Kljucevi 2

Farmakologija 1 Parcijala II H.P. Rang M. Rama 12/23/2010

Farmakologija 1 – Parcijala II 1

OPSTI ANESTETICI

TEORIJE O ANESTEZIJI

• Mnoge jednostavne, nereaktivne supstance izazivaju narkoticki efekt, medju kojima je ekstremni primer gas ksenon.

• Potentnost anestetika usko je povezana sa njegovim liposolubilnoscu (Overton-Meyerova korelacija), a ne sa hemijskom strukturom.

• Glavni postulat ranih teorija o anesteziji je interakcija sa lipidima membrane. Skorasnja istrazivanja favorizuju interakciju anestetika sa receptorskim jonskim kanalima membrane.

• Vecina anestetika pojacava aktivnost inhibitornih GABAA receptora i mnogi inhibiraju aktivnost ekscitatornih receptora, kao sto su glutamatni i nikotinski receptori.

FARMAKOLOSKI EFEKTI ANESTETIKA

• Anestezija ukljucuje tri najvaznije neurofizioloske promene: gubitak svesti, gubitak osecaja i arefleksiju.

• U supraanestetickim dozama svi anestetici mogu dovesti do smrtnog ishoda usled gubitka kardiovaskularnih refleksa i paralize disanja.

• Na celijskom nivou, anestetici prevashodno deluju na sinapsu, a nesto slabije na aksonsku sprovodljivost. Oni inhibiraju oslobadjanje ekscitatornih neurotransmitera i reaktivnost postsinaptickih receptora. Vecina anestetika potencira GABA-ergicku transmisiju u CNS-u.

• Iako anestetici deluju na sve strukture CNS, dominantno je dejstvo na talamus, korteks i hipokampus.

• Vecina anestetika (izuzev ketamina i benzodiazepina) ima slicno neurofiziolosko dejstvo, a razlikuju se uglavnom u farmakokinetskim i toksikoloskim svojstvima.

• Vecina anestetika pored depresornog dejstva na nervni sistem deluje depresorno i na kardiovaskularni sistem, i to dejstvom na miokard i na krvne sudove. Halogenovani anestetici cesce izazivaju poremecaj srcanog ritma, nezeljeno dejstvo koje potenciraju cirkulisuci kateholamini.

FARMAKOKINETSKE OSOBINE

• Brz uvod u anesteziju i od oporavak od anestezije najvaznije su karakteristike inhalacionih anestetika, jer se time obezbedjuju fleksibilna kontrola dubine anestezije.


• Brzina uvoda u anesteziju i oporavak od anestezije zavise od dva parametra: rastvorljivosti u krvi (deobni koeficijent krv-gas) i rastvorljivosti u mastima (liposolubilnosti).

• Lekovi sa malim deobnim koeficijentom krv:gas izazivaju brzu indukciju i oporavaka (npr. Azotni oksidul, desfluran); lekovi sa velikim deobnim koeficijentom krv:gas izazivaju sporu indukciju i spor oporavak (npr. Halotan)

• Jako liposolubilni lekovi (npr. Halotan) u znacajnoj meri se akumuliraju u masnom tkivu i mogu prouzrokovati dugotrajnu pospanost, posebno nakon reskih, visesatnih intervencija.

• Neki halogenovani anestetici (posebno halotan i metoksifluran) metabolisu se u organizam. Metabolisanje nije znacajno za duzinu trajanja anestezije, ali doprinosi pojavi toksicnih dejstva (npr. Nefrotoksicnost izazvana flouridima dovela je do toga da metoksifluran vise nije u upotrebi).

POJEDINI INHALACIONI ANESTETICI

• U razvijenim zemljama od inhalacionih anestetika koriste se halotan, azotni oksidul, izofluran, enfluran, disfluran i sevofluran. Etar je uglavnom izbacen iz upotrebe.

• Halotan: o Sirokokoriscen lek o Potentan, neeksplozivan, nenadrazajan, sa hipotenzivnim dejstvom; moze da

izazove srcane aritmije; oko 30% leka se metabolise. o Zbog snazne liposolubilnosti, pospanost traje dugo nakon anestezije o Rizik od ostecenja jetre nakon ponavljane upotrebe.

• Azotni oksidul:

o Male jacine, pa se mora kombinovati sa drugim lekovima o Brza indukcija i oporavak od anestezija o Dobro analgeticko dejstvo o Rizik od depresije kostane srzi posle dugotrajne upotrebe.

• Enfluran:

o Halogenovani anestetik, slican halotanu o Slabije se metabolise od halotana; zbog toga je manji rizik od razvoja

toksicnosti o Brza indukcija i oporavak od anestezije nego kod primene halotona (slabija

akumulacija u masnom tkivu) o Rizik za razvoj epileptogenih napada.


• Izofluran: o Slican enfluranu, ali bez epileptogenih svojstva o Moze potencirati razvoj ishemije miokarda kod bolesnika sa koronarnom

bolescu o Nadrazajno dejstvo na respiratorni trakt.

• Desfluran i sevofluran su slicni izofluranu, ali brzi je uvod i oporavak od anestezije i nemaju iritantno dejstvo na respiratorni trakt.

• Etar:

o Zastareo lek i koristi se samo u onim drzavama gde nisu dostupni moderni lekovi

o Jednostavan za upotrebu i kontrolu anestezije o Spor uvod i oporavak od anestezije, sa postoperativnom mucninom i

povracanjem o Analgeticka i miorelaksantna svojstva o Jako zapaljiv o Iritira respiratorni trakt.

INTRAVENSKI ANESTETICI

• Uglavnom se koriste za uvod u anesteziju pre primene inhalacionog anestetika. • Tiopenton, etomidat i propofol su najcesce korisceni lekovi iz ove grupe; deluju 20-30

sekundi nakon intravenske primene. • Tiopenton:

o Barbiturat, jako liposolubilan o Brzo dejstvo zbog brzog prolaska kroz krvno-mozdanu barijeru; deluje kratko

(oko 5 minuta) zbog redistribucije, uglavnom u misice o Sporo se metabolise i akumulira se u masnom tkivu; zbog toga moze imati

produzeno dejstvo pri ponavljanoj primeni o Nema analgeticko dejstvo o Mala razlika izmedju doze koja izaziva anesteziju i doze koja izaziva depresiju

kardiovaskularnog sistema o Rizik od teskog vazospazma ukoliko se zadesno ubrizga u arteriju.


• Etomidat: o Slican tiopentonu, ali se brze metabolise o Manji rizik od kardiovaskularnih komplikacija o Tokom uvoda u anesteziju mogu se javiti nevoljni pokreti o Prisutan rizik od supresije kore nadbubrezne zlezde.

• Propofol:

o Brzo se metabolise o Brz oporavak od anestezije; nema kumulativne efekte o Koristan za kratkotrajne intervencije (“day-case surgery”

• Ketamin:

o Analog fenciklidina, sa slicnim svojstvima o Deluje drugacije od ostalih intravenskih anestetika; efekt postize dejstvom na

NMDA glutamatne receptore o Efekt nastaje relativno sporo (2-5 min.) o Izaziva “disocijativnu anesteziju” u kojoj je bolesnik svestan, mada sa

amnezijom, i ne reaguje na bol o Visoka incidenca pojave disforije, halucinacija, itd. tokom oporavka; uglavnom

se koristi za manje intervencije kod dece.

