Клінічна фармакологія противірусних засобів

БДМУ, кафедра внутрішньої медицини, клінічної фармакології та

професійних хвороб

Будова вірусів • серцевина — генетичний матеріал

(ДНК або РНК). Необхідний мінімум — гени, що кодують вірус-специфічну полімеразу та структурні білки.

• білкова оболонка, що називається капсидом. Оболонка побудована з субодиниць — капсомерів.

• додаткова ліпопротеїдна оболонка - зустрічається в порівняно складних вірусів (вірус грипу, вірус герпесу).

Класифікація вірусів

• Віруси класифікуються на ті, що містять ДНК (вірус простого герпесу) і ті, що містять РНК (вірус імунодефіциту людини).

• За структурою капсомерів: ізометричні (кубічні), спіральні, змішані.

• За наявністю або відсутністю додаткової ліпопротеїнової оболонки

• За тропністю дл клітин-хазяїв

сформована інфекційна вірусна частка називається

ВІРІОНОМ

Процес вірусного інфікування1. Приєднання до клітинної мембрани — так

звана адсорбція. Рецептор віруса має тканинну специфічність.

2. Проникнення в клітину.

3. Перепрограмування клітини. При цьому лейкоцити та фібробласти починають синтезувати сигнальні молекули — інтерферони, що активують систему імунітету.

4. Персистенція (для деяких вірусів) – вірус інтегрується в клітинний геном – папілома.

5. Створення нових вірусних компонентів.

6. Дозрівання віріонів і вихід з клітини.

• Основна особливість вірусних інфекцій – симптоми хвороби з’являються після закінчення кількох вірусних циклів, на фоні максимального розмноження вирусів.

Способи застосування противірусних засобів

• противірусна хіміотерапія

• імунотерапія

• комбінована терапія

Основна особливість противірусних засобів, які мають доведену клінічну

ефективність це –

СПЕЦИФІЧНІСТЬ

Особливості “специфічних” ЛЗ:• вибірково впливають на вражені

клітини, не впливаючі на здорові клітини;

• вибірково пригнічують репродукцію вірусів на різних етапах;

• основним показником «клінічної придатності» противірусних ЛЗ є хіміотерапевтичний індекс - співвідношення еффективності ЛЗ до його токсичності.

Класифікація ЛЗ для лікування вірусних інфекцій

1.Протигерпетичні засоби, що селективно активуються вірусною тимидинкіназою-ацикловір, валацикловір, пенцикловір, фамцикловір.2.Протицитомегаловірусні - ганцикловір.3.Протигрипозні: 4.З розширеним спектром активності - рибавірін, ламівудин, інтерферони.5.Протиретровірусні

Всього для етіотропного лікування вірусних

захворювань на сьогоднішній день існує біля 60 противірусних

засобів

Клінічна фармакологія протигерпетичних засобів

Герпетичні інфекції є пожиттевою опортуністичною інфекцією 90% населення планети та являють собою серйозну клінічну проблему.

Підтипи Herpes virus • Herpes simplex (type 1-2)(простий герпес, генітальний

герпес, енцефаліт, неонатальний герпес)• Herpes zoster (type 3) (вітряна віспа, герпес-зостер)• Epstein-Barr virus (type 4) (мононуклеоз, лімфома

Беркітта, лімфоми ЦНС)• Cytomegalovirus (type 5) (ЦМВ інфекція)

Засоби специфічної терапія

• аналоги нуклеозидів – пуринові (аденін, гуанін), піримідинові (цитозин, тимін, урацил);

• інгібують ДНК- полімеразу вирусів, висока вибірковість щодо уражених клітин по відношенню до вірусної ДНК.

• Ацикловір

• Валацикловір

• Пенцикловір

• Фамцикловір

• Ганцикловір

Протигерпетичні засоби• Ацикловір – HV1 (0,9 мкг/мл) HV-2 (2,2

мкг/мл), H. zoster (концентрація в 20 р. вище)• Біодоступність при прийомі всередину низька

(15-20%).• Добре проникає в тканини та органи, в тому

числі ЦНС. • Екскретуеться переважно нирками (60—90%

дози в незміненому вигляді). • Т1/2 дорівнює 2-3 год.

