: je rýchle pôsobiace ultrakrátkodobé hypnotikum zo skupiny cyklopyrolónu, ktorý sa viaže na benzodiazepínový receptor, pôsobí tiež antikonvulzívne a myorexačne.I: nespavosť z potiažami pri zaspávaní, čstom nočnom prebúdzaní.

SANOSAN tbl. obd.S: Valerianae extractum siccum ( 6 : 1), Humuli lupuli strobili extractum siccum (5 :1)IS: fytofarmakum, sedatívum, hypnotikumCH: zmes suchých rastlinných extraktov so sedatívnym, anxiolytickým a mierne hypnotickým účinkom

I: poruchy spánku (potiaže pri zaspávaní, nočné a predčasné prebúdzanie), strach, úzkosť, nekľud, podráždenie, príležitostne pri nespavosti. B01 ANTIKOAGULANCIÁ, ANTITROMBOTIKÁ, WARFARIN, HEPARINxantikoagulanciaZrážanie krvi

Zastavenie krvácania(hemostáza) a zrážanie krvi (hemokoagulacia) sú dôležité funkcie krvi, ktoré by sme mohli zaradiť k obranným reakciám tela. Zrážanie krvi, ktoré je podstatou hemostázy, je možné schematicky rozdeliť na 5 fází:1. vznik trombokinázy 2. vznik trombínu3. vznik fibrínu4. retrakcia krvného koagulatu5. rozpúšťanie krvného koagulátu

obr. Obecná schéma hemostázy a hemokoagulácie

1. fáza: vznik trombokinázyTrombokináza (tromboplastin) je lipoproteinový enzymatický komplex. Lipidickú zložkutvoria tzv. doštičkové faktory(sú 4, podstatou fosfolipidy), ďalej tzv. tkanivové faktory krvného zrážania, rovnako fosfolipidy, rada bielkovinových faktorov plazmatických. Vznikom trombokinázy sa začína tvorba červeného koagulátu.Trombocyty- sú bezjadrové, je ich okolo 250-450.10na9 /l krvi, majú negatívny náboj a sú odpudzované od cievnej steny. V prípade jej poškodenia sa povrch cievnej steny obnažením kolagénnych vlákien stane zmáčavým a doštičky k nemu adherujú. Menia pritom tvar(viskózna metamorfóza) a zhlukujú sa navzájom. Zhlukovanie podporujú tzv. tromboxány, ktoré sa v doštičkách tvoria. Proti zhlukovaniu pôsobia štruktúrne podobné prostacykliny, tvoriace sa v endotely ciev. Zhluk doštičiek vytvára v kapiláre provizornú zátku- doštičkový trombus. Doštičky uvuľňujú serotonín, ktorý ďalej zužuje kapiláry kontrahované už reflexne. Krvácanie sa zastaví za 2-3 min. U väčších poranení však tento mechanizmus nestačí a vytvára sa krvné koagulum-červený trombus, ktorý je podstatou zátky definitívnej. Na jeho vzniku sa účastnia okrem doštičiek i tkanivové fosfolipidy a plazmatické faktory. Prehľad mimodoštičkových faktorov hemokoagulácie:

I. FibrinogénII. ProtrombínIII. Tkanivové fosfolipidy IV. Ca++V. Proakcelerín(AcG)(VI. Akcelerín)VII. Prokonvertín (SPCA- serum prothrombin conversion accelerator) VIII. Antihemofílny globulín či faktor (AHG, AHF)IX. Christmasov faktor (PTC- plasma prothrombin component) X. Stuartov- Prowerov faktorXI. PTA (plasma tromboplastin antecedent)XII. Hagemanov faktorXIII. FSF (fibrin stabilising factor)

Faktor III až XII sa účastnia 1. fáze zrážania, tj. vzniku trombokinázy. Až na faktory III a IV sú to globulíny vznikajúce v pečeni, až na fibrinogén a protrombín sa vyskytujú v plazme.Všetky proteíny a bunkové komponenty, ktoré sa účastnia krvného zrážania, sú za fyziologických podmienok v neaktívnej forme. Ako hlavné proenzymy krvného zrážania sa vyskytujú v plazme protrombín, faktory VII, IX, X. Ako profaktory sa v plazme vyskytujúfaktory V aVIII. Faktor VIII je v plazme viazaný na von Willebrandov faktor a faktor V je buď voľný v plazme, alebo je tiež obsiahnutý v trombocytoch. Faktory krvného zrážania sú bielkovinové molekuly . Ich aktivacia väčšinou znamená proteolýzu (odštiepenie bielkovinových fragmentov) a (s výnimkou fibrínu) premene na proteolytické enzýmy(proteázy). Niektoré aktivované faktory vyžadujú pre svoju proteolytickú aktivitu prítomnosť fosfolipidov(FL) a Ca++. Predpokladá sa , že ióny Ca++ spôsobujú adhéziu faktorov k povrchu FL. FL sú obsiahnuté v doštičkovom faktore 3 (platelet factor 3, PF3), ktorý sa uvoľňuje z agregovaných trombocytov a v tkanivovom tromboplastínu. Postupná aktivacia niekoľkých enzýmov vedie k lavínovitému zosílovaniu vyššie uvedených reakcii a nakoniec k masívnej tvorbe fibrínu.Kaskáda zrážania sa môže uviesť do chodu dvoma spôsobmi: 1. premenou faktoru XII na aktivovanú formu (XIIa, vnútorný systém) lokalizovanú intravaskulárne v miestach zbavených endotelu.2. premenou faktoru VII naq VIIa ( vonkajší systém) vplyvom tkanivového LP (tkanivového tromboplastínu- trombokinázy)Obe cesty vyúsťujú u faktoru X v spoločný konečný úsek.

Obr. Atlas 143

2.fáza: vznik trombínu z protrombínuProtrombín je druhovo špecifický globulín vznikajúci v pečeni za prítomnosti vitamínu K. Účinkom tromkinázy sa mení na trombín. Trombín je albumín, patrí medzi najúčinejššie proteolytické enzými: 1 molekula rozštiepi 600molekul fibrinogenu.

3.fáza: vznik fibrínu z fibrinogénuFibrinogén je globulín nachádzajúci sa v plazme v množstve 4g/l, vzniká v pečeni. Účinkom trombínu sa z molekuly fibrinogénu odštiepia 2 fibrinopeptidy a zbytok molekuly polymerizuje a tvorí fibrínovú sieť. V sieti sa zachytávajú erytrocyty a vzniká huspeninový trombus. Doba zrážania krvi až do vytvorenia trombu je 5-11 min.

4.fáza: retrakcia trombu Trombus sa časom zmenší na menej ako polovicu pôvodnej veľkosti. Deje sa to stiahnutím ok fibrínu, čo je pravdepodobne spôsobené bielkovinou trombostheninom, ktorá sa uvoľňuje z doštičiek, a z trombu sa vytlačí sérum.(- tekutina podobná plazme, ale neobsahuje fibrinogen a niektoré ďalšie faktory zrážania)

5.fáza: fibrinolýzaV plazme sa nachádza globulín plazminogén, ktorý sa aktivuje a mení sa na fibrinolyzín, čiže plazmín, ktorý má charakter proteolytického enzýmu a odbúrava fibrín z trombusu. Fibrinolýza nastáva za niekoľko hodín až dní. XIII faktor fibrinolýzu spomaluje.

Neúčelné vytvorenie zrazeniny v cieve- trombóza, môže ohroziť život. Ak vznikne zrazenina na artériosklerotickom pláte vencovitej tepny, hrozí srdcový infarkt. Trombus v hlbokej žile dolnej končatiny sa môže uvoľniť a vyplaviť do pľúcnej artérie a vyvolať tu čiastočnú alebo úplnú zástavu prúdenia krvi( pľúcna embólia).

K profylaxii trombóz sa používajú farmaká, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi, ako kumaríny a heparín. Okrem toho je možné znižovať agregáciu krvných doštičiek, ktoré sa intraarteriálne podieľajú na trombogenézeK terapii trombóz sa používajú liečivá, ktoré rozpúšťajú fibrínovú sieť, pôsobia teda fibrínolyticky.

Látky ovplyvňujúce proces zrážania krvi

Majú za cieľ upraviť rovnováhu medzi prokoagulačnými a antikoagulačnými reakciami organizmami. Pretože proces vytvárania rozpúšťania trombusu je súčasťou jedného spoločného procesu, označuje moderná farmakológia látky ovplyvňujúce tieto procesy ako Antitrombotika, ktoré v sebe zahrňujú:1. Antikoagulancia( ovplyvňujú tvorbu a funkciu koagulačných faktorov) sú látky , ktoré znižujú zrážanlivosť krvi.2. Protidoštičkové látky ( inhibujúce funkciu krvných doštičiek) bránia vzniku trombusu a zahrňujú v sebe i iné názvy skupín látok, ako sú napríklad Antiagregancia (bránia agregácii trombocytov)3. Trombolytika, ktoré rozpúšťajú vytvorené tromby, zahrňujú v sebe Fibrinolytika(stimulujú rozloženie fibrínovej siete trombu).Pri nadmernej fibrinolýze sa používajú Antifibrinolytika. Ako Hemostatika sa označujú látky, ktoré sa používajú k zábrane nadmerného krvácania.

ANTIKOAGULANCIA(ANK)

ANK sú látky, ktoré znižujú zrážanlivosť krvi. Používajú sa predovšetkým k prevencii a liečbe žilných, vnútrosrdcových a vzácnejšie aj tepenných trombóz a pri pooperaračnej prevencii vzniku trombóz. Už vytvorený trombus ANK neovplyvňujú , pretože nemajú fibrinolytickú aktivitu.Pretože účinná liečba ANK prináša vždy nebezpečenstvo krvácania, je nutné robiť pri dlhodobejšej terapii monitorovanie krvného zrážania. Pri terapii heparínom sa robí aPTT test a pri terapii p.o. ANK sa meria protrombínový čas(PT test, Quickov test)

Delia sa: 1.priame ANK-látky znižujúce zrážanlivosť krvi blokádou faktorov zrážania. Ich účinok nastáva ihneď po styku s krvou, teda sú vhodné pre urgentné prípady 2.nepriame ANK- látky interferujúce so syntézou faktorov krvného zrážania. Nie sú vhodné pre urgentné prípady, ich účinok nastupuje s určitou latenciou, behom ktorej musia z plazmi vymiznúť už vytvorené koagulačné faktory.3.látky znižujúce zrážanlivosť krvi väzbou vápnika tj. IN VITRO ANK viažuce vápnik-sú látky vytvárajúce Ca++-komplexy a tým zabraňujú enzýmovej aktivite faktorov závislých na iónoch vápnika. Tieto látky obsahujú skupinu –COO-, ktorá viaže Ca++. Citronan sodný a EDTA vytvárajú s Ca++ rozpustné komplexy, oxolát vytvára nerozpustné komplexy. Viazanie Ca++ v komplexoch je terapeuticky nevyužitelné, pretože sa koncentrácia Ca++ znižuje natoľko, že to nie je zlúčitelné so životom.