ANALGETICI

MODULACIJA TRANSMISIJE BOLA

• Transmisija u zadnjim rogovima kicmene mozdine podleze razlicitim modulatornim uticajima, koji cine mehanizam “kontrole ulaza”.

• Descendentni put iz srednjeg mozga i mozdanog stabla vrsi snazan inhibitorni uticaj na transmisiju u zadnjem rogu. Elektricna stimulacija periakveduktalne sive mase srednjeg mozga izaziva analgeziju putem ovog mehanizma.

• Ta descendentna inhibicija vrsi se uglavnom posredstvom enkefalina, 5-HT, noradrenalina i adenozina. Opioidi izazivaju analgeziju delimicno aktiviranjem ovih silaznih putanja, delimicno inhibicijom transmisije u zadnjem rogu, a delimicno inhibicijom ekscitacije nervnih zavrsetaka na periferiji.

• Ponavljana aktivnost C-vlakana pospesuje transmisiju kroz zadnji rog (“wind-up”) mehanizmima koji ukljucuju aktiviranje receptora NMDA i supstance P.


MEHANIZMI BOLA I NOCICEPCIJE

• Nocicepcija je mehanizam kojim se stetni periferni nadrazaji prenose do centralnog nervnog sistema. Bol je subjektivno iskustvo koje nije uvek povezano sa nicicepcijom.

• Polimodalni nociceptori (PMN) su glavni tip perifernih senzornih neurona koji odgovara na stetni sitmulu. Vecina su nemijelinizovana C-vlakna sa zavrsecima, koja reaguju na termicke, mehanicke i hemijske stimuluse.

• Hemijski nadrazaji koji deluju na PMN i izazivaju bol su bradikinin, protoni, ATP i vaniloidi(npr. Kapsaicin). PMN se senzitivisu protaglandinima, sto objasnjava analgetski efekt lekova srodnih aspirinu,posebno ako je prisutna inflamacija.

• Vaniloidni receptor VR1 reaguje na stetnu toplotu kao i na agoniste srodne kapsaicinu. Lipidni medijator anandamid je agonist vaniloidnih receptora, a takodje je i endogeni agonist kanabioidnih receptora.

• Nociceptivna vlakna zavrsavaju se u povrsinskim slojevima zadnjeg roga, formirajuci sinapticke veze sa transmisionim neuronima koji se pruzaju ka talamusu.

• PMN neuroni oslobadjaju glutamat (brzi transmiter) i razlicite peptide (narocito supstancu P) koji deluju kao spori transmiteri. Peptidi se takodje oslobadjaju periferno i doprinose neurogenoj inflamaciji.

• Neuropatski bol, pracen ostecenjem neurona nociceptivne putanje pre nego snaznim perifernim stimulusom, cesto je sastavni deo hronicnih bolnih stanja i reakcija na opioidne analgetike moze biti vrlo slaba.

TAHIKININI

• Postoje tri endogena tahikinina – supstanca P, neurokinin A (NKA) i neurokinin B (NKB – koji su siroko rasprostranjeni u centralnom i perifernom nervnom sistemu.

• Nociceptivni senzorni neuroni eksprimiraju supstancu P i NKA i oslobadjaju ih na perifernim zavrsecima i u dorzalnim rogovorima kicmene mozdine. Inflamacija povecava ekspresiju supstance P.

• Oslobadjanje supstance P iz perifernih zavrsetaka pri aktivaciji nocireceptora doprinosi neurogenoj inflamaciji. Njeno oslobadjanje u zadnjim rogovima doprinosi “wind-up” fenomenu (povecavanje impulsa posle uzastopnih nadrazaja).

• Postoje tri tahikininska receptora: NK1, NK2 i NK3 – za koje su odgovarajuci agonisti redom, supstanca P, NKA i NKB.

• Nociceptivna transmisija i neurogena inflamacija odigravaju se pretezno preko NK1 receptora.

• Selektivni antagonisti NK1 receptora nisu se pokazali kao efikasni analgetici.


OPIOIDNI ANALGETICI

• Postoje tri glavne familije endogenih opioidnih peptida;oni imaju analgeticko dejstvo i brojne fizioloske funkcije, ali se ne koriste kao lekovi.

• Opioidni lekovi ukljucuju: o Derivate fenantrena,strukturno srodne morfinu o Sintetska jedinjenja sa nizom razlicitih struktura, ali slicnim farmakoloskim

efektima • Medju znacajnim agonistima slicnim morfinu su diamorfin i kodein; druga strukturno

srodna jedinjenja su parcijalni agonisti ( nalofrin, levalorfan) ili antagonisti ( nalokson) • Glavne grupe sintetskih zamena su piperidini (petidin i fentanil) lekovi metadonske

serije, benzomorfani ( pentazocin) i derivati tebaina(buprenorfin). • Opioidni analgetici mogu se davati oralno, injekcijom ili intratektalno s ciljem da

izazovu analgeziju.

OPIOIDNI RECEPTORI

• Mi-receptori smatraju se odgovornim za vecinu analgetickih efekata opioida, kao i za neka vaznija nezeljena dejstva (depresija disanja, euforija, sedacija i zavisnost). Vecina analgetskih opioida su agonisti mi-receptora.

• Delta receptori su verovatno vazniji na periferiji ali takodje mogu doprineti analgeziji. • Kapa-receptori doprinose analgeziji na spinalnom nivou i mogu izazvati sedaciju i

disforiju; izazivaju relativno malo nezeljenih dejstva i ne ucestvuju u stvaranju zavisnosti. Neki analgetici su relativno selektivni za kapa-receptore.

• Sigma-receptori nisu pravi opioidni receptori, ali predstavljaju mesto delovanja odredjenih psihomimetskih lekova za koje se vezuju neki opiodi.

• Svi opioidni receptori povezani su putem G-proteina za inhibiciju adenilat ciklazu. Oni takodje olaksavaju otvaranje kalijumskih kanala ( izazivajuci hiperpolarizaciju) i inhibiraju otvaranje kalcijumskih kanala ( inhibirajuci oslobadjanje transmitera). Ovi membranski efekti nisu vezani za smanjenje sinteze cAMP.

• Moze doci i do pojave funkcionalnih heterodimera, koji se formiraju kombinovanjem razlicitih tipova opioidnih receptora, sto izaziva jos vecu farmakolosku raznorodnost.


DELOVANJE MORFINA

• Glavna farmakoloska dejstva su: o Analgezija o Euforija i sedacija o Depresija disanja i supresija kaslja o Mucnina i povracanje o Suzenje zenica (mioza) o Smanjen motilitet u gastrointestinalnom traktu, sto dovodi do opstipacije o Oslobadjanje histamina, sto izaziva bronhokonstrikciju i hipotenziju.

• Nezeljena dejstva koja pricinjavcaju najvise problema su opstipacija i depresija disanja.

• Morfin se moze davati u vidu injekcije(intravenski ili intramuskularno) ili oralnim putem, cesto u obliku tableta sa modifikovanim oslobadjanjem (produzenim dejstvom)

• Akutno predoziranje morfinom dovodi do kome i depresije disanja. • Morfin se metabolise u morfin 6-glukuronid (M6G) koji je jaci analgetik. • Morfin i M6G su aktivni metaboliti diamorfina i kodeina.

