Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen...
-
Upload
minnie-gerleman -
Category
Documents
-
view
104 -
download
1
Transcript of Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen...
![Page 1: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/1.jpg)
Klonale Selektion und Evolution
im Immunsystem
Modul 34X1
Prof. Dr. Markus Müschen
Molekulare Stammzellbiologie
http://www.lymphocytes.de/
![Page 2: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/2.jpg)
Funktionen des Immunsystems:
Abwehr von Infektionen
Unterscheidung von Fremd und Selbst
![Page 3: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/3.jpg)
Selbst-Ignoranz und Fremd-Erkennung
Erkennen
Lernen
Gedächtnis
Erworbene Immunität (Bsp. Kinderkrankheiten,
Impfungen) durch
von Antigen
![Page 4: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/4.jpg)
Werkzeuge des Immunsystems:
Antigenrezeptoren, „Seitenketten“
![Page 5: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/5.jpg)
Werkzeuge der Erkennung im Immunsystem sind Rezeptoren,
„Seitenketten“ (1897)
Seitenketten-Theorie, Paul Ehrlich
Spezifische Erkennung führt zur Stimulation und zur
Produktion löslicher „Antikörper“
![Page 6: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/6.jpg)
Die Anzahl möglicher Fremdantigene ist theoretisch
unbegrenzt, die Anzahl der erkennenden Rezeptoren nicht
Max Gruber, 1902
Problem der Seitenketten-Theorie
![Page 7: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/7.jpg)
Instruktion
Lamarck
Zellen des Immunsystems können ihre Antigenrezeptoren
(„Seitenketten“) so anpassen, daß sie Antigen binden.
![Page 8: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/8.jpg)
Instruktion vs Selektion
Lamarck Darwin
Zellen des Immunsystems können ihre Antigenrezeptoren
(„Seitenketten“) so anpassen, daß sie Antigen binden.
Zellen des Immunsystems werden positiv oder negativ
selektioniert, je nach dem ob ihr Antigenrezeptor an Antigen
bindet.
![Page 9: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/9.jpg)
Rezeptoren, Antikörper werden vom Antigen geformt, „instruiert“
Kontrollierte Denaturierung und Renaturierung von Serum
Globulinen in der Anwesenheit oder Abwesenheit von Antigen
Linus Pauling, 1940
Rezeptoren, Antikörper werden vom Antigen selektioniert
Anwendung der Evolutionstheorie auf die Entwicklung des
Immunsystems
Macfarlane Burnet & David Talmage, 1957
Instruktion vs Selektion
Lamarck Darwin
![Page 10: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/10.jpg)
By this art you may contemplate the
variation of twenty letters1
1Joshua Lederberg: Instructive selection and immunological theory.
Immunol Rev 1993, 185: 50-53
Lösung des Seitenketten-Problems:
Genetische Variabilität
![Page 11: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/11.jpg)
Variable Regionen von Antigenrezeptoren
lösen das Problem der Seitenkettentheorie
Entstehung von Variabilität
1. durch Rekombination
2. und Mutation
![Page 12: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/12.jpg)
Generierung eines theoretisch
unbegrenzten Rezeptor-Repertoires
durch somatische Rekombination
Rekombinatorische Vielfalt durch zufällige Kombination von
V, D und J Gensegmenten, die gemeinsam für eine Variable
Region kodieren
Variable Regionen definieren die Spezifität und die Affinität
gegenüber Antigen
![Page 13: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/13.jpg)
Entstehung Variabler Regionen in B Lymphozyten
7 VH Genfamilien 7 DH Genfamilien 6 JH Gene 9 CH Gene
V, variable
D, diversity
J, joining
Segmente im IGH Lokus, auf Chromosom 14q32
![Page 14: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/14.jpg)
DH DH
Entstehung Variabler Regionen in B Lymphozyten
![Page 15: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/15.jpg)
DNA Doppelstrangbrüche initiieren
Rekombinationsereignisse
DH JH
![Page 16: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/16.jpg)
DH JH
DNA Doppelstrangbrüche initiieren
Rekombinationsereignisse
![Page 17: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/17.jpg)
DH JH
5‘P
DNA Doppelstrangbrüche initiieren
Rekombinationsereignisse
![Page 18: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/18.jpg)
Keimbahnkonfiguration
Sacred geometry of chance1
1Sting, Ten Summoner's Tale, 1993
![Page 19: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/19.jpg)
DH-JH Genumlagerung
Entstehung Variabler Regionen, IGH
![Page 20: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/20.jpg)
VH-DH-JH Genumlagerung
Entstehung Variabler Regionen, IGH
![Page 21: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/21.jpg)
VH-DH-JH Genumlagerung
Entstehung Variabler Regionen, IGH
![Page 22: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/22.jpg)
VH DH JH
Complementarity determining region III:
durchschnittlich 10 Aminosäuren
Entstehung Variabler Regionen in B Zellen
![Page 23: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/23.jpg)
Rekombinatorische Vielfalt in
Variablen Regionen?
123 VH Segmente, davon nur 46 funktionell
27 DH Segmente
6 JH Segmente
19.926 Rekombinationsmöglichkeiten
davon nur 7.452 potentiell funktionell
![Page 24: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/24.jpg)
Rekombinatorische Vielfalt in
Variablen Regionen?