Tieto zlúčeniny sa preto používajú proti zrážaniu krvi iba mimo organizmu.

Priame antikoagulancia

Heparín(H)

Je látka telu vlastná. Je to makromolekulová zmes polysacharidov ( negatívny náboj).H je spolu s histamínom obsiahnutý vo vezikulách žirných buniek- pľúca, črevá. Má veľkú molekulu (Mr = 16 000-20 000 ). Po styku s krvou účinkuje ihneď in vitro aj in vivo. H je nutné podávať parenterálne, najlepšie i.v., lebo p.o. je neúčinný. Terapeuticky používaný H sa získava z bravčových čriev alebo z hovädzích pľúc. Molekuly H sú reťazce aminocukrov nesúcich skupiny –COO- a –SO4-, obsahujú približne 10-20 takýchto jednotiek. Antikoagulačná aktivita sa mení s dĺžkou reťazca.Početné negatívne náboje sú dôležité z niekoľkých hladísk:1. Sú dôvodom prečo H neprestupuje membránou- H je neúčinný ak sa podá p.o. alebo lokálne na kožu 2. Priťahovanie k pozitívne nabitým zbytkom lyzínu má význam pri tvorbe komplexu s AT III3.Umožňuje väzbu H na antidotum protamin (polykatiónový proteín z lososích spermií)H sa rýchlo rozkladá v pečeni, biologický polčas je 1-2 hodiny, a vylučuje sa i s metabolitmi v moči.

Mechanizmus účinku:Faktor krvného zrážania sa aktivuje, ak jemu nadradený faktor v kaskáde zrážania z neho odštiepi časť molekuly a tak obnaží jeho aktívne enzýmové centrum. To sa môže opäť fyziologicky inaktivovať prekrytím antitrombínom III (AT III), čo je glykoproteín cirkulujúci v krvi.AT III má schopnosť viazať na seba aktivované koagulačné faktory(hl. Xa, IXa, XIa, XIIa + f. III). Časti reťazcov H (30%) sa viažu na AT III a vzniká komplex(H+AT III), tým sa asi 1000-krát urýchli interakcia AT III s koagulačnými faktormi –vyviazané faktory sa nemôžu podieľať na koagulačnej kaskáde.Druhá časť reťazcov H sprostredkuje interakciu medzi trombínom ( f. IIa) a komplexom ( H + AT III) U naviazaného trombínu je znemožnená väzba na fibrinogén, čím sa zabráni vzniku fibrínu a fibrínovej siete. Inhibícia f. IIa a Xa- rozhodujúca pre antikoagulačný účinok.↑ neg. náb. endotelu –profylaxia trombóz pri ↓d↑ uvoľ. tPA z cievnej steny – nepriami fibrinolytický účinok, vysoké dávky H inhibujú tiež agregáciu trombocytov

Terapeutické použitie a dávky:Lečebné- pľúcna embólia, hlboká žilná trombóza, akútne tepenné uzávery a diseminovaná intravaskulárna koagulace.Preventívne- dlhodobá prevencia opakovaných trombóz. Pre efektívnu profylaxiu tvorby trombov sa subkutánne aplikuje nízka dávka 5000 IU dvakrát až trikrát denne.H je možné použiť aj príprave nezrážavej krvi in vitro

Pozor u H!!!

Nežiaduce účinky:-krvácanie -trombocytopénia, osteoporóza, alergiaInterakcie:- lieky blokujúce f. trombocytov(↑ antikoagulačného účinku)-ASA, NSAIDs- antibiotiká( ↑ antikoag. úč. )-niektoré cefalosporíny a parenterálne PNC- nitroglycerín (↓antikoag. úč.)

Kontraindikácie -rôzne hemorágie, alergie na H -gravidita nie je KI, ale riziko je vyššie

Antidotum: -protamin (protaminsulfát)- má vyššiu afinitu k H ako má AT III- naviazanie a znefunkčnenie H

NÍZKOMOLEKULÁRNE HEPARÍNY

- low molecular weight heparins (LMWH)- príprava z klasického heparínu- menšia molekula (Mr = 4 000 – 5 000)- Mechanizmus účinku – cez AT III

- fragmenty reťazcov LMWH nie sú dosť dlhé na sprostredkovanie interakcie medzi trombínom (f.IIa) a KOMPLEXOM (H+ATIII), Inaktivujú predovšetkým faktor Xa a len minimálne trombín. - Aktivujú však AT III – zostáva zachovaná schopnosť viazať na seba aktivované koagulačné faktory- Inhibícia. f. Xa – rohodujúca pre antikoag. účinok- ↑ uvoľ. tPA z cievnej steny – nepriamy fibrinolytic. Úč.- Výhody LMWH- Lepšia BD (po s.c. aplikácii > 90 % resorpcia)- Dlhší t ½ - dlhší účinok- Menej NÚ- Použitie- Profylaxia a liečba tromboembolických stavov Hlavné indikácie je prevencia operačnej trombózy, pri mimotelovom obehu a hemodialýze.- zástupcovia – nadroparín, enoxaparín, dalteparín, parnaparín, reviparin, sulodexid, tinzaparin

HEPARINOIDYHeparinoidy sú sulfonované vysokomolekulárne látky. Majú podstatne nižšiu antikolagulačnú účinnosť a vyššiu toxicitu

ako H. Používajú sa predovšetkým lokálne, kedy sa pri dlhodobom podávaní prejavuje i mierny protizápalový účinok. Hlavnými i indikáciami sú teda povrchové tromboflebitídy pri varikóznom komplexe, atonický bercový vred, distorzia, hematómy, a pod. U nás sa používa ako dermatologikum heparinoid. Heparinoidy je možné podávať i sublinguálne, a to predovšetkým preventívne k zníženiu hyperlipidémie.

ANTITROMBIN III A HIRUDIN

Antitrombin III je prirodzený inhibítorom kolagulačných proteáz, viaže trombín a aktívne faktory Xa, IXa, XIa, a menej VIIa. Podáva sa pri dedičných a získaných nedostatkoch tohto proteínu, u dekompenzovanej pečeňovej cirhóze, a nefrotickom syndróme. Hirudín je látka izolovaná z pijavíc (Hirudo medicinalis). Ide o polypeptid, ktorý má antitrombínovú aktivitu, nezávislú na antitrombíne III, pôsobí preto i na trombín viazaný na fibrín. Lepirudin je rekombinantný hirudín odvodený z kvasných buniek, je to vysoko špecifický priamy inhibítor trombínu. Používa sa ako antikoagulans u dosplelých pacientov s HAT (heparínu pridružená trombocytopénia)  typu II s tromboembolickým ochorením vyžadujúcim parenterálnu antitrombotickú liečbu.

NEPRIAMA ANTIKOANGULANCIA

Kumaríny- blokáda pečeňovej syntézy koagulačných faktorov závislých na prítomnosti vitamínu K (f.II, VII, IX, X).- vitamín K sa podiela na kaboxylácii daných koagulačných faktorov (iba faktory, ktoré sú karboxylované v gama polohe na glutamátových zbytkoch sú schopné viazať Ca2+ a vykazovať antikoagulačné vlastnosti)- pri karboxylácii koagulačných faktorov vzniká z vitamínu K jeho epoxidovaný derivát, ktorý sa mení opäť na vit. K pomocou enzýmu epoxid – reduktázy.- Kumaríny = falošný substrát pre epoxid – reduktázu, nedochádza k redukcii epoxidovaného derivátu na vit. K - Vznika funkčný deficit vit. K – netvoria sa karboxylované koagulačné faktory – antikoagulačný účinok ( vit. K v pečeni podporuje gamakarboxyláciu glutámátových zbytkov v prekurzoroch faktorov II, VII, IX, X a iných proteínov, napr. proteínu C, proteínu S, alebo v osteokalcínu. Karboxylové skupiny sú potrebné pre väzbu na povrch fosfolipidov, čo je reakcia sprostredkovaná jónmi Ca2+. Existujú: K1 – fytomenadion, sa získava so zelených rastlín, K2 z črevných baktérií, K3 – menadion, je syntetický. Všetky sú hydrofóbne a k rezorpcii potrebujú prítomnosť žlčových kyselín)- Účinok nenastáva hneď – až za 2 – 4 dni (po vyčerpaní zásob) - Možnosť p.o. podávania – perorálne antikolangulacia- Výhoda: dlhodobé pôsobenie + dobrá znášanlivosť- Chemická štruktúra je blízka vit.K 4- hydorxykumarínu - dikumarolové derivát. – etylbiskumacetát - monokumarolový derivát - warfarín- absorbcia po p.o. podaní z GIT je veľmi dobrá, väzba na plazmatické bielkoviny je veľmi silná ( 90 až 99 %)- polčas etylbiskumacetátu je asi 2,5 hod. a warfarínu 40 hodín- terapeutické použitie: antikoagulačná liečba sa prevádza väčšinou dlhodobo, bežne 6 až 8 týždňov. Dávka potrebná k vyvolaniu potrebného účinku musí byť stanovená individuálne u každého pacienta (kontrola Quickovým testom). Pacient nesmie meniť výživu, pokiaľ ide o zeleninu. Nesmie sa riskovať inhibícia funkcie krvných doštičiek užívaním kyseliny acetylsalycylovej. Používajú sa na prevenciu a terapiu trombózy v žilách, koronárnych artériach, a. pulmunális a na srdcových chlopniach.- zástupcovia: etylbiskumacetát (PELENTAN) warfarín (ORFARÍN)

POZOR U P.O. ANTIKOAGULANCIÍ ! Nežiadúce účinky:

- krvácianie najčastejší NÚ hl. po predávkovaní a interk.- Dyspepsia, alopéciaInterakacie – veľmi veľa (hlavne):- s inhibítormi CYP 450 (↑ anikoag. Úč.)-azolové antimykotika- s I. s vysokou väzbou na bielk. (↑ anikoag. Úč) PAD, fenytoín, indometacín- s induktormi CYP 450 (↓ anikoag. Úč.) barbituráty, karbamazepínKontraidikácie:- krvácavé stavy- gravidita (teratogén v 1. trimestri od 13 do 35 t.)Monitorovanie- kritérium = INR (international normalised ratio)- INR – pomer protromb. Času u lieč. Pacienta vs. Nelieč. ANTAGONISTI P.O. ANTIKOAGULANCIÍPri krvácaní z predávkovania p.o. antikoagulancii, treba najskôr znížiť dávky, okamžité obnovenie koagulačnej schopnosti je možné dosiahnúť podaním koag. Faktorov transfúziou krvi alebo plazmy. Podovné obnovenie koag. Schopností možno dosiahnúť podaním antidota p.o. antikoagulancii, podáva sa vit. K1, fytomenadion.