TOLERANCIJA I ZAVISNOST

• Tolerancija se razvija brzo, pracena je apstinencijalnim sindromom. • Mehanizam tolerancije nije poznat. Nije farmakokinetskog porekla, a nishodna

regulacija receptora nije odlucujuci faktor. • Zavisnost se zadovoljava agonistima mi-receptora, a sindrov odvikavanja

(apstinencijalni) izazivaju antagonisti mi-receptora. • Zavisnost ukljucuje dve komponente: 1. Fizikcu zavisnost, pracenu apstinencijalnim

sindromom koji traje nekoliko dana i 2. Psiholosku zavisnost, pracenu zeljom za lekom koja traje mesecima ili godinama. Psiholoska zavisnost retko se javlja kod pacijenata kojima se opioidi daju kao analgetici.

• Slabi agonisti mi-receptora sa dugotrajnim delovanjem, kao sto je metadon, mogu koristiti za ublazavanje simptoma odvikavanja.

• Verovatnoca da odredjeni opioidni analgetici, kao sto je kodein, pentazocin i burprenofrin izazovu fizicku i psihicku ovisnost mnogo je manja.


KLINICKA PRIMENA ANALGETICKIH LEKOVA

• Analgetici se koriste za terapiju i prevenciju bola u sledecim situacijama: o Pre i postoperativno o Uobicajena bolna stanja ukljucujuci glavobolju, dismenoreju, porodjaj,

traumu, opekotine o Medicinske i hirurske situacije (infarkt miokarda, renalne kolike…) o Terminalna oboljenja (narocito karcinom sa metastazama)

• Opioidni analgetici koriste se kod nekih oboljenja koje ne prati bol, npr akutna srcana insuficijencija (zbog hemodinamskih efekata) i terminalna hronicna srcana insuficijencija ( da bi se ublazio distres).

• Izbor i nacin aplikacije analgetika zavise od prirode trajanje bola. • Progresivni pristup se cesto primenjuje, pocinjuci sa nesteroidnim antiinflamatornim

lekovima (NSAIL), uz dodatak prvo slabih opioidnih analgetika, a zatim uvodjenje jakih opioida.

• Tezak akutnu bol leci se snaznim opioidima (morfin, fentanil) koji se daju u vidu injekcije. Blag inflamatorni bol (iscasenje , blaga artralgija) leci se NSAIL ili paracetamolom ud dodatak slabih opioida. Jak bol (karcinom) leci se jakim opioidima koji se daju oralno, intratekalno, epiduralno ili subkutano. Postoperativno se koriste infuzioni sistemi koje pacijent sam kontrolise.

• Hronican neuropatski bol cesto ne reaguje na opioide i tretira se triciklickim antidepresivima (amitritilin) ili antikonvulzantima ( karbamazepin, gabepentin)

LOKALNI ANESTETICI

DELOVANJE LOKALNIH ANESTETIKA (LA)

• LA blokiraju razvoj akcionog potencijala tako sto blokiraju natrijumske pumpe. • LA su amfifilni molekuli, sa hidrofobnom aromaticnom grupom i baznom aminskom

grupom. • LA verovatno deluju na svojoj katjonskoj formni, ali vecina dospeva do mesta

delovanja tako sto prolazi kroz nervni omotac i membranu aksona u nejonizovanom obliku; zbog toga oni moraju da budu slabe baze.

• Veliki broj LA su zavisni od upotrebe (dubia blokade raste sa frekvencijom akcionog potencijala) Ovo se desava jer:

o Molekuli anestetika brze dobiju mogucnost pristupa kanalu ako je on otvoren; o Molekuli anestetika imaju veci afinitet prema inaktiviranom kanalu nego

prema kanalu koji je u stanju mirovanja. • Zavisnost od upotrebe je uglavnom vazna u pogledu antiaritmijskih i antiepileptickih

efekata blokatora natrijumskih kanala.


• LA blokiraju provodljivost sledecim redom: mali mijelinizovani aksoni, nemijelinizovani aksoni, veliki mijelinizovani aksoni. Dakle, nociceptivna i simpaticka transmisija prve podlezu blokadi.

NEZELJENI EFEKTI I FARMAKOKINETIKA LA

• LA su ili estri ili amidi. Estre lako hidrolizuju holinesteraze plazme, a amidi se metabolisu u jetri. Poluvreme eliminacije je relativno kratko, oko 1-2 sata.

• Nezeljeni efekti su uglavnom rezultat prelaska LA u sistemsku cirkulaciju. • Najvazniji nezeljeni ekefti su:

o Delovanje na CNS, psihomotorni poremecaji, konfuzija, tremori koji prerastaju i konvulzije i depresu disanja

o Kardiovaskularni poremecaji, tj.depresija miokarda i vazodilatacija, sto dovodi do pada krvnog pritiska

o Ponekad reakcije preosjetljivosti • LA se razlikuju u pogledu brzine kojom prodiru kroz tkiva i duzine delovanja. Lidokain

brzo prolazi kroz tkiva i pogodan je za povrsinsku aplikaciju; bupivakain ima izuzetno dugotrajno delovanje.

OSNOVNI PRINCIPI HEMIOTERAPIJE

MOLEKULSKA OSNOVA HEMIOTERAPIJE

• Da bi bilo efikasno, hemioterapijsko sredstvo treba da bude toksicno za “napadaca” i bezopasno za domacina; takva selektivna toksicnost zavisi od postojecih biohemijskih razlika izmedju parazita (bakterija) i domacina.

• Tri opste klase biohemijskih rekacija su potencijalna ciljna mesta za hemioterapiju. Karakteristike ovih klasa su:

o KLASA I: glukoza i druga jedinjenja sa ugljenikom koriste se za stvaranje prostih ugljenikovih molekula.

o KLASA II: energija i jedinjenja klase I koriste se za sintezu malih molekula, npr.aminokiselina, nukleotida itd.

o KLASA III: mali molekuli stvaraju vece molekule, npr.proteine, nukleinske kiseline, peptidoglikane ( u bakterijama) itd.

BIOHEMIJSKE REAKCIJE, KAO POTENCIJALNA CILJNA MESTA ZA HEMIOTERAPIJU

• Reakcije klase I su losa ciljna mesta. • Reakcije klase II su bolja ciljna mesta:


o Sulfonamidi inhibisu sintezu folata u bakterijama o Antagonisti folata inhibisu iskoriscavanje folata, npr. Trimetoprim u

bakterijama, primetamin u parazitima malarije, metotreksat (citostatik) u organizmu coveka

o Analozi pirimidina (fluouracil) i analozi purin (merkaptopurin) stvaraju lazne nukleotide; ovi lekovi se koriste u lecenju tumora.

• Rekacije klase III su vazna ciljna mesta: o Beta-laktamski antibiotici, npr.penicilini, selektivno inhibisu sintezu

peptidoglikana u bakterijama o Sintezu proteina u bakterijama selektivno inhibisu antibiotici koji sprecavaju

vezivanje tRNK (tetraciklini), uzrokuju pogresno ocitavanje iRNK (aminoglikozidi), inhibisu transpeptidaciju (hloramfenikol) ili ometaju translokaciju tRNK sa mesta A na mesto P (eritromicin).

o Sinteza nukleinskih kiselina moze biti inhibisana izmenom u sparivaju baza DNK matrici (vidarabin, antivirusni lek), inhibicijom DNK polimeraze (aciklovir i foskarnet, antivirusni lekovi), ili inhibicijom DNK giraze (ciprofloksacin, antibakterijski lek)

FORMIRANE STRUKTURE CELIJE

• Na plazmatsku membranu deluju: o Amfotericin koji deluje kao jonofor u gljivicnoj celiji o Azoli, koji inhibisu sintezu ergosterola membrane gljivicne celije

• Funkcija mikrotubula se prekida: o Vinka alkaloidima (antikancerski lekovi) o Benzimidazolima (antihelmintici)

• Misicna vlakna se menjaju: o Avermektinima (antihelminticima) koji povecavaju propustljivost za jone hlora o Pirantelom (antihelmintik) koji stimulise nikotinske receptore u nematodama,

prouzrokujuci, konacno paralizu misica

REZISTENCIJA NA ANTIBIOTIKE

• Rezistencija u bakterijskoj populaciji moze da se siri na tri nacina: sa jedne na drugu osobu pomocu bakterija, sa jedne na drugu bakteriju pomocu plazmida i sa jednog na drugi plazmid (ili hromosom) pomocu transpozona.

