1

KLJUČNI BIOMARKERI U PROCENI BOLA U GRUDIMA

S. Ćirić-Zdravković, S. Petrović-Nagorni, J. Glasnović, D. Đorđević-Radojković, G. Koraćević, M. Damjanović, N. Krstić,

D. Stanojević, S. Dakić

Klinika za kardiovaskularne bolesti, Klinički centar Niš

Sažetak

Pacijenti sa grudnim bolom imaju visoki mortalitet. Brza identifikacija visoko rizičnih pa-cijenata je ključna. Razvijeno je nekoliko strategija u dijagnostici akutnog koronarnog sindroma. Kod pacijenta sa ishemičnim tipom grudnog bola, elektrokardiogram (EKG) ima samo 50% senzitivnosti u dijagnozi akutnog miokardnog infrakta. Dodatno, srčani troponin T kao marker ćelijskog oštećenja nema maksimalnu vrednost približno 12 sati od početka simtoma. Dakle, dodatni markeri su neophodni u cilju popravljanja inicijalne dijagnoze i, takođe, mogu pomoći u rizik stratifikaciji. Uprkos kontiuiranom napretku u dijagnostičkim sredstvima, diferenciranje grudnog bola može biti teško, što potvrđuje podatak da se oko 2% infarkta otpušta iz koronarnih jedi-nica bez dijagnoze, sa mogućim kasnijim posledicama i nepovoljnim ishodom. Rana di-jagnoza miokardnog infarkta omogućuje brzo donošenje odluka za tretman, poboljšava ishod kod prezentiranih pacijenata sa simptomima grudnog bola. Upotreba biomarkera je kamen-temeljac sadašnje dijagnoze akutnog koronarnog sindroma. Vodiči preporuču-ju merenje nivoa srčanog troponina sa porastom i opadanjem nivoa, a glavni nedostatak je njegovo sporo pojavljivanje u sistemskoj cirkulaciji. Postoji još potreba za razvojem ranih markera koji mogu pouzdano isključiti akutni koro-narni sindrom (AKS), a takođe i otkriti miokardnu ishemiju u odsustvu reverzibilnog mio-kardnog oštećenja. U sadašnjem trenutku, pored napretka u izučavanju troponina, ističe se nedostatak ranog markera nekroze u prva 4 sata od početka, kao i senzitivnih i speci-fičnih markera ishemije. Uprkos razvoju centara grudnog bola i razvoju eseja visoke senzitivnosti i specifičnosti biohemijiskih markera miokardne nekroze, evaluacija i trijaža pacijenta sa grudnim bo-lom nejasne prirode ostaje izazov.

Uvod

Pacijenti sa grudnim bolom imaju visoki mortalitet, i predstavljaju oblast sa najtežom i najizazovnijom diferencijalnom dijagnozom, trijažom i stratifikaciju rizi-ka za lekare. Brza identifikacija visoko rizičnih pacijenata je ključna. Nekoliko strategija je razvijeno uključujući specifične simptome, znake, laboratoriska mere-nja, i imagining metode (1).

2

Često je novi početak grudnog bola znak miokardne ishemije ili, čak, mio-kardnog infarkta. Uprkos kontinuiranom napretku u dijagnostičkim sredstvima, on je još težak za diferencijaciju između benignog i potencijalno opasne prirode akut-nog grudnog bola. Procentualno, više od 5% pacijenata sa grudnim bolom u jedi-nicama koronarne nege pati ili će patiti od miokardnog infarkta koji nije bio pre-poznat kao akutni koronarni sindrom na prijemu. Konsekvence mogu biti kobne, posebno ako ti pacijenti ne budu primljeni zbog rešavanja aritmije. Komponenta insuficijencije u prepoznavanju preteće miokardne ishemije, izgleda, nije dovoljno sigurna kod netipičnog grudnog bola da diferencira dovoljno dobro preteću mio-kardnu ishemiju.Shoyec i saradnici su potvrdili da su pacijenti koji su imali dija-gnostičke testove tokom inicijalnog bolničkog prijema imali bolju prognozu.To ob-jašnjava zašto treba što pre napraviti brzu i tačnu dijagnostičku evaluaciju pri gru-dnom bolu (1).

Kod pacijenata sa ishemičnim tipom grudnog bola, elektrokardiogram (EKG) ima samo 50% senzitivnosti u dijagnozi akutnog miokardnog infrakta. Dodatno, srčani troponin T, kao marker ćelijskog oštećenja, nema maksimlnu vrednost pri-bližno 12 sati od početka simtoma. Dakle, dodatni markeri su neophodni u cilju po-pravljanja inicijalne dijagnoze i, takođe, kao pomoć u rizik stratifikaciji (1,2).

Uprkos razvoju centara grudnog bola i razvoju eseja visoke senzitivnosti i specifičnosti biohemijiskih markera miokardne nekroze, evaluacija i trijaža paci-jenta sa grudnim bolom nejasne prirode ostaje izazov. Prethodne studije su poka-zale da je kod 2 do 4% bolesnika sa grudnim bolom prisutnih u KJ, a koji su otpu-šteni nakon inicijalne evaluacije, kasnije utrđeno da su imali MI. Skorija analiza 10 689 pacijenta iz ACI-TIPI studije sugeriše da ovaj procenat može biti blizu 2% sa aproksimativno istom verovatnoćom za promašen MI 2,1% i promašaj nesta-bilne angine 2,3%. Uprkos relativno maloj frekvenci promašenih AKS, kliničke i medikolegalne konsekvence su visoke. I u ACI-TIPI studiji 30-dnevni mortalitet je bio procenjen kao 1,9 i 1,7 puta veći među pacijentima sa akutnim miokardnim infarktom i nestabilnom anginom, koji su bili poslati kući iz KJ, gde nisu bili prim-ljeni. U US, promašaj miokardnog infarkta je vodeći uzrok medicinskih tužbi protiv KJ i lekara primarne prakse.

Proces evaluacije pacijenta koji su primljeni u jedinice intezivne nege sa grudnim bolom označenih sa rizikom baziranim na stepenastom dijagnoctičkom pristupu, koji uključuje inicijalnu istoriju i fizički pregled praćen EKG-om i ne-ophodne serijske analize srčanih markera. Senzitivnost i specifičnost ranih mar-kera plak rupture ili nestabilnosti može biti od pomoći u pravljenju trijaže i tretma-nu odlučivanja i može dodati ili poduprti tradicionalne testove (2,3,4).

Otkriće biomarkera dovelo je do neslućenih mogućnosti u istraživanju ate-roskleroze i koronarne bolesti, rane dijagnostike i mogućnosti bolje stratifikacije rizika, biomarkerima usmerene terapije i boljeg određivanja kratkoročne i dugo-ročne prognoze bolesnika. Mnogi biomarkeri poseduju izuzetno visoku speci-fičnost i senzitivnost, kao i pogodno vreme pojavljivanja i isčezavanja iz plazme. Otkriveni su markeri koji dominatno odražavaju procese inflamacije, tromboze/fi-brinolize, neurohumoralne aktivnosti, intraplak nestabilnosti, drugim rečima, bolje odslikavaju vulnerabilnog pacijenta, vulnerabilni plak i vulnerabilnu krv. U cilju osvetljavanja svih ovih aspekata koronarne bolesti, preferira se multimarkerski pristup u dijagnozi i stratifikaciji rizika svakog pacijenta ponaosob. Međutim, svi

3

problemi još nisu adekvatno rešeni, u prvom redu nedostatak specifičnih i senzi-tivnih markera ishemije i markera koji bi pokrili vremenski prozor prva četiri sata od početka simptoma (3,4,5).

Po podacima Nacionalnog vodiča dobre kliničke prakse za bol u grudima iz 2002, analizom podataka ZZHMP u Nišu, kardialni bol u grudima je bio zastupljen kod 1618 od 2068 bolesnika (78%), a AKS je bio prisutan kod 88 od 2068 bole-snika (4,4%), a stabilna angina kod 676 bolesnika (32,7%) sa bolom u grudima. AKS ili stabilnu anginu je imalo 854 od 2069 (41,3%) bolesnika sa bolom u grudi-ma. To se slaže sa serijom Herlitz (1995), gde je nađeno 40% ishemije kod ovih bolesnika. U pomenutom vodiču iz 2002. godine se, takođe, nalaze preporuke praćenja biohemijskih markera miokardne nekroze, koji objedinjuju upotrebu CK-mb Mass, Troponina i mioglobina. I u ovim preporukama se ističe upotrebna vre-dnost troponina T i I, uz poštovanje vremenskog uzorkovanja i praćenje kinetike ovih enzima u akutnim koronarnim sindromima, kao i njihova sposobnost da stra-tifikuju kratkoročni i dugoročni rizik pacijenata sa AKS. Normalno je da su ove preporuke proistekle iz Vodiča ESC i AHA za dijagnostiku i stratifikaciju rizika pa-cijenta sa APNS i NSTEMI.