TROMBOLYTIKÁK odstránieniu trombu sa používa niekoľko skupín látok. Fibrinolytiká

sú látky, ktoré vedú k degradácií fibrínu a následne trombolýze, tá je možná len u trombov, kde nedošlo k ich organizácií na spojivové tkanivo. Vedú k aktivácií plazminogénu na plazmín, používajú sa predovšetkým k trombolytickej liečbe infarktu myokardu, a k rozpúšťaniu mnohopočetných pľúcnych embólií. Ako antifibrinolytiká sa označujú látky, ktoré rôznymi mechanizmanmi blokujú fibrinolýzu a používajú sa pri rôznych krvácavých stavoch.

Za vlastnú degradáciu fybrínu je zodpovedný enzým plazmín, ktorý vzniká z plazminogénu. K premene dochádza pôsobením niekoľkých aktivátorov (urokináza, tkanivový plazminogénový aktivátor), exogénne aktivátory (streptokináza). Vytvorený plazmín, ktorý je relatívne neselktívna proteáza, je zodpovedný za degradáciu ako fibrínu, tak fybrinogénu a niekoľkých koagulačných faktorov.

FYBRINOLYTIKA POSOBIACE NA PLAZMINOGÉN

Zmyslom fibrinolytickej terapie je čo najrýchlejšia obnova prietoku krvi cievami, upchatými trombami, alebo embolmi. Spoločným mechanizmom účinku fibrinolytík tejto skupiny je aktivácia plazminogénu na plazmín. Ten vedie k degradácii fibrínu, po ktorej následuje trombolýza, tým sa dosahuje rekanalizácia upchanej cievy. Používajú sa pri akútnom infarkte myokardu, hlbokej žilnej trombóze, masívnej pľúcnej embolií, arteriílnej trombóze. Najväčší rekanalizačný účinok má fibrinolytická terapia zahájená do jednej hodiny po vzniku cievneho uzáveru.

Okrem štandardnej systémovej liečby sa používa lokálna trombolytická liečba, kedy sa fybrinolytikum aplikuje katetrom priamo do miesta trombózy. Výhodou tohto použitia sú malé dávky a preto je zmenšenie nebezpečenstva nežiadúcich účinkov.

Všetky fibrinolytiká sa aplikujú intravenózne, alebo intraaretriálne.Streptokináza vytvára s plazminogénom komplex v pomere jedna ku jednej, plazminogén v tomto komplexe štiepi

molekuly volného plazminogénu na plazmín. Streptokináza je bakteriálna bielkovina zo streptokokov. To vysvetluje časté reakcie neznášanlivosti. Po prekonaní streptokokovej infekcie môžu byť v organizme prítomné protilátky proti streptokináze.

Urokináza má priame účinky na plazminogén, ktorý štiepi na plazmín. Jeho účinok nieje fibrín špecifický. Urokinázu znášajú pacienti lepšie.

Altepláza je iný endogénny aktivátor plazminogénu. Vo fyziologických koncentráciach sa tento aktivátor prednostne viaže na plazminogén naviazaný na fibrín. Pri použití terapeutických koncentrácií nutných pre vyvolanie fybrinolýzy sa však táto preferencia stráca a potom nie je rozdiel medzi alteplázou a streptokinázou v riziku, že vyvolajú krvácanie. Používa sa pri nutnosti opakovanej trombolytickej liečbe.

Retepláza je rekombinantne pripravený aktivátor plazminogénu, ktorý je fibrín selektívnym fibrinolytikom.Anistrepláza je preformovaný komplex streptokinázy s plazminogénom.Pro-urokináza je selektívny plazminogénový aktivátor.

DEFEBRINANCIA

Medzi fibrinolytiká sa niekedy radia i látky, ktoré priamo zmyšujú degradáciu fybrinogénu. Ide o dva purifikované hadie toxíny, ktoých indikácie sú skôr antikolagulačné ako fybrinolytické.

Ankrot je purifikovaná defibrinačná proteáza z hada Ankistrodon rhodostoma (malajská zmija). Ezymaticky odštepuje z fibrinogenu jeden fragment, čím vznikne biodegradačný produkt, ktorý nemôže byť polymerizovaný. Fibrinogén zvyšuje viskozitu krvi, zníženie jeho koncentrácií v krvi teda zlepšuje reologické vlastnosti krvi.

Batroxobín je serínová proteáza z hada Botrops atrox, ktorá znižuje plazmatickú hladinu fibrinogénu, plazminogénu a alfa2-antiplazmínu.

ANTIFIBRINOLYTIKÁLátky tejto skupiny rôznymi mechanizmami blokujú fibrinolýzu. Rozoznávame inhibítory proteáz (aprotinín)

a syntetické antifibrinolytiká, ktoré sú inhibítory aktivátorov plazminogénu (ev. priamo inhibujú plazmín). Používajú sa u rôznych

krvácavých stavov z hyperfibrinolýzy. Používa sa aprotinín, syntetické látky – kys. p-animometylbenzoová, kys. epsylon –aminokaprónová a kys. tranexámová.

Protidoštičkové látky

Pojem protidoštičkové látky zahrňuje účinok antiagregačný i iné účinky.Krvné doštičky môžu byť aktivované mechanicky a rôznymi chemickými impulzami, z nich niektoré, napr. tromboxan A2, trombín, serotonín a PAF, pôsobia prostredníctvom receptorov v membráne doštičiek. Tieto receptory sú spražené s Gp-proteinmi, ktoré sprostredkovávajú aktiváciu fosfolipázy C, čím zvyšujú koncentráciu Ca++ v cytosole. Okrem iných reakcii vyvolá tento vzostup Ca++ zmenu konformácie GPIIB/IIIA, ktorý sa tým zmení na formu schopnú viazať fibrinogén. ADP naproti tomu aktivuje trombocyty inhibíciou adenylátcyklázy, čím znižuje vnútornú koncentráciu cAMP. Vysoké koncentrácie cAMP by stabilizovali doštičky v ich neaktívnom stavu. Formálne je možné tieto dve látky- messengery Ca++ a cAMP- považovať za funkčné antagonisty.

Hlavné indikácie:-prevencia vzniku arteriálnych trombov-artérioskleróza(lebo arteriálne tromby sú bohaté na trombocyty a menej na fibrín u žíl je zloženie naopak- skôr sa používajú antikoagulanciá

primárna prevencia- to je pomer riziko/úžitok u ľudí s dedičnými predispozíciami sekundárna prevencia- keď už prekonal infarkt myokardu alebo mŕtvicu – znižujeme riziko ďalšieho infarktu -ICHS- prevencia infarktu a náhlej smrti - koronárny bypass- prevencia trombotických komplexov - ischemické cerobrovaskulárne ochorenia- prevencia mozgového infarktu po predchádzajúcich ischemických záchvatoch -ochorenia periférnych artérií –ICH dolných končatín - artéritída - obmedzenie trombogénnych vlastností – umelé materiály –náhrady srdcových chlopní Látky inhibujúce agregáciu trombocytov

1. Inhibítory COX a TXS(tromboxánsyntázy )

- nesteroidné antiflogistiká – inhibujú COX reverzibilne , majú veľa nežiadúcich účinkov , sú drahé ASK- 30mg denne -100mg každý druhý deň(75-325/denne- v zahraničí) cca 1mg/kg/deňASK inhibuje agregáciu doštičiek tým, že selektívne blokuje doštičkovú COX. Selektivita tohoto účinku súvisí s acetyláciou tohoto enzýmu pri prvom prechode doštičiek krvným riečišťom splanchnickej oblasti. Acetylácia COX je ireverzibilná. ASK podlieha výraznej presystémovej eliminácii v pečeni, a preto COX, ktorá nie je lokalizovaná v doštičkách, ale napríklad v endotelových bunkách, zostáva skoro nedotknutá. Pri pravidelnom užívaní ASK sa selektivita účinku ďalej prehlbuje, pretože bezjadrové doštičky nie sú schopné resyntetizovať novú COX a inhibičný účinok ďalšej dávky sa pričíta k účinku dávky predchádzajúcej. Naproti tomu v bunkách endotelových prebieha nová syntéza enzýmu, čo umožňuje obnovenie tvorby prostacyklínu

.(PL→PLA2→AA→COX→endoperoxidy→PGI2, PGE2, PGF2, TXA2 →leukotriény→ tvorba zápalu aktivovaná fosfolipáza A2 uvoľňuje z fosfolipidov kyselinu arachidónovú .Pôsobením COX sa z nej tvoria endoperoxidy )PGI2-prostacyklín- antiagregačný a vazodilatačný účinok , chráni GIT. Pri nízkych dávkach sa ešte neblokuje jeho účinok.

Indobufén –reverzibilne inhibuje COX- inhibuje TXS

2. Inhibícia funkcie trombocytovZvýšením hladiny cAMP sa stabilizujú trombocyty a nereagujú na aktivačné podnety. Koncentráciu cAMP v doštičkách stabilizuje prostacyklín alebo jeho deriváty alebo dipyridamol.PGI2 aktivuje adenylcyklázu prostredníctvom receptora spraženého s G-proteinom. (PGI2+ Rs→Gs→ ↑AC → ↑cAMP → ↓Ca++ a ↓TXA2) stabilné analógy PGI2 pre p.o.- ILOPROST -BERA PROSTDipyridamol inhibuje fosfodiesterázu, ktorá metabolizuje cAMP. Používa sa pri mozgových ischemických chorobách.

3. Thienopyridínové deriváty Tiklopidin- často vyvoláva hnačky a vzácnejšie aj leukopénie, kedy je nutné liečbu prerušiť Klopidogrel – je účinnejší, menej nežiadúcich účinkov, ale je omnoho drahší →najskôr sa skúša tiklopidin Inhibujú agregáciu vyvolanú ADP – ireverzibilne. Obe látky interferujú s elementami účastniacimi sa prenosu signálu na úrovni receptora pre ADP priamo na megakariocytoch.Vzniknutý funkčný defekt sa potom predáva novo vzniknutým doštičkám, ktoré sú neni schopné ho zvrátiť.

