Kombinasi aliskiren dengan losartan pada diabetes tipe 2 dan nefropati

Ridwan Muttaqin20060310005

Latar belakangNefropati diabetik penyebab utama penyakit ginjal stadium akhir di negara maju.

Kami mengevaluasi efek renoprotective blokade ganda dari sistem angiotensin-renin-aldosteron dengan menambahkan pengobatan dengan aliskiren, sebuah obat oral direct inhibitor renin, dengan pengobatan losartan dengan dosis maksimalyang dianjurkan (100mg per hari) dan terapi antihipertensi yang optimal pada pasien yang mengalami hipertensi dan diabetes tipe 2 dengan nefropati.

pathogenesisPatogenesis nefropati diabetic adalah multifaktorial, dan renninangiotensin aldosteron sistem memainkan peranan yang penting.

proteinuria persisten adalah ciri khas nefropati diabetik, suatu kondisi yang dicirikan dengan peningkatan progresif tekanan darah, penurunan laju filtrasi glomerulus

Metode PenelitianPasienKami mengikutsertakan pasien dengan hipertensi yang berusia 18-85 tahun dan yang memiliki diabetes tipe 2 dan nefropati (didefinisikan dengan rasio albumin kreatinin pada urin pagi >300 mg per gram, atau >200 mg per gram pada pasien yang menerima terapi blokade sistem rennin angiotensin aldosteron).

Kriteria ekslusi : Penyakit ginjal nondiabetes Rasio albumin-kreatinin urin lebih dari 3500 mg per gram Perkiraan laju filtrasi glomerulus kurang dari 30 ml per menit per 1,73 m2 luas permukaan tubuhInfeksi saluran kemih kronis, Tingkat kalium serum sewaktu lebih besar dari 5,1 mmol per liter, Hipertensi berat, atau Menderita penyakit mayor kardiovaskular dalam 6 bulan sebelumnya.

Desain PenelitianRandomizedDouble blindPlacebo controlledDilakukan di 15 negara dan 150 pusat di seluruh dunia

Con`tpengacakan dilakukan oleh sistem yang telah divalidasi yang secara otomatis mengacak jumlah dari kelompok.

Prosedur, pengukuran dan hasilTekanan darah dan denyut nadi, efek samping, pengobatan secara bersamaan, dan kepatuhan untuk pengobatan dinilai pada setiap kunjungan. Para pasien diperiksa 13, 12, 8, 4, dan 2 minggu sebelum pengacakan, pada saat pengacakan, dan 1, 4, 8, 11, 12, 16, dan 24 minggu setelah pengacakan.

Untuk baseline rasio albumin kreatinin urin, diukur berdasarkan nilai median dari tiga pengambilan sampel urin pagi, yang dihitung 2 minggu sebelum pengacakan.

Tiga spesimen urin pagi dikumpulkan pada 3 hari berurutan, 13 minggu dan 2 minggu sebelum pengacakan dan 4, 8, 12, 16, dan 24 minggu setelah pengacakan. Tiga spesimen urin malam diperoleh pada 3 malam berurutan pada 2 minggu sebelum pengacakan (baseline) dan 12 dan 24 minggu setelah pengacakan.

Semua penilaian urin dan darah dilakukan oleh perusahaan yang sama (CRL.Medinet) di laboratorium pusat di Eropa atau Amerika Serikat. Konsentrasi albumin urin ditentukan dengan immunoturbidimetry, konsentrasi kreatinin serum ditentukan dengan menggunakan reaksi Jaffe (dengan menggunakan kit Roche) . Rumus Modifikasi Diet dalam Penyakit Ginjal (atau MDRD) digunakan untuk memperkirakan filtrasi glomerulus rate. Hemoglobin terglikasi diukur kinerja tinggi kromatografi cair (Bio-Rad) . Semua variabel laboratorium lainnya juga diukur terpusat dengan penggunaan teknik konvensional laboratorium.

Tekanan darah diukur dalam keadaan pasien duduk, dinilai setidaknya 5 menit setelah istirahat dengan menggunakan sphygmo manometers merkuri standar dan manset berukuran tepat.

Analisis statistikKami menargetkan jumlah sampel untuk pasien menyelesaikan studi adalah sekitar 396 pasien (198 per kelompok perlakuan). Dengan asumsi tingkat dropout 20%, kami berencana untuk menetapkan secara acak 496 pasien. jumlah sampel ini akan memberikan kekuatan 90% Namun, 599 pasien terdaftar, sebagai akibat dari skrining dan periode yang panjang , tingkat peningkatan pendaftaran di akhir dari fase perekrutan, dan penurunan tingkat kegagalan skrining menjelang fase akhir pendaftaran. Dengan 599 pasien yang terdaftar, dan dengan asumsi yang sama seperti yang dinyatakan di atas, kekuatannya mendekati 94%.