U vreme pisanja Vodiča nije bilo podataka o tome koliko se pacijenata, od kojih neki dolaze sami ili iz Domova zdravlja, prima u stacionarne ustanove i/ili koronarne jedinice (urgentni centar, urgentna prijemna ambulanta, koronarne je-dinice, jedinice bola u grudima). U izradi je novi Vodič kliničke prakse gde će se, verovatno, ovi podaci inovirati i objediniti (6,7,8).

Iz dostupnih podataka za našu zemlju za 2006, akutni koronarni sindrom je odgovoran za 57,7% (7947 bolesnika) svih smrtnih ishoda od ishemijske bolesti srca, od 20545 obolelih od ovog sindroma. U toj populaciji obolelih, 14 384 je imalo akutni infarkt miokarda, a 6 165 nestabilnu anginu pektoris. Stopa smrtnosti u grupi sa nesta-bilnom anginom je bila oko 13%, a u slučaju akutnog infarkta miokarda oko 55%.

Evaluacija pacijenta koji su primani u bolnice sa žalbom na grudni bol ili druge znake i simtome sugestivne akutni koronarni sindrom oni su vremenski zahtevni, skupi i problematični. Skorija istraživanja ukazuju na strmi uspon bio-markera nekroze (srčani troponini I i T) kao i drugih: inflamatorni citokinini, celu-larne athezione molekule reaktanti akutne faze, plak destabilizacije. I biomarkeri rupture plaka, biomarkeri ishemije i biomarkeri miokardnog naprezanja mogu obezbediti raniju procenu ukupnog pacijent rizika i dodatno identifikovati pacijente za visoki rizik nepovoljnih događaja. Svrha ove revije je da obezbedi uvid u patofi-ziologiju kliničke i analitičke karakteristike nekoliko biomarkera koji imaju potenci-jalnu kliničku upotrebljivost u identifikaciji AKS pacijenta. Ovi biomarkeri demon-striraju obećanje i nadu da će biti istinski evaluirani za komercijalnu implataciju u rutinskoj klinici i laboratorijskoj praksi (7,8,9).

Milioni pacijenta sa grudnim bolom se primaju u toku godine u bolnice, a mnogi imaju prezentaciju sa drugim simptomima potencijalno indikativnim za ishemiju. Značajna populacija ima sumnju na AKS, mada su novi biomarkeri, na primer srčani troponini, povećali našu sposobnost za detekciju i/ili isključivanje sr-čanog oštećenja, a normlne troponin vrednosti nisu pokazatelj da nema rizika. Skora istraživanja ukazuju na strmi uspon biomarkera, nekroze, infamacije, infla-matornih citokina, celularnih athezionih molekula, reaktanta akutne faze, plak de-stabilizacije, markera rupture plaka, ishemije, i biomarkera miokardnog napreznja

4

koji mogu obezbediti ranu procenu svih pacijenta u riziku i dodatno identifikovati pacijente sa visokim rizikom za nepovoljne događaje.

Slika 1. Preporuka iz nacionalnog vodiča kliničke prakse za preventivni,

dijagnostički i terapijski pristup bolesnicima sa bolom u grudima

Svrha nove ere je da obezbedi pregled patofiziologije i kliničkih i analitičkih karakteristika nekoliko biomarkera koji mogu imati potencijalnu kliničku upotrebljivost u identifikaciji pacijenta u riziku. Ovi bimarkeri su demonstrirali obećanje i nadu da će biti mnogo pouzdaniji u evaluaciji u rutinskoj kliničkoj i laboratorijskoj praksi.

Novi srčani biomarkeri su razvijeni da mere uticaj svakog od ovih faktora.

5

Tabela1. Srčani biomarkeri

Markeri inflamacije plak nestabilnosti

Markeri miokardne nekroze

Markeri hemodinamskog stresa

Markeri ishemije

hsCRP IL-6 VCAM-1 ICAM-1 MPO P-selektin SolubilniCD40 ligand TNF-α Lp-PLA2 Le D-dimer Von Willebrad faktor Cholin PAPPA

Myoglobin GPBB FABP CK-MB mass Troponin I Troponin T hs Troponin

BNP NT-proBNP

FFAu IMA

Markeri srčane ishemije

Skorije publikacije su eksplorirale racionalu za dijagnostikovanje miokard-ne ishemije u napredovanju ili u odsustvu javljanja ireverzibilnog oštećenja. Ek-splicitni cilj je određivanje mikro-cirkulatornog toka da se prevenira čak i minorni infarkt, a samo marker koji prethodi nekrozi i dozvoljava prevenciju konsekvenci može ispuniti kliničke potrebe. Marker srčane ishemije takođe može biti od značaja u razlikovanju akutnog miokardnog infarkta (MI) od neishemiskih uzroka miokardne nekroze, što dovodi do porasta u srčanim troponinima (9,10).

Opservirani porast slobodnih masnih kiselina nevezanih za albumine (FFA) u krvi u akutnoj miokardnoj ishemiji bio je skorije evaluiran za ranu identifikaciju srčanog oštećenja. Dve grupe istraživača preliminarno su studirale senzitivnost ovog markera u pacijent prezentaciji u odeljenju intenzivne nege, što je pokazalo da se FFA elevacija se pojavljuje znatno pre drugih, tradicionalnih markera srča-ne nekroze. Senzitivnost FFA na prijemu bila je>90% u obe studije.

U serumu normalnih osoba, više kobalta je sekvstrirano od albumina, ostavljajući manje kobalta da reaguje sa indikatorom. Obratno, u serumu pacije-nata sa ishemijom, manje kobalta je vezano za ishemija-modifikovani albumin (IMA), ostavljajući više slobodnog kobalta da reaguje sa indikatorom. Signifi-kantne promene u vezivanju kobalta za albumin bile su dokumentovane da se po-javljuju u minutama nakon tranzitorne ishemije indukovane balon angioplastikom i vraćaju se na bazalne nivoe u roku od 12 časova. Međutim, porast u IMA može se, takođe, opservirati tokom ishemije vezane za oštećenje organa van miokarda. Fundamentalni zaključak za sve markere ishemije jeste da nema zlatnog standar-da za dijagnozu srčane ishemije (9,10).

6

Biohemijski vodič

AKS reflektuje konstelaciju kliničkih simptoma uzrokovanih akutnom mio-kardnom ishemijom. S obzirom na njihov visoki rizik za srčano umiranje ili ishe-mijske komplikacije, pacijenti sa AKS moraju biti identifikovani među 8 miliona pacijenata sa netraumatskim grudnim simptomima prezentiranih u hitnoj evalu-aciji svake godien u US. U praksi se koriste termini suspektan, ili mogući AKS, koji se često upotrebljavaju od medicinskog personala rano u procesu evaluacije da opišu pacijente kod kojih kompleks simptoma je konzistentan sa AKS a dija-gnoza nije još konkluzivno postavljena. Važno je reći da je AKS kompleksni sin-drom sa heterogenom etiologijom analognom sa anemijom ili hipertenzijom. Naj-češći uzrok je ateroskleroza koronarnih arterija sa erozijom i rupturoma teroskle-rotskog plaka, ekspozicijom visokoprokoagulantnog sadržaja iz ateromskog je-zgra prema cirkularajućim trombocitima i koagulacionim proteinima, što kulminira formiranjem intrakoronarnog tromba (1,11).

Bihemijski markeri

Miokarda nekroza je udružena sa oslobađanjem strukturalnih proteina i drugih intracelularnih makromolekula u srčani intersticijum, kao posledica pore-mećaja integriteta ćelijske membrane. Biomarkeri miokarde nekroze uključujući srčani troponin I i T (cTnI i cTnT) CK, mioglobin. Na bazi poboljšane senzitivnosti i superiorne tkivne specifičnosti komparirane sa drugim raspoloživim biomarkeri-ma nekroze, srčani troponin je perferabilni biomarker za detekciju miokardnog oštećenja. Dijagnoza akutnog u razvoju ili svežeg Mi zahteva nalaze tipičnog porasta i/ili pada markera nekroze, u sprezi sa kliničkim dokazima (simptomi, ili EKG) koje uzrokuje miokardno oštećenje. Zato što je prepoznavanje akutnog Mi važno za prognozu i terapiju merenje biomarkera nekroze je indikovana kod svih pacijenta sa suspektnim AKS. U suprotnosti sa CK cTnI i cTnT postoje izoforme koje su jedinstvene za srčane miocite i mogu biti merene esejima monoklonalnih antitela specifičnih za epitope srčane forme. Prednost srčanih troponina nad dru-gim markerima bila je čvrsto proverena u kliničkim studijama. Testiranje za srča-ne troponine je povezano sa malim falš pozitivnim rezultatima u okolnostima kon-komitantnog skeletnomišićnog oštećenja, posle traume ili hirurgije i, takođe, obe-zbeđuje superiornu diskriminaciju miokardnog oštećenja ako je koncentracija CK-MB normalna ili minimlno povećana.Još više je povezanost između porasta kon-centracije srčanog troponina i visokog rizika rekurentnih srčanih događaja kod pa-cijenata sa normalnom serum koncentracijom CK-MB i suspektnim AKS, bila po-tvrđena u kliničkoj parksi. Specifičnost CK-MB može se smanjiti u okolnostima velikog oštećenja skeletnih mišića. Serijskim merenjem dokumentuje se karakte-rističan porast i/ili pad, kao važan za dijagnozu MI (1,8,12).