• Plazmidi su ekstrahromoskomski geneticki elementi koji mogu nezavisno da se replikuju i koji mogu da prenose gene koji nose informaciju o rezistenciji na natibiotike ( r-geni).


• Najznacajniji metod prenosenja r –gena sa jedne na drugu bakteriju odigrava se pomocu konjugativnih plazmida, koji mogu da prouzrokuju da bakterija stvori tubus koji povezuje sa drugom bakterijom; kroz taj tubus moze se preneti konjugativni plazmid i drugi plazmid.

• Transpozoni su delovi DNK koji mogu biti preneti sa jednog plazmida na drugi, kao i sa plazmida na hromozom i obrnuto. Na primer, jedan transpozon koji nosi r-gen u jednom plazmidu, nosi informaciju za enzime koji dovode do integracije tog plazmida u drugi plazmid, a zatim dolazi do njihovog razdvajanja. Tokom ovog procesa dolazi do replikacije transpozona tako da ce konacno oba plazmida sadrzati transpozon sa r-genom.

BIOHEMIJSKI MEHANIZMI NASTAJANJA REZISTENCIJE

• Stvaranja enzima koji inaktivisu antibiotike, kao npr. Stvaranje beta-laktamaze koja inaktivise peniciline, acetitransferaze koja inaktivise hloramfenikol, kinaza i drugih enzima koji inaktivisu aminoglikozide.

• Promena mesta vezivanja, kao sto se desava u aminoglikozidima, eritromicinu, penicilinu.

• Redukcija preuzimanja leka u bakteriju, npr tetraciklina. • Promena enzimskog puta, npr dihidrofolat reduktaze koja postaje neosetljiva na

trimetoprim.

REZISTENCIJA NA VISE LEVKOVA (MULTIDRUG RESISTANCE)

• Mnoge patogene bakterije razvile su rezistenciju na antibiotike koji se obicno upotrebljavaju; na primer:

o Neki sojevi stafilokoka i enterokoka rezistentni su na prakticno sve savremene antibiotike, pri cemu se rezistencija prenosi transpozonima i/ili plazmidima ; ovi organizmi mogu izazvati opasne i prakticno neizlacive intrahospitalne infekcije.

o Neki sojeci Mycobacterium tuberculosis postali su rezistentni na vecinu antituberkulotika.


ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI

KLINICKA PRIMENA SULFONAMIDA

• U kombinaciji sa trimetoprimom (kotrimoksazol) pod pneumocystis carnii. • U kombinaciji sa pirimetaminom, kod malarije rezistentne na lekove i kod

toksoplazme. • Kod inflamatornih bolesti creva i kao antiinflamatorni lek, primenjuje se sulfosalazin (

kombinacija sulfapiridina i aminosalicilne kiseline) • Kod inficiranih opekotina (srebro sulfadiazin se primenjuje lokalno) • Kod nekih infekcija koje se prenose polnim putem (trahom, hlamidija, sankroid) • Kod respiratornih infekcija; primena je ogranicena na nekoliko specijalnih problema

(infekcija izazvana Nocardia) • Kod infekcija urinarnog trakta (sada se retko koriste).

KLINICKA PRIMENA TRIMETOPRIMA/KORTIMOKSAZOLA

• Terapija infekcija urinarnog i respiratornog trakta; trimetoprim u monoterapiji obicno ima prednost.

• Za infekcije izazvane Pneumoystitis carnii, koja izaziva pneumoniju kod pacijenata sa AIDS-om; kortimoksazol se koristi u velikim dozama.

ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU SINTEZU I DEJSTVO FOLATA

• Sulfonamidi su bakteriostatici; deluju tako sto inhibiraju sintezu folne kiseline, kao i sintezu nukleotida. Nezeljena dejstva su kristalurija i reakcija preosetljivosti.

• Trimetoprim je bakteriostatik. Deluje kao antagonist folne kiseline. • Kotrimoksazol je kombinacija trimetoprima i sulfametoksazola, koji sprecava sintezu

nukleotida bakterija na dva mesta.

KLINICKA PRIMENA PENICILINA

• Penicilini se mogu primeniti oralno i kod mnogih infekcija intravenski, dobicno u kombinaciji sa drugim antibioticima.

• Primena obuhvata: o Bakterijski meningitis (uzrocnici, npr.,Neisseria meningitis ili S.pneumoniae);

benzilpenicilin, visoke doze intravenski; o Infekcija kostiju i zglobova( S.Aureus); flukoksacilin


o Infekcija koze i mekih tkiva (S.pyogenes i S.aureus): benzilpenicilin, flukoksacilin, ujed zivotinje: koamoksiklav

o Faringitis (od s.pyrogenes): fenoksimetilpenicilin; o Otitis media (organizmi obicno obuhvataju S.pyrogenes, H.influenzae):

amoksicilin o Bronhitis (uobicajena mesovita infekcija):amoksicilin o Pneumonija: amoksicilin o Infekcija urinarnog trakta( sa bakterijom Escherihia coli): amoksicilin o Gonoreja: amoksicilin(plus probenecid) o Sifilis: prokain benzilpenicilin o Endokarditis( npr sa S.viridans ili Enterococcus faecalis) o Ozbiljne infekcije sa P.aeruginosa: piperacilin

• Ova lista nije konacna. Primena penicilina ponekad pocinje empirijski ukoliko je uzrocni organizam osetljiv na peniciline, dok cekamo rezultate laboratorijskih testova za identifikaciju organizma i odredjivanje antibakterijske osetljivosti.

KLINICKA PRIMENA CEFALOSPORINA

• Septikemija (npr. Cefuroksim, cefotaksim) • Pneumonija izazvana osetljivim mikroorganizmima • Meningitis (ceftriakson, cefotaksim) • Infekcije bilijarnog trakta(narocito u trudnoci ili kod pacijenata koji ne reaguju na

druge lekove) • Sinuzitis(cefadroksil)

BETA-LAKTAMSKI ANTIBIOTICI

• Baktericidni, posto sprecavaju sintezu peptidoglikana.

Penicilini

• Lekovi prvog izbora za mnoge infekcije. • Benzilpenicilin

o Daje se parenteralnim putem, ima kratko poluvreme eliminacije i inaktiviraju ga Beta laktamaze.

o Spektar: gram-pozitivne i gram-negativne koke i neke gram-negativne bakterije

o Mnoge stafilokoke sada su rezistentne. • Penicilini otporni na beta-laktamaze, npr.flukoksacin

o Daju se oralnim putem


o Spektar:kao za benzilpenicilin o Mnoge stafilokoke sada su rezistentne

• Penicilini sirokog spektra dejstva, npr.amoksicilin o Daju se oralnim putem; inaktiviraju ih beta-laktamaze o Spektar: kao za benzilpenicilin(iako manje potentni); takodje su aktivni protiv

pseudomonasa. • Nezeljena dejstva penicilina: uglavnom reakcije preosetljivosti. • Kombinacija klavulanske kiseline i amoksicilina ili tikarcilina efikasna je protiv mnogih

organizama koje proizvode beta-laktamaze.