Perubahan dalam log-transformasi rasio albumin kreatinin urin dari awal (2 minggu sebelum pengacakan) sampai minggu ke 4,12 dan 16 dan minggu ke 24 (titik akhir) dinilai dengan menggunakan analisis kovarians (ANCOVA), dengan pengobatan dan daerah sebagai faktor dan baseline log-transformasi rasio albumin- kreatinin sebagai kovariat.

Untuk menyesuaikan perbedaan dalam perubahan tekanan darah sistolik dari baseline, log-transformasi rasio albumin-kreatinin urin juga dianalisis dengan menggunakan model ANCOVA di mana pengobatan dan wilayah sebagai variabel, dan rasio albumin-kreatinin urin dan perubahan dari baseline pada tekanan darah sistolik sebagai kovariat.

Perbandingan pengobatan antara pasien yang menerima aliskiren dan mereka yang menerima plasebo dilakukan dengan menggunakan uji two side dengan tingkat signifikansi 0,05. Kuadrat-terkecil berarti perbedaan antara kelompok (Aliskiren vs plasebo) untuk perubahan dari baseline dalam rasio albumin-kreatinin urin (Dan terkait interval kepercayaan 95%). Perubahan dari baseline pada laju ekskresi albumin urin, tekanan darah, dan perkiraan laju filtrasi glomerular dianalisis dengan menggunakan dari model ANCOVA, dengan pengobatan, wilayah, dan klasifikasi proteinuria sebagai faktor dan dasar nilai masing-masing laju ekskresi albumin urin, tekanan darah, dan laju filtrasi glomerulus sebagai kovariat.

Korelasi antara perubahan awal dalam tekanan darah dan perubahan dari baseline rasio albumin-kreatinin urin dinilai dengan analisis regresi linier. Semua analisa statistik dilakukan dengan program SAS, versi 8.2 atau lebih tinggi (SAS Institute).

HASIL

Karakteristik pasienDasar demografi, klinis, dan biokimia karakteristik dan jumlah pasien yang menerima penurun glukosa dan lipid menurunkan terapi dan aspirin ( 325 mg setiap hari) yang seimbang antara kedua kelompok, kecuali bahwa pasien dalam kelompok plasebo sedikit lebih tua (P = 0,009) (Tabel 1). Nilai rata rata hemoglobin terglikasi tetap tidak berubah, 8,0%, di kelompok aliskiren kelompok dan naik menjadi 8,1% pada plasebo kelompok, dan jumlah hipoglikemik parah masing-masing nol dan satu pada kelompok aliskiren dan plasebo.

Hasil primer dan sekunderPada akhir masa studi, pengobatan dengan aliskiren telah mengurangi rasio albumin kreatinin urin sekitar 20%, dibandingkan dengan plasebo (95% tingkat kepercayaan interval [CI], 9-30, P

Pada akhir penelitian periode (minggu 24), tekanan darah rata-rata pada kelompok aliskiren adalah 2 / 1 mm Hg lebih rendah dari kelompok plasebo (P = 0,07 untuk tekanan sistolik,P = 0,08 untuk tekanan diastolik) (Gambar 2C).

Penurunan 50% atau lebih dalam albuminuria terlihat pada 24,7% pasien yang menerima aliskiren, dibandingkan dengan 12,5% dari pasien yang menerima plasebo (P

Efek sampingTidak ada perbedaan dalam keseluruhan kejadian efek samping antara kelompok aliskiren dan kelompok plasebo (masing masing 66,8% dan 67,1%) Tingkat efek samping serius juga hampir sama (masing-masing 9,0% dan 9,4%), seperti persentase pasien yang mengundurkan diri dari studi karena efek samping (masing-masing 5,6% dan 6,4%). Tidak ada kematian pada kelompok aliskiren dan dua kematian pada kelompok plasebo

Hiperkalemia dilaporkan dalam 5,0% dari pasien kelompok aliskiren dan dalam 5,7% dari pasien kelompok plasebo. Sebanyak 14 pasien (4,7%) dalam kelompok aliskiren memiliki setidaknya satu pasien yang memiliki nilai serum kalium 6,0 mmol liter atau lebih, dibandingkan dengan 5 pasien (1,7%) pada kelompok plasebo (P = 0,06).

