KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan...
Transcript of KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan...
![Page 1: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/1.jpg)
KIMIA MEDISINAL
Adalah ilmu yang menerapkan prinsip-prinsip kimia dan biologi untuk:
-Memahami mekanisme aksi obat
-Memantapkan hubungan struktur-aktivitas biologis
-Menemukanobat baru
![Page 3: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/3.jpg)
Hubungan Kimia Medisinal dengan Ilmu Lain
Kimia Medisinal
Kimia Organik & Biokimia
Farmasetika Biofarmasetika
Farmakologi
Toksikologi & Patologi
Biologi & Mikrobiologi
![Page 4: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/4.jpg)
Faktor yang mempengaruhi aksi biologis obat
• SIFAT FISIKA-KIMIA
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA
• PERTIMBANGAN RUANG (STERIK)
![Page 5: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/5.jpg)
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
![Page 6: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/6.jpg)
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
![Page 7: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/7.jpg)
..KELARUTAN & KEOFISIEN PARTISI..
• Kelarutan dalam cairan biologis
• Keofisien partisi (P) lipid/air
• Log P ~ lipofilisitas = hidrofobisitas
• Kelarutan & keofisien partisi sangat penting untuk obat agar dapat mencapai dan mempertahankan kadarnya dalam jumlah efektif pada lokasi aksi untuk absorbsi & distribusi
• Kelarutan & keofisien partisi~ kemampuan untuk menembus membran sel
• Transfer obat melewati membran sel, >>difusi
![Page 8: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/8.jpg)
Pengaruh lipofilisitas pada durasi aksi
TOTAL C LIPOFILISITAS ONSET-DURASI
7-9 Paling lipofil Onset cepat Durasi pendek (<3 jam)
5-7 menengah Onset & durasi menengah (3-6 jam)
<4 Paling polar Onset lambat Durasi lama (>6 jam)
- Contoh pada turunan barbiturat. - Substitusi asam barbiturat pada C5 (R5 & R5’)
![Page 9: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/9.jpg)
..IONISASI..
• Obat bersifat asam/basa karena ada yang mempunyai aksi biologis dalam bentuk molekul dan ion
• Contoh:
– Asam lemah : turunan asam barbiturat
– Basa lemah : kokain
• Aksi obat terjadi di dalam sel/membran sel.
![Page 10: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/10.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
a. Ionisasi akan meningkatkan kepolaran atau menurunkan koefisien partisi
Garam asam/basa diabsorbsi sebagai molekul tak terdisosiasi. Aktivitassebanding dengan kadar molekul bebas yang tidak terdisosiasi
KOKAIN
KOKAIN base
KOKAIN HCl
POLAR. Solubility in water (1:0,4)
NON POLAR. Solubility in water (1:600)
![Page 11: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/11.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
NH
NH
O
O O
RH
N
N
OH
OH OH
R
N
N
OH
OH O-
Rtautomeri OH-
H+
R=H asam barbiturat R=C2H5 asam 5-etilbarbiturat pKa = 4,0 tidak aktif hipnotik/sedatif
Struktur aromatik lengkap menstabilkan ion barbiturat pada pKa = 7,4
![Page 12: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/12.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
Asam 5,5-dietilbarbiturat pKa = 7,4 Aktivitas hipnotik/sedatif
Ion 5,5-dietilbarbiturat Pada pH 7,4 hanya sebagian yang dapat menembus sawar otak
NH
NH
O
O O
CH3
CH3
NH
N
O
O O-
CH3
CH3
OH-
H+
![Page 13: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/13.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
b. Reaktivitas gugus asam/basa pada permukaan di dalam sel
pH media tinggi kadar anion meningkatk, aktivitas kation biologis meningkat
pH media rendah kadar kation meningkat, aktivitas anion biologis meningkat
O
NH2
CH3
OH
O
NH2
CH3
O-
O
NH3
+
CH3
OHH+
OH-
![Page 14: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/14.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
c. Memungkinkan memformulasi sediaan cair/larutan dari obat yang sukar larut
O
O ROH
CH3
CH3
CH3
O
CH3