Cefalosporini

• Lekovi drugog izbora za mnoge infekcije • Oralni preparati npr cefaklor, koriste se kod urinarnih infekcija • Parenteralni lekovi, npr cefuroksim, deluju protiv sojeva bakterija Saureus,

H.Influenzae i enterobacteriaceae • Nezeljena dejstva: uglavnom reakcije preosetljivosti.

Karbapenemi

• Imipenem se koristi sa cilastinom, koji blokira njegovu razgradnju na nivou bubrega. • Imipenem je antibiotik sirokog spektra dejstva.

Monobaktami

• Azoteonam. Deluje samo protiv Gram-negativnih aerobnih bakterija i rezistentan je na vecinu Beta-laktamaza.

KLINICKA PRIMENA TETRACIKLINA

• Antibiotici prvog izbora u terapiji infekcija prouzrokovanih rikecijama, mikoplazmama, hlamidijama, kao i za terapiju bruceloze, kolere, kuge i Lajmske bolesti.

• Lekovi drugog izbora za infekcije koje izaziva nekoliko razlicitih mikroorganizama.(tabela 45.1 –str 643)

• Veoma su korisni u terapiji mesovitih infekcija respiratornog trakta i u terapiji akni. • Pored antimikrobnog dejstva, demokloksicin se koristi kod hronicne hipoatrijemije

uzrokovane neodgovarajucim lucenjem antidiuretskog hormona (npr kod nekih malignih tumora pluca) lek inhibira dejstvo ovog hormona.


KLINICKA PRIMENA HLORAMFENIKOLA

• Klinicka primena hloramfenikola rezervisana je za teske infekcije kod kojih je korist od leka veca od njegove potencijalne toksicnosti

o Infekcije prouzrokovane sojevima bakterije H.influenzae rezistentnim na druge lekove;

o Meningitis kod pacijenata kod kojih je nemoguca primena penicilina • Takodje je bezbedan i efikasan u terapiji konjuktivitisa(lokalna primena) • Efikasan je u terapiji tifusa (ciprofloksacin ili amoksicilin i kotrimoksazol su slicne

efikasnosti i manje toksicni) • Druge moguce primene date su u tabeli 45.1. str.644

ANTIMIKROBNI LEKOVI KOJI INHIBIRAJU SINTEZU PROTEINA BAKTERIJE

• Tetraciklini, npr minokilin. On je oralno aktivan, bakteriostatski antibiotik sirokog spektra dejstva. Rezistencija je u porastu. GI poremecaji su uobicajeni. Sa kalcijumom obrazuju helate koji se taloze na kostima u razvoju. Kontraindikovani su kod dece i trudnica.

• HLORAMFENIKOL Oralno aktivan bakteriostatski antibiotik sirokog spektra dejstva. Moguca je pojava opasnih toksicnih efekata kao sto su depresija kostne srzi i sindrom sive bebe. Treba ga cuvati za infekcije opasne po zivot.

• Aminoglikozidi, npr gentamicin. Daju se parenteralnim putem. Baktericidni su antibiotici sirokog spektra dejstva (ali sa malom aktivnoscu protiv anaeroba, streptokoka i pneumokoka) Rezistencija je u porastu. Glavno nezeljeno dejstvo su dozno-zavisna nefrotoksicnost i ototoksicnost. Nivo leka u serumu treba kontrolisati. (streptomicin je antituberkulozni aminoglikozid)

• Makrolidi npr.Eritromicin. Moze se davati i oralno i parenteralno. On je baktericid/ bakteriostatik. Antibakterijski spektar je isti kao i za peniciline. Eritromicin moze uzrokovati zuticu. Noviji lekovi su klaritromicin i azitromicin.

• Klindamicin. Moze se primeniti oralni i parenteralno. Moze izazvati pseudomembranozni kolitis.

• Kvinupristin/dalfopristin Primenjuju se u kombinaciji, intravenskom infuzijom. Znatno su manje efikasni ukoliko se primene pojedinacno. Deluju protiv nekoliko vrsta bakterija rezistentnih na lekove.

• Fuzidinska kiselina TO je antibiotik uskog spektra dejstva, deuje tako sto inhibira sintezu proteina. Prodire u kosti. GI poremecaji su najcesca nezeljena dejstva.

• Linezolid. Daje se oralno ili intravenski. Deluje protiv raznih vrsta bakterija rezistentnih na lekove.


KLINICKA PRIMENA FLUROHINOLONA

• Komplikovane infekcije urinarnog trakta (norfloksacin, ofloksacin) • Respiratorne infekcije izazvane sojevima Pseudomonas aeruginosa kod pacijenata sa

cisticnom fibrozom • Invazivni otitis spoljnjeg uha uzrokovan P.aeruginosa • Hronicni osteomijelitis izazvan gram-negativnim organizmima • Eradikacija kod kliconosa salmonele (S.typhi) • Gonoreja (norfloksacin, ofloksacin) • Bakterijski prostatitis (norfloksacin) • Cervicitis(ofloksacin) • Antraks.

ANTIMIKROBNI LEKOVI INHIBITORI DNK TOPOIZOMERAZE II

• Ovi lekovi – fluorohinoloni, npr ciprofloksacin – inhibiraju stvaranje supernavoja DNK • Ciprofloksacin ima sirok antibakterijski spektar,narocito je efikasan protiv enterickih

kolimorfnih mikroorganizmima ukljucujuci i mnoge organizme rezistentne na peniciline, cefalosporine i aminoglikozide;takodje je efikasan protiv H.influenzae, N.gonorrhoeae koji stvaraju penicinilaze, Campylobacter sp. I pseudomonasa. Postoji visoka incidenca stafilokokne rezistencije. Oralno je aktivan antibiotik sa poluvremenom eliminacije od 4,5h.

• Nezeljena dejstva obuhvataju GI poremecaje, reakciju preosetljivosti i retko CNS poremecaje.

OSTALI ANTIBAKTERIJSKI LEKOVI

• Glikopeptidni antibiotici npr. Vakomicin. Vankomicin je baktericid,deluje tako sto inhibira sintezu celijskog zida. Primenjuje se intravenski kod multirezistentnih stafilokoknih infekcija i oralno, kod pseudomembranoznog kolitisa. Nezeljena dejstva su pojava ototoksicnosti i nefrotoksicnosti.

• Polimiksini, npr.Kolistin. Oni su baktericidni i deluju tako sto prekidaju bakterijsku celijsku membranu. Izuzetno su opasno, neurotoksicni i nefrotoksicni i primenjuju se samo lokalno.


ANTITUBERKULOZNI LEKOVI

Da bi se izbegla pojava rezistentnih mikroorganizama, primenjuje se kombinovana terapija npr sa tri leka na pocetku, a zatim sa dva leka.

Lekovi prvog izbora:

• Izoniazid ubija mikobakterije koje se aktivno dele unutar celije domacina; mehanizam delovanja je nepoznat. Primenjen oralno, prodire kroz nekroticne lezije i u cerebrospinalnu tecnost. Spori acetilatori dobro reaguju. Ima malu toksicnost. Deficit piridoksina pojacava rizik za razvoj neurotoksicnosti. Ne postoji ukrstena rezistencija sa drugim lekovima.

