Abstrak

Insulin analog merevolusi pengobatan diabetes mellitus, dan munculnya insulin analog yang lebih baru memberikan kontrol glikemik yang lebih baik dengan insiden lebih rendah dari hipoglikemia. Insulin degludec adalah generasi kedua, analog insulin basal ultra- long-acting terasilasi penurun glukosa yang datar dan stabil. Efek pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau tipe 2 mellitus. Temuan dari uji klinis telah menunjukkan generasi baru, setiap hari insulin degludec menyediakan kontrol A1C yang sama dibandingkan dengan insulin glargine, baik diberikan sebagai terapi basal-oral atau dengan kombinasi aspart insulin, dengan manfaat tambahan tingkat yang lebih rendah dari hipoglikemia , hipoglikemia terutama malam hari.Kata kunci : insulin basal , insulin analog , degludec insulin

Pengantar

Insulin analog telah berhasil mengubah majemen diabetes di masa lalu dan membuka pandangan dari molekul insulin artifisial dimodifikasi , yang meniru insulin endogen dengan cara yang lebih baik dan menawarkan kontrol metabolik yang lebih baik. Analog insulin menyediakan kontrol glikemik yang lebih baik sekaligus mengurangi risiko hipoglikemia, hipoglikemia terutama malam hari. Analog long-acting insulin (glargine dan detemir) memberikan tingkat insulin basal yang optimal dan mengurangi kejadian hipoglikemia. [ 1 ] insulin basal yang sempurna produk dapat disuntikkan ke jaringan subkutan tanpa menyebabkan iritasi, melepaskan insulin terus menerus dengan laju yang konstan selama minimal 24 jam, stabil , tidak berkontribusi terhadap kenaikan berat badan , memiliki risiko rendah alergi reaksi, dan , sangat penting , meminimalkan risiko hipoglikemia .

Tapi, banyak penelitian baru-baru ini, telah terjadi tentang analog insulin generasi kedua dalam upaya untuk mendapatkan yang ideal 24 jam profile PD . Beberapa molekul seperti adalah degludec insulin ( IDeg ; subkutan ekstensif perakitan supramolekul digabungkan dengan skala besar reorganisasi alosterik dari heksamer insulin ) dan LY2605541 ( coupling untuk polietilen glikol untuk menunda penyerapan dan clearance) [ 2 ] ini generasi kedua. analog mengatasi kekurangan firstgeneration analog insulin. [ 3 ] Tulisan ini membahas tentang Studi dasar dan klinis dilakukan pada degludec sejauh dan menyoroti peran yang mungkin molekul ini dapat memutar dalam pengelolaan diabetes mellitus.

Tabel 1. Perbandingan Berbagai InsulinBasal insulin Onset Puncak DurasiNPH 1-2 jam 4-8 jam 8-12 jamGlargine 30-60 menit Tidak ada puncak 16-24 jam Detemir 30-60 menit Tidak ada puncak 16-24 jamDegludec 30-60 menit Tidak ada puncak lebih dari 24 jam

Insulin Degludec

IDeg adalah ultra- long-acting insulin basal terasilasi analog yang memiliki sebuah flat, stabil glukosa penurun Efek pada pasien dengan diabetes tipe 1 atau tipe 2 mellitus [4] IDeg mencapai sifat PK ini dengan. membentuk larut multi-hexamers pada subkutan injeksi, sehingga pembentukan depot di jaringan subkutan, yang perlahan-lahan dirilis dan diserap ke dalam sirkulasi, memberikan yang sangat panjang durasi kerja dengan waktu paruh melebihi 25 jam [5] dan efek penurun glukosa yang konsisten dari 42 jam pada steady state. Tabel 1 membandingkan onset dan durasi tindakan berbagai insulin. IDeg telah dikaitkan dengan sedikit kurang berat badan dan lebih sedikit nocturnal episode hipoglikemik bila dibandingkan dengan IGlar di beberapa, tapi tidak semua, studi klinis [7,8] Insulin receptorbinding. kinetika IDeg mirip dengan manusia insulin (HI). Dalam kondisi bebas albumin, afinitas dari IDeg untuk kedua isoform reseptor HI (HIR-A dan -B) Mirip (13% dan 15% dibandingkan dengan HI), sementara afinitas untuk manusia IGF-1 reseptor lebih rendah (2% relatif terhadap HI).