Протигерпетичні засоби• Пенцикловір - внутрішньоклітинний

Т ½ довший - до 20 год.• Дія за рахунок метаболітів - аналогів

нуклеозидів – трифосфатів.• Має високу спорідненість до

тимидинкінази вирусів і тому відрізняється високою вибірковісю протигерпетичної дії .

Протигерпетичні засоби

АНАЛОГИ НУКЛЕОЗИДІВ - ПРОЛІКИ

• Валацикловір - ефір ацикловіру біодоступність вище 50%. Діє на HV1-2, H. zoster

• Фамцикловір - ефір пенцикловіру біодоступність 70-80%. Діє на H. simplex

Протицитомегаловірусні засоби

• Ганцикловір близький за структурою до ацикловіру.

• Перетворюється в ганцикловіру трифосфат, що інгібує вірусну ДНК-полімеразу.

• Низька (5-9%) біодоступність

• Т1/2 в крові дорівнює 2-4 год., в клітинах -12 год.

Механізми резистентності вірусів до ацикловіру та його

аналогамМутація в гені ДНК-полімерази:

• Відсутність вирус-індукованої специфічної тимідинкінази

• Тимідинкіназа присутня, але генетично змінена, тому не має здатності до фосфорилювання ацикловіру.

Побічні дії аналогів нуклеозидів

• З боку ШКТ та печінки: підвищення рівня білірубіну, нудота, блювота, діарея, біль в животі.

• З боку ЦНС: збудження, безсоння чи сонливість, тремор, судоми, галлюцінації, маячення, екстрапірамідні розлади, сплутанність свідомості, кома.

• З боку нирок: підвищення концентрації сечовини та креатиніну.

Побічні дії аналогів нуклеозидів

• З боку судин: тромботична мікроангіопатія.

• З боку системи кровотворення: анемія, лейкопенія, лімфоцитопенія, тромбоцитопенія.

• З боку шкіри: випадіння волосся.

• Аллергічні реакції: кропив’янка.

• Місцеві реакції: флебіт, блефарит, еритема та ін.

Протигрипозні препарати І. Специфічна терапія

• Блокатори М2-каналів (амантадин та римантадин).

• Інгібітори нейрамінідази (занамівір та озельтамівір).

ІІ. Неспецифічна терапія

• Препарати з розширеним спектром активності (інтерферон-γ та стимулятори інтерферонів).

Протигрипозні препарати Амантадин, римантадин

• Блокують іонні М2-канали вірусу грипа.

• Порушують його здатність проникати в клітини.

• Діють лише на вірус грипу А.

• Ефективні за призначення не пізніше, ніж через 18-24 год після появи перших симптомів захворювання.

• Приймають профілактично (ефективність 70-90%).

Інгібітори нейрамінідазиЗанамівір , озельтамівір

• Нейроамінідаза – фермент репликації вирусів грипу А та В. При блокаді:

• блокується вихід віріонів із інфікованої клітини;

• порушується здатність вирусів проникати в здорові клітини;

• гальмується розповсюдження вірусу в організмі.

• Діють на віруси грипу А та В.

Інгібітори нейрамінідази

Побічні дії• Бронхоспазм (занамівір).

• ШКТ: біль в животі, нудота, блювота, діарея.

• ЦНС: головний біль, головокружіння.

• Інші: закладеність носа, біль в горлі, кашель, синусит.

Покази до призначення

Препарати с розширеним спектром активності

Нуклеозиди•Рибавірин

Аналоги нуклеозидів та нуклертидів•Ламівудин•Ентекавір•Телбівудин

Інтерферони

Рибавірин• Аналог гуанозину

• пригнічує синтез вірусних ДНК та РНК.