• Rifampicin je snazan, oralno aktivan lek koji inhibira RNK polimerazu. On prodire u cerebrospinalnu tecnost. Nezeljena dejstva su retka (osim ponekad ostecenje jetre). Induktor je metabolickih enzima u jetri. Rezistencija se brzo razvija.

• Etambutol inhibira rast mikobakterija nepoznatim mehanizmima. On se daje oralno i prodire u cerebrospinalnu tecnost. Nezeljena dejstva su neuobicajena; moguca pojava optickog neuritisa. Rezistencija se brzo razvija

• Pirazinamid je tuberkulostatik koji deluje protiv intracelularnih mikobakterija nepoznatim mehanizmima. Primenjuje se oralno i prodire u cerebrospinalnu tecnost. Rezistencija se moze razviti brzo. Nezeljeni efekti: pivecanje urata u plazmi, hepatotoksicnost pri visokim dozama.

Lekovi drugog izbora:

• Kapreomicin se daje intramuskularno. Nezeljena dejstva su ostecenje bubrega i osmog kranijalnog nerva.

• Cikloserin je antibiotik sirokog spektra dejstva. On inhibira sintezu peptidoglikana jos u pocetnoj fazi. Daje se oralno i prodire u cerebrospinalnu tecnost. Nezeljena dejstva se odnose uglavnom na CNS.

• Streptomicin, aminoglikozidni antibiotik, deluje tako sto inhibira sintezu proteina u bakterijama. Daje se intramuskularno. Nezeljena dejstva su ototoksicnost (pretezno vestibularna) i nefrotoksicnost. Danas se retko primenjuje.

ANTIVIRUSNI LEKOVI

VIRUSI

• Virusi su mali infektivni agensi koji se prvenstveno sastoje od nukleinskih kiselina (RNK ili DNK) obmotanih proteinskim omotacem.

• Oni nisu celijei posto nemaju sopstvene metabolicke procese, obavezni su


intracelularni paraziti, tj koriste metabolicke procese celije domacina. • DNK cvirusi obicno ulaze u jedro celije domacina i direktno stvaraju nove viruse. • RNK virusi obicno stvaraju nove virusne partikule bez prethodnog ulaska u jedro celije

domacina (virus influence je izuzetak) • RNK retrovirusi (npr HIV, virus leukemije T-celija) sadrze enzime, odnosno reverznu

transkriptazu, koja sintetise kopiju DNK na osnovu virusne RNK. Sintetisana kopija DNK integrise se u genom celije domacina i na osnovu nje se dalje sintetisu nove virusne partikule.

TERAPIJA HIV/AIDS

Konsenzus za primenu antiretrovirusne terapije pridrzava se sledecih nacela:

• Pratiti broj kopija HIV-a u plazmi i odredjivati broj CD4 celija. • Zapoceti terapiju pre pojave razvoja imunodeficijencije. • Cilje terapije je smanjenje broja virusnih kopija u plazmi, sto je vise i sto je duze

moguce. • Koristiti kombinaciju najmanje tri leka, npr.2inhibitora reverzne transkriptaze i jedan

inhibitor proteaze. • Ukoliko dodje do porasta broja virusnih kopija u plazmi, menjati postojeci terapijski

rezim novim.

LEKOVI U TERAPIJI HIV INFEKCIJE

• Inhibitori reverzne transkriptaze • Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze fosforilisu se u celiji domacina u 5’-

trifosfatni oblik, koji stupa u kompeticiju sa ekvivalentnim intracelijskim trifosfatima koji su esencijalni supstrat za formiranje provirusne DNK pod dejstvom virusne reverzne transkriptaze. Primeri takvog dejstva su zidovudinabakavir. Oni se koriste sa inhibitorima proteza. Nezeljeni efektini nizovudina su krvni poremecaji, GI tegobe, miopatija i poremecaji od strane CNS-a. Neezeljeni efekti Abakavira su generalizovana reakcija preosetljivosti (retko fatalna).

• Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze su: hemijski razlicite komponente koje se vezuju za reverznu transkriptazu u blizini katalitickog centra, koji potom denaturise. Kao primer leka iz ove grupe je: Nevirapin. Ovaj lek sprecava transmisiju HIV infekcije sa majke na plod i novorodjence. Njegovi glavni nezeljeni efekti su osip i stevens-johnsonov sindrom. Stupa u interakciji sa drugim lekovima, koje mogu biti opisane.


• Inhibitori protezae inhibisu prevodjenje inertnih proteina u strukturalne i funkcionalne proteine. Koriste se sa inhibitorima reverzne transkriptaze. Primer leka iz ove grupe je: Sakvinavir. Svi inhibitori proteaza inhibisu sistem jetrenih enzima P450. Glavni nezeljeni efekti ove grupe su metabolicki poremecaji, redistribucija masnoga tkiva u organizmu(gubitak na jednim, uz istovremeno nagomilavanje masnog tkiva na drugim delovima tela)

• Primena kombinovane terapije antiHIV lekovima je esencijalna, npr.2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze se kombinuju bilo sa dva nukleoidna inhibitora reverzne transkriptaze ili sa jednim ili dva inhibitora proteaze.

KLINICKA PRIMENA ACIKLOVIRA

• Terapija infekcije izazvane varicele zoster (herpes zoster); oralnim putem kod imunokompetentnih pacijenata ili intavenskim putem kod imunokompromitovanih.

• Terapija infekcije izazvane herpes simplex virusom ( genitalni herpes, mukokutani herpes i herpeticni encefalitis)

• Terapija varicele (boginja) kod imunokompromitovanih pacijenata. • U profilaksiji pacijenata lecenih imunosupresivima ili radioterapijom, kao i kod

pacijenata sa rizikom za reaktivaciju latentne virusne infekcije. • U profilaksi ucestalih rekurentnih genitalnih infekcija izazvanih herpes simplex

virusom.

ANTIVIRUSNI LEKOVI

• Antivirusni lekovi, svi osim antiHIV lekova, poseduju sledece mehanizme dejstva. • Inhibiraju penetraciju virusa u celiju domacina

o Amantadin inhibira oslobodjenje omotaca i efikasan je protiv influenze A virusa.

o Gama-globulin “neutralise” viruse. • Ihibiraju transkripciju genoma virusa, inhibirajuci DNK polimerazu:

o Aciklovir, derivat gvanozina, selektivno inhibira DNK polimerazu virusa; efikasan je protiv herpes virusa; ostvaruje minimalan broj nezeljenih dejstva.

o Ganciklovir, takodje derivat gvanozina; fosforilise se, zatim se inkorporira u virusnu DNK, cime smanjuje replikaciju virusa; upotrebljava se kod citomegalovirusnih infekcija, narocito retinitisa kod oboljelih od AIDS-a; moze prouzrokovati ozbiljne nezeljene efekte.

o Tribavirin je slican gvanozinu; predpostavlja se da interferira procesu sinteze iRNK virusa; moze inhinbirati mnoge DNK i RNK viruse

o Foskarnet inhibira virusnu DNK polimerazu vezujuci se za pirofosfat na vezno


mesto; efikasan je u terapiji citomegalo-virusne infekcije. • Imunomodulatori

o Interferoni u ribosomima celija domacina indukuju enzime koje inhibiraju virusnu iRNK; upotrebljavaju se u terapiji hepatitisa B a mogu se koristiti i kod oboljelih od AIDS-a.

o Imunoglobulini (IgG), usmereni na omotac virusa, mogu neutralisati dejstvo pojedinih virusa; u upotrebi su postojeci nespecificni i specificni, hiperimuni IgG.