DiskusiPercobaan ini menunjukkan bahwa pengobatan dengan 300 mg aliskiren perhari mengurangi albuminuria pada pasien dengan hipertensi, diabetes tipe 2, dan proteinuria, yang menerima pengobatan renoprotektif dosis maksimal dengan losartan dan terapi optimal antihipertensi

Selanjutnya, pengurangan 50% dari albuminuria terlihat dua kali lebih sering pada kelompok yang menerima 300 mg aliskiren sehari daripada kelompok yang menerima plasebo.

Manfaat dari aliskiren tampaknya bersifat independen tekanan darah sistemik; rata-rata tekanan darah sistolik dan diastolik selama penelitian adalah hanya sedikit lebih rendah pada kelompok aliskiren dari pada kelompok plasebo

penurunan fungsi ginjal cenderung lebih kecil di antara pasien yang menerima aliskiren dari mereka yang menerima plasebo.

Manfaat memblokir sistem renin-angiotensin aldosteron pada pasien dengan diabetes yang beresiko untuk penyakit ginjal stadium akhir sekarang sudah berkembang dengan baik. Namun, kebanyakan studi saat ini juga menunjukkan bahwa penyakit ginjal berkembang di banyak pasien meskipun menerima pengobatan dengan angiotensin-converting-enzyme (ACE) inhibitor atau obat untuk blocker reseptor angiotensin II. Akibatnya, alternatif yang mengoptimalkan blokade renin-angiotensin-aldosteron sistem sedang dieksplorasi dengan harapan blokade yang lebih lengkap akan mengarah pada hasil terapi yang lebih baik. Strategi baru renoprotective termasuk blokade ganda sistem renin-angiotensin-aldosteron dengan penggunaan ACE inhibitor dan angiotensin II-receptor blockers, angiotensin II-receptor blockers dosis tinggi, aldosteron blockade, dan seperti dalam penelitian ini, penghambatan renin secara langsung.

Aliskiren, inhibitor renin yang digunakan dalam penelitian kami, memiliki waktu paruh 40 jam dan mengurangi baik darah tekanan dan aktivitas plasma renin. Hal ini juga ditetapkan bahwa dosis 300 mg aliskiren merupakan dosis optimal untuk pengurangan tekanan darah. Informasi lebih lanjut mengenai perkembangan obat inhibitor renin oral hal ini aliskiren, farmakokinetik dan farmakodinamiknya, tersedia dalam review sebelumnya.

Proteinuria glomerular ditentukan oleh empat faktor: perbedaan rata rata tekanan hidrolik transkapiller, luas permukaan glomerulus, dan ukuran dan selektivitas dari filter glomerulus. Pada nefropati diabetik beberapa variabel tersebut abnormal, dan blokade dari sistem renin-angiotensin-aldosteron menormalkan tekanan hidrolik glomerulus, untuk mengurangi defek pada membran, dan untuk mengembalikan selektivitas dari glomerulus membrane.Dalam penelitian kami, laju filtrasi glomerulus diperkirakan hampir identik dalam dua kelompok pada saat awal, dimana penurunan laju filtrasi glomerulus cenderung lebih kecil pada pasien yang dirawat dengan aliskiren selama 6 bulan dibandingkan pada pasien yang diberi plasebo. Penelitian jangka panjang (durasi lebih dari 2 tahun) harus dilakukan untuk menjelaskan apakah terdapat efek menguntungkan pada ginjal seperti yang terlihat dalam penelitian jangka pendek.

Studi terbaru pada hewan dengan diabetes dan kondisi glukosa tinggi in vitro menunjukkan bahwa aliskiren mengurangi jumlah reseptor (pro)renin di ginjal, meringankan aktifitas profibrotik di ginjal, dan hampir menghapuskan efek apoptosis pada podocytes yang telah dikultur.

Selanjutnya, data dari tikust ransgenik (mRen-2) 27 dengan diabetes menunjukkan bahwa aliskiren memiliki kemampuan renoprotektif lebih besar dari ACE inhibitors. Temuan ini konsisten dengan peningkatan prorenin plasma terkait dengan timbulnya nefropati diabetes.

Sebagai kesimpulan, aliskiren tampaknya memiliki efek renoprotective yang independen dalam efek menurunkan tekanan darah pada pasien dengan diabetes tipe 2 yang menerima pengobatan maksimal renoprotective yang dianjurkan dan terapi optimal antihipertensi.