Kháng sinh_55 HD_2
-
Upload
duong-thanh -
Category
Documents
-
view
215 -
download
0
Transcript of Kháng sinh_55 HD_2
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 1/24
Kháng sinh tác dụng theo hai cơ chế:
-Cơ chế kìm hãm - ức chế phát triển vi khuẩn thông qua ức chế các enzym đặc
thù – quan trọng của vi khuẩn. Trên màng tế bào có các thụ thể của penicillin.
Đối với vi khuẩn Gr (+) có thể nhận thấy không có màng lipoprotein nên kém
bền dưới tác dụng của kháng sinh Penicillin. Vi khuẩn Gr (-) có lớp màng bảo
vệ, có hàm lượng enzym transpeptidase cao (penicillin không đủ khả năng ức
chế hết các enzym); enzym có khả năng thay đổi cấu trúc nhanh, tạo thế hệ enzym sau ko bị ức chế bởi peniciline; các enzym β-lactamase nhiều và có khả
năng chuyển mã hóa cho các vi khuẩn khác.
-Cơ chế tiêu diệt vi khuẩn – kích thích enzym thủy phân murein (murein
hydrolysaze) – tiểu phần cấu tạo lên peptidoglycan.
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 2/24
Cơ chế kháng thuốc - Các vi sinh vật có sự biến đổi (tiến hóa) kèmtheo sự xuất hiện tính đề kháng đối với tác dụng của kháng sinh vàcó thể theo các cơ chế sau:
Vi khuẩn tiết ra enzym β-lactamase vô hiệu hóa (thủy phân vòng β-lactam), chuyển thành các dẫn xuất không có hoạt tính.
Làm thay đổi cấu trúc của màng tế bào vi khuẩn; làm biến đổi cácenzym transpeptidaza ngăn cản tác dụng của kháng sinh.
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 3/24
Trên cơ sở của cơ chế tác dụng và cơ chế ức
chế nghiên cứu các khả năng tổng hợp và
phát triển các loại thuốc kháng sinh mới thuộc họ penicillin, khắc phục các nhược
điểm của thế hệ kháng sinh trước đó. Các
nhân tố ảnh hưởng đến độ bền của các kháng
sinh β-lactam – là các yếu tố gây mở vòng β-
lactam (do sức căng của hai hệ vòng, do độ
hoạt động của nhóm carbonyl và do tác dụng của các nhóm thế, mạch nhánh):
• Thủy phân trong môi trường axit hoặc
kiềm
• Bị các tác nhân ái nhân (amin, alcol,
thioalcol …) tấn công phá vòng• Nhóm carboxyl tự do có thể gây các
dụng không mong muốn (liên kêt với các thuốc có tính base, khó thẩm thấu
qua niêm mạc ruột
• Thủy phân bởi enzym β-lactamase
Penicillin thế hệ 1 – khiuống hầu như không cótác dụng do vị thủy phântrong dịch vị dạ dày
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 4/24
Cơ chế mở vòng – thủy phântrong môi trường axit:
Bài tập – Cơ chế thủy phân trong môi trường kiềm – nộp giữa kỳ Bài tập kiểm tra cuối kỳ - tập trung giải thích và so sánh độ bềncủa các kháng sinh
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 5/24
Cơ chế mở vòng – dưới tác dụng của enzym β-lactamase thủy phân vòng lactam
Sự lạm dung kháng sinh penicillin thời kỳ đầu và không có một phác đồ điều trị đủ liều
– do những hiểu biết chưa đầy đủ về cơ chế kháng thuốc của vi sinh vật đã khiến cho
các vi sinh vật phát triển cơ chế kháng thuốc, sinh ra enzym mở vòng β-lactam - đó là
enzym β-lactamase
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 6/24
• Như vậy, nhu cầu phát triển các loại thuốc kháng sinh mới bắt nguồn chính từ cuộc chiến đối với vi khuẩn, từ việc tối ưu hóa sản phẩm ( biến đổi cấu trúc để bền vững hơn trong môi
trường axit, cho phổ tác dung rộng hơn) và góp phân nâng
cao hiệu quả tác dụng (thời gian bán hủy lâu, tác dụng kéo
dài trong một thời gian cho phép).