Farmakodinamik dan Farmakokinetik Insulin Degludec

Sebuah penelitian yang melibatkan 12 tipe 1 mata pelajaran diabetes menunjukkan bahwa IDeg memiliki waktu paruh lebih dari 24 jam dan ditemukan terdeteksi dalam sirkulasi untuk setidaknya 96 jam setelah injeksi ; Namun , tidak diketahui apakah atau tidak masih biologis aktif pada saat itu . mantap Konsentrasi negara IDeg dicapai dalam waktu 3 hari dosis sekali sehari . Total eksposur selama satu jam 24 - interval pemberian dosis dan konsentrasi maksimum IDeg di steady state meningkat secara proporsional dengan meningkatnya dosis . PK steady state dan farmakodinamik profil IDeg relatif peakless dan merata didistribusikan melalui interval dosis 24 - jam . reseptor insulin kajian dan studi in vitro mengikat telah menunjukkan bahwaIDeg sebanding dengan HI dalam afinitas rendah untuk HI - seperti faktor - 1 pertumbuhan reseptor , dengan sama rendah mitogenik rasio potensi metabolik / dan , oleh karena itu, tidak ada [ 9 ] bukti karsinogenisitas.

Penelitian kelompok parallel acak dan tersamar ganda dilakukan untuk membandingkan variabilitas PD dari IDeg dengan yang IGlar dalam kondisi steady state. Lima puluh empat pasien dengan diabetes tipe 1 dan rata-rata hemoglobin glikosilasi ( HbA1c ) dari 7,7 ± 0,9 % diobati dengan 0,4 U / kg IDeg atau glargine , sekali setiap hari selama 12 hari . Penjepit glukosa euglycemic adalah dilakukan selama 24 jam , dan variabilitas dalam subyek diestimasi pada log -transformasi PD akhir – poin berasal dari profil infus glukosa yang mencatat selama studi penjepit . IDeg dikaitkan dengan variabilitas PD signifikan lebih rendah daripada glargine pada semua parameter variabilitas protokol PD , termasuk Efek total metabolik ( P < 0,0001 ) . Metabolisme IDeg itu Efek persis merata antara pertama dan kedua 12 jam , dan distribusi inivariabel kurang dari dengan glargine ( P < 0,001 ) . Dengan demikian , disimpulkan bahwa IDeg diberikan sekali sehari secara signifikan kurang bervariasi dan lebih stabil di mempertahankan euglikemia dibandingkan dengan glargine . [ 10 ]

Penggunaan Insulin Degludec

Ada banyak tahap 2 dan tahap 3 klinis uji coba dengan IDeg pada pasien dengan diabetes tipe 1 mellitus serta diabetes mellitus tipe 2 . Di sini , kita memiliki dibahas beberapa uji klinis untuk memahami utilitas IDeg.

Diabetes tipe 1 mellitusDalam 16 minggu , acak , open- label trial , peserta menerima suntikan subkutan IDeg dalam duadosis yang berbeda : Grup A menerima 600 umol / L ( n = 59 ), kelompok B menerima 900 umol / L ( n = 60 ) , dan kelompok C menerima IGlar ( n = 59 ), semua diberikan sekali sehari di malam hari. Insulin Aspart diberikan pada waktu makan. Pada 16 minggu , berarti A1C adalah sebanding untuk kelompok A ( 7,8 ± 0,8 % ) , kelompok B ( 8,0 ± 1,0 % ) , dan kelompok C ( 7,6 ± 0,8 % ) , seperti glukosa plasma puasa ( PG ; 8.3 ± 4.0 , , 8,3 ± 2,8 , dan 8,9 ± 3,5 mmol / L masing-masing). Perkiraan tingkat rata-rata dikonfirmasi hipoglikemia adalah 28 % lebih rendah untuk kelompok A dibandingkan dengan kelompok C [ rasio rate ( RR ) : 0,72 ( 95 % CI 0,52-1,00 ) ] dan 10 % lebih rendah untuk kelompok B dibandingkan dengan kelompok C [ RR : 0.90 ( 0,65-1,24 ) ] ; tingkat hipoglikemia nocturnal adalah 58 % lebih rendah untuk kelompok A [ RR : 0,42 ( 0,25-0,69 ) ] dan 29 % lebih rendah untuk kelompok B [ RR : 0,71 ( 0,44-1,16 ) ].Berarti dosis total insulin setiap hari mirip dengan yang di dasar. Oleh karena itu , uji klinis ini menyimpulkan bahwa, pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 , IDeg aman dan ditoleransi dengan baik dan menyediakan glikemik sebanding kontrol untuk IGlar pada dosis yang sama dengan kecepatan penurunan [ 11 ]