R=H metilprednisolon praktis tidak larut dalam air (1:>10000) R=COCH2CH2COOH metilprednisolon-21-hemisuksinat sukar larut dalam air (1:1000-10000) R=COCH2CH2COONa sodium metilprednisolon-21-
hemisuksinat mudah larut (1:1,5)
![Page 15: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/15.jpg)
Pengaruh ionisasi pada aktivitas biologis
R=H kloramfenikol
sukar larut dalam air
R=COCH2CH2COONa kloramfenikol Na suksinat
sangat mudah larut dalam air
N+
O
O-
OH
NH
O R
O
Cl
Cl
![Page 16: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/16.jpg)
Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion
• Ionisasi meningkat aksi biologi meningkat
• Penetrasi ke membran sel sulit berkurang
• Obat-obat ini aksi biologiknya di luar sel
![Page 17: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/17.jpg)
Obat Dengan Aksi Biologik dalam Bentuk Ion
Contoh: Aminoakridin
• NH2 pada posisi 3,6 dan 9 menaikan kekuatan basa
• untuk mempunyai aksi antibakteri yang efektif pada pH 7, maka: – Suhu 20oC, dibutuhkan 75% terionisasi (kation)
– Suhu 37oC, dibutuhkan 67% terionisasi (kation)
N+
NH2
H
N NH2
+
H
8
5
7
6
9
N10
1
2
4
3
![Page 18: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/18.jpg)
• HN2 pada posisi 4 melemahkan kekuatan basa
• Karena akan terbentuk ikatan hidrogen intra molekular
• NH2 pada posisi 1 dan 2 tidak menstabilkan resonansi, sehingga kekuatan basa lemah
N
NH H
Obat Dengan Aksi Biologik dalam
Bentuk Ion Contoh:
Aminoakridin
![Page 19: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/19.jpg)
• Akridin, trifenilmetan & zat warna basa lain berfungsi sebagai antibakteri karena bentuk kationnya akan berinteraksi dengan anion esensial (misal: gugus asam) dari sel bakteri membentuk suatu garam yang sukar terdisosiasi dan stabilitas tinggi.
• Sel bakteri umumnya mempunyai titik isoelektrik pada pH 4 pada pH 7,4, sel bersifat anion obat-obat bentuk kation efektif
Sel
O-
O
N+
R
H
H H
Sel
O-
O
N+
R
H
H H
+
![Page 20: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/20.jpg)
..IKATAN HIDROGEN..
• Ikatan yang terbentuk antara H dengan N,O,F
• Protein terdenaturasi ikatan hidrogennya pecah
• Kekuatan ikatan ion ± 1/50 ikatan kovalen
O—H --------- O N—H --------- O
O—H --------- N N—H --------- N
O—H --------- F N—H --------- F
F—H ---------- F F—H ----------N
F—H ---------- O
![Page 21: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/21.jpg)
Ikatan hidrogen terjadi : - intra molekuler - inter molekular
• Umumnya intra lebih kuat dari inter • Pada intra terbentuk cincin dengan 6 atom (termasuk
H) >kuat (struktur>stabil) • Ikatan hidrogen berpengaruh terhadap sifat-sifat fisika
molekul: t.d., t.l., kelarutan, serapan IR, dll
O
NO
OH
N
O
O
O
H
O N
O
OH
![Page 22: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/22.jpg)
Hubungan ikatan Hidrogen dengan aktivitas biologis
Senyawa 1-fenil-3-metil-5-pirazolon akan membentuk polimer linier
NN
OH
CH3 H
NN
OH
CH3 H
NN
OH
CH3 H
![Page 23: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/23.jpg)
• senyawa A: tidak larut dalam air, dan sukar larut dalam eter, non analgetik
• Senyawa B: mudah larut dalam air, agak sukar larut dalam eter, oartisi khas, penetrasi ke SSP baik, efek analgetik baik
• CATATAN: jika terbentuk polimer linier, penggantuan atom H dengan gugus metil, hanya menyebabkan perubahan sifat fisika kimia yang kecil
NN
OCH3
CH3 H
![Page 24: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/24.jpg)
Contoh lain:
• Senyawa A: antibakteri, seperti asam benoat; analgetik-antipiretik; pKa 3,0; kelarutan dalam air<<; P>> (300 xB)
• Senyawa B: antibakteri <, non analgetik; pKa 4,5; kelarutan dalam air >>
O
OH
OH
O
O
O
H
O
OH
OH
H
![Page 25: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/25.jpg)
• Senyawa C: antibakteri <<<
OH fenol terlindungi, OH karboksilat tidak ada
• Senyawa D: antibakteri >
ikatan hidrogen tidak membentuk cincin asosiasi tidak kuat, OH fenol masih bebas
O
O
OH
CH3
O
O
O
H
O
O
OH
CH3 CH3
![Page 26: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/26.jpg)
..PEMBENTUKAN KHELAT..