Mioglobin deli ograničenja ovog markera zbog visoke koncentracije u ske-letnim mišićima. Međutim, zbog njegove male molekulske težine i konsekventog brzog izlučivanja u okolnostima miokardne nekroze, on je zadržao vrednost kao vrlo rani marker Mi. Kliničke studije su pokazale da kombinovana upotreba mio-globina i više specifičnih amrkera nekroze (troponin ili CK-MB) mogu biti korisni za rano isključivanje MI. Multimarker strategija, koja uključuje mioglobin, kako se

7

pokazalo, identifikuje pacijente sa mI mnogo brže nego laboratorijski bazirano od-ređivanje jednog markera.

Optimalno vreme za uzimanje uzoraka

Optimalno vreme za uzorkovanje za merenje biomarkera za Dg MI zavisi od osobina raspoloživih biomarkera i pacijent povezanih faktora (vreme i trajanje simptoma do kliničke perzentacije i verovatnoće AKS). CK-MB raste unutra 3-4 sata posle početka miokardnog oštećenja a pada na normalu za 48-72 sata. Srčani troponini rastu u vremenskom toku slično sa CK-MB, ali mogu ostati pove-ćani za 4-7 dana za cTnI i 10-14 cTnT. Inicijalno oslobađanje srčanih troponina je iz citozolskog dela, koji čini 3-8% a sledi ga sporije disperzija iz degradiranih kardijalnih miofilamenata, odgovorna za produžen kinetički profil. Nasuprot tome, mioglobin koncentracija počinje da raste rano - 1 sat posle početka miocitnog oštećenja i vraća se na normalu tokom 2-24 časa. Serum koncentracija CK-MB i srčani troponin tipično ne dozvoljavaju vrlo ranu detekciju miokardne nekroze i ne može se reći da postoji maksimalna senzitivnost ovih markera tokom 6 ili više sati posle početka MI. Kod većine pacijenata, krv za obavljanje testiranja u hospitalnoj prezenatciji potrebno je uzeti 6-9 sati posle početka simptoma da se obezbedi adekvatna klinička senzitivnost za detekciju MI. Poboljšanje u analitičkim perfor-mansama troponin eseja, testiranjem između 6 i 9 sati posle početka simptoma, očekuje se optimalna senzitivnost kod većine pacijenta. Kod pacijenta kod kojih je inicijalni uzorak negativan, a ima intermedijarni i visoki klinički indeks sumnje ili kod kojih se ishemični simtomi ponavljaju, ponavlja se testiranje na 12-24 sata. Među pacijentima bez ST elevacija, takvo testiranje povećava proporciju paci-jenta sa miokarndim oštećenjem od 49% a 68% na 8 sati povećanja tačnosti pro-cena rizika. Mnogo češće rano testiranje srčanih toponina I ili CK-MB naročito u kombinaciji sa mioglobinom može serazmatrati kao jedan postupak za povećanje rane detekcije infarkta i ranije započinjane tretmana.Ova strategija takođe poka-zuje vrednost u studijama za isključivanje MI. Napominje da se treba koristiti CK-MB mass (1,8,13).

Pacijenti prezentirani tokom 6 sati od početka simptoma mogu imati ne-gativni rezultat za serumsku koncentraciju biomarkera nekroze. Međutim, zbog kritičnog odnosa između brze terapije i ishoda kod pacijenta sa STEMI, terapija se ne sme odlagati čekajući potvrdu biomarker merenja.

Prisustvo srčanog troponina u perifernoj cirkulaciji je indikativno za mio-kardno oštećenje. Porast koncentracije troponina povezan je sa većom komple-ksnošću i ozbiljnošću lezije, mnogo češće vidljivim trombom i mnogo ozbiljnijim narušavnjem krvnog toka u odgovornoj arteriji. Porast koncentracije toponina je udružen sa oštećenjem miokardnog tkiva ili mikrovaskularnom perfuzijom i hipotezom da je reflekcija embolizacije trombocitnih agregata u distalni deo koronarne arterije. Štaviše, porast koncentracije toponina bio je povezan sa većom verovatnoćom lošeg ishoda tokom angioplastike uključujući vrlo spor tok (tzv no reflow) uprkos otvorenosti epikarne arterije u kliničkom sindromu za koji se veruje da je rezultat distalne mikrovaskularne opstrukcije. Napreci u razume-vanju patobiologije AKS potenciraju da u ovom fenomenu miokroemboliazcije i mikrovaskularne opstrukcije ima važnih medijatora neopvoljnog ishoda. Ako je

8

tako očigledna povezanost između miokroembolizacije i oslobađanja srčanih troponina je povezana, bar delimično i čvrste povezanosti između ovog bimarkera i subsekventih rekurentnih kliničkih događaja.

Krvna koncentracija biomarkera nekroze pokazuje konzistentni odnos sa kratkoročnim i dugoročnim mortalitetom.Srčani troponin imao je proverenu vre-dnost kao potencijalni nezavisni indikator rizika umiranja i rekurentnih ishemičnih događaja među pacijentima prezentiranih sa AKS.Posle inicijalne dijagnoze APNS ili NSTEMI merenje biomarkera je korisno za ponovne procene rizika, pro-cena veličine infarkta i detekcija novih ili rekurentnog miokardnog oštećenja. Sr-čani troponini su preporučeni markeri za detekciju novih infarkta. Rutinsko mere-nje biomarkera miokardne nekroze posle nekomplikovane PCI dodaje procenu dugoročne prognoze rizika.

Neinvazivna procena reperfuzije, jedan od najvećih izazova odlučivanja kod bolesnika sa STEMI u intenzivnoj nezi kod kojih treba uraditi urgentnu aktete-rizaciju posle fibrinolitičke terapije. Obrazac porasta i pada biomarkera nekroze može pomoći u neinvazivnoj proceni uspeha reperfuzije u infarkt odgovornoj ko-ronarnoj arteriji. U ranim iskustvima sa fibrinoliticima bilo je primećeno da je re-perfuzija okludirane arterije praćena abrupnim skokom u serumskoj CK nakon ra-nog vrha, nalaz koji se pripisuje ispiranju proteina iz oštećenih ćelija u vreme obnavljanja protoka krvi. Istraživači su prepoznali da brzina porasta u biomarke-rima nekroze prvih nekoliko sati posle reperfuzione terapije obezbeđuje inflama-ciju u odnosu na otvorenost infarkt odgovorne arterije. Mioglobinu se poklanja najviše pažnje za ove svrhe zato što njegova mala molekulska težina i konse-kventi brzo oslobađanje brzo ispiranje mioglobina cTnT i cTnI i CK-MB imaju mo-guće prediktivne vrednosti za otvorenost infarktne arterije.

RANI MARKERI NEKROZE MIOKARDA

Mioglobin

Mioglobin se javlja kao najbolji raspoloživi rutinski marker za rano otkriva-nje akutnog miokardnog infarkta. Posle početka bola, mioglobin dostiže elevirane serumske koncentracije unutar dva sata i dostiže najvišu vrednost za 4 do 6 časova. Ovo rezultira visokom senzitivnošću za detekciju miokardnog infarkta kad se isključe bolesnici sa traumom ili bubrežnom insuficijencijom. Međutim, specifičnost mu je niska zato što se povećani nivoi opserviraju u nekardijalnim stanjima i negativne prediktivne vrednosti opadaju brzo posle početka simptoma, jer mioglobin ima kratak poluživot (8,14).

Mioglobin ima najmanju molekulsku težinu i oslobađa se mnogo brže nego CK-MB i srčani troponini tokom akutnog MI. Kao rezultat, serumski mioglobin ni-voi rastu brže nego CK-MB, dostižući dvostruke vrednosti u roku od 2 sata sa vrhuncem u toku 4 sata od početka simptoma. Mioglobin dostiže maksimalnu dijagnostičku senzitivnost tokom 5 sati od početka simptoma. Novija monoklo-nalna imunoesej tehnika pokazuje veću senzitivnost i specifičnost mioglobina za akutni MI u bolesnika tretiranih u toku 3 sata od početka simptoma. Senzitivnost mioglobina u vreme prezentacije u hitnoj službi bila je 49%, prelazeći onu CK-MB ili troponina, ali je specifičnost samo 87%. Jedna studija je evaluirala sposobnost

9

mioglobina za rizik stratifikaciju bolesnika hitne službe sa potencijalnom AKS i na-šla da elevirani mioglobin predviđa 3.4 puta rizik nepovoljnih kardiovaskularnih događaja i identifikuje neke visoko rizičke bolesnike koji nisu bili identifikovani po kliničkim karakteristikama, CK-MB, ili srčanog troponina T.