ANTIPROTOZOALNI LEKOVI

MALARIJA

• Malariju izazivaju razliciti oblici plazmodijuma. Zenka komarca iz roda Anopheles ubrizgava sporozoite (aseksualnu formu parazita) koja se u jetri pretvara u:

o Sizonte (preeritrocitni stadijum) koji oslobadjaju merozoite; merozoiti inficiraju eritrocite u kojima se stvara pokretna forma parazita – trofozoit. Trofozoit nakon razvoja oslobadja merozoite koji zatim inficiraju nove eritrocite i izazivaju povisenu temperatur; sve navedeno spada u eritrocitni stadiju.

o Uspavani hipnozoiti mogu osloboditi merozoite kasnije ( u egzoeritrocitnom stadijumu)

• Glavni paraziti malarije, koji izazivaju malariju “tercijanu”( po definiciji, povisena temp svakog treceg dana, mada se mogu sresti razlicite varijacije) su sledeci:

o Plasmodium vivax, koji izaziva benignu tercijanu o Plasmodium falciparum koji izaziva malignu tercijanu; za razliku od P vivax-a ,

ovaj nema egzoeritrocitni stadijum • Neki merozoiti stvaraju gametocite, seksualne forme parazita; ukoliko ove forme

usisa komarac, nastavlja se ciklus razvoja parazita u telu komarca.

ANTIMALARICI

• Hlorokin, krvni sizontocidni lek , inhibira enzim hem polimerazu koji toksicni hem ( koji nastaje razgradnjom hemoglobina) pretvara u netoksicne derivate. Primenjuje se oralno (poluvreme eliminacije je 50 h) i postize visoke koncentracije u parazitu. Nezeljeni efekti su: GI tegobe, vrtoglavica, urtikarija; bolus intravenska injekcija moze da dovede do pojave aritmija.

• Hinin je krvni sizontocidni lek. Primenjuje se oralno(poluvreme eliminacije 10h) i moze se, ukoliko je to neophodno, primeniti u obliku intravenske infuzije. Nezeljena


dejstva primene terapijskih doza su GI tegobe i poremecaj vida, dok velike doze leka izazivaju razvoj aritmija i poremecaja od strance CNS-a. “Blackwater groznica” se cesto vezuje za primenu hinina. Hinin se kombinuje sa:

o Primetaminom, antifolatnim lekom koji deluje kao spori krvni sizontocid i primenjuje se oralno ( poluvreme eliminacije je 4dana)

o Dapsonom, sulfonom koji se primenjuje oralno(24-48h) o Suflfadoksinom, suflonamidom dugog dejstva(7-9 dana)

• Progvanil je antifolatni lek, krvni sizontocid sporog dejstva, koji deluje na primarne oblike p.vivax u jetri. Primenjuje se oralno ( poluvreme eliminacije je 16h)

• Meflokin je krvni sizontocid, efikasan u lecenju malarije izazvane p.falciparum i p.ovale. Primenjuje se oralno, njegovo dejstvo se zasniva na inhibiciji hem polimeraze parazita. Dejstvo leka nastupa sporo i poluvreme eliminacije je 30 dana. Glavna nezeljena dejstva su: GI tegobe, neurotoksicnost i psihijatrijski problemi.

• Halofantrin je krvni sizontocid koji deluje na sva cetiri prouzrokovaca malarije, ukljucujuci tu i multirezistentne sojeve p.falciparum. Primenjuje se oralno i neravnomerno se resorbuje iz creva. Poluvreme eliminacije halofantrina je 1-2 dana, a aktivnih metabolita 3-5 dana. Rede izaziva nezeljena dejstva od meflokina, a najcesca nezeljena dejstva su: bol u stomaku, GI poremecaji i glavobolja. Moze da dovede i do pojave teskih kardioloskih nezeljenih dejstava.

• Primakin je efikasan u eliminaciji hiponozoita iz jetre i gametocita. Lek se primenjuje oralno, a poluvreme eliminacije je 36 h. U terapijskim dozama moze da dovede do pojave GI tegoba, a velike doze leka izazivaju methemoglobinemiju. Hemoliza se javlja kod osoba sa genetskim deficitom eritrocitne gluzoko 6-fosfat dehidrogenaze.

• Derivati arteminzinina imaju siroku upotrebu u Aziji i Africi, u Evropi i Americi nisu registrovani. Ovi lekovi su krvni sizontocidi, brzog dejstva i efikasni su u lecenju malarije izazvane p.falciparum i p.vivax. Artesunat je hidrosolubilan i moze se primeniti oralno, intravenski, intramuskularno i rektalno. Nezeljena dejstva su malobrojna i retko se javljaju.

• Atavakvon (u kombinaciji sa progvanilom) koristi se u lecenju akutnih, nekomplikovanih napada P.falciparum malarije. Ova kombinacija lekova se primenjuje oralno, u pravilnim intervalima od 3-4 dana. Nezeljeni efekti su: dijareja, mucnina i povracanje. U koliko se lek primenjuje kao monoterapija, rezistencija parazita na atavakvon se razvija brzo.

LEKOVI U TERAPIJI AMEBIJAZE

• Amebijazu izaziva entamoeba hystolitica, i pracena je pojavom dizenterije usled invazije parazita u zid creva i retko u jetru. Parazit se nalazi u pokretnoj i invazivnoj formi ili obliku ciste.

• Metronidazol(poluvreme eliminacije 7h) primenjuje se oralno i efikasan je u lecenju


invazivne forme u crevima i jetri, a nema dejstva na cisticnu formu parazita. Nezeljena dejstva su retka i opisane su GI tegobe i simptomi od strane CNS-a.

• Diloksanid se primenjuje oralno bez teskih nezeljenih dejstva; lek se ne resorbuje i deluje na neinvazivnu formu parzita u GIT.

HEMIOTERAPIJA KANCERA

PATOGENEZA KANCERA I HEMIOTERAPIJA: OPSTI PRINCIPI

• Rec kancer odnosi se na maligne neoplazme(novi rast). • Kancer je posledica serije genetskih i epigenetskih promena, od kojih su osnovne:

o Inaktivacija gena supresije tumora, npr.p53; o Aktivacija onkogena(mutacija normalnih gena koji kontrolisu deobu celije i

druge procese) • Kancerske celije poseduju 4 karakteristike koje ih odvajaju od normalnih celija:

o Nekontrolisanu proliferaciju o Gubitak funkcije kao posledica gubitka sposobnosti da diferenciraju o Invazivnost i o Sposobnost metastaziranja.

• Kancerske celije nekontrolisano proliferisu zbog promena u: o Faktorima rasta i/ili njihovim receptorima o Intracelularnim signalnim putevima, posebno onih koji kontrolisu celijski

ciklus i apoptozu o Ekpresiji telomeraze i o Angiogenezi u tumoru.

• Vecina antikancerijskih lekova deluju antiproliferativno – vecina osteti DNK i tako injicira apoptozu.Oni istovremeno deluju i na normalne celije koje se brzo dele i tako ostecuju kostanu srz, usporavaju zarastanje rana, usporavaju rast, uzrokuju sterilitet, alopeciju, a mogu biti i teratogeni. Vecina uzrokuje mucninu i povracanje.