• Khelat senyawa kombinasi suatu donor elektron ion logam, membentuk suatu struktur cincin. Donor elektron~ligan
• Khelat menurunkan/menghilangkan efek toksik logam. Ligan harus bersaing secara efektif dengan sistem kimia tubuh dimana kelebihan logam terkait
![Page 27: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/27.jpg)
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
![Page 28: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/28.jpg)
ASPEK-ASPEK STRUKTUR KIMIA
• TIPE-TIPE AKSI FARMAKOLOGIS OBAT
bergantung pada tingkat pengaruh struktur kimia terhadap aktivitas biologi, obat dikelompokkan menjadi:
– Obat berstruktur non spesifik
– Obat berstruktur spesifik
![Page 29: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/29.jpg)
OBAT STRUKTUR NON SPESIFIK • CIRI-CIRI:
– Validasi struktur luas – Aksi farmakologis lebih disebabkan oleh sifat fisika molekul obat
dari pada oleh struktur kimianya – Loka aksi tidak spesifik – Contoh: obat yang bekerja menekan fungsi sel, menyebabkan
perubahan konformasi biopolimer (anastetik umum, bakterisida tertentu)
• SIFAT FISIKA: – Kelarutan – Tekanan uap – Koefisien partisi – Tegangan permukaan
![Page 30: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/30.jpg)
Obat-obat Hipnotika
• Strukturnya bervariasi, yaitu: – Barbiturat
– Alkohol tersier
– Karbamat
– Amida
– N,N-diasilurea
• Mempunyai 2 bagian molekul – Bagian non ionik yang sangat polar
– Bagian hidrokarbon atau hidrokarbon terhalogenasi yang cukup lipofil
• Molekul untuk senyawa hipnotik: – Bersifat aktif permukaan
– Log P = 1-3
– Contoh: etklorvnal, amobarbital
![Page 31: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/31.jpg)
OBAT STRUKTUR SPESIFIK
Sebagian besar obat merupakan tipe ini. Ciri:
• Efektif pada kadar < dari obat berstruktur non spesifik
• Sifat fisikokimia sama-sama penting untuk aksi farmakologi obat, namun (tertentu) struktur mempunyai pengaruh lebih besar
• Loka aksi: reseptor spesifik/enzim
• Perubahan struktur yang kecil menyebabkan perubahan aktivitas farmakologis yang besar.
![Page 32: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/32.jpg)
2.1. RESONANSI & EFEK INDUKTIF
• Delokalisasi elektron akan menstabilkan sistem
R
O
O-
R
O-
O
R
O
NH2
R
O-
NH3
+
![Page 33: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/33.jpg)
SIFA
T FI
SIK
A-K
IMIA
• SIFAT FISIKA-KIMIA – Kelarutan dan koefisien partisi – Ionisasi – Ikatan hidrogen – Pembentukan khelat – Aktivitas antarmuka
• PARAMETER STRUKTUR KIMIA – Resonansi – Efek induktif – Potensial oksidasi – Interaksi obat-reseptor – Isosterisme
• PERTIMBANGAN RUAG (STERIK) – Dimensi molekuler – Jarak interatom – stereokimia
![Page 34: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/34.jpg)
3.1. Dimensi Molekuler & Jarak Atom
• Reseptor mempunyai bentuk tertentu dan gugus-gugus fungsional yang berinteraksi dengan obat.
• Obat-obat mempunyai gugus-gugus fungsi yang berinteraksi dengan reseptor pada pembentukan kompleks obat-reseptor.
• Jarak intra atom gugus-gugus yang berinteraksi dengan reseptor pada obat harus sesuai dengan jarak intra atom gugus-gugus fungsional reseptor yang berinteraksi dengan obat.
![Page 35: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/35.jpg)
• Molekul yang mempunyai dimensi molekuler terlalu besar mengganggu interaksi.
• Jarak intra atom berbeda interaksi gugus fungsional sulit terjadi kekuatan aktivitas berbeda.
• Obat-obat yang mempunyai dimensi molekuler dan jarak intra atom yang berinteraksi dengan reseptor bersesuaian bisa salling menduduki reseptornya menghasilkan efek samping.