Спектр дії:

• В комбінації з α-інтерфероном використовується для лікування хронічного вірусного гепатиту С

• В комплексному лікуванні РС-інфекцій

• Вірус лихоманки Ласса

Рибавірин Побічна дія

• гіпотензія

• гіпотиреоз (зменшення рівня ТТГ)

• гемоліз

• цитопенії (анемія, тромбоцитопенія, гранулоцитопенія)

• алергічні реакції

Ламівудин• Аналог дезоксицитидину, інгібує ДНК

полімеразу вірусу гепатиту В, інгібує зворотню транскриптазу ВІЛ

• Пригнічує синтез синтез ДНК HBV (молекула ламівудину інтегрується у ДНК HBV)

Показання • хронічна HBV-інфекція, в тому числі на стадії

декомпенсованого цирозу• комплексна терапія ВІЛ інфекції

Фармакокінетика та побічні дії

Телбівудин• Синтетичний аналог нуклеозиду

тимидину, селективний інгібітор ДНК-полімерази вірусу гепатиту В.

Спектр дії

Вірус гепатиту В (хронічний гепатит В)

Особливості дії

В клін. дослідженнях доведена його перевага над ламівудином

Вибіркова резистентність на рівні 25%(96 тижнів)

Фармакокінетика та побічні дії

Ентекавір• Синтетичний аналог нуклеозиду

гуанозину, селективний інгібітор ДНК-полімерази вірусу гепатиту В.

Спектр дії

Вірус гепатиту В (хронічний гепатит В)

Особливості дії

В клін. дослідженнях доведена його перевага над ламівудином

Найменший (поки що) ризик селекції резистентності

Фармакокінетика та побічні дії

Інтерферони. Загальна характиристика

ІФН-α (лейкоцитарний)

ІФН-β (фібробластний)

ІФН-γ (імунний, лімфоцитарний)

• Природні та Рекомбінантні

• Противірусний ефект - пряма дія (пригнічення реплікації вірусу - ІФН-α), опосередкована дія (неспецифічна активація імунитету – ІФН-γ)

гамма-ІФН та індуктори інтерферонів

• Препарати гама-інтерферону (інгарон, анаферон тощо )

• Індуктори інтерферону (гомеопатичні засоби, оксолін, арбідол, амізон, інгавірін) – респіраторні вірусні захворювання, в комплексній терапії

Доказова база по цим препаратам дуже сумнівна !!

Засоби для лікування вірусного гепатиту

Інтерферони-α

• α-інтерферон продукується моноцитами/макрофагами, нейтрофілами та В-лімфоцитами.

Біологічні ефекти α –інтерферону

1. Противірусний – блокують реплікацію вірусу

2. Антипроліферативний

3. Збільшення експресії молекул МНС I и II класів на поверхні клітин

4. Модулююча дія на синтез ряду онкогенів – пригнічення неопластичної трансформації

α-інтеферон

• рекомбінантний (ІФН- α2а та α2b)

• пегильований (ІФН+поліетиленгліколь) (Пег (40kDa) α2а и Пег (12kDa) α2b))

Особливості пегінтерферону

• ковалентне приєднання полиетиленгликолю.

• уповільнена абсорбція з місця введення (застосування 1 раз на тиждень)

• знижений кліренс та менша імуногенність

• при повторному введенні препарату концентрація HCV зменшується більш ніж у 90% пацієнтів

Інтерферони

Побічні дії інтерферонів

ПЕГ-ІНТЕРФЕРОНПОКАЗИ

• хронічна HBV и HCV-инфекція на доциротичній стадії та на стадії компенсованого цирозу;

• гострий гепатит С• хронічний гепатит С (форми,

резистентні до лікування звичайним α-інтерфероном).

Індуктори інтерферонів

• Кагоцел

• Циклоферон

• Аміксин

• Арбідол

Індуктори інтерферонів

• Сприяють синтезу ендогенного інтерферону в терапевтичних дозах

• Основний недолік – неефективні при гіпореактивності організму

Індуктори інтерферонівПротипокази

• Вагітність та лактація.

• Важкі захворювання печінки, нирок та крові.

• Аутоімунні та алергічні захворювання.

Побічна дія

• Гіпертермія та артралгія

• Диспепсія

• Гіпотензія

• Лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія

• Підвищення рівня трансаміназ

ДЯКУЮ ЗА УВАГУ!