4. Inhibítory receptora GP IIb/IIIaA/ monoklonálne protilátky proti receptoru ABCIXIMAB- blokuje fibrinogénové väzobné miesto a tým znemožňuje pripojenie fibrinogénu. Inhibuje agregáciu trombocytov, ale adhézia na subendoteliálne štruktúry nie je celkom zablokovaná, čo znižuje riziko krvácania. Liečivo funguje bez ohľadu na mechanizmus aktivácie trombocytov. Po vysadení liečiva sa obnovuje funkcia trombocytov do niekoľkých hodín. Používa sa k zábrane vzniku trombov pri perkutánnej koronároplastike alebo v priebehu priamej koronárnej aterektómie.

B/ peptidové inhibítory receptora EPTIFIBATID (i.v.) INTEGRILIN

C/ nepeptidové inhibítory receptora TIROFIBAN LAMIFIBAN.....spolu i.v. AGGRASTATORBOFIBANSIBRAFIBAN....p.o.Len na špecifických pracoviskách, sú to najsilnejšie antiagregancia →môžu vzniknúť krvácavé stavy. Používajú sa pri operáciach koronárnych ciev.

B+C=FIBANY

Hemostatika

Používajú sa pri ochoreniach alebo stavoch prejavujúcich sa nadmerným krvácaním alebo k zmierneniu či zastaveniu normálneho krvácania pri poranení alebo operáčných výkonoch.etamsylát, ornipresin, terlipresin, desmopresin

Krvné produktyK systémovým hemostatikám patrí čerstvo zmrazená krvná plazma, ľudský fibrinogén, ľudský trombín, ľudské koagulačné faktory(VII, VIII, IX, XIII). Ako miestne hemostatka možno použiť rôzne látky s vasokonstrikčným účinkom a ďalej želatinu, absorbujúcu želatinovú hubku, kolagen.

Interarteriálna tvorba trombusu –Atlas str. 148

LÁTKY REGULUJÚCE ZRÁŽANIE KRVY

1. KOAGULANCIA1.1 Krvné faktory zrážania Trombín, fibrinogén, koagulačné faktory1.2 Skupina vitamínovFytomenadion, farnochinón, menadion, menadion- difosfát

2. ANTIKOAGULANCIA2.1 Priame antikoagulanciá heparín, heparinoidy, antidota heparínu2.2 Nepriame antikoagulanciáKumaríny, indándiony

3. ANTIAGREGANCIA kyselina acetylsalicylová, sulfinpyrazon, dipyridamol

4. FIBRINOLYTIKA plazmín, urokináza, streptokináza,

5. ANTIFIBRINOLYTIKA aprotinin, kyselina aminokaproová, kyselina p- aminomethylbenzoová

6. LOKÁLNE HEMOSTATIKA fibrín, želatína, adrenalon

Okrem doštičkového bunkového podielu, ktorý tvoria červené krvinky, biele krvinkya krvné doštičky, obsahuje krv tekutú frakciu- plazmu, ktorá je tvorená z 90% vody, zo 7-8%plazmatických proteínov (albumíny, globulíny, fibrinogén) , zbytok tvoria soli, uhlohydráty, lipidy a aminokyseliny.Hlavná úloha krvi ako transportného prostredku je zásobovanie tkanív kyslíkom a živinami a odvádzať zplodiny metabolizmu vrátane oxidu uhličitého. Ďalšími funkciami sú regulácia osmotického tlaku, koncentrácie vodíkových iónov a telesnej teploty. Okrem toho imunitnými mechanizmami chránia organizmus pred škodlivými látkami.Ak má krv správne plniť úlohy, je nutné, aby ostala v obehu v dostatočnom množstve v tekutom stave. Proti nadmerným stratám krvi chráni organizmus jej schopnosť sa zrážať.

Hemostáza, hemokoagulácia a fibrinolýza Bezprostredne po porušení je organizmom do chodu uvedený fyziologický proces zastavenia krvácania (hemostáza), ktorého sa zúčastní niekoľko mechanizmov: primárne lokálne dochádza k vasokonstráikcií uvoľnením vasokonstrikčných látok cievnych stien a silnému nahromadeniu (agregácii ) trombocytov, ich prilnutím na vlákna poškodeného cievneho tkaniva, tvorbou trombocytovej zátky , sa uzatvára poranené miesto. Tohto sa však dá dosiahnuť len u menších ciev.Za týmito úvodnými dvoma stupňami , trvajúcimi 1-3 min., nastupuje sekundárna hemostáza, vlastné zrážanie krvi (hemokoagulácia), prebiehajúca v priebehu 5-7 minúta trvajúca až do zahojenia poranenia.Hemokoagulácia je zložitý proces, z ktorého najdôležitejšie sú dve fázy:V prvej z protrombínu vzniká trombín, ktorý v druhej fáze riadi premenu fibrinogénu na fibrín, ktorý ako fibrínový koagulát upevňuje primárne vzniknutú trombocytovú zátku. Zrážanie krvi je riadené dvoma systémami, a to vonkajším (extravaskulárnym, exogénnym) systémom, pri ktorom je protrombín tkanivovou trombokinázou a ďalšími faktormi menený na zrážanie vyvolávajúci trombín, a na fyziologicky významnejší vnútorný (intravaskulárny , endogénny) systém, pri ktorom je proces riadený trombokinázami krvi spolu s ďalšími krvnými faktormi zrážania.U obidvoch systémov sú aktivované zrážacie faktory čiastočne obsiahnuté v plazme a v sére, čiastočne v trombocytoch. Všetky okrem faktoru IV., ktoré sú Ca++, sú povahy proteínové.Proces zrážania zahajuje trombokináza ( tromboplastín – faktor III).Obr.Schéma procesu zrážania krvi

Podobne ako zrážanie krvi i opačný proces t.j. rozpúšťanie fibrínu ( fibrinolýza )je riadený enzymatickyFibrín štiepiaci enzým (plazmín) vzniká z plazminogénu.Obr: proces fibrinolýzy

Znížená schopnosť zrážania a tým zvýšené riziko život ohrozujúceho krvácania môže mať príčinu v chýbaní niektorého faktoru napr. faktoru VIII(hemofília A) alebo IX ( hemofília B), zníženie hladiny protrombínu (hypoprotrombinémia), fibrinogénu (hypofibrinogenémia), alebo narušených trombocytoch.

Noapak ak je hemokoagulácia patologicky zvýšená alebo dlhotrvajúca, vznikajú v cievach krvné zrazeniny tromby, ktoré môžu cievny systém uzatvoriť v mieste tvorby (trombóza) alebo v inom mieste embólia.

1. Koaguluncia 1.1. Krvné faktory zrážania trobin (glykoproteín), fibrinogén(polypeptid), koagulačné faktory

Pri deficite koagulačný faktorov najčastejšie VII, VIII, IX alebo XIII, ako je tomu u dedičných hemofílii A a B, alebo vyvolaných toxickými vplyvmi, choroba pečene a krvi, podávajú sa okrem čerstvej krvi alebo plazmi tiež z humánnej plazmi izolované chýbajúce faktoryPrípravky: faktor VIII sa u nás vyrába ako ANTIHEMOFILICKÝ GLOBULÍN

FIBRINOGÉN– je glykoprotein, pri jeho chýbaní (afibrinogenémia), deficitu (pri poklese pod 100mg/ 100 ml stavy hypofibrinogenémie) alebo nedostatočnej funkcii (dysfibrinogenémia) sa podáva v plazme izolovaný humánny fibrinogén.TROMBÍN- je polypeptid, tvorený dvoma peptidyckými reťazcami A (49 AMK) a B (259 AMK) spolu zviazanými disulfidickými môstkami. Podáva sa v prípadoch hypoprotrombinémie, pri operáciach na spomalenie krvacánia, pri krvácaní z GIT je možné trombín podávať aj p.o.

1.2 Skupina vitamínov K Najčastejšie poruchy zníženej zrážavlivosti krvi sú vyvolané deficitom vitamínu K

Rastlinný vitamín K1-fytomenadionŽivočíšny vitamín K2- farnochinon2-metylnaftochinon – vitamín K3-menadion- ako základný fragment obidvoch prirodzenných vitamínov, i keď nemá postranný isoprenoidný reťazec, má aktivitu zachovanú , rovnako ako jeho redukciou získaný 2-metylnaftohydrochinon (menadiol, vitamin K4) ako taký alebo vo forme rozpustných esterovs vhodnými kyselinami (menadiol- difosfát).Aktivitu vitamínu K , i keď nižšiu , majú i deriváty menadiolu alebomenadionu, označované ako vitamíny K5 až K7,u ktorých sa v organizme predpokladá metabolická premena na menadiol, resp. menadion.

FYTOMENADION, 2-metyl-3-fenyl-1,4-naftochinonJe v tukoch rozpustný vitamín , vyskytuje sa v zelených rastlinách ako trans-isomér, pripravuje sa synteticky (syntetický je zmes obidvoch izomérov s prevahou prirodzeného trans- isoméru, na ktorý je viazaná aktivita. V organizme je metabolizovaný oxidatívnym odbúravaním v postrannom fytylovom reťazci.Vzhľadom nato, že v organizme činnosťou črevných baktérii ( E. coli) vzniká farnochinon, ktorý za fyziologických podmienok čiastočne kryje jeho potrebu, objavujú sa stavy hypovitaminózy K iba pri narušení jeho tvorby napr. dlhodobým podávaním ATB alebo chemoterapeutik, hlavne však pri jeho nedostatočnom vstrebávaní z GIT v dôsledku nedostatočnej sekrécie žlče, ktorých prítomnosť je pre vstrebávanie nutná. V takomto prípade je treba spolu s ním podávať aj žlčové kyseliny alebo ich soli

MENADIOLJe štvorsodná soľ difosforečného esteru menadiolu. Je dobre v GIT vstrebávaný aj bez prítomnosti žlče.

2. Antikoagulancia(Ak)

Sú látky, ktoré znižujú normálnu alebo patologicky zvýšenú zrážanlivosť krvi.

Jedna z najstarších antikoagulačne účinných zlúčenín je hirudín , polypeptid ústnych žliaz pijavice Hirudo medicinalis. Pre nákladnosť izolácie však nemá praktický význam.Zvláštne postavenie medzi látkami znižujúcimi zrážanlivosť krvi zaujíma ankrod, glykoproteinový enzým, izolovaný z jedu malajskej zmije Agkistrodon rhodostoma, ktorý v krvi rýchlejšie odbúrava fibrinogén, než organizmus je schopný ho syntetizovať Ankrod premieňa fibrinogen na fibrín ľahko podliehajúci fibrinolýze.