Studi lain menunjukkan hipoglikemia . bahwa tingkat hipoglikemia secara keseluruhan dan nokturnal IDeg dan IGlar dan pengurangan risiko dibandingkan dengan glargine adalah 47,9 dan 66,2 acara / pasien - tahun (risiko relatif 0,72 ) dan 5.1 dan 12.3 kejadian / pasien - tahun ( risiko relatif 0,42 ), baik dalam mendukung IDeg sekali sehari. [12]

Oleh karena itu , pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 1 , IDeg adalah sebanding dengan insulin basal ini, dan itu aman dengan tingkat penurunan hipoglikemia dan hipoglikemia nokturnal.

Diabetes mellitus tipe 2Sebuah studi antara diabetes tipe 2 , pasien diuji IDeg di rejimen sekali sehari atau rejimen mingguan tiga kali dibandingkan dengan melawan IGlar . Semua hasil efikasi langkah-langkah , termasuk rata-rata dosis insulin mingguan, adalah serupa dibandingkan satu sama lain dan dengan IGlar . Penelitian ini antara pasien diabetes tipe 2 ditemukan tidak ada perbedaan yang signifikan dalam tingkat dikonfirmasi Peristiwa hipoglikemik antara degludec sekali sehari , degludec tiga kali seminggu , dan IGlar sekali sehari . meskipun Peristiwa hipoglikemik terjadi kurang dengan degludec sekali sehari-hari , mereka lebih terjadi di degludec tiga kali seminggukelompok perlakuan . [ 13 ]

Dalam lain 16 minggu open-label, acak, mengobati-untuk menargetkan subyek percobaan insulin naif dengan diabetes tipe 2 (18-75 tahun) dan HbA1c dari 7-11% secara acak dua kali sehari IDeg-aspart (IDegAsp) (n = 61), alternative formulasi (AF) (n = 59), atau aspart insulin biphasic30/70 (BIAsp 30) (n = 62), semua dalam kombinasi dengan metformin. Insulin diberikan sebelum sarapan dan sebelum makan malam (makan malam utama) dan dititrasi ke sebelum sarapan dan sebelum makan malam target PG dari 4,0-6,0 mmol / l. Berarti HbA1c setelah 16 minggu adalah sebanding untuk IDegAsp, AF, dan BIAsp 30 (6,7, 6,6, dan 6,7%, masing-masing). Dengan IDegAsp, 67% dari subyek dicapai HbA1c <7.0% tanpa dikonfirmasi hipoglikemia di 4 minggu terakhir pengobatan dibandingkan dengan 53% AF dan 40% BIAsp 30. Berarti puasa PG secara signifikan lebih rendah untuk IDegAsp vs BIAsp 30 [perlakuan perbedaan (TD): -0,99 mmol / l (95% confidence interval: -1,68; 0.29)] dan AF vs BIAsp 30 [TD: -0,88 mmol / l (-1,58; -0,18)]. Tingkat A signifikan 58% lebih rendah dari dikonfirmasi hipoglikemia ditemukan untuk IDegAsp vs BIAsp 30 [RR: 0.42 (0.23, 0.75)]; Harga yang sama untuk AF vs BIAsp 30 [RR: 0.92 (0.54, 1.57)]. IDegAsp dan AF memiliki tingkat numerik rendah nokturnal seperti ditegaskan hipoglikemia vs BIAsp 30 [RR: 0,33 (0,09; 1,14) dan 0,66 (0,22; 1,93) masing-masing]. Disimpulkan bahwa IDeg disediakan sebanding keseluruhan glisemik kontrol untuk BIAsp 30 dengan tingkat signifikan lebih rendah dari hipoglikemia (14).Sama 16 minggu, open-label trial lain membandingkan keamanan dan kemanjuran dari IDegAsp, AF (55% IDeg dan 45% IASP), dan IGlar dalam mata pelajaran insulin-naif dengan diabetes tipe 2 yang tidak cukup terkontrol dengan lisan obat antidiabetes; subyek secara acak oncedaily IDegAsp (n = 59), AF (n = 59), atau IGlar (n = 60), semua dalam kombinasi dengan metformin. Setelah 16 minggu, berarti A1C menurun pada semua kelompok untuk tingkat yang sebanding (IDegAsp: 7,0%; AF: 7.2%; IGlar: 7,1%). Berarti 2-h pasca kenaikan dinner PG lebih rendah untuk IDegAsp (0,13 mmol / L) dan AF (0,24 mmol / L) daripada untuk IGlar (1.63 mmol / L), sedangkan rata-rata FPG mirip (IDegAsp: 6,8 mmol / L; AF: 7.4 mmol / L; IGlar: 7.0 mmol / L).

Saya T disimpulkan bahwa IDegAsp sekali sehari aman, baik ditoleransi, dan memberikan sebanding keseluruhan glisemik kontrol ke IGlar pada tingkat rendah yang sama hipoglikemia,tapi post-dinner control PG yang lebih baik. [15] Pada fase lain 2 penelitian yang membandingkan IDeg baik sekali sehari atau tiga kali seminggu atau IGlar sekali sehari, semua dalam kombinasi dengan metformin. Pada kesimpulan, berarti tingkat HbA1C adalah serupa pada semua kelompok perlakuan, sebesar 7,3% (SD 1.1), 7,4% (1,0), 7,5% (1.1), dan 7,2% (SD 0,9), masing-masing. Kejadian hipoglikemia dan merugikan peristiwa serupa di semua kelompok, tanpa pola-pengobatan khusus jelas. Penelitian ini menunjukkan bahwa IDeg menyediakan sebanding kontrol glikemik untuk IGlar tanpa tambahan merugikan peristiwa dan mungkin mengurangi frekuensi dosis karena Profil aksi ultra-panjang. Ini memiliki potensi yang lebih baik kepatuhan pasien yang lebih baik dan tolerabilitas, sementara menjaga keamanan dan kemanjuran. [15,16]

Oleh karena itu , pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 , IDeg memberikan efikasi yang sebanding dalam hal glikemik kontrol dengan tingkat penurunan hipoglikemia.

Keselamatan dan KhasiatDalam sebuah penelitian yang mengevaluasi keamanan dan kemanjuran IDeg di baik pasien insulin - naif atau pasien antidiabetes obat , peserta secara acak 1 ) sekali sehari IDeg dalam jadwal yang sudah ditentukan - dosis , menciptakan 8-40 – h interval antara suntikan ( IDeg OD

Flex , n = 229 ) ; 2 ) sekali sehari IDeg di makan malam utama ( IDeg OD ; n = 228 ) ; atau 3 ) sekali sehari IGlar pada waktu yang sama setiap hari ( IGlar OD , n = 230 ) . Setelah 26 minggu , IDeg OD Flex , IDeg OD , dan IGlar OD ditingkatkan HbA ( 1c ) oleh 1,28 , 1,07 , dan 1,26 % poin , masing-masing [ diperkirakan TD ( IDeg OD Flex - IGlar OD ) : 0,04 % poin ( -0,12 dengan 0,20 ) , membenarkan non inferioritas ] . Tidak ada statistic perbedaan yang signifikan secara keseluruhan atau nocturnal hipoglikemia yang ditemukan antara IDeg OD Flex dan IGlar OD . Kontrol glikemik sebanding dan tingkat hipoglikemia terlihat dengan IDeg OD Flex danIDeg OD . Profil efek samping adalah serupa di seluruh kelompok . Penggunaan interval dosis yang ekstrim dari 8-40 jam menunjukkan bahwa waktu injeksi harian IDeg bisa divariasikan tanpa mengorbankan kontrol glikemik atau keselamatan [ 7 ].

Dalam penelitian yang melibatkan afinitas pengikatan IDeg ke IGF - 1 reseptor , afinitas IDeg untuk manusia IGF - 1 reseptor ditemukan rendah , dengan molekul keselamatan yang mirip dengan HI . Hal ini memungkinkan Menghilangkan apapunbukti karsinogenisitas dengan IDeg dibandingkan dengan kekhawatiran mengenai kemungkinan metabolik dan mitogenik potensi dari IGlar . [ 17 ]

Dalam review sistematis dan meta-analisis, dikumpulkan Data pasien-level untuk dilaporkan sendiri hipoglikemia dari tujuh (lima di DMT2 dan dua di T1DM) acak, dikontrol, fase 3a, mengobati ke sasaran uji coba di IDeg Program pengembangan klinis membandingkan IDeg sekali sehari (OD) vs