MVZ Laboratoriumsmedizin Koblenz-Mittelrhein

Fortbildung am 19.01.2010

Klteagglutinine - Klteagglutininkrankheit -

Wolf D. Kuhlmann

Klteagglutination als Strfaktor

Erschwerte Blutabnahme

Hmolytische Proben

Aufflligkeiten im Blutbild

Strungen bei der BG-Serologie

Strungen bei der Gerinnungsdiagnostik

Patient: mildes bis schweres Krankheitsgefhl

Wolf D. Kuhlmann

Klteagglutination - Klteagglutininkrankheit

Klteagglutination (Erythrozyten): physiko-chemischer Vorgang bei Abkhlung; reversibel

Auslser der Klteagglutination: Klteagglutinine: Klte-Autoantikrper (verschiedene Immunglobulin-Isotypen)

Klteagglutininkrankheit als Folge primre / sekundre Erkrankungsformen, variable Verlufe mit

bergngen von mild bis schwer, Hmolysen

Wolf D. Kuhlmann

Klteagglutination

KKlltteewwiirrkkssaammee AAnnttiikkrrppeerr

Optimale Reaktion mit Erythrozyten in

Klte (bei 0-4C)

Kltewirksame Auto-AK (Klteagglutinine)

Kltewirksame Alloantikrper

Gegen Merkmale gerichtet, die auch auf eigenen Zellen vorkommen

Gegen Merkmale gerichtet, die auf eigenen Zellen

nicht vorkommen

Wolf D. Kuhlmann

Klteagglutination

KKlltteeaagggglluuttiinniinnee

Idiopathisch Post-infektis Lymphoprolif.

Mykoplasmen

EBV, CMV

Treponema pall.

HIV u.a.

NHL

Waldenstr.

CLL

sonstige

Mono-/polykl. Polyklonal Monoklonal

Hohes Alter milde Intens.

chron. Verlauf

2-3 Wochen nach Infektion variable Intensitt

kurzer Verlauf

Grunderkrank. variable Intens. paralleler Verl.

Typisch: Hmolysen und Anmien

Wolf D. Kuhlmann

Hmolytische Anmien

(Fnf grosse Gruppen)

Anmien durch Enzymdefekte

Thalassmien

Sichelzellenkrankheiten

Sonstige hereditre hmolytische Anmien

Erworbene hmolytische Anmien

Wolf D. Kuhlmann

Erworbene hmolytische Anmien

Arzneimittel induzierte autoimmunhmolytische Anmien

Sonstige autoimmunhmolytische Anmien

Hmolytisch-urmisches Syndrom

Sonstige nicht-autoimmunhmolytische Anmien

Paroxysmale nchtliche Hmoglobinurie

Hmoglobinurie durch Hmolyse infolge sonst. uss.

Ursachen

Sonstige erworbene hmolytische Anmien

Erworbene hmolytische Anmie, nicht nher bezeichnet

Wolf D. Kuhlmann

Sonstige autoimmunhmolytische Anmien

Primre autoimmunhmolytische Krankheiten

Sekundre autoimmunhmolytische Anmien

Chronische Klteagglutininkrankheit

Beachte: diagnostische Abgrenzung von Immunhmolysen:

a) Immunhmolyse durch Autoimmunhmolyse

b) Immunhmolyse durch Alloimmunhmolyse

Wolf D. Kuhlmann

Autoimmunhmolytische Anmien (AIHA) - Bercksichtigung der Temperaturbereiche -

AIHA durch Klte-Autoantikrper

Akute sek. Klteaggl. Krankheit (Infektionen z.B. EBV)

Akute sek. Klteaggl. Krankheit (Donath-Landsteiner-Typ)

Chron. sek. Klteaggl. Krankheit (Lymphome)

Chron. idiopath. Klteagglutininkrankheit (unbekannt)

AIHA durch Wrme-Autoantikrper

Idiopathische autoimmune hmolytische Anmie (AIHA)

Sekundre autoimmune hmolytische Anmie bei anderen Grunderkrankungen (SLE, Lymphome u.a.)