Glikogen fosforilaza BB

Humana glikogen fosforilaza GPBB postoji u obliku tri izoenzima - u mo-zgu, mišićima i jetri. Izoenzim BB glikogen fosorilaze B pretežno se nalazi u mio-kardu, gde ima značajnu ulogu u regulaciji metabolizma ugljenih hidrata mobiliza-cijom glikogena. Fiziološka uloga ovog enzima se sastoji u obezbeđivanju energi-je za mišićne kontrakcije. Stepen pretvaranja ovog enzima u drugi oblik zavisi od metaboličkog stanja miokarda, i pri tkivnoj hipoksiji fosforilaza kinaza prevodi GPB u aktivniji oblik GPA. U tom procesu se stvara rastvorljivi oblik, citoplazma-tični oblik, formiranja visokog koncentracionog gradijeta GPBB i izlučivanja iz kar-diomiocita, shodno povećanoj permeabilnosti ćelijskih membrana. Mada je ovaj enzim proučavan dugo godina, tek poslednjih desetak godina se preporučuje kao rani marker infarkta miokarda. Aktivnost izoenzima GPBB povećava se između 1 i 4 sata od pojave bola nakon infarkta miokarda. Pošto se u krvi nalazi mikro-gramska količina ovog markera (0,6-4,0 mikrog/L), za određivanje njegove kon-centracije moraju se koristiti osetljive imunoenzimske metode. Utvrđeno je da je GPBB uporediv sa CK-MB u dijagnostičkoj specifičnosti, mada se pojavljuje mno-go ranije. Takođe se predlaže kombinovana upotreba GPBB kao ranog i TnI kao kardiospecifičnog merkera. Normalna vrednost kod zdravih je 3-4 ng/ml. Ovaj en-zim se odražava 6 časova u cirkulaciji, treba da nestane za 8-12 sati, i poseduje dosta visoku senzitivnost i specifičnost.

FABP

Pošto mioglobin nije specifičan samo za oštećenja srčanog mišića, pažnja je usmerena na druge proteine malih molekulskih masa, kao ranih potencijalnih markera. Takav protein je tzv. FABP, odnosno srčani protein koji se vezuje za ma-snu kiselinu (14-15 kDa), koji funkcionišu kao prenosnici dugolančanih masnih ki-selina. Nađen je u citoplazmi, gde ima značajnu ulogu u metabolizmu lipida. Me-đutim, slično mioglobinu i FABP se nalazi u značajnim količinama u skeletnim mi-šićima. Zato se značajna dijagnostička strategija u primeni ovog proteina ostvaru-je preko odnosa mioglobin/FABP. Protein vezane masne kiseline (FABP) je, sli-čno, bio predložen za rani plazma marker AKS. Oslobađanje i kinetika FABP usko odgovara onom kod mioglobina,ali relativno male plazma referentne kon-centracije FABP čine ga superiornim prema mioglobinu za monitoring miokar-dnog oštećenja. Određuje se i kvantifikuje ELISA testovima a analiza traje manje od 10 minuta (8,12).

Karakteristike oslobađanja FABP iz oštećenog miokarda blisko odgovaraju onom kod mioglobina. Kod pacijenata tretiranih standardnom trombolitičkom tera-pijom nakon AMI, pik plazma koncentracije FABP i mioglobina su dostignuti apro-ksimativno 4 sata nakon prvih simptoma,dok je za CK bilo potrebno 12 sati. Dalje, plazma FABP i mioglobin se vraćaju na referentne vrednosti tokom 24 sata nakon

10

AMI, indikujući upotrebljivost oba markera, naročito za dijagnostiku rekurentnog infarkta. Međutim, za AMI pacijente koji nisu tretirani trombolizom, pik nivoi su dostizani aproksimativno za 8 sati nakon AMI, a povećane plazma FABP i mioglobin koncentracije se nalaze od 24 do 36 sati nakon početka grudnog bola.

U odnosu na protein eliminaciju iz plazme, FABP i mioglobin,za razliku od velikih srčanih enzima, uklanjaju se iz cirkulacije predominantno renalnim kliren-som.Ovo objašnjava ne samo njihov brzi klirens iz plazme nakon AIM, već, tako-đe, i održavanje relativno niske plazma koncentracije ovih proteina kod zdravih in-dividua. Plazma koncentracija kod zdravih determinisana je uglavnom oslobađa-njem proteina iz skeletnih mišića zato što je njihova ukupna masa daleko veća nego srčanog mišića. Sadržaj FABP u skeletnim mišićima je relativno mali, kom-parirano sa mioglobinom, referentne koncentracije FABP u plazmi su relativno male. Uloga bubrega u klirensu FABP i mioglobina iz plazme ukazuju na to da će se porast plazma koncentracije ovih proteina naći kod bubrežne insuficijencije. Zaista, bilo je saopšteno da pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i normalnom srčanom funkcijom pokazuju nekokliko puta veću koncentraciju oba FABP i mioglobina.

Potencijalni nedostatak upotrebe FABP kao plazma markera za monitoring miokardnog oštećenja je njeno prisustvo u značajnoj količini na samo u srčanom mišiću već, takođe, u ćelijama skeletnog mišića.Tačna dijagnoza AMI može biti otežana u slučajevima sa ekstenzivnim oštećenjem skeletnih mišića, postopera-tivnim stanjim ili pri intenzivnom fizičkom naporu. Međutim, ovaj problem se može prevazići kombinovanim merenjem mioglobina i FABP koncentracija u plazmi i isticanjem odnosa ovih, zato što je ovaj plazma odnos refleksija odnosa u kojima se ovi proteini pojavljuju u aficiranim tkivnim ćelijama. Oni se razlikuju između sr-čanog mišića (mioglobin: FABP 4 do 5 odnos) i skeletnih mišića (mioglobin: FABP odnos 20 do 70), zavisno od tipa mišića (8,12).

Dijagnostička senzitivnost za detekciju AMI bila je bolja za FABP nego za mioglobin ili CK MB, specijalno u ranim satima nakon početka simptoma. Dija-gnostička senzitivnost je bila signifikantno najveća za FABP 78%, nego za mio-globin 53%, ili CK MB aktivnoat 57%. Na prvi pogled može izgledati kao iznena-đenje da FABP se pojavljuje kao jedan najraniji marker za detekciju AMI, pre ne-go mioglobin. Sada je čvrsto dokumentovano da pacijenti sa nestabilnom angi-nom pectoris, koji pokazuju signifikantan porast plazma koncentracije TnT (više od 0.2 unko g/L) imaju prognozu isto tako ozbiljnu kao pacijenti sa potvrđenim AMI. Ove opservacije se, najverovatnije, odnose na pojavu minor myocardial cell ncrosis kod tih pacijenata. Kod pacijenata sa nestabilnom anginom pectoris, ustvari, postoji minorni MI, i prednosti FABP za ranu procenu oštećenja mogu se upotrebiti. Važno je da su svi pacijenti koji su imali povećanu koncentraciju FABP na 6 sati pokazali povećanje TnI vrednosti na 12 sati od prijema. Ovi preliminarni podaci sugeriraju da FABP može identifikovati (akutna) minorna miokardna ošte-ćenja sa sličnom senzitivnošću kao za TnI, ali na ranijoj tački nakon prijema paci-jenta (13,14).

Ograničenje upotrebe markera ćelijske nekroze za procenu oštećenja tkiva je vremensko zakašnjenje između početka nekroze i pojavljivanja marker prote-ina u plazmi. Ovo objašnjava zašto su, dva do tri sata nakon početka AMI, perfor-manse takvih markera generalno insuficijentne za donošenje kliničkih odluka. Po-

11

stoji pristup daljem poboljšanju dijagnostičkih performanci plazma markera u ra-nim časovima nakon AMI kako bi se prevazišao problem gornjih referentnih kon-centracija definisanih za primenu u identifikaciji nisko rizičnih pacijenata koji mo-gu biti bez EKG promena, kao i sa dva negativna rezultata protein markera,i za koje rani otpust može biti bezbedna opcija.U drugoj EUROCARDI Multicenter Tri-al, autori su proučavali da li pacijenti primljeni sa suspektnim AMI bez EKG pro-mena AMI mogu biti isključeni esejima FABP, ili uz mioglobin,ili CK MB mass u dve serije krvnih uzoraka sakupljenih nakon prijema i 1 do 3 sata nakon toga. Ra-di komparacije, TnT bio je meren u trećem uzorku uzetih 12 do 36 sati nakon pri-jema. Preliminarni rezultati iz ove studije otkrili su da dve negativne marker kon-centracije tokom 3 sata od prijema isključuje AMI sa vrlo visokom negativnom prediktivnom vrednošću (preko 90%) i sa najvećom vrednošću za FABP (nega-tivna prediktivna vrednost 98%), slična onoj za TnT elevaciju (≥0.1µg/L) u uzorci-ma uzetim 12 do 36 sati nakon prijema. Ovi podaci ukazuju na odličnu upotreblji-vost FABP za ranu trijažu i rizik stratifikaciju pacijenata sa grudnim bolom.