• Trên cơ sở đó, có thể thấy được vai trò của các nhà Hóa học,Hóa dược. Việc khắc chế các nhược điểm, cho phép chúng ta
đa dạng hóa loại hình sản phẩm, luôn luôn tìm tòi và phát triển
các loại thuốc mới
• Nghiên cứu biến đổi cấu trúc của các thuốc kháng sinh,
bán tổng hợp từ thiên nhiên nhằm mục đích mở rộng phổ tác dụng
của thuốc – luôn là nhiệm vụ ưu tiên hàng đầu của Hóa dược.
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 7/24
• Bào chế dưới dạng muối natri, kali dễ tan trong nước – bảo quản đông khô, đã dạng hóa phương pháp sử dụng (tiêm, uống)
• Tạo liên kết với các amin ( bazơ hữu cơ để) thành phức –
tạo sản phẩm bền và có tác dụng lâu dài, do thời gianchuyển hóa thành penicillin chậm – cơ thể luôn duy trì một nồng độ kháng sinh nhất định
• Biến đổi cấu trúc tạo các dẫn xuất mới bền vững – tiền
thuốc
• Các hạn chế xử dụng tương tác thuốc
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 8/24
I. Tạo muối phức hợp giữa nhóm carboxylic và amin hữu cơ
Ưu điểm kéo dài thời gian tác dụng của thuốc, bền với axit trong dịch vị dạ dày
ể
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 9/24
Nhóm phụ có thể có các tác dụng cộng hưởng dương (giảm đau hoặc chứa tác
nhân ức chế enzym β-lactamase)
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 10/24
II. Bảo vệ (block) nhóm chức carboxylic
Các penicillin thường có nhóm axit tự do và do đó giảm hiệu quả kháng
sinh, do đó các nhà hóa học đã tiến hành block nhóm chức carboxylic bằng
các phản ứng este hóa và đã thu được các dẫn xuất – tiền thuốc hữu ích:tăng khả năng hấp thụ qua đường tiêu hóa; tăng độ bền vững của thuốc
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 11/24
III. Bảo vệ vòng β-lactam
Bảo vệ vòng β-lactam trước sự tấn công của proton
– tạo trung tâm họat động manh, liên kết dễ dàngvới proton (có trong các nhóm thế R có tt hoạt động)
Bảo vệ vòng β-lactam trước sự tấn công của enzym β-lactamase
– tạo sự cản trở không gian bắng các nhóm thế lớn, không cho
enzym tiếp cận với vòng β-lactam.
(R-là nhân thơm có hai nhóm methyl tại vị trí ortho;
R- là nhóm thế có chứa nhóm chức cồng kềnh tại vị trí α so với nhóm amid
Tạo nhóm thể đẩy điện tử, tăng độ bền vòng β-lactam (không phải nhóm hút điện tử)
Không dùng kết hợp vơi các thuốc có tính ái nhân
(có các nhóm NH, OH, SH )
Bài tập: Trên cơ sở các dẫn
xuất/tiền thuốc. Cho biết các
penicilin được/có ưu điểm
như thế nào
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 12/24
I. Sinh tổng
hợp: tổng
hợp từ 03
axit amin làaxit L-α-
aminoadipic
, L-cysteine,
L-valine
thành
tripeptide
Sử dụng các loài nấm được
nâng cao năng suất bằng các
kỹ thuật đột biến đã tổng hợp
lượng penicillin dồi dào
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 13/24
Sau khi thu được isopenicillin – bằng phương pháp bổ sung các axit hữu cơ cần thiết có thể thu được các dẫn xuất penicillin khác nhau
Penicillin G
Penicillin V
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 14/24
II. Bán tổng hợp
Xuất phát từ sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên, sau đó bằng các phản ứng hóa học thu được dẫn
xuất cần thiết, tập trung vào các hướng:
-Tăng độ bền với tác dụng của Nu và phản ứng thủy phân, có thời gian thải trừ chậm -Kháng được các enzym β-lactamase và các biến thể
-Có hoạt phổ kháng khuẩn rộng (tác dụng với cả Gr (-))
Gồm hai giai đoạn chính:
Giai đoạn 1 - Tổng hợp 6-APA:
-Bằng phương pháp lên men thu được Penicillin G.