![Page 36: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/36.jpg)
ON
CH3
CH3
NCH3
CH3
O
O
N+
CH3O
O
NH2
CH3
CH3
ON
CH3
CH3
NH2
5,5 A
5,5 A5,5 A
7,5 A
5,5 ADifenhidramin Adiponektin
Carbakol Prokain
![Page 37: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/37.jpg)
3.2. Isomerisme
• Isomer:
–Optik
–Geometrik
–Konformasi
![Page 38: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/38.jpg)
3.2.A. Isomer Optik
• Perbedaan hanya dalam pemutaran bidang cahaya terpolarisasi: isomer (+)/d ; (-)/l
• Enantiomer/zat enantiomorf/antipoda optik
• Perbedaan aktivitas farmakologik zat-zat enantiomorf disebabkan oleh perbedaan susunan ruang/stereokimia
![Page 39: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/39.jpg)
Sistem R dan S (sistem Cahn, Ingold dan Prelog)
• Nomor atom tertinggi adalah prioritas utama
• Jumlah isomer senyawa yang mempunyai n atom C asimetrik = 2n isomer
![Page 40: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/40.jpg)
Pasangan zat enantiomer dengan gugus a, b, c, dan d dalam urutan nomor atom menurun
a>b>c>d
ba
c
b a
cSenyawa 1 (R) senyawa 2 (S)
![Page 41: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/41.jpg)
NH2
OH
OH
NH
O
Cl
Cl
NH2
NH
OH
OH
O
Cl
Cl
NH2 OH
NH
O
Cl
Cl
OH
NH2
NH
OH
O
Cl
ClOH
D(-)-treokloramfenikol
L(+)-eritrokloramfenikol
L(+)-treokloramfenikol
D(-)-eritrokloramfenikol
![Page 42: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/42.jpg)
Pengaruh isomer optik terhadap aktivitas farmakologi
• Pada diasteromer – Tipe reaksi sama, sifat bisa berbda aktivitas
farmakologi berbeda
• Pada enantiomer – Obat berstruktur non spesifik
aktivitas sama
– Obat berstruktur spesifik
aktivitas bisa sama, bisa juga berbeda. Paling umu berbeda
![Page 43: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/43.jpg)
a
b c c
b
a
Senyawa 1 Senyawa 2
![Page 44: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/44.jpg)
3.2.B. Isomer Geometri (cis-trans)
• Perbedaan konfigurasi strukutur karena perbedaan relatif atom/gugus pada sistem ikatan rangkap
• Isomer geometrik, bila mempunyai atom C asimetrik enentiomer optik aktif
CH3
H H
CH3
CH3CH3
H
CH3 H
CH3
CH3
CH3 CH3
CH3
![Page 45: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/45.jpg)
Pengaruh isomer geometrik pada aktivitas farmakologi
• Isomer cis-trans memiliki sifat fisika kimia yang berbeda, ikatan interaksi obat-reseptor beda respon/intensitas aksi biologis berbeda.
![Page 46: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/46.jpg)
Contoh: dietilstilbestrol
• Jarak antaratomik gugus –OH pada transdietilbestrol dan pada estradiol adalah sama, yang menerangkan aktivitas estrogenik yang lebih besar pada isomer trans
OH
OH
CH3
CH3OH
OH
CH3 CH3
OH OH
![Page 47: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/47.jpg)
3.2.C. Isomer Konformasi
• Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan
• Bentuk-bentuk konformasi
• Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered), condong (skew), canggung (gauche)
![Page 48: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/48.jpg)
• Pada molekul siklik, bila gugus-gugus paling besar terpisah sejauh mungkin paling stabil kedudukan “staggered” kecuali jika terjadi daya tarik-menarik antar gugusan/atom.
![Page 49: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/49.jpg)
Molekul Siklik
• Konformasi heterosiklik biasanya berkelakuan seperti karbosiklik
![Page 50: KIMIA MEDISINAL - · PDF file•Perbedaan konfigurasi struktur karena rotasi atom/gugusan pada sekitar ikatan •Bentuk-bentuk konformasi •Gerhana (eclipsed), selang-seling (staggered),](https://reader036.fdocument.pub/reader036/viewer/2022062302/5a731ed57f8b9a98538e4679/html5/thumbnails/50.jpg)
Pengaruh konformasi pada aktivitas farmakologi
• Akibat interaksi dengan molekul obat, reseptor mengalami konformasi menstimulasi terjadinya respon biologi
• Suatu sisi rseptor hanya dapat mengikat satu konformasi obat dari banyak konformasi yang ada (konformasi farmakoforik)
• Susunan ruang pada konformasi ini sedemikian rupa sehingga semua ikatan molekul obat sebaris dengan sisi ikatan yang bersesuaian pada reseptor