ANTIKANCERIJSKI LEKOVI: ALKILIRAJUCI AGENSI I SRODNE SUPSTANCE

• Alkilirajuci agensi imaju alkil grupe koje mogu formirati kovalentne veze sa sastojcima celije; reaktivni intermedijer je karbonijum jon. Vecina ovih supstanci ima dve alkilirajuce grupe i oni mogu inakrsno spojiti dva nukleofilna mesta, kao sto je N7 gvanina DNK lanca. Unakrsno vezivanje( cross linking) moze dovesti do pogresne replikacije sa sparivanjem alkilgvanina i timina, dovodeci do supstitucije AT za GC ili moze izazvati isecanje gvanina i prekid lanca.

• Najvazniji efekti ovih agensa desavaju se tokom sinteze DNK; rezultujuce ostenje DNK


injicira apoptozu. • U njihove nezeljene efekte spadaju mijelosupresija, sterilitet i rizik od nastanka

nelimfocitnih formi leukemije. • Najvazniji alkilirajuci agensi su:

o Azotni plikavci, npr.ciklofosfamid, koji se prevodi u aktivni metabolit aldofosfamid, a zatim u fosforamidni plikavac (citotoksicni molekul) i akrolein (koji dovodi do ostenja besike koja moze ublaziti mesna, odnosno natrijum 2-merkaptoetan sulfonat); ciklofosfamid – na mijelosupresija pogadja uglavnom limfocite

o Derivati nitrozoureje, npr.lomustin, koji mogu delovati na celije koje nisu u fazi deobe, prolaze krvno-mozdanu barijeru, i uzrokuju odlozenu, komulativnu mijelotoksicnost

• Cisplatin dovodi do stvaranja intralancanih veza u molekulu DNK; ima malu mijelotoksicnost, ali dovodi do teske mucnine i povracanje i moze biti nefrotoksican. Napravio je revoluciju u lecenju solidnih tumora testisa i ovarijuma.

ANTIKANCERSKI LEKOVI: ANTIMETABOLITI

• Blokiraju ili ostecuju procese sinteze DNK • Antagonisti folata. Metotreksat inhibira dihidrofolat reduktazu, sprecavajuci

stvaranje tetrahidrofolata; a osnovna posledica jeste smanjena sinteza timidina. Metotreksat ulazi u celiju aktivnim transportom za folate i, slicno folatima, prelazi u poliglutamat. Normalne celije mogu da se “spasu” od velikih doza metotreksata primenom folinske kiseline. Nezeljena dejstva su mijelosupresija i moguca nefrotoksicnost.

• Pirimidinski analozi. Fluorouracil se koncertuje u “lazni” nukleotid i inhibira sintezu timidina. Citarabin u svom trifosfatnom obliku inhibira polimerazu DNK, oni djeluju mijelosupresorno.

• Purinski analozi. Merakaptopurin se konvertuje u “lazni” nukleotid. Fludarabin posle fosforilacije inhibira polimerazu DNK; mijelosupresivan je. Pentostatin inhibira adenozin deaminazu-kriticnu za metabolizam purina.

ANTIKANCERSKI LEKOVI: CITOTOKSICNI ANTIBIOTICI

• Doksorubicin inhibira sintezu DNK i RNK. Dejstvo na DNK uglavnom je posledica inhibicije topoizomeraze II. Nezeljena dejstva su mucnina i povracanje, mijelosupresija i alopecija; kardiotoksican je u velikim dozama.

• Bleomicin kida lance DNK. Deluje i na celije koje nisu u deobi. Nezeljena dejstva su groznica, alergije, mukokutane reakcije i fibroza pluca. Ne uzrokuje mijelosupresije.


• Daktinomicin se umece u DNK lanac, ometa polimerazu RNK i inhibise transkripciju. Takodje, inhibira topoizomerazu II. Nezeljena dejstva su mucnina, povracanje i mijelosupresija.

• Mitomicin se aktivira u aktivni metabolit koji deluje alkilirajuce.

ANTIKANCERSKI LEKOVI: DERIVATI BILJAKA

• Vinkristin inhibira mitozu u metafazi vezivanjem za tubulin. Relativno je netoksican, ali moze uzrokovati neuromuskularna nezeljena dejstva.

• Etopozid inhibira sintezu DNK dejstvom na topoizomerazu II, a inhibira i funkciju mitohondrija. Najcesca nezeljena dejstva su povracanje, mijelosupresija i alopecija.

• Paklitaksel stabilizuje mikrotubulne, inhibisuci mitozu i relativno je toksican, uzrokuje reakciju preosetljivosti.

• Irinotekan vezuje i inhibira topoizomerazu I; ima relativno malo toksicnih efekata.

ANTIKANCERSKI LEKOVI: HORMONI I RADIOAKTIVNI IZOTOPI

• Hormoni i njihovi antagonisti koriste se kod hormon-zavisnih tumora: o Glikokortikoidi za lecenje leukemija i limfoma; o Tamoksifen kod tumora dojke o Analozi oslobadjajuceg hormona za gonadotropine, za karcinome dojke i

prostate o Antiandrogeni za karcinom prostate o Inhibitori steroidnih hormona za karcinom dojke u postmenopauzi

• Radioaktivni izotopi mogu selektivno da deluju na pojedina tkiva, npr. 131J na tumore tiroideje.

ANTIKANCERSKI LEKOVI: OSTALI LEKOVI

• Prokarbazin inhibira sintezu DNK i RNK i ometa mitozu. • Krizantaspaza deluje na celije akutne limfoblastne leukemije, koje ne mogu da

sintetisu asparagin. • Hidroksikarbamid(hidroskiurea) inhibira ribonukleotid reduktazu. • Amsakrin deluje na topoizomerazu A • Mitoksantron kida lance DNK. • Mitotan sprecava sintezu steroida nadbubrega. • Monoklonska antitela: rituksimab deluje na povrsini B-celija i primenjuje se u lecenju

B celijskih limfoma; transtuzumab se koristi u lecenju karcinoma dojke i deluje na


receptore za epidermalni faktor rasta.

OPSTI PRINCIPI TERAPIJE KANCERA

• Unistiti ili otkloniti maligne celije: o Citotoksicnim lekovima * o Hirurgijom* o Zracenjem* o Ciljanim citoksicnim agensima (npr.antitela vezana za toksine ili

radioaktivnost) ** • Inaktivirati komponente signalnog puta onkogena:

o Inhibitori receptora za faktore rasta, npr.receptor za tirozin kinazu* o Inhibitori za onkogene proteine (npr. RAS), kinaze citoplazme, cikline, ciklin-

zavrsne kinaze, itd.*** • Povratiti funkcije gena supresije tumora:

o Genska terapija* • Inhibitori proliferacije:

o Estrogeni, antiestrogeni, androgeni, antiandrogeni, glikokortikoidi, GH-RH analozi

• Inhibirati rast, invazivnost i metastaziranje tumora: o Inhibitori angiogeneze** o Inhibitori matriks-metaloproteinaze**

• Pojacati imunoloske sposobnosti organizma: o Terapija citokinima** o Genska terapija** o Terapija pojedinim celijama imunskog sistema (npr.antitumorske T-celije)***

• Delovanje na rezistentne celije o Inhibitori MDR-a**

__

* terapije u upotrebi

** terapije u razvoju

*** moguci pristupi

___________________________________________________________________________

Napomena: “Antihelmintici” procitajte iz Rang-a, to poglavlje nema ‘kljucice’.

M. RAMA

Kljucevi 2

Documents

Transcript of Kljucevi 2