Ograničenja u upotrebi FABP kao dijagnostičkog plazma markera u kli-ničkim okolnostima uključuju: 1) relativno mali dijagnostički prozor koji se prostire na samo 24 do 30 sati nakon početka grudnog bola; 2) njegova eliminacija iz pla-zme je uglavnom renalni klirens,koji može da prouzrokuje falš visoke vrednosti kod slučajeva sa bubrežnom malfunkcijom. FABP za ranu dijagnozu AMI: jedin-stvena opservirana superiornost FABP iznad mioglobina ukazuje da optimalni set biohemijskih markera mišićne nekroze za procenu AKS može biti veći za FABP zajedno sa TnT i TnI.

MARKER PROTROMBOTSKOG STANJA

D-dimer

Kao rezultat ranih istraživanja, jedan od takvih fizioloških markera za eva-luaciju pacijenata u ED sa grudnim bolom je saopšten od Byes-Genis. D-dimer je krajnji produkt tekućeg procesa formiranja tromba i disolucije koji se pojavljuje na mestu aktivnog plaka u AKS i to je poces koji prethodi miokardnom ćelijskom oštećenju i oslobađaju proteinskog sadržaja. On je dektetibilan rano i ostaje elviran danima. Štaviše, on može biti detektovan fiziološki marker u nestabilnom plaku, čak i kad troponin i CK-MB nisu oslobođeni. Tako potencijano identifikuju visokorizične pacijente koji drukčije mogu biti previđeni. Evaluacija dijagnostičke upotrebe d-dimera je sigurnija od mnogo konvencionalne strategije kod pacijena-ta sa moguće ishemičnim grudnim bolom. U kontekstu komponetata stepena pri-stupa dijagnozi, koja uključuje anamnezu i fizikani pregled EKG, CK-MB, pokaza-lo se da upotreba d-diemer eseja pri pragovnoj vrednosti od 500µg/L povećava dijagnostičku senzitivnost za AMI od 73 na 92%. Mada su d-dimer nivoi bili pove-ćani kod pacijenata sa subsekventnom kliničkom dijagnozom nestabile angien, dodatak d-dimera na Dg APNS EKG i srčane markere ne popravlja senzitivnost za ovu dijagnozu.

U dodatku, troponin testiranje koje je postalo glavni sudija za rizik stratifika-ciju pacijenata sa grudnim bolom nije vrednovano u komparaciji i korelaciji sa po-višenim D-dimerom. Konačno, D-dimer ne poboljšava ranu detekciju pacijenata

12

sa nestabilnom anginom i, slično pacijentima sa AMI, povećava rizik dijagnosti-čkih promašaja. Važno je primetiti da D-dimer novoi mogu biti prisutni i kod drugih bolesti koje uzrokuju trombozu, kao što je PE, tako da specifičnost može biti limi-tirana generalno u populaciji sa grudnim bolom. Dokaz troponina je znak formira-nja tromba i jedina potencijalna korist i drugih fiziloških markera može biti sposo-bnost za identifikaciju čak i arnije onih pacijenta koji mogu imati naročitu korist od potentnih antikoagulanasa i antitrombocitne terapije. Inkorporacija D-dimera, koji, slično mioglobinu, ima ograničenu specifičnost, ali i prednost rane detekcije u multimarker strategiji sa toponinom ili drugim markerima može obezbediti ranije i mnogo efektivniju rizik sratifikacju nego bilo koji pojedinačni marker.

Konačno, kako se mi krećemo prema markerima rane faze u patofiziloškim procesima plak rupture i plak nestabilnosti to može biti od velike koristi jednosta-vna identifikacija pacijenta rano sa grudnim bolom a koji mogu imati AKS i poten-cijano ubrzanu trijažu i terapiju dakle realnu upotrebu eseja za merkere kao što je D-dimer koji mogu indikovati subkliničku aptofizilošku aktivnost u ateroskle-rotskom plaku. Povećanje D-dimera, slično CRP-u, kako se pokazalo, povećava rizik za buduće srčane događaje. Tako ovi markeri proizvode više nego nishodne struktralne konsekvence plak rupture i mogu ultimativno imati čak i veću važnost u definisanju asimptomatske populacije na riziku za koronarnu bolest, za koje du-gotrajni agresivni ili sekundarni tretman strategija može biti od naročite koristi.

D-dimer je jedan od fizioloških markera za evaluaciju pacijenata sa gru-dnim bolom u hitnim službama. D-dimer je krajnji produkt tekućeg procesa formi-ranja tromba i njegove disolucije koji se pojavljuje na mestu aktivnog plaka u AKS i to je poces koji prethodi miokardnom ćelijskom oštećenju i oslobađanju protein-skog sadržaja. On je dektetibilan rano i ostaje povišen danima. Štaviše, on može biti dektektovan kao fiziološki marker u nestabilnom plaku, čak i kad troponin i CK-MB nisu oslobođeni, te se tako potencijalno identifikuju visokorizični pacijenti koji drukčije mogu biti previđeni. Evaluacija dijagnostičke upotrebe d-dimera je si-gurnija od konvencionalnih markera kod pacijenata sa moguće ishemičnim grud-nim bolom. U kontekstu komponenata stepena pristupa dijagnozi koja uključuje anamnezu i fizikani pregled EKG, CK-MB, pokazalo se da upotreba D-diemer eseja pri pragovnoj vrednosti od 500µg/L povećava dijagnostičku senzitivnost za AMI od 73 na 92%. (7,8)

D-dimer ima malu specifičnost, jer se oslobađa kod drugih akutnih stanja prezentovanih grudnim bolom, najznačajnije tokom akutne plućne tromboembo-lije i tokom akutnog aortnog sindroma tj. disekatntne anuerizme aorte.

Konačno, D-dimer ne poboljšava ranu detekciju pacijenata sa nestabilnom anginom i, slično pacijentima sa AMI, povećava rizik dijagnostičkih promašaja. Važno je primetiti da D-dimer novoi mogu biti i u drugih bolesti koje uzrokuju trob-mozu kao što je PE, tako da specifičnost može biti limitirana generalno u popula-ciji sa grudnim bolom. Dokaz troponina je znak formiranja tromba i jedina poten-cijalna korist i drugih fiziloških markera može biti sposobnost za identifikaciju - čak i ranije - onih pacijenta koji mogu imati naročitu korist od potentnih antikoagu-lanasa i antitrombocitne terapije. Inkorporacija D-dimera, koji, slično mioglobinu, ima ograničenu specifičnost, ali i prednost rane detekcije u multimarker strategiji, sa toponinom ili drugim markerima, može obezbediti ranije i mnogo efektivniju ri-zik sratifikacju nego bilo koji pojedinačni marker.

13

Konačno, kako se mi krećemo prema markerima rane faze u patofiziloškim procesima, plak rupture i plak nestabilnosti, tu može biti od velike koristi jedno-stavna rana identifikacija pacijenta sa grudnim bolom a koji mogu imati AKS i po-tencijano ubrzanu trijažu i terapiju, dakle realnu upotrebu eseja za markere kao što je D-dimer. Ovi mogu indikovati subkliničku aptofizilošku aktivnost u atero-sklerotskom plaku. Povećanje D-dimera, slično CRP-u, kako je pokazano, pove-ćava rizik za buduće srčane događaje. Tako ovi markeri proizvode više nego ni-shodne struktralne konsekvence plak rupture i mogu ultimativno imati čak i veću važnost u definisanju asimptomatske populacije na riziku za koronarnu bolest, za koje dugotrajni agresivni ili sekundarni tretman strategija može biti od naročite ko-rist (7,8).

Na Klinici za kardiologiju D-dimer se koristi u multimarker strategiji po tipu bedside dijagnostike u evaluaciji pacijenata sa grudnim bolom.