Podľa mechanizmu účinku sa Ak delia:

2.1.Priame antikoguluncia - blokujú faktory koagulácie,

HEPARÍN (vo forme sodnej soli v ČSL 4 ako Heparinum natricum) produkovaný žírnymi bunkami a bazofilnými granulocytmi hlavne v pečenia a pľúcach. H, vysoko sulfonovaný pravotočivý mukopolysacharid, je chemicky nejednotná látka . Molekulová hmotnosť sa uvádza v rozmedzí 6 000 až 20 000, pri čom Ak aktivita sa prisudzuje frakciám nad 7 000.Základnými stavebnými jednotkami H sú dva disacharidy, zložené z kyselín hexurónových (indurónové a glukurónové) spojenými 1,4-väzbami na glukosamine, všetky v pyranoidnej forme. V disacharidovej jednotke kyselina alfa- L –indurónavá – alfa- D glukosamin je kyselina sulfonovaná na hydroxyle C-2 a glukosamin na hydroxylu C-6, rovnako ako na aminoskupine. Naopak v druhom disacharide kys. beta-d-glukurónová–– glukósamin je glukósamín na hydroxile C-6 sulfónovaný a na aminoskupine predovšetkým acetylovaný.Obr. Stavebné jednotky H

Jednotlivé frakcie H sa líšia počtom uvedených stavebných jednotiek a ich vzájomným rozmiestneným. Rovnako počet sulfoskupín a ich rozmiestnenie je premenlivé. H sa získava výlučne izoláciou zo zvieracích orgánov. VŠÚ: - reťazové usporiadanie – zachovanie určitej hmotnosti( okolo 9 000 sú účinnejšie než frakcie okolo 20 000) – zachovanie určitého počtu sulfoskupín, Mech účinku: viazaním na lyzínový zbytok antitrombínu III- vzníká inhibičný komplex predovšetkým trombínu. Okrem toho H podporuje tiež nezmáčavosť cievnej steny, inhibuje zhlukovanie trombocytov a aktivuje fibrinolýzu. Vlastnosti: Vysoký stupeň sulfonácie je príčinou silnej kyslosti H, ktorý za fyziologických podmienok je vo forme polyanionu. V terapii sa používa mierne hygroskopická sodná soľ, menej sa používa vápenatá soľ- menj účinná.

O

O

CH3

R

CH3HR

2

5R

R=H MENADION

FARNOCHINON

FYT OMENADION CH3

O PO

ONaONa

O PONaONa

OMENADIOL-DIFOSFÁT

Met.: V organizme je H odbúravaný heparinázou najmä v pečeni na obličkami vylučované fragmenty (uroheparín), vykazujúce len parciálnu Ak aktivitu

ANTIDOTA HEPARÍNU Sú silne bázické zlúčeniny. S H vytvárajú neúčinné komplexy alebo asociátyZ bázických farbív – tolóniumchlorid alebo protami

Protamin- silne bázický proteín s vysokým obsahom arginínu, získava sa zo spermatu rýb , najčastejšie z lososov, používa sa vo forme sulfátu alebo chloridu

HEPARINOIDYSú zle znášané a majú malú terapeutickú šírku, preto ich terapeutické uplatnenie je obmedzené. Sú menej Ak aktívne ako H, okrem toho pravdepodobne pôsobia aj mierne fibrinolyticky a u stavov hyperlipidémie aj antilipemicky. Používajú sa lokálne vo forme mastí u trombóz, zápalu žíl, výronov a pod. Heparínová aktivita bola nájdená u poly-hemisulfátu rôznych polysacharidov, napr. xylanu (pentózanu), dextránu, kyselín polygalakturónivých aich esterov, ďalej chitínu a pod. Ak účinné sú i totálne syntetické zlúčeniny typu polysulfonovaných syntetických polymérov, napr. polyvinylalkohol.Z týchto látok sa v terapii používajú mukopolysacharid-polyhemisulfát, pentosan-polyhemisulfát sodný, z totálne syntetických derivátov sodná soľ polyméru ethansulfonové kyselinyU nás používaný je polysyntetický S-heparinoid. 2.2. Nepriame antikoguluncia blokujú biosyntézu faktorov hemokoagulácie

Mechanizmus účinku: je založený na kompetitívnej inhibícii vitamínu K, takže dochádza k blokovaniu syntézy protrombínu a faktoru VII, IX, a X v pečeni a to pravdepodobne tak, že vznikajú neúčinné ananlógy bez karboxylových skupín na glutámových fragmentoch , ktoré sú potrebné pre vznik väzby medzi faktormi, vápenatými iónmi a fosfolipidmi.Ich výhodou je možnosť perorálneho i parenterálneho podania, relatívne dlhodobé pôsobenie, pozvolný pokles Quickova času a dobrá znášanlivosť. Účinok nastupuje s oneskorením.

2.2.1 Kumaríny (etylbiskumacetát)

(plesnivá komonica – melilotus albus –dikumarol)

VŠÚ: 1/ pre A je dôležité 4-hydroxykumarínové zoskupenie s nesubstituovaným benzénovým kruhom a volná OH na C-4 je dôležitá 2/ A klesá odstránením spojovacieho metylénového mostíka, rovnako ako jeho nahradenie dlhším polymethylénovým reťazcom alebo substitúciou alkylom, pričom aktivita klesá, ako sa s jeho narastaním zvyšuje lipofilita 3/ symetria nie je nutná, pretože účinné sú aj deriváty, u ktorých druhý 4-hydroxykumarin je nahradení lipofilnejším substituentom, napr. krátkym alkylom (etylom, acetonylom) a fenylom, ktorý môže byť substituovaný(fenprokumon, warfarín, acenokumarol, kumachlor). 4/ A klesá zavedením kyrboxylu na metylénovú skupinu, esterifikáciou vznikajú antikoagulačne účinné estery(ethylbiskumacetát)

Zatiaľ čo dikumarol i ethylbiskumacetat, u ktorých účinok relatívne rýchlo nastupuje, ale aj odoznieva, patria medzi tzv. krátkodobé Ak, sú deriváty 4-hydroxykumarinu s lipofilnou substitúciou na C-3 tzv. dlhodobé AkTbl. Antikoagulačne účinné 4-hydroxykumarinyVlastnosti: enolický hydroxyl nenasýteného laktónového kruhu udeluje 4-hydroxykumarinu kyslý charakter, Pri p.o. aplikácii sú zvoľna ale celkom vstrebávané a vo vysokom percente viazané na plazmatické bielkoviny, čo je príčinou liekových interakciiKumaríny sú vhodné pre dlhodobú terapiu patologických stavov ako sú tromboembolizmus, opakovaný infarkt myokardu, profylaxia trombóz aj.

S+

N

NH2

CH3

CH3

CH3

Cl-

T OLÓNIUMCHLORID

ETYLBISKUMACETÁTO

OH

O

CH2

O

OH

O

COO C2H5

O

OH

O

CH2

O

OH

ODIKUMAROL

2.2.2. Indandiony (klorindion)

VŠÚ:1/ A zvyšuje substitúcia v p-polohe halogénmi, trifluormethylom, Methoxylom 2/ A je viazaná na 2-fenyl-1,3-indandiony( 2-alkylanalógysú slabo účinné).(Pôvodne sa predpokladalo aj nezbytnisť pohyblivého vodíka na C-2, umožňujúceho ketoenol-tautomériu základného 1,3-indanidonu. Platnosťvšak zpochybnilo zistenie Ak

aktivity 2,2-disubstituovaného oxazidionu ) Nežiadúce vedľajšie účinky, predovšetkým toxicitaa dlhodobý Ak efekt, prakticky vyradili 1,3-indandiony z terapeutickej praxe s výnimkou klorindionu. Tbl.

3. Antiagregancia Znižujú zrážanlivosť krvi inhibíciou agregácie trombocytov. K zvýšeniu priľnavosti a zhlukovaniu krvných doštičiek dochádza pri poškodení ciev alebo endotelu poranením alebo patologickými zmenami vyvolanými artériosklerózou, ischemickými chorobami a pod.Okrem epoprostenolu(prostacyklín, PGI2) a syntetického tiklopidínu bola schopnosť inhibovať agregáciu zistená aj u kyseliny acetylsalicylovej, sulfinpyrazonu, a dipyridamolu.

ASK- je inhibítorom COX, ktorá riadi premenu kyseliny arachidonovej na endoperoxidy ako prekurzory tromboxánu A2. Používa sa na profylaxiu u periférnej ischémie pacientov s trombocytózou a spontánnou agregáciou doštičiekMet: oxidatívne hydroxylácie (acyloxid ide na OH)Vyl aj nezmenená

SULFINPYRAZON-1,2-difenyl-4-(2-fenylsulfinylethyl)-3,5-pyrazolidindionJe známe urikosurikum, ako arteriálne antitrombotikum účinkuje podobným mechanizmom ako ASK. Účinok sa prisudzuje redukciou vznikajúcemu sulfidickému metabolitu

VŠÚ u nesteroidných antiflogistík

DIPYRIDAMOLJe koronárne vasodilatans, účinkuje aj antiagregačne.Inhibuje aktivitu cAMP-fosfodiesterázy v doštičkách,Jeho účinok potencuje ASKDerivát dipyridamolu mopidamol brzdí adhezivitu doštičiek na zhubné bunky, ktorá sa zdá byť určujúcim procesom vzniku metastáz.

4. Fibrínolytiká (plazmín, urokináza, streptokináza)

Pôsobením na fibrinolytický systém rozpúšťajú už vzniknutú krvnú zrazeninuPlazminogén je jednoreťazovým monomerickým proteínom typu beta – globulínu cca. 840 aminokyselín s hmotnosťou 80 – 90 tis., mení sa rozštiepením vnútornej arginín – valínovej väzby na plazmín (fybrinolyzín), ktorý je tvorený dvomi reťazcami molekúl spojenými spolu disulfidickým mostíkom.Plazmín je ako aktívny enzým, proteolyticky štepí fibrín trombu na jednoduchšie fibrinopeptidyVšeobecne je prijatá hypotéza, že plazminogén sa absorbuje na fibrín už behom tvorby trombu v dostatočnom množstve, aby za fyziologických podmienok difúziou cirkulujúcich aktivátorov do trombu došlo k aktivácií premeny absorbovaného plazminogénu na plazmín, ktorý hydrolyzuje fibrín na rozpustné štiepne produkty.Plazmín sa rýchlo dezaktivuje, je vhodný len pre lokálnu aplikáciu.