Wolf D. Kuhlmann

Akut reversible AIHA vom Kltetyp

Definition: Akute sekundre, stets reversible AIHA nach Infektionen (s.u.)

Klteagglutinine: Polyklonale IgM Klte-Auto-AK (Anti-I/i), Komplement aktivierend,

Polyklonale IgG bithermische Auto-AK (Anti-P), Komplement aktiv.

Epidemiologie: Selten, vorwiegend Erwachsene (14 bis 40 Jahre, Frauen)

Ausnahme: Donath-Landsteiner-AK bei Kindern und bei Lues

tiologie im Anschluss an eine atypische Pneumonie, Mononukleose, andere Inf.,

Mechanismus der Auto-AK Bildung weitgehend unbekannt

Pathogenese Intravasale Hmolyse durch IgM oder IgG Autoantikrper (Anti-I/i od. P)

Wolf D. Kuhlmann

Chronische AIHA vom Kltetyp

Definition: Chronische idiopath. oder chronisch sek./symptomatische AIHA

Klteagglutinine: Monoklonale anti-erythozytre Klte-Auto-AK, Komplement aktivierend

Epidemiologie: Selten, vorwiegend Erwachsene

tiologie Monoklonale IgM Auto-AK bei (1) idiopathisch benigner monoklonaler

Gammopathie oder (2) symptomatisch bei lymphoprolif. Erkrankungen

Pathogenese Intravasale Hmolyse durch hochtitrige IgM Klte-Autoantikrper,

zum geringen Teil auch extravasale Hmolyse

Wolf D. Kuhlmann

Akut reversible AIHA, Donath-Landsteiner

Definition: Akutes Syndrom, reversibel, intravasale Hmolyse nach Virusinfektion

Klteagglutinine: Polyklonale IgG (selten IgM) Klte-Auto-AK, Komplement aktivierend

Epidemiologie: Kinder 10 Grad Celsius Komplementakt.

Wolf D. Kuhlmann

Klinik - AIHA vom Kltetyp

Abblassung der Akren, Akrozyanose und sekundres Raynaud-Phnomen (weiss/blau/rot)

Schmerzen, Klte-Urtikaria (Nekrosen, Ulcus cruris)

Fieber, Blutdruckabfall, Schock

Chronische Anmie (meist milde Hmolyse)

Haut-/Sklerenikterus, Milz-/Lebervergrsserung

Hmoglobinurie, Nierenversagen

Kritisch: hohe AK-Titer, Wrmeamplitude . . .

Wolf D. Kuhlmann

Klinik - AIHA vom Kltetyp (DL)

Synonym: Paroxysmale Kltehmoglobinurie

Hmoglobinurie, Ikterus, Hb-Abfall Milz- und Lebervergrsserung

Akut passager, spontane Rckbildung (nach Virusinf.)

Chronisch bei Erwachsenen (Luesinfektion)

Diagnosesicherung: Donath-Landsteiner-Test (biphasische Kltehmolysine)

Wolf D. Kuhlmann

AIHA vom Kltetyp Aufflligkeiten im Labor

Differentialblutbild:

Agglutinationen (!), MCH/MCHC (!), Polychrom., Retikulose, Erythrobl.

Hmolyseparameter:

LDH, Haptoglobin, ind. Bilirubin, Urobilinogen, freies Hb, Eisen

Gammopathie:

monoklonale Immunglobuline (Paraproteine)

Coombstest (direkt, indirekt):

EK und DCT bei AIHA positiv

Probleme bei serologischen Tests:

Panagglutination durch Auto-Antikrper

Klteagglutinine nicht mit Kryoglobulinen verwechseln !