Multimarker pristup

Markeri miokardnog oštećenja, kad se upotrebljavaju individualno, u vreme prezentacije u hitnoj službi, ne mogu postići dovoljnu negativnu prediktivnu vre-dnost da dozvole bezbedni neposredni otpust iz hitne službe. Kombinacija dva ili više srčanih markera povećava ranu prediktivnu vrednost ove strategije. Mada troponin T i CK-MB imaju aproksimativno isti način porasta, izgleda korisno upotrebiti više od jednog markera u predviđanju nepovoljnih srčanih događaja. U vreme prezentacije u koronarnoj jedinici, upotreba oba markera više nego jednog povećava dijagnostičku senzitivnost za više od 25%. The Diagnostic Cooperative Stady je našla da su MB subforme i mioglobin bili najsenzitivniji rani indikatori za akutni MI, a CK-MB i troponini su bili najsenzitivniji posle 8 do 12 sati. Kombina-cija mioglobina i CK-MB mass ima senzitivnost od 85% u vreme prezentacije i u jednoj studiji dostiže 100% senzitivnosti, specifičnosti i negativne prediktivne vre-dnosti u roku od 4 sata. Kad se bolesnici sa dijagnostičkim EKG-om isključe, sen-zitivnost ove strategije kombinacije bila je 80%, sa specifičnošću od 84% u vreme prezentacije. Senzitivnost i specifičnost je bila 100% tokom 4 sata od stizanja u hitnu službu. Kombinacija mioglobina i troponina I može dostići dijagnostičku sen-zitivnost 97% sa 99% negativne prediktivne vrednosti za 90 minuta. Dodavanje CK-MB ne popravlja dijagnostičku tačnost unutar ovog vremenskog okvira, ali CK-MB u kombinaciji sa mioglobinom ima 92% senzitivnosti i 99% negativne pre-diktivne vrednosti u istom vremenskom okviru.

Nekoliko novih srčanih biomarkera pokazalo se i kao čvrsti prediktori rizika među pacijentima koji se prezentiraju sa AKS, a sada su rutinski na raspoloženju kliničarima. Povećani nivoi TnI, visoko senzitivni CRP i BNP - svaki je udružen sa visokom učestalošću umiranja i rekurentnih ishemičnih događaja. Malo se zna o upotrebi ovih biomarkera u kombinaciji. Važno je da ova tri biomarkera procenjuju različite patofiziološke mehanizme u miokardnoj ishemiji, povećanje troponina indikuje miokardnu nekrozu, CRP je marker inflamacije, a BNP je povećan u od-govoru na preopterećenje leve komore (14).

Troponin I i T su više senzitivni i specifični markeri miocitne nekroze nego CK-MB i čak i mala povećanja obezbeđuju prognostičke informacije iznad onih dobijenih merenjem CK-MB. CRP je bio primarno upotrebljen kao marker sistem-

14

ske inflamacije. Danas je, međutim, nađeno da inflamacija takođe igra centralnu ulogu u aterosklerozi i njenim komplikacijama. Dakle, CRP ne mora samo refle-ktovati stepen postojeće inflamacije koja predisponira za aterosklerozu, već može igrati i direktnu ulogu u započinjanju rupture plaka i tromboze. BNP, deo neurohu-moralne osovine je povećen u okolnostima preopterećenja leve komore. Kako je skorije dokazano, BNP nivoi su povećani u AKS, čak i u odsustvu infarkta. Kako ishemija može dovesti do prolaznog smanjenja u sistolnoj funkciji i komplijansi, povećanje u BNP može reflektovati ne samo postojeće oštećenje funkcije leve komore, već, takođe, i ozbiljnost akutnog ishemičnog inzulta. Nekoliko godina ra-nije, višeosovinski pristup je bio predložen u cilju znatno kompletnijeg sagledava-nja etiologije nestabilne angine. Svaki od ovih markera reflektuje jednu osovinu u patofiziologiji AKS i zato nije iznenađenje simultana procena tri nezavisna i kom-plementrana faktora u pognostičkoj informaciji. Upotrebom standardnih, široko raspoloživih eseja, i jednostavnog skoring sistema, multimarker pristup ospo-sobljava kliničare za brzo stratifikovanje bolesnika kroz petostruki raspon rizika za nepovoljni srčani ishod. Čak i nakon prilagođavanja za tradicionalne kliničke prediktore nepovoljnog događaja, prognostička vrednost multimarker pristupa ostaje visoko signifikantna. Nalazi sugerišu da simultana procena troponina, CRP i BNP u AKS obezbeđuje jedinstvene prognostičke informacije. Upotrebljavajući jednostavnu multimarker strategiju, u kojoj su bolesnici kategorizirani bazirano na broju povećanih biomarkera, kliničar može stratifikovati bolesnike preko širokog raspona kratkoročne i dugoročne prognoze (15,16,17).

Profesionalni vodiči za rizik stratifikaciju

Važnost profesionalnih vodiča u sadašnjoj eri kliničke vladavine je jasna. U 2000. godini ESC i ACC/AHA su publikovale njihove respektivne preporuke o le-čenju pacijenata sa AKS. Bez iznenađenja, ovi konsenzus dokumenti sadrže sli-čne zaključke.

Rizik stratifikacija se mora učiniti rano u lečenju pacijenata sa AKS; po-trebno je ponavljati tokom njihovog lečenja, i upotrebiti obe u određivanju najpo-godnijeg tretmana za svakog pojedinca i u identifikaciji visoko-rizičnih grupa koji mogu imati koristi od specifične antitrombotske terapije ili rane invazivne strategi-je. Procena rizika mora biti bazirana na kliničkoj prezentaciji i pregledu, polu, sta-rosti, anamnestičkim podacima, EKG nalazima, i laboratorijskim vrednostima markera miokardnog oštećenja, imenično troponina. Pojedinačna vrednost tropo-nina je insuficijentna i ponovljeno testiranje se preporučuje, bilo na 8-12 sati od početka simptoma, ili 6-12 sati posle prijema. Jedna važna razlika između vodiča je distinkcija u Evropskim preporukama između kratkoročnog i dugoročnog rizika.

Kratkoročan rizik se bazira na akutnom trombotskom potencijalu i potencira važnost prognostičkih markera, kao što je prisustvo intrakoronarnog tromba na an-giografiji. Dugoročni rizik najviše je determinisan prisustvom i obimom postojeće vaskularne bolesti i njegova procena mora uključiti merenje C-reaktivnog proteina. Oba ističu potrebu kontinuirane revizije procene rizika kako dodatne informacije postaju raspoložive. Kada je potrebno, može se uključiti EKG, angiografija, ili radio-nukleidna procena disfunkcije leve komore, težina i distribucija koronarne bolesti na angiografiji, i rezultati neinvazivnog testiranja za miokardnu ishemiju.

15

Tabela 2. Procena rizika u ESC vodičima

Rizici Markeri Trombotski rizik (akutni rizik)

Ponovljeni grudni bol ST segment deperesija Dinamičke ST segment promene Povećani nivo srčanih troponina Tromb na angiografiji

Postojeće bolesti (dugoročni rizici)

Klinički marekri • starost • istorija perthodhodni MI, prethodne CABG, DM,

CHF HTA Biološki markeri • renalna disfunkcija (eleviran kretatinin ili

redukovan klirens kreatinina) • inflamatorni markeri, elvacija CRP, povećani

fibrinogen, povećani IL6 Angiorafski markeri • disfunkcija leve komore • ozbiljna koronarna arterijska bolest

Budući razvoj

Naše sadašnje razumevanje rizik stratifikacije u AKS se bazira najviše na informacijama dobijenim retrospektivno iz kliničkih studija i registara pacijenata. Proširujući ovu bazu podataka, uključujući veliku skalu prospektivnih studija, po-moći će dostizanje stepena kojim specifični biomarker popravlja prognostičku ta-čnost procene trombotskog i vaskularnog rizika i potvrditi kliničku efikasnost rizik-skoring algoritma u lečenju pacijenata sa AKS. Identifikacija specifičnih genetskih polimorfizama, ili grupe polimorfizama, povezane sa porastom rizika u AKS mogu obezbediti više robusnih prognostičkih informacija nego iz trenutno raspoloživih iz familijarne istorije.Da li će ove informacije jednostavno biti cilj predikcija rizika na populacionom nivou ili će biti aplikativne individualno, još nije jasno. Jedna obe-ćavajuća area unutar ovog polja je upotreba farmakogenetike da identifikuje paci-jente kod kojih specifična terapija može biti više ili potencijalno manje efektivna, i tako dozvoljavajući lekaru modifikaciju rizika mnogo efikasnije (4,6).

IL-6

IL-6 je citokin nonantibodi protein i ntracelularni medijator. Citokin IL-6 je primarno pokretač hepatične CRP sinteze. Ovaj marker je proizveden od raznih ćelija u telu; plazma koncentracija reflektuje nestabilnost plak vulnerabilnosti do rupture i restenoze nakon PCI. Citokin IL-6 je upleten u patogenezu akutnih koro-narnih sindroma i ima sledeće efekte: stimuliše linearnu produkciju fibrinogena i CRP, stimuliše makrofage da proizvode tkivni faktor i matriks proteinaze, agrega-ciju trombocita, atrezionih molekula, TNF i vaskularnu glatkomišićnu ćelijsku pro-

16

liferaciju. Povećani cirkulirajući IL-6 je čvrst i nezavisni marker povećanog mortali-teta u akutnim koronarnim događajima. Citokin IL-6 predviđa buduće MI kod zdravih muškaraca, kao i totalni mortalitet kod starih.