19.926 Rekombinationsmöglichkeiten
davon nur 7.452 potentiell funktionell
Zum Vergleich:
Von jedem beliebigen Antigen werden kurze Peptide auf MHC-Komplexen präsentiert.
Durchschnittliche Länge der Peptide: 9 Aminosäuren
Anzahl der Aminosäuren: 20
Benötigte Variabilität: mindestens 209, etwa 5.1 x 1011
![Page 25: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/25.jpg)
VH DH JH
Complementarity determining region III:
durchschnittlich 10 Aminosäuren
Zusätzliche Variabilität in den Fugen
zwischen VH, DH und JH Gensegmenten
![Page 26: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/26.jpg)
VH DH JH
C A R N F N W G S D Y D A F D I W
tgt gcg agg aac ttt aac tgg gga tcg gac tat gat gct ttt gat atc tgg
N-Nukleotide N-Nukleotide
VH DH JH
Zusätzliche Variabilität in den Fugen
zwischen VH, DH und JH Gensegmenten
![Page 27: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/27.jpg)
Somatische Rekombinationsereignisse
im Knochenmark
Rekombinase Aktivität: RAG1, RAG2
N-Nukleotid Diversität: TdT
![Page 28: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/28.jpg)
Lymphoide Vorläuferzellen: prä-B Zellen
im Knochenmark
![Page 29: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/29.jpg)
HSC
Pro-B
Pre-B
Mat. B
Etappen der frühen B Zell-Entwicklung
Keimbahn
DH-JH rearrangement
7 DH families7 VH families 6 JH Segments
DH-JH
7 VH families
![Page 30: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/30.jpg)
Keimbahn
DH-JH rearrangement
VH-DHJH rearrangement
7 DH families7 VH families 6 JH Segments
DH-JH
7 VH families
VH-DHJH
HSC
Pro-B
Pre-B
Mat. BErfolgreiche Umlagerung von V, D und J Segmenten ist notwendig für die Expression eines Antikörpers
Nur Zellen, die einen funktionellen Antikörper exprimieren, können überleben
Etappen der frühen B Zell Entwicklung
![Page 31: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/31.jpg)
Klonale Selektionstheorie (Burnet, 1957)
i. Die Fähigkeit, Antikörper zu produzieren, ist
genetisch kodiert
ii. Antikörper-bildende Zellen haben nur wenige
Spezifitäten
iii. Zellen werden durch Bindung an Fremd-Antigen
selektioniert und bilden große Klone gleichartiger
Tochterzellen
iv. Zellen, die Selbst-Antigen erkennen, werden
deletiert
![Page 32: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/32.jpg)
Vorhersagbarkeit des Ungewissen
i. Durch zufällige Rekombination von Gensegmenten
wird eine theoretisch unbegrenzte Anzahl von
Antigen-Spezifitäten generiert
ii. Die meisten dieser Spezifitäten sind nutzlos oder
Selbst-reaktiv
iii. Durch Selektion können theoretisch für jedes
denkbare Antigen in ausreichender Menge
passende Antikörper produziert werden
iv. Die Produktion von Selbst-reaktiven Antikörpern
wird verhindert
![Page 33: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/33.jpg)
Erkennen, Lernen und Gedächtnis:
ein bloßes Selektionsproblem?
![Page 34: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/34.jpg)
Plausibilität der klonalen
Selektionstheorie?
i. Antikörper sind relativ spezifisch
wenige Selbst-Antigene werden erkannt, möglicherweise deckt
das Repertoire auch nicht alle Fremdantigene ab
ii. Antikörper sind relativ unspezifisch
viele Antikörper erkennen Selbstantigen und werden deletiert.
Die verbleibenden Antikörper reichen möglicherweise nicht für
eine effektive Immunantwort aus
![Page 35: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/35.jpg)
Primäres und sekundäres
Antikörper-Repertoire
Weitere Diversifizierung des primären Antikörper-Repertoires durch
i. Rezeptor-Revision (Rekombination)
ii. Somatische Hypermutation (Mutation)
![Page 36: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/36.jpg)
Rezeptor-Revision durch
sekundäre VH Genumlagerung
Donor VH Rezipient VH JH
DNA Doppelstrangbrüche entstehen an kryptischen RSS Motiven im 3‘ Bereich rearrangierter VH Gensegmente
![Page 37: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/37.jpg)
Affinitätsreifung durch somatische
Hypermutation und klonale Selektion
I. II. III. IV.
![Page 38: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/38.jpg)
Affinitätsreifung durch somatische
Hypermutation und klonale Selektion
I. II. III. IV.
![Page 39: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/39.jpg)
Primär, IgD
Sekundär,CD38
Primärfollikel, IgD
Primäres und sekundäres
Antikörper-Repertoire
![Page 40: Klonale Selektion und Evolution im Immunsystem Modul 34X1 Prof. Dr. Markus Müschen markus.mueschen@uni-duesseldorf.de Molekulare Stammzellbiologie](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062622/55204d6249795902118b6664/html5/thumbnails/40.jpg)
Weiterführende Literatur:
ab 7. November unter
http://www.lymphocytes.de/
Fragen zur Vorlesung an: