RETINOPATI DIABETIK

Sampai saat ini, pengobatan untuk retinopati diabetik kebanyakan hamper

secara ekslusif pada pengelolaan disregulasi metabolic diabetes melitus sampai

keparahan dari lesi vaskuler untuk operasi laser. Kontrol metabolic yang intensif

tetap menjadi sarana yang efektif untuk mengontrol komplikasi yang laen pada

kebanyakan pasien retinpati diabetic. Penetilian terbaru telah mengidentifikasi peran

sentral dari VEGF pada lesi vaskuler yang diamati pada retinopati diabetic dan agent

baru bahwa tindakan blok VEGF memberikan pengobatan yang efektif untuk

penyakit pada pasien dan control metabolic saja tidak cukup. Fakta bahwa

pengobatan komplikasi vaskuler pada retina mempertahankan ketajaman penglihatan

pada pasien dengan retinopati diabetic yang berkaitan dengan saraf retina dan

pembuluh darah retina dan unit fungsional neurovaskuler di retina.

Pada artikel ini kami menyajikan prinsip yang mendasari control metabolic

dan terapi anti VEGF dalam pengobatan retinopati diabetic. Kami juga

mengeksplorasi interaksi molekul sel-sel saraf glial dan pembuluh darah di retina

sebagai dasar unit neurovaskuler dan menguji pengaruh diabetes pada fungsi unit

neurovaskuler dalam rangka untuk menyajikan pendekatan terapi baru yang

diperlukan untuk mengatasi peningkatan prevalensi penyakit diabetes di seluruh

dunia.

RETINOPATI DIABETIK PADA MASA LALU DAN MASA SEKARANG

Gambaran retinopati diabetic, yang dideteksi oleh oftalmoskopi yang

dijelaskan pada abad ke 19. Mereka mulai dengan mikroaneurisma dan kemajuan

dalam perubahan eksudatif (kebocron lipoprotein (eksudat keras) dan darah

(perdarahan hemoregik) yang menyebabkan edema macula, perubahan iskemik

(infark lapisan serabut saraf (cotton-wool spots), kolateralisasi (abnormalitas

mikrovaskuler intra retina) dan dilatasi venula (venous beading) dan perubahan

proliferatif (pembuluh darah yang abnormal pada optic disk dan retina, priliferasi

fibroblast dan perdarahan viktreus) orang dengan retinopati non proliferative dari

ringan sampai sedang memiliki sensibilitas yang kontras dan lapang penglihatan

yang menyebabkan kesulitan dalam mengemudi, membaca, dan mengelola diabetes

dalam sehari-hari. Ketajaman penglihatan, ditentukan dengan menggunakan grsfik

snellen, menurun ketika macula sentral dipengaruhi oleh edem, iskemik, membrane

epiretinal atau ablasio retina.

50 tahun yang lalu, retinopati diabetic yang proliferative dirawat dengan

ablasio hipopisis, tetapi frekuensi tinggi pada komplikasi yang berhubungan dengan

hipopituitaisme, termasuk kematian, mendorong perkembangan potokoagulasi

panretinal. Pada tahun 1968, Airlie House Symposium membuat system klasifikasi

standar untuk retinopati diabetic dan meletakkan dasar untuk studi retinopati diabetic

(Clinical Trials.gov number,NCT00000160) dan studi awal pada pengobatan

retinopati diabetic stadium awal (NCT00000151) pada tahun 1970 dan 1980an. Uji

klinis ini menunjukkan efek potokoagulasi retina, yang secara signifikan mengurangi

penglihatan yang parah karena retinopati diabetic proliferative dan edem macula dan

membuat pedoman dan penyaringan program untuk mendetreksi dan mengobati

retinopati diabetic.

Insiden dan resiko perkembangan retinopati diabetic keduanya menurun

selama 30 tahun lebih dari 90% sampai < 50%. Para penduduk berdasarkan

Wisconsin sudut retinopati diabetic menunjukkan bahwa dari tahun1980-2007

kejadian diperkirakan retinopati diabetic proliferative menurun sekitar 77% dan

gangguan penglihatan menurun 57% pada pasien dengan diabetes tipe I. pasien yang

baru-baru terdiagnosa diabetes tipe 1/ tipe 2 memiliki resiko jauh lebih rendah dari

retinopati diabetic dan penurunan tajam penglihatan, dibandingkan pasien dengan

periode sebelumnya.

Prevalensi penurunan ditandai dengan kejadian retinopati dan gangguan

penglihatan selama beberapa decade terakhir mencerminkan penanganan,

glikemia ,tekanan darah dan kadar livid. Perbaikan ini dihasilkan dari pengenalan

perangkat baru untuk pemantauan kadar glukosa darah secara sendiri dan pengaturan

insulin, obat-obatan baru ( misalnya statin dan agen hipoglikemi), intervensi bedah

( termasuk vitrectomi), peningkatan kesadaran untuk mengontrol glikemia dan

tekanan darah secara intensive, dan pelaksanaan pendidikan dan program screening.

Manfaat control intensive disajikan, namun peningkatan sebanyak 33% pada

frekuensi hipoglikemia dan 100% meningkatkan prefalensi kelebihan berat badan

atau obesitas diantara orang dewasa dengan diabetes mellitus. Presentasi pasien

dengan diabetes tipe 2 yang memenuhi tingakat target hemoglobin terglikasi, tekanan

darah, atau total kolesterol serum seperti yang direkomendasikan American Diabetes

Asosiation , meningkat sebesar 30%-50% dari tahun 2000-2006. Namun, hanya 7%

pasien memenuhi semua sasaran, dan kulit hitam non-hispanic blacks dan Mexsican

Americans kurang dari kulit putih.

EPIDEMIOLOGI DIABETES MELITUS

Sejumlah orang dengan diabetes seluruh dunia diprediksi meningkat sampai

sekitar 429 juta pada tahun 2030. Hal ini disebabkan oleh frekuensi obesitas yang

meningkat, meningkatnya life span, dan peningkatan dari deteksi penyakit. Di India,

diperkirakan 32 juta orang menderita diabetes pada tahun 2000, sekitar 79 juta akan

terpengaruh pada tahun 2030. Jika prevalensi komplikasi tetap tidak berubah sekitar

0,7 juta orang India akan menderita retinopati diabetic proliferative dan 1,8 juta

memiliki gejala klinis edem macula yang signifikan. Peningkatan pelayanan

kesehatan mengurangi kejadian gangguan penglihatan pada suku kulit putih di

Negara maju (misalnya, Denmard, Swedia dan Amerika Serikat), tetapi masih belum

jelas pengaruh dari perubahan gaya hidup yang berhubungan dengan urbanisasi di

India dan Negara berkembang lainnya yang memberikan hasil glikemia yang tidak

terkontrol, tekanan darah, kadar lipid dan frekuensi yang lebih tinggi dari retinopati

diabetic yang berat pada pasien diabetic tipe II. Data ini memperkirakan besarnya

populasi pada pasien diabetes mellitus yang beresiko terjadinya penglihatan dengan

pendekatan pengobatan yang tidak adekuat. Informasi yang sedikit ada pada resiko

retinopati dan komplikasi lainnya yang berhubungan dengan diabetes mellitus pada

daerah yang berkembang, sehingga dilanjutkan survalensi epidemiologi diperlukan

untuk mentukan trend, mengalokasikan sumber daya dan mengembangkan interfensi

pencegahan hemat biaya.

Studi epidemiologi menunjukkan efek dari hiperglikemi, hipertensi,

dislipidemia dan indeks masa tubuh yang tinggi, aktivitas fisik yang rendah dan

resistensi insulin pada kejadian retinopati diabetic dengan gejala klinis edem macula

yang signifikan. The Diabetes Control and complication Trial (DCCT,

NCT00360815) menunjukkan pengurangan control metabolic yang intensif pada

insiden dan progresifitas dari retinopati diabetic. Walaupun kadar glikasi hemoglobin

dengan faktor resiko yang kuat untuk memprediksi perkembangan dan progresifitas

dari retinopati diabetic, glikasi hemoglobin berpengaruh hanya 11% dari resiko

retinopati pada DCCT. Kesamaannya, value dari glikasi hemoglobin, tekanan darah

dan kolesterol serum total bersama-sama mempengaruhi hanya 99% dari retinopati

diabetic pada Wisconsin Epidemioligic Study of Diabetic Retinopaty. Namun,

prevalensi pengobatan diabetes mellitus termasuk faktor yang mampu dirubah. Data

dari beberapa studi untuk beberapa faktor termasuk sleep apnoe, penyakit

perlemakan non alkoholik, prolaktin serum, adiponektin dan kadar homosistein dan

genetic faktor termasuk mutasi pada eritropoitin gene promoter. Namun kontribusi

yang relative pada faktor ini pada resiko retinopati diabetic pada populasi belum

sepenuhnya diketahui.

Meskipun kemajuan dalam perawatan diabetes, komplikasi persisten dari

berbagai penyebab. Retinopati diabetes proliferative dan kompilkasinya

berekembang setelah 30 tahun mencapai 20% pada pasien dengan diabetes mellitus

yang telah diobati dengan control metabolic intensif dan control metabolic yang ideal

sulit dicapai karena adanya peningkatan resiko hipoglikemia dan pengaturan insulin

non fisiolgi. Hanya 17% dari pasien DCCT yang diikuti pada Epidemiologic of

Diabetes Intervension and Complication Study (NCT00360893) memiliki kadar

glikasi hemoglobin < 7% pada kunjungan berikutnya. Pada negara berkembang

sumber dibutuhkan untuk mengembangkan control diabetes mellitus yang baik

umumnya tidak tersedia. Oleh karena itu, pengelolahan lebih ditekankan pencegahan

komplikasi, yang akan membutuhkan pemahaman yang baik tentang mekanisme efek

dari diabetes mellitus yang mempengaruhi retina dan ditingkat cara mendeteksi

retinopati diabetik.

UJI KLINIS DARI PENGOBATAN RETINOPATI DIABETIK

Secara umum uji acak menunjukkan manfaat sistemik dan terapi ocular

untuk pencegahan dan pengobatan retinopati diabetic (tabel 1) dan telah

menunjukkan bahwa control metabolic, system renin angiotensi, proliferatif

peroksisom ayng diaktifan α (PPAR-α) dan VEGF berkontribusi pada patofisiologi

pad manusia. Khususnya penghambat renin angiotensin mengurangi insiden resiko

perkembangan retinopati diabetic pada pasien dengan diabetes mellitus 1 dan terapi

standar yang sekarang.

PPAR α agonis, penofibrak, mengurangi resiko perkembangan sampai 40%

diantara pasien dengan retinopati diabetic nonpriliferatif, menunjukkan pada

Fenofibrate Intervension and Event Lowering in Dibetes (FIELD,

ISRCTN64783481) dan The Action to Control Cardiovasculer risk in Diabetes

(ACCORD, NCT00000620) studi. Apakah mekanisme yang mendasari efek

pencegahan dari fenofibrat berhubungan dengan tindakan penuruna lipid yang masih

belum jelas. Studi ACCORD tidak menunjukkan efek pengontrolan tekanan darah

yang intensif pada progresifitas retinopati diabetic tetapi menunjukkan manfaat

control glikemik yang intensif pada pencegahan progresifitas dari retinopati diabetic.

Pengobatan yang spesifik bermanfaat pada pasien dengan pengobatan tajam

penglihatan dengan edem makulan. Penggunaan VEGF neutralizing antibody

bevacizumab dan ranidizumab meningkatkan ketajaman penglihatan dengan rata-rata

1-2 baris pada grafik snellen, dengan peningkatan 3 atau lebih baris 25-30% pasien

dan kehilangan tajam penglihatan menurun pada tingkat ketiga. Peningkatan ini dapat

dilihat periode 2 tahun setelah injeksi 10 intraokuler, secara signifikan lebih baik

daripada hasil dari pengobatan laser secara tunggal. VEGF aptamer, pegavtanib,

peningkatan tajam penglihatan oleh sekitar 1 garis. Dilanjutkan dengan pemberian

intrafitreal fluocinolen yang menghasilkan kemungkinan yang sama untuk

mendapatkan 3 atau lebih dari tajam penglihatan dengan peningkatan 60% resiko

glaucoma dan 30% pembedahan katarak. Teknologi inplan yang sama memberikan

dosis fluosinolon yang rendah tidak meningkatkan resiko katarak atau glaucoma.

Glukokortikoid seperti fluosinolon mengurangi inflamasi retina dan mungkin

mengembalikan integritas pertahanan darah retina dengan meningkatkan tight-

junction protein. Pengobatan inisial ini untuk retinopati diabetikmencerminkan

keuntungan pemahaman kami bagaimana memperbaiki ketajaman penglihatan dan

mengatur pengelolaan pada penyakit ini.

UNIT NEUROVASKULER

Wawasan baru pada fisiologi retina menunjukkan bahwa disfungsi retina

yang berhubungan dengan diabetes mellitus yang mungkin berhubungan dengan

perubahan unit neurovaskuler retina. Unit neurovaskuler retina mengacu pada

hubungan fisik dan biokimia antara neuron, glia dan pembuluh darah yang spesifik

dan saling ketergantungan dari jaringan sususan saraf pusat. Hubungan ini dari glia

dengan neuron memungkinkan homeostasis dan pengaturan neurotransmitter.

Selanjutnya sel glia, perisit, dan intereksi saraf mempromosikan pembentukan darah

ke otak dan retina, yang mengendalikan fluks cairan dan dialirkan melalui darah ke

dalam parenkim neural. Kondisi neurodegenerative seperti strok, penyakit alzeimer,

sklerosis amiotropik lateral, penyakit Parkinson dan unit neurovaskuler, dengan

perubahan dalam fungsi neural dan metabolism neural tranmiter dan kehilangan

pelingung sawar darah otak. Jika unit neurovaskuler ini sama pada diabetes mellitus,

kemudian terapi terbaru dengan pendekatan pengobatan disfungsi vaskuler dan

degeneraasi neural mungkin dibutuhkan.

Daftar tabel 2 pada unit neurovaskuler dalam retinopati diabetic. Arsitektur

retina dengan karakteristik unit neurovaskuler. Retina bagian dalam mempunyai

kapileri pada seganglion dan lapisan dalam nuclear. Unit neurovaskuler termasuk

atrosit muller sel dan amakrin dan neuron ganglion berada didekat segmen

mikrovaskuler yang memberikan oksigen dan nutrisi. Unit neurovaskuler

menunjukkan autoregulasi dari aliran darah vaskuler retina oleh kadar metabolic

local (kadar laktat dan tekanan parsial dari oksigen dan karbondioksida) dan sel glial.

Retina bagian luar terdiri dari neuron potoreseptor dan muller sel yang secara

metabolis mendukung generasi inpuls elektrokimia pada respon stimulasi dengan

cahaya, dengan nutrisi oksigen yang berdifusi dari pembuluh darah koroid melalui

lapisan sel epitel berpigmen.

KEBOCORAN VASKULER DAN ANGIGENESIS