MPO

MPO je leukocitni enzim koji podstiče oksidaciju lipidnih supstanci unutar ate-romatoznog plaka. U maloj studiji MPO bilo je pokazano da je kritičan u razvoju ateroskleroze i tako u budućem merenju MPO može služiti kao marker inflamacije.

hsTroponin

Rana dijagnoza miokardnog infarkta forsira brzo donošenje odluke i tret-man a poboljšava ishod kod pacijenta sa simtomima grudnog bola. Uvođenje te-stiranja markera nekroze u hitnim okolnostima konstituiše kamen temeljac u brizi o pacijentima sa grudnim bolom. Vodiči preporučuju merenje nivoa srčanih tropo-nina za dijagnozu miokardnog infarkta sa nivoom iznad 99% u referentnoj popula-ciji kao diskriminatornu vrednost, uključujući detekciju porasta i opadanja troponin nivoa. Mada konvencionalni markeri nekroze imaju visoku dijagnostičku vrednost, njihova senzitivnost je slaba tokom jednog sata posle početka grudnog bola da bismo procenili dijagnostičku vrednost eseja toponina I upotrebljenog posebno i odredili kako brzo se može dijagnoza postići na bazi rezultata eseja. Oni su, takođe, upotrebili rafinirani pristup za dijagnozu akutnog miokrdnog infarkta. Autori su upotrebili senzitivni troponin I esej kod 5000 populaciono baziranih osoba u Gutemberg Heart studiji i odredili da je vrednost od 0,04ng/mL bila 99% za tu populaciju. Autori su upotrebili koncentraciju od 0,04mg/mL kao gornji referentni limit u postavljanju dijagnoze miokardnog infarkta, ako jedna vrednost veća od 0,04 mg/mL bila dokumentovana, kombinovano sa porastom i opada-njem vrednosti od 30% ili više od 6 sati od prijema. Sa upotrebom oba kriteriju-ma, autori su klasifikovali sve pacijente koji su imali povišeni troponin nivo drugih uzroka a ne koronarne prirode, dakle, imali su nekoronarni grudni bol, uključujući 19 pacijenata sa potvrđenom PE, 18 pacijenata sa dekompenzacijom srca, 17 pacijenata sa miokarditisom, 6 sa aortnom disekcijom i 2 sa dekompenzovanom aortnom stenozom, kao i sve druge pacijente koji nisu imali indikaciju za Mi na bazi troponinmerenja, EKG koronarne angiografije i stres testova (3,7).

U pomenutoj studiji (1818 konsekutivnih pacijenata sa grudnim bolom) utvrđeno je da je senzitivni I troponin esej u vreme prijema kompariran sa kon-vencionalnim troponinom i drugim markerima miokardne nekroze, obezbedio su-štinsko poboljšanje nivoa dijagnostičke tačnosti i diskriminacije za ranu dijagnozu MI. Ovi nalazi, takođe, potenciraju kliničku signifikantnost, vrlo niske detektibilne nivoe oslobođenog troponina. Upotreba senzitivnih troponin eseja imala je dve velike kliničke implikacije: prva vrednost dobijena na prijemu u više od 99% refe-rentne verdnosti obezbeđuje vrlo visoke nivoe tačnosti i diskriminacije za dijagno-zu miokardnog infarkta ako se komparira sa konvencionalnim troponin esejima. Drugo, dijagnoza na bazi senzitivnog toponin merenje obavljeno na prijemu još ima visoku dijagnostičku tačnost, sa dijagnostičkim opsegom za miokardni infarkt od 88% za pacijente koji su prezentirani unutra 6 sati posle početka grudnog bo-

17

la, 95% za one koji su perzentirani od 6-12h od početka i 100% one koji su per-zentirani na više od 12 časova posle početka. Merenje troponin I nivo sa upotre-bom senzitivnih eseja unutra 3 sata posle prijema osigurava 100% učestalost de-tekcije miokardnog infarkta. Ovaj rezultat u autorskoj studiji proširuje nalaze dve skorije pilot studije koje su pokazale da upotreba senzitivnog troponin I eseja, način porasta troponin I nivoa tokom vremena može se predvideti iz jednog uzor-ka dobijenog na prijemu.

U odsustvu kliničkih dokaza ishemije, elevirani srčani troponin nivo, mora se brzo istražiti za druge uzroke miokardne nekroze kao što su miokarditid PE, CHF bubrežna insuficijencija i aortna valvularna bolest. Međutim, kao i u drugim studijama, autorovi podaci obezbeđuju dokaze da porast troponin I vrednosti, me-ren senzitivnim esejima, obrazac koji pouzdano uspostavlja dijagnozu MI može predvideti visoki stepen dijagnostičke tačnosti. Kako troponin I nivoi rastu iznad gornjih referntnih limita od 0,04 mg/mL je aproksimativno 20% pacijenta sa niskim nivoom serijski testiranih posle 3 sata, a takođe, preporučuju ovu podgrupu (1,8).

Bolja senzitivnost može dovesti do veće učestalosti falš pozitivnih rezultata. U zaključku inicijalna upotreba senzitivnog toponin I eseja značajno popravlja ranu dijagnozu MI i pomaže u bezbednom isključivanju ili uključivanju u koronar-no uzrokovanom grudnom bolu. Dalje studije će biti neophodne da odrede da li rana dijagnoza MI omogućuje brzu upotrebu invazivne strategije i da tako popravi ishod pacijenta sa MI.

DISKUSIJA

Pacijenti sa grudnim bolom imaju visoki mortalitet, i predstvljaju oblast sa najtežom i najizazovnijom diferencijalnom dijagnozom, trijažom i stratifikaciju rizika za lekare. Brza identifikacija visoko rizičnih pacijenata je ključna. Nekoliko strategija je razvijeno, uključujući specifične simptome, znake, laboratoriska merenja, i druga dijagnostička sredstva uz razne imagining tehnike.

Uprkos kontinuiranom napretkuu dijagnostičkim sredstvima, n je još težak za diferencijaciju između benignog i potencijalno opasne prirode akutnog grudnog bola.Tokom poslednjih 50 godina doprinos laboratoriske medicine lečenju srčanih bolesti postao je veoma sofisticiran.U 1950. godini Karmen i sar. prvi saopštavaju da enzimi oslobođeni iz nekrotičnih srčanih miocita mogu biti detektovani u seru-mu i mogu pomoći u dijagnozi miokardnog infarkta. Narednih godina porasla je specifičnost biohemiskih markera i korespondirajuća klinička senzitivnost njihove upotrebe. Sada je aktuelno sakupljanje dokaza za multimarker strategiju, uz upo-trebu patobioloških setova biomarkera, sa verovatnoćom signifikantne pomoći procene pacijenata sa oboljenjem srca. Smatra se da je izlazak danas primenlji-vih srčanih markera u cirkulaciju moguć ako dođe do tkivne nekroze, mada je praćenje srčane ishemije, pre ili u odsustvu ćelijske smrti, uvek značajno za do-nošenje kliničke odluke.To znači da biomarker mora da ima sposobnost da otkrije ishemiju, bez obzira na to da li je došlo do ireverzibilnog oštećenja miocita, odno-sno ne sme da se povećava kod zdravih osoba u toku ishemije, inflamacije ili oštećenja drugih organa. Laboratorijska medicina zasnovana na dokazima, koristi najbolje dokaze koji se dobijaju u vidu rezultata laboratorijskih određivanja za do-nošenje odluke o zbrinjavanju svakog pojedinačnog pacijenta. Ovaj pristup je mo-

18

guć jedino na osnovu objedinjavanja laboratorijskih i kliničkih iskustava o načinu lečenja koja proizilaze iz sistematskih proučavanja u ovim oblastima. Prema to-me, laboratorijska medicina zasnovana na dokazima ima za cilj da podržava klini-čku dijagnozu i zbrinjavanje oboljenja primenom novih znanja koja dovode do standardne procedure koja će najbolje omogućiti laboratorijsko ispitivanje. Se-rijsko praćenje markera ishemije i nekroze neophodno je zato što se njihove kon-centracije brzo menjaju u odgovoru na kliničku promenu i imaju relativno kratko poluvreme života u krvi. Prema tome, od posebnog je značaja da se srčani mar-keri dovedu u vremensku zavisnost sa kliničkim znacima i simptomima.

Ateroskleroze, osnovni uzrok kardiovaskularnih bolesti je dinamički proces koji obuhvata patofiziološke procese inflamacije, hemostaze, endotelijalne disfun-kcije i angiogeneze. Postojeće studije reflektuju ove procese iz periferne i srčane mikrocirkulacije i mogu obezbediti uvid u ovaj patofiziloški potencijal od prognosti-čke koristi. Jedan problem sa merenjem krvnih indikatora iz periferne cirkulacije jeste da merenje nivoa možda ne reflektuje intrakoronarne nivoe i oni zaista mo-gu biti indikativni više za generalizovan sistemski proces. Drugi metodi koji refle-ktuju koronarnu (ili intrakardijalnu) mikrocirkulaciju su neophodni (18,19).

Plak rupture same za sebe su mnogo češće nego sto se prethodno mislilo, i samo izvestan procenat lezija progredira do akutnog koronarnog sindroma i MI i da priroda i obim trombotskog odgovora na plak disrupciju i progresija prema AKS ostaju nepotpuno razumljivi. Markere plak destabilizacije i /ili markere mio-kardne ishemije treba dodati na postojeće markere srčane nekroze i funkcije u ovom paradigmu što pokazuje dodatne nezavisne informacije. Da bi navedeni parametri mogli da se određuju na odgovarajući način razvijena su brza i speci-fična određivanja za merenje mioglobina, CKMB mass, cTnI i cTnT. Još uvek nije definitivno utvrđeno koji je od serumskih markera najosetljiviji za rano dijagnosti-kovanje AMI u kliničkoj praksi. Izbor i dijagnostički značaj biohemijskih markera koji ukazuju na oštećenje miokarda zavisi od dijagnostičke osetljivosti, dijagnosti-čke specifičnosti i vremenskog intervala u kome se marker oslobađa. Srčani pro-teini kao troponin I i T, inflamatorni i hemostatski markeri, nurohormonalni marke-ri, proteini istisnuti u nestabilnom plaku i markeri vezani za fosfolipaza D aktivaci-ju (holin) predstavljaju uspostavljane ili nove principe za biohemijsku evaluaciju AKS. Multipna kombinacija ovih markera može biti integrisana u budući dijagno-stički protokol, ali oni, takođe, moraju proći kroz cena/efektivnost, komparirano sa jednostavnim algoritmima za donošenje odluka. Komaparirano sa biološkim mar-kerima koji reflektuju samo trenutnu kliničku situaciju, genetički markeri imaju prednost u tome što su konstantni. Idetifikujući određene genotipove povezane sa porastom nivoa koagulacionih faktora i familijarne koronarne bolesti, štaviše, mo-že značajno dodati soluciji problema (8).

Neki od ovih markera su nedužni posmatrači, dok drugi igraju aktivnu ulo-gu u patofiziologiji ateroskleroze. Njihovo deljenje u lipidne, trombotske/fibrinoliti-čke, inflamatorne, endotelijalne i druge markere je preterano pojednostavljeno u ilustrativne namene. Mnogi od ovih markera su direktno upleteni ili reflektuju si-multane patofiziološke procese koji označavaju početak ateroskleroze, progresiju i na kraju i samu vulnerabilnost aterosklerotskih plakova.

Naše sadašnje razumevanje rizik stratifikacije u AKS se bazira najviše na informacijama dobijenim retrospektivno iz kliničkih studija i registara pacijenata.

19

Proširujući ovu bazu podataka, uključujući veliku skalu prospektivnih studija, po-moći će dostizanju stepena kojim specifični biomarker popravlja prognostičku ta-čnost procene trombotskog i vaskularnog rizika i potvrditi kliničku efikasnost rizik-skoring algoritma u lečenju pacijenata sa AKS. Identifikacija specifičnih genetskih polimorfizama, ili grupe polimorfizama, povezane sa porastom rizika u AKS, mo-gu obezbediti više robusnih prognostičkih informacija nego iz trenutno raspoloži-vih iz familijarne istorije. Da li će ove informacije biti, jednostavno, cilj predikcija ri-zika na populacionom nivou ili će biti aplikativne individualno, još nije jasno.Jedna obećavajuća area unutar ovog polja je upotreba farmakogenetike da identifikuje pacijente kod kojih specifična terapija može biti više ili potencijalno manje efekti-vna, i tako dozvoljavajući lekaru modifikaciju rizika mnogo efikasnije (8,18,19).

U svakom slučaju, razvoj znanja, njegova integracija u nove vodiče dobre kliničke prakse, stepen i ozbiljnost pristupa pacijentima sa grudnim bolom, uz implementaciju određivanja specifičnih i senzitivnih ranih i kasnih pouzdanih mar-kera miokardne nekroze, a i ishemije, dovešće do daljeg napretka u dijagnostici i lečenju akutnog koronarnog sindroma.

Literatura 1. Morow DA, Cannon CP Jesse RL, Newby KL, Revkilde J, Storrow AB, Wu AL, Cristenson

RH NAACB WORTHING GROUP MEMEBERS AND NACB COMMMETTEE MEMBERS Christenson RH, Aplle FS, Cannon CP, Clevelend GR, Jesse RL, Morow DA, Newby KL, Revkilde J, Storrow AB, Tang W, WU AH. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine Practise Guidelines: Clinical Characteristics and Utilization of Biochemical Markers in Acute Coronary Syndromes. Clin Chem 2007; 53: 552-74.

2. Apple FS, Wu AH, Mair J, Revkilde J, Pentegini M, Tate J, Pagani F, Christenson RH, Mockel M, Danne O, Jaffe AS on benefit of Commettee on Standardisation of Markers of Cardiac Damage of te IFCC. Future Biomarkers for Detection of Ischemia and Risik Stratification in Acute Coronary Syndrome. Clin Chem 2005; 51: 810-24.

3. Keller T, Zeler T, Peetz D at al. Sensitive Troponin I Assay in erly diagnosis of acute myocardial infarctiona. N Engl J Med 2009; 361: 868-77.

4. Newby LK.Cardiac Marker testing: Where shold we focus? Am Heart J 2000; 140:351-3 5. Willemsen HM, de Jong G, Tio RA, Nieuwland W, Kema IP, van der Horst IC, Oudkerk M,

Zijlstra F. Quick identification of acute chest pain patients study (QICS). BMC Cardiovasc Disord. 2009; 9: 24.

6. Wu AH, Lu QA, Todd J, Moecks J, Wians F. Short- and long-term biological variation in cardiac troponin I measured with a high-sensitivity assay: implications for clinical practice. Clin Chem 2009; 55: 52-8.

7. Futterman LG, Lemberg L. Novel markers in the acute coronary syndrome: BNP, IL-6, PAPP-A. Am J Crit Care 2002;11: 168-72.

8. Ćirić Zdravković S. Dijagnostička i prognostička vrednost ranih srčanih markera u akutnom koronarnom sindromu., Niš, Univerzitet u Nišu; 2006.

9. Weber M, Hamm C. Novel biomarlers-the long march from bench to bedside Eur Heart J 2008; 29:1079-1081

10. Empana JP, Canoui-Poitrine F, Luc G, Juhan-Vague I, Morange P, Arveiler D, Ferrieres J, Amouyel P, Bingham A, Montaye M, Ruidavets JB, Haas B, Evans A, Ducimetiere P; PRIME Study Group. Contribution of novel biomarkers to incident stable angina and acute coronary syndrome: the PRIME Study. Eur Heart J 2008; 29(16): 1966-74.

20

11. Hamm WC, Heeschen C. Biohemical Marcers of Myocardial Necrosis. In: Acute Coronary Syndromes, Pierre Theroux, Sauders 2003: 187-96.

12. Bassand JP, Hamm CW, Ardissino D, Boersma E, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of non-ST-segment elevation acute coronary syndromes: The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndromes of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2007; 28:1598–660.

13. Taarura MC, Heinch J, Junker R, Shute H, Von Echardsten A, Assmann G, Koehler E. D-dimers in relation to the severity of arterosclerosis in patients with stable angina pectoris after myocardial infarction. Eur Heart Jl 1999; 20: 1493-502.

14. Jaffe SA: WHO Criteria. Where Do We Go from Here? In: Markers in Cardiology. Current and Future Clinical Applications. American Heart Association. Monograph Series.Futura Publiching Company 2001; 7: 63-74.

15. Fromm R, Roberts R.Creatinine Kinase: A Marker for the Early Diagnosis of Acute Myocardial Infarction. In: Markers in Cardiology.Current and Future Clinical Applications. American Heart Association. Monograph Series.Futura Publiching Company 2001; 12: 131-7.

16. Jurlender A, Clemmensen P,Wagner GS, Grande P. Very erly diagnosis and risc startification of patients admitted with suspected acute myocardial infarction by the combined evaluation of single serum value of cardiac troponin T, myoglobin, and creatinin kinaze MB mass.Eur Heart J 2000; 21: 382-89.

17. Wu HBA. Analytical Issues Affecting the Clinical Performance of Cardiac Troponin Assays In Markers in Cardiology.Current and Future Clinical Applications. American Heart Association. Monograph Series.

18. Bagwe S, Sacheva R and Mehta JL. High-risk acute coronary syndrome patients and cardiac biomarkers in the emergency departament: any role for new biomarkers of myocardial ischemia? Eur Heart J 2007; 28: 18, 2297.