-Thủy phân Penicillin G thu được 6-APA
Giai đoạn 2 – Tổng hợp các dẫn xuất khác nhau họ penicil li n
- Phản ứng acyl hóa thông qua các dẫn xuất chloroanhydide hoặc anhydride.
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 15/24
Penicillin nhóm I: Penicillin G và Penicillin V
và các dẫn xuất của chúng
Bài tập: Tổng hợp dẫn xuất của penicillin từ Penicillin G
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 16/24
Bài tập cụ thể: Trình bày phương pháp và Đề xuất phương pháp mớitổng hợp các kháng sinh
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 17/24
Penicillin nhóm II: các dẫn xuất Penicillin ức chế được
enzym penicillinase do hiệu ứng cản trở không gian
Chủ yếu thu được từ sinh tổng hợp.
Bài tập: Đề xuất phương pháp bán tổng hợp.
P i illi hó III ó ổ ộ á ới G ( ) à G ( )
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 18/24
Penicillin nhóm III: có hoạt phổ rộng tác dụng với Gr (+) và Gr (-)
Các phân nhóm chính:
1. Aminopenicillin hay aminobenzylpenicillin
2. Carbenicillin hay carboxybenzyl penicillin
3. Azlocillin hay ureido penicillin
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 19/24
Carbenicillin / carboxybenzyl penicillin Azlocillin / ureido penicillin
Amidino penicillin
Tiểu luận về các phương
pháp tổng hợp, chức năng, hoạt phổ tác dụng
Đề xuất ý tưởng mới ???
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 20/24
Cephalosporin:
- Độc tính, dị ứng thấp - Có tác dụng kháng khuẩn đồng đều - Bền hơn với enzym penicillinase- Khó phân lập và các thế hệ đầu không hấp
thu qua đường tiêu hóa
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 21/24
Sự có mặt của vòng beta-lactam
Nhóm 4-carboxylic tự do
hoặc là dẫn xuaaast từ tiền thuốc
Hệ liên hợp hai vòngCấu hình cisH có thể thay thế
bằng nhóm OMe
Sự có mặt là cần thiếtCó thể là các nhómthế khác nhau
Có thể thay thế nhằm thay đổi hoạt phổ
Biến đổi cấu trúc
- Mạch nhánh 7-acylamino
- Nhóm 3-acetyloxymehtyl
- Thế methoxyl
Gốc R thay đổi hoạt phổ,
hiệu quả tác dụng
Bền với enzym khi R, dị tố và
nhóm thế ở vị trí số 3 hợp lý.
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 22/24
Đăc điểm Penicillin Cephalosporine
T/acid Tính acid yếu hơn Có hiệu ứng liên hợp nên tăng tính
acid, tăng độ linh động của proton H
Độ bền trong môi
trường acid
Trừ Penicillin G, các penicillinthế hệ sau có thể dùng theo
đường uống
Bền trong môi trường acid khó hấp thu qua đường uống.
Thủy phân
mở vòng
Kém bền vững với enzym beta-
lactamase
Cephalosporin thế hệ II, III, IV bền
với enzym beta-lactamase
Tác nhân áinhân Bị tác động của các nhóm ái
nhân gây mở vòng Bền vững hơn do dị vòng thứ 2 làvòng 6 cạnh giúp giảm sức căng.
Phổ tác
dụng
Chủ yếu Gr (+) Tác dụng cả Gr (-) và Gr (+)
… … …
Để xuất tiểu luận phân loại các cephalosporin
8/11/2019 Kháng sinh_55 HD_2
http://slidepdf.com/reader/full/khang-sinh55-hd2 24/24
Thường dùng phối hợp với các chất kháng sinh mở rộng phổ tác dụng của thuốc
Có khung cấu tạo tương tự penicillin;
Không có mạch nhánh tại vị trí số 6;
Tác dụng ức chế nhiều enzym β-lactamase;Các thuốc phối hợp:
-Amoxicillin + acid clavulanic
- Ticarcillin + acid clavulanic
-Ampicilin + sulbactam
-Piperacillin + tazobactam