Syntetické liečivá s fibrinolytickým účinkom: Antiflogistiká – fenemáty (kyselina niflumová), kyselina nikotínová, p – aminobenzoováAntidiabetiká – biguanidy (metformín, fenformín)

O

O

Cl

KLORINDION

COOH

OCOCH3

KYS. ACET YL-SALICYLOVÁ

NNO

OSO CH2CH2

SULFINPIRAZON

N

N

N

NN

N

NCH2CH2OHCH2CH2OH

NHOCH2CH2

HOCH2CH2

DIPYRIDAMOL

Antivirotiká (moroxydín) Anabolické steroidy – ethylestrenol, stanozolol, furazabol, Žiadna z týchto zlúčenín sa ako fybrinolitikum sa nepresadila pre nežiadúce vedľajšie prejavy.

Jedinými v terapii používanými fibrinolytikami zostávajú preto v súčastnosti stále len prírodné látky charakteru enzýmov. Fibrinolyticky účinné su proteolytické enzými trypsín alebo brinoláza, z plesne Aspergillus oryzae izolovaná proteáza. Účinkujú však nešpecificky→ dáva sa prednosť špecificky účinkujúcim fibrinolytikám, ktorými sú urokináza a streptokináza, ktoré aktivujú premenu plazminogénu na plazmín nielen v krvi ale aj v trombe. Mechanizmus účinku: urokináza aktivuje plazminogén priamo, streptokináza pôsobí nepriamo tak, že vytvára účinný komplex s plazmínom alebo plazminogénom, ktorý je potom aktivátorom plazminogénu. Iné fibrilolytiká – okrem tkanivových plazminogénových aktivátorov, poznáme ešte pro – urokináza (prekurzor urokinázy) a acyl – enzýmy (acylované plazminogén – streptokinázové komplexy.

UROKINÁZA Je v moči živočíchov obsiahnutý beta – globulín. Nepôsobí antigénne, výroba je nákladná, jej podávanie je vhodné zvlášť u pľúcnych embólií.

STREPTOKINÁZAJe extraceluárny produkt, vznikajúci pri raste beta – hemolytického streptokoka typu a. Je proteínový enzým o hmotnosti cca 47 tis., získaný rôznymi izolačnými postupmi.Nežiadúce účinky: toxicita, pyrogenita. Je najpoužívanejším fibrinolytikom, musí sa podávať parenterálne a to u čerstvým venóznych trombóz, akútnych a recidivujúcich pľúcnych rovnako ako i akútnych periférnych arteriálnych embólií, ďalej u čerstvého infarktu myokardu.

5. AntifibrinolytikáZvýšená fibrinolýza sprevádza niektoré chorobné stavy, kedy plazmín štiepi nielen fibrín, ale aj fibrinogén, takže jeho nedostatok vyvoláva zvýšenú krvácavosť. Pri stavoch patologicky zvýšenej fibrinolýzy rovnako ako k regulácií terapeutickej fibrinolýzy sa podávajú antifibrinolytiká t.j. liečivá, ktoré spomalním aktivácie plazminogénu alebo plazmínu blokujú fibrinolýzu a tým štiepenie fibrínu na jeho rozkladné produkty.

Z pľúc teliat vyizolovaný polypeptid – aprotinín – vo vyšších dávkach sa vyznačuje výrazným atifibrinolytickým efektom, založeným na blokáde tvroby a pôsobenia plazmínu. Aplikuje sa parenterálne.Aktivita bola preukázaná u niekoľkých štrutuárne blízkych syntetickým aminokarboxylovým zlúčeninám, ktoré vykazujú priestorovú podobnosť s lysínom (kyselina 2,6 – diaminohexanová) – kyselina aminokaprónová, kyselina 4 – aminometylcyklohexylkarboxylová, vyskytuje sa v dvoch izoméroch z ktorých nositeľom účinku je trans – izomér – kyselina tranexámová, kyselina p – aminometylbenzoová ako medziprodukt prípravy kyseliny tranexámovej je rovnako účinná.

Spoločným štrukturálnym rysom týchto troch kyselín je zachovanie približne rovnakej vzdialenosti (cca. 0,7 nm) medzi bázickou aminoskupinou a karboxylom.

KYSELINA AMINOKAPRÓNOVÁ – kyselina epsilon – aminokaprónová (6 – aminohexánová)

H2NCH2CH2CH2CH2CH2COOH Je kompetitívny inhibítor aktivácie plazminogénu z nekompetetívnou inhibíciou plazmínu. Podáva sa u krváciania v dôsledku zvýšenej fibrinolýzy, alebo ako antidotum pri predávkovaní streptokinázou.

KYSELINA p- AMINOMETYLBENZOOVÁ A KYSEKLINA TRANEXÁMOVÁ

Kyseliena tranexámová s ekvivalentne usporiadanými substituentami je približne 5 – 10 krát silnejšia než kyselina aminokaprová.

6. Lokálne hemostatiká Ako lokálne pôsobiace hemostatiká (hemostyptiká) účinkujú niektoré zlúčeniny trojmocných prvkov Fe a Al.Z prírodných látok – fibrín a trombín, ktorý stimuluje v mieste aplikácie rýchlu premenu fibrinogénu na fibrín, a niektoré vysokomolekulárne polyméry ako sú estery kyseliny polygalakturónovej, oxidovaná celulóza, mikrokryštalický kolagén alebo želatina.

COOH

CH2NH2KYS. p-AMÍNOMET YLBENZOOVÁ

Na princípe lokálnej vazokonstrikcie zastavenia povrchového krvácania napomáhajú syntetické zlúčeniny štrukturálne blízke epinefrínu, ako je oxidačný produkt tohto neuromediátoru adrenalón, alebo karbazochróm, čo je semikarbazónom adrenochrómu, jedného z produktov metabolizmu epinefrínu.

Látky ovplyvňujúce hemokoaguláciu, fibrinolýzu a náhradky plazmy

1.AntikoagulanciáHeparín hovädzie pľúcaHeplarinoidy sulfónované škroby a pektínDikumarol Melilotus officinalisHirudín Hirudo sp.

2. Trombolytiká a fibrinolytikáStreptokináza, streptodornáza betahemolytické streptokokyFrakcie hadieho jedu Grubenotter – štrkáč malajský

3. HemostatikáTrombín, fibrín, fibrinogén ľudská plazmaVitamín K1 čerstvá zeleninaProtamín mlieč lososov a sleďovStyptogén (nešpecifický) Arachis hypogaeaHerba bursae pastoris Capsella bursa – pastorisErgometrín Secale cornutumHydrastín Hydrastis canadensis

- lokálneTanín a ďalšie triesloviny Galla, drogy s obsahom trieslovín

OHOH

COCH2NHCH3

ANDRENALON

B03 ANTIANEMIKÁ, nurobene, feronat, drogy s obsahom horčín xantianemikaAnémia znamená znížené množstvo červených krviniek v krvi, zmenšený obsah hemoglobínu, alebo oboje. Transportná kapacita pre kyslík je znížená.

ErytropoézaKrvné elementy vznikajú z kmeňových buniek po niekoľkonásobnom delení. Potom sa syntetizuje hemoglobín a bunkové jadro je z bunky vypudené. Erytropoézu stimuluje hormón erytropoetín (glykoproteín), ktorý sa uvoľňuje z obličiek, keď klesne parciálny tlak kyslíka. Pokiaľ sa erytropoetín tvorí v dostatočnom množstve môže mať porucha erytropoézy dve príčiny:1. Je utlmené množenie buniek, pretože syntéza DNA je nedostatočná. To býva pri nedostatku vitamínu B 12, alebo kyseliny listovej (makrocytárna hyperchrómna anémia).2. Je porušená syntéza hemoglobínu. To sa vyskytnuje pri nedostatku železa, pretože Fe 2+ je súčasťou hemoglobínu. (mikrocytárna hypochrómna anémia)Obr. Erytropoéza v kostnej dreni

Liečba anémií závisí na ich type a vyvolávajúcej príčine. Pri nadmerných stratách krvi sa podáva krvná transfúzia. Prevažná väčšina anémii sa lieči železom, kyselinou listovou a vitamínom B 12. V poslednej dobe sa používajú ihematopoetické rastové fyktory, napr. erytropoetín. V prípade anémii z útlmu krvotvorby sa užívajú kortikoidy, androgénne hormóny, imunosupresíva, pri neúspechu farmakoterapie isplenektómia.

Železo (ferrum)

Hlavným zdrojom Fe v našej potrave je mäso, pečeň, obličky, žĺtok, zelenina, ovocie, a hlavne strukoviny. Trojmocné Fe sa z neutrálneho prostredia tenkého čreva, skoro neresorbuje. Fe 2+ sa dobre resorbuje v podobe hému. (prítomného v hemoglobíne, alebo myoglobíne). V bunkách črevnej sliznice sa Fe oxiduje a buď sa ukladá vo forme feritínu, alebo sa naviaže na transportnú bielkovinu, transferín (= β1 – glykoproteín). Rozorbované množstvo nepresahuje potrebu k vyrovnaniu strát spôsobených odlupovaním epitelových buniek z kože a slizníc, alebo krvácaním (tzv. slizničná blokáda). U mužov predstavuje toto množstvo približne 1 mg denne, u žien 2 mg denne. (menštruačné krvácanie), čo je asi 10 % množstva prijatého potravou. Komplex transferín – železo sa vychytáva endocytózou predovšetkým do erytoblastov, kde sa železo využíva pri syntéze hemoglobínu. Redukujúce látky a kyseliny, ktoré redukujú železe na dvojmocné a stabilizujú ho v dvojmocnej forme, zlepšuje jeho absorbciu (kyselina askorbová, kyselina jantárová, kyselina nikotínová, HCL) v kyslom pH sa železo absorbuje lepšie, pretože môže byť absorbované v ionizovanej dvojmocnej forme. Nerozpustné, alebo nedisociabilné komplexy sa nerezorbujú. Fe je dôležitou zložkou hemoglobínu, myoglobínu a niektorých dýchacích enzýmov. Celkove množstvo Fe v organizme je asi 4 g, z toho cca. 60 % je obsiahnuté v hemoglobíne a približne 20 % nachádzame v pečeni, slezine, a kostnej drene vo forme feritínu, ktorý sa môže použiť na tvorbu hemoglobínu (HMG). Redukciou feritínu glutatiónom sa uvoľňuje dvojmocné Fe, ktoré sa s transferínu viaže na protoporfyrín a vytvára HMG. Častou príčinou nedostatku Fe je chronické krvácanie z gastroduodenálnych vredov, alebo nádorov. Jeden liter krvi obsahuje 500 mg Fe. I keď sa rýchlosť jeho rezorbcie v takýchto prípadoch zvýší až o 50 %, nestačí pokryť straty a zásoby Fe klesajú, čo vedie k vzniku anémie.