Wolf D. Kuhlmann

Antikrper im Labor-Jargon

Antikrperbezeichnungen

IgG Immunglobulin IgM Immunglobulin

Immunantikrper Natrliche Antikrper

Wrmeantikrper Klteantikrper

Conglutin. Antikrper Agglutinierende Antikrper

Inkomplette Antikrper Komplette Antikrper

Wolf D. Kuhlmann

Klte-Autoantikrper: berblick

Induktion der Auto-AK Indiv. Immunsystem, Immunogenitt

Vernderung an den Ery-Antigenen

Membrankomponenten (nicht BG-Ag)

Weit verbreitete Antigene (z.B. I und i)

Klte-Autoantikrper IgM Molekle, selten IgG

Spezifitt (meist) Anti I, Anti-i

Temp. abhngiges Bindungsoptimum

Donath-Landsteiner Klte-Autoantikrper

IgG Molekle

Spezifitt Anti-P

biphasische Antikrper

Biolog. Wirksamkeit abhngig vom Antikrper-Isotyp

abhngig von Temperaturamplitude

abhngig von Komplementaktivierung

Wolf D. Kuhlmann

Immunpathologie der Klteagglutinine

Komplementsystem

Neun Hauptkomponenten

Zwei Aktivierungswege

AK abhngige Aktivierung

Hmolysen: Typ II (Gell)

Roitt I, Brostoff J and Male D: Immunology, 3rd ed.

Die pathologischen Immunreaktionen (nach Gell)

Typ I Allergie vom Soforttyp, IgE vermittelte Hyper-

sensitivitt, z.B. Asthma, Urtikaria, Anaphylaxie

Typ II Zytotoxischer Typ (ADCC, Killer-Zellen),

Komplement vermittelte Zytolyse nach

Ag-AK-Komplexbildung auf Zellmembranen

Typ III Arthus-Typ, Immunkomplex-Krankheit,

Vaskulitis

Typ IV Zellulre Allergie vom Spttyp (DTH, komplexe

Immunreaktionen), z.B. Kontaktallergie

Wolf D. Kuhlmann

Die Immunreaktion vom Typ II

Lyse durch Zytotoxizitt:

Bindung von NK-Zellen und

Phagozyten an Zellmembran

gebundene Antikrper (Fc-Rezeptoren)

Komplement vermittelte Lyse:

Komplementbindung (C1qrs) an AK,

Aktivierung ber den klassischen Weg

Roitt IM, Brostoff J und Male DK: Kurzes Lehrbuch

der Immunologie, 2nd ed.

Hmolysen (Immunreaktion vom Typ II)

Intravasale Hmolyse

Antikrperbindung und Komplementbindung

Komplementaktivierung bis zur Bildung des lytischen Kompl. (MAC)

Zytolyse

Extravasale Hmolyse

Opsonisierung durch Beladung mit AK und sublyt. Komplementfaktoren

Bindung an Fc- und C3b-Rezeptoren des RES

Phagozytose der Erythrozyten im RES (Milz, Leber)

Wolf D. Kuhlmann

Grundlagen der Immunhmolyse - Zusammenfassung -

Immunpathologische Vorgnge - Beladung von Erythr. mit AK (Isotyp/Ag-Menge) u. Komplement - intravasale Hmolyse: vollstndige Aktiv. von Komplement - extravasale Hmolyse: unvollstndige Aktiv. von Komplement

Pathophysiologische Besonderheiten - IgG Antikrper: sublytische Komplementaktivierung (meist) - IgM Antikrper: vollstndige Komplementaktivierung (meist) (Temperaturoptimum)

Biologische Effekte der intravasalen Hmolyse - Aktivierung des Gerinnungs- und Kininsystems - Freisetzung von Mediatoren, z.B. C3a, C5a - Cave: pseudoallerg. Reaktionen, Kreislaufversagen, Schock

Wolf D. Kuhlmann

Antikrpernachweis im Labor

Hmagglutinationstest (verschiedene Varianten) - Nachweis von IgG und IgM Antikrpern -