Terapeutické použitieÚčelom liečby Fe, je normalizovať hodnoty HMG a doplniť vyčerpané tkanivové zásoby Fe. Prípravky Fe sa podávajú väčšinou p. o. Doba liečby je približne 2 – 3 mesiace a nesmie sa prestať ani pri normalizácii hodnôt. Pri hypoacidite acidifikujeme žalúdočný obsah. Absorbciu Fe teda podporujeme okrem vitamínu C aj súčasným podavaním vitamínu B6. Podávajú sa dvojmocný síran železnatý, fumaran železnatý, glukonan železnatý, chlorid železnatý, a prípravky vo forme trojmocnej soli ( ferri succinylcaseinicum ). Podávanie Fe môže mať množstvo nežiadúcich účinkov (asi 10 % liečených): pálenie záhy, nauzea, tlak v žalúdku a zvracanie, nechutenstvo, hnačky, zácpa. Interakcie: rezorpciu Fe antagonizujú antacidá. Ako antidotum sa používa deferoxamín. P. o. podanie Fe je výhodné, pretože pri intaktívnej sliznicici nemôže dôjsť k predávkovaniu (slizničná blokáda). Parenterálne podanie zlúčenín Fe 3+ je indikované len vtedy, keď nie je možná dostatočná substitúcia p.o. cestou. Je tu nebespečenstvo ukladania Fe v tkanivách (hemosideróza). Schopnosť trransferínu viazať Fe je obmedzené a volné Fe3+ je toxické. Preto sa používajú Fe3+ - komplexy, ktoré buď dodávajú Fe3+ priamo transferínu, alebo ich fagocytujú makrofágy. Tak sa Fe dostáva do feritínových zásob. Nežiadúce účinky, ktoré môžu nastať po i. m. podaní: dlhodobé bolesti v mieste vpichu a zafarbenie kože, po i.v. podaní pocit tepla, pokles TK, anafylaktický šok.Používajú sa tieto trojmocné zlúčeniny Fe: ferri oxidum polyisomaltosum, ferri sorbitoli citras, ferri oxidum saccharidum a ferri natrii gluconas. Deficit Fe v mg = 0,4 x hmotnosť pacienta v kg x (150-nájdená koncentrácia HMG vyjadrená v g/l krvi). Tento vzorec nepočíta s doplneným deficitom Fe v tkanivách.Obr.

Vitamín B12 (kyanokobalamín)Je produkovaný mikroorganizamami, tvorí sa v hrubom čreve, odtiaľ však nie je resorbovaný. Minimálna potreba je asi 1 mikrogramov denne. Zdrojom vitamínu B12 je mäso a vnútornosti. Orálne prijatý vitamín sa absorbuje v distálnej časti ilea za účasti tzv. vnútorného (CASTLEOVA) faktoru, čo je múkoproteín secernovaný u človeka parjetálnymi bunkami sliznice žalúdka. V krvi sa B12 viaže na β – globulín, tzv. transkobalaním II, a v pečeni sa ukladá do zásob. B12 je potrebný koenzým homocysteínmetyltransferázy, ten umožňuje premenu metyltetrahydrofolátu na tetrahydrofolát, ktorý je nutný pre syntézu thymidínu. Pri jeho nedostatku vzniká megaloblastická anémia. B12 teda umožňuje ekonomické využitie kyseliny listovej pre syntézu nukleotidov. Častou príčinou nedostatku B12 je atrofická gastritída, pri ktorej je nedostatok vnútorného faktoru. Okrem megaloblastickej anémie dochádza k deštrukcii žalúdočnej sliznice a k neurologickým poruchám, spôsobením demyelinizáciou nervových pošiev (perniciozna anémia). B12 je nutný pre zachovanie integrity myelínových pošiev. Pri hypovitaminóze vznikajú postupne až ťažké ireverzibilné nervové poruchy (poškodenie periférnych nervov, CNS, najmä postranných a zadných miešnych povrazcov). Neurologické zmeny na nedostatku kyseliny listovej závisle nie su, takže kyselina listová nie je schopná neurologické komplikácie hypovitaminózy B12 odstrániť ani im predísť.

Terapeutické použitie: hypovitaminóza B 12 je jediná racionálna indikácia, či už bola vyvolaná nedostatkom vnútorného faktoru (perniciózna anémia, poškodenie, alebo odstránenie žalúdočnej sliznice), alebo inými príčinami. Pri poškodení absorbcie je nutný parenterálny prívod vitamínu, terapa musí byť masívna a trvalá. Podávame i.m. 100 – 300 zo začiatku denne, potom v predlžujúcich sa intervaloch až jeden krát mesačne. Iné indikácie sú najmä neurologické poruchy najrôznejšieho charakteru.

Obr. Atlas str.139

Kyselina listová (acidum folicum)Je obsiahnutá najmä v zelenine, kvasniciach, mäse a vnútornostiach. Vstrebáva sa v duodenne a jejune. Po redukcii na kyselinu tetrahydrolistovú je dôležitým koenzýmom pre syntézu DNA. Používa sa p.o. ako profylaxia a terapia deficitu kyseliny listovej u dialyzovaných pacientov, u pacientov s poruchami rezorpcie v GIT a po dlhodobom podávaní liekov, ktoré zasahujú do metabolizmu kyseliny listovej (metotrexat, trimethoprim, p.o. kontraceptiva). Minimálna potreba organizmu je asi 50 mikrogramov denne. Polyglutaminfolát obsiahnutý v potave sa pred vstrebaním hydrolyzuje na monoglutamímfolát. KL je termolabilná. Príčiny nedostatku KL sú: nedostatočný príjem, malabsorbcia u chorôb GIT, zvýšená potreba v tehotenstve. Niektoré lieky používané v terapii epilepsie, napríklad fenytoín, primidon, fenobarbitál, môžu znižovať rezorbciu KL tak, že inhibujú premenu na monoglutamínfolát. Inhibíciu dihydrofolát reduktázy spôsobuje metotrexát. Príznaky nedostatku KL sú: megaloblastická anémia a poškodenie slizníc. Lieči sa p.o. prívodom KL alebo kyseliny folínovej (leukovorín), pokiaľ je nedostatok spôsobený inhibítormi dyhydrofolátreduktázy. Užívanie KL môže zakryť nedostatok vitamínu B12. Anémia sa rýchlo upraví, ale degeneratívny proces na nervoch ďalej nekontrolovatelne pokračuje a obtiažnejšie sa potom bez hematologických príznakov diagnostikuje.

Liečba myelodysplastických syndrómov a hemolytických anémií.Na liečbu týchto stavov sa používajú rôzne látky, z ktorých najznámenšie sú anabolické steroidy, kortikoidy a pyridoxín. V poslednej dobe má veľký význam erytropoetín a hematopoetické rastové faktory. Erytropoetín (epoetín),Epoetín α (epoetínum α) a epoetín β sú rekombinantné humánne erytropoetíny, ktoré pôsobia ako rastové faktory stimulujúce proliferáciu a dozrievanie červenej krvnej zložky. Používajú sa k terapii anémií spôsobených absolútnym alebo relatívnym nedostatkom endogénneho erytropoetínu (chronická renálna insuficiencia, nádorové ochorenie, dôsledok protinádorovej terpie, anémia nedonosencov).Epoetín β spôsobuje zvýšenie mitotickej aktivity kmeňových buniek červnej krvnej rady a zasahuje do procesu diferenciácie buniek v priebehu erytropoézi. Podáva sa predovšetkým u renálneho typu anémie u pacientov vyžadujúcich dialyzačnú liečbu.

Hematopoetické rastové faktory.Po protinádorovej terapii a po transplátnácii kostnej drene je treba obnoviť hematopoézu. Používajú sa k tomu rekombinantné humánne rastové faktory, ktoré stimulujú granulocytové a makrofágové kolónie. Teraplia týmito faktormi je ekonomicky veľmi náročná. Používajú sa filgrastim, lenograstim, molgramostim a sargramostim.

Anémie

Červené krvinky – zvýšené množstvo sa nazýva polycytémia (polyglobúlia) - znížené množstvo sa nazýva anémia (malokrvnosť)

AnémieZ etiopatogenetického hľadiska delíme anémie na: 1. posthemoragické anémie, vzikajúce následkom zvýšených strát krvi. 2. Dyshemopoetické anémie, vznikajúce pri nesprávnej krvotvorbe. 3. Hemolytické anémie, vznikajúce zvýšeným rozpadom krviniek

Posthemoragické anémie vznikajú akútne po masívnom krvácaní, alebo častejšie po chronickom, opakujúcom sa krvácaní menšieho rozsahu. Zníženie počtu erytrocitov je zapríčinené samotným krvácaním, alebo aj tým, že sa do cievneho riečišťa rýchlo dostáva tkanivový mok, aby vyrovnal objemovú stratu krvi. Liečba spočíva v zastavení krvácania a odstránení jeho zdroja. Podávajú sa stransfúzie, železo.Dyshemopoetycké anémie vznikajú na základe nesprávnej krvotvorby, spravidla zapríčinenej nedostatkom železa, vitamínu B12 a kyseliny listovej.a) Hypochrómna anémia je charakterizovaná hypochrómiou erytrocytov, t.j. ich nízkym obsahom HMG. Väčšinou zapríčinená nedostatkom Fe v potrave. Erytrocyty sú pri hypochrómnej anémii hypochrómne. Majú menší priemer ako normálne (mikrocytóza), ich veľkosť je veľmi variabilná (anizocytóza) a sú nepravidelného tvaru – poikilocytoóza. Hlavným predstavitelom hypochrómnych anémii je Faberova esenciálna hypochrómna mikrocytárna anémia, ktorá je takmer výučne chorobu žien. Vždy sa pritom nájde i hypo- achalórhydria. Železo sa vstrebáva v pylorickej časti žalúdka a v dvanástniku. Vstrebané Fe za viaže ešte v sliznici na špecifickú bielkovinu apoferitín, ktorého množstvo je obmedzené, a ak sa vyčerpá, železo sa nevstrebáva dovtedy, kým sa zásoby apoferitínu neobnovia. V krvi sa viaže Fe na transportnú bielkovinu – transferín. Fe za ukladá v pečeni, slezine a kostnej dreni v podobe feritínu, ktorý slúži ako zásoba na neskoršie potreby erytropoézy.

b) Hyperchrómne anémie. Anémia je porušená tvroba buniek, pričom syntéza HMG nie je poškodená. Základnou príčinou tohto typu anémie je nedostatok vitamínu B12 a kyseliny listovej.

Perniciózna anémia (Addisonova – Biermerova choroba) je zapríčinená nedostatkom castlovho tzv. intrinsicfactora. PLri tejto chorobe je poršená výstavba všetkých krviniek myeloidného pôvodu. Erytrocyty sú mimoriadne veľké – makrocyty. Vyskytuje sa aj anizocytóza a poikilocytóza. Eritrocyty obsahujú veľa HMG, preto sú hyperchrómne. Počet leukocytov a trombocytov je znížený. Nedostatok trombocytov spôsobuje rozličné príznaky hemoragickej diatézy. Chorobu možno liečiť aj veľkými dávkami tymidínu.

Symptomatické (sekunárne) perniciózne anémie tvoria skupinu anémií, ktoré sa klinicky prejavujú ako perniciózne anémie, ale nie su zapríčinené chýbaním vnútorného faktora, ale poruchou rezorbcie B12, jeho nadmernou spotrebou v gravidite, niekedy prítomnosťou pásomníc.

c) Aplastické anémie sú zapríčinené nedostatočnou krvotvorbou, vyvolanou poškodením kostnej drene. Rozlišujeme primárnu – neznáme etiológia, a sekundárnu – spôsobenú poškodením kostnej drene rozličnými fyzikálnymi a chemickými faktormi, alebo baktériami. Ak popri útlme tvroby červených krviniek je poškodená celá krvotvorba vzniká panmyeloftíza. PLri liečbe podávame opakovane transfúzie krvi erytrocytov, ďalej antibiotiká, vitamíny, kvalitnú potravu. Pri sekundárnych typoch sa usilujeme odstrániť i vyvolávajúce faktory.

DROGY S OBSAHOM HORČÍN

GlykozidyPodľa štruktúry aglykónu delíme glykozidy na: fenolofé, kumaríny a ich deriváty, flavonoidové antokyanidínové, antrachinónové, kardioaktívne, saponíny, kyanogénne, tioglykozidy (glukozinoláty) a glykozidy s iridoidovým aglykónom.

Glykozidy s iridoidovým aglykónomIrinoidy patria medzi účinné látky mnohých drog. Niektoré z nich sú látky horkej chuti, podporujú tvorbu a sekréciu žalúdočných štiav, iný výrazný terapeutický efekt však nemajú, a preto označujú sa spoločným názvom horčiny, amára. Medzi horčiny patria aj látky inej chemickej štruktúry a iného biognentického pôvodu – napr. tepény, steroidy, flavonoidy a floroglucíny, ktoré z didaktických dôvodov zaraďujeme tiež do tejto kapitoly. Hodnotenie horčín sa robí organolepticky – skúškou horkosti tak, že sa z predpísaného návažku drogy pripravuje výluh, ktorý sa riedi na dve koncentrácie. Jeden roztok musí mať horkú chuť, druhý nesmie mať horkú chť. Porovnávací štandard je chlorid chinínia. ´Horčiny s iridoidovým aglykónom sú bieogeneticky odvodené od kyseliny meválónovej, pričom najvýznamnejšou skupinou sú monoterpény odvodené od iridodialu ( iridoidy):

Iridoidy sú látky tuhé i tekuté a ich rozklkadné produkty sa farbia na tmavo, čo je príčinou sčernetia drog pri neopatrnom sušení. Zväčša sa nachádzajú v dvojklíčnolistových rastlinách, asi v 30 čeľadiach. ČAsté sú napr. v Scrophulariaceae (aukubín), Lamiaceae (harpagozid), Rubiaceae (asperulozid), Gentianaceae (sekologanín), Valerianaceae (valepotriáty), vo Verbenaceae, Oleaceae, Cornaceae a.i.

Iridoidové a sekoiridoidové horčiny

Droga Typ horčínFolium plantaginis Iridoidové horčiny:Plantago lanceolata aukubín (2 – 2,5%)Planataginaceae Hlavná obsahová látka: sliz

Folium oleae Iridoidové horčiny:Olea europaea var. sylvestris gencianínový typ – oleuropeín (asi 0,75 % - Oleaceae v čerstvom liste olivy až 2 %)

Folium trifolii fibrini Sekoiridoidové horčiny:Menyanthes trifoliata foliamentín, mentiafolín, 7´,8´ - dihydrofoliamentín swerozidMenyanthaceae Verbenalínová horčina: loganín Monoterpénové horké alkaloidy: gencianín, gencianidín

Herba scrophulariae Iridoidové horčiny:Scrophularia nodosa analogické ako Radix harpagophyti – obsahScrophulariaceae harpagozidu asi polovičný

Radix gentianae Sekoiridoidové horčiny:Gentiana lutea, G.pannonica genciopikrín (2 – 3,5 %),amarogentín (0,05 %)G.punctata, G. purpurea trisacharidová horčina:Gentianaceae gencianóza

Radix harpagophyti Iridoidové horčiny:Harpagophytum procumbens harpagozid, izoharpagozid, prokumbid (= harpagid)Pedaliaceae

Seskviterpény (C 15)

Herba absinthii Seskviterpénové laktóny:Artemisia absinthium absintín (asi 0,20 %), izomerný anabsintín, artabsínAsteraceae (iba v čerstvo nazberanej droge)

Herba cardui benedicti Horčiny gemakránového typu:Cnicus benendictus knicín (spolu asi 0,25 % horčín)Asteraceae

Herba cynarae Seskviterpénové laktóny:Cynara scolymus cynaropikrín, grosheimín, cynarín a i.Asteraceae

Diterpény (C 20)

Folium salviae (Herba salviae) pikrosalvín (= karnosol), pri extrakcií sa mení na nehorko chutiacu zlúčeninu (kyselina karnosolová)Folium rosmarini obsah horčín asi 0,3 – 1 % (hlavná zložka marubiín)Herba marrubii Lamiaceae

Triterpény (C 30)

Lignum quassiae Sekotriterpénové horčiny:Quassia amara asi 0,25 0, kvasiín (asi 0,1 – 0,15 %), neokvasín,Picrasma excelsa 18 hydroxykvasínSimarubaceae

Radix bryoniae Tetracyklické triterpénové horčiny:Bryonia alba, príp. B. cretica subsp. kukurbitacíny (B,D,E, I, J, K, L) adioica dihydrokukurbitacíny B. dioica má obsah asi 10 – násobne vyššíCucurbitaceae

Steroidy – Pregnánový typ

Cortex condurango kondurangíny asi 1 – 2 %, kondurangín AMarsdenia condurangoAsclepiadeceae

Drogy s neterpenoidovým charakterom horčin

Pericarpium aurantii flavonónové glykozidy – neohesperidín a naringínCitrus aurantium subsp. aurantiumRutaceae

Strobulus humuli lupuli Horčiny:Humulus lupulus floroglucínové deriváty: izohumulón a lupulónCannabaceae

Foliu trifolii fibrini – Menyanthes trifoliata - MenyanthaceaeList vachty trojlistej

Použitie: ako amárum – stomachikum a tonikumDroga je súčasťou čajovín, najmä skupiny cholagok, geriatrik, metabolických prípravkov.Oficiálny prípravok je Tinctura amara.

Herba centaurii – Centarium erythraea, syn. C. minus – GentianaceaeVňať zemežlče

Použitie: amárum – purumZložka horkej tinktúry – Tinctura amara (stomachikum), čajovín (stomachikum, digestívum), extrakt z dražé (choleretikum)

Radix gentianae – Gentiana lutea – GentianaceaeHorcový koreň

Použitie: amárum (purum) – stomachikumZložka cholagog, roborancií, toník a prostriedkov pri ochorení tráviaceho traktu, pri gastritídach, dyspepsiach.

Folium oleae Olea europaea – OleaceaeList olivy

Použitie: prípravky z listov plôsobia hypotonicky – za úlčinný faktor sa pokladá najmä oleuropeín.

Herba cardui benedicti – Cnicus benedictus – AsteraceaeVňať benedikta

Použitie: amárum – stomachikum má slabší účinok ako ostatné horčinové drogy. Droga je aj tonikum, metabolikum a choleretikum. V ľudovom liečiteľstve aj ako emetikum a expektorans. Používa sa v likérnictve a potravinárstve, tvorí zložku tzv. žalúdočných čajovín (typ Species stomachiceaea)

Herba absinthii – Artemisia absinthium – AsteraceaeVňať paliny

Použitie: amárum – aromatikum, stomachikum a digestívum. Pri pečeňových a žlčníkových ochoreniach ako choleretikum. Silica pre obsah tujónu je toxická (preto oprávnený zákaz výroby liehovín – absitu – destilátu z paliny vo väčšine krajín sveta).Silica podávaná v terapeutických dávkach má podobné vlastnosti ako Oleum salviae. PLôsobí mierne spazmolyticky, dezenfekčne a ako antihidrotikum.

Herba marrubii – Marrubium vulgare – LamiaceaeJablčníková vňať

Použitie: amárum, choleretikum a sekretolitické expektorasium – zvyšuje sekréciu bronchov dýchacích ciest.

Radix taraxaci cum herbaRadix taraxaci – Taraxacum officinale – CichoriaceaePúpavový koreň s vňaťouPúpavový koreň

Použitie: droga je mierne choleretikum, diuretikum, amárum a používa sa ako adjuvans pri hepatopatiách, cholecystopatiách, aj pri poruchách trávenia, najmä nedostatočnom trávení tukov.

Cortex condurango – Marsdenia condurango – AsclepiadaceaeKôra marzdéniePoužitie: zdravotné víno

Strobilus lupuli – Humulus lupulus – CannabeceaeChmeľová šištica

Použitie: v pivovarníctve a vo farmácií, najmä extrakt ako sedatívum, pri nepokoji, stavom napätia a vyčerpanosti, extrakt ako externé antireumatikum.

Dôkaz a stanovenie horčín v drogách

Dôkaz: reakcie farebné, zrážacie→ podľa typu horčiny tenkovrstvová chromatografiaStanovenie: biologická metóda- chuťová skúška číslo horkosti liekopisný štandart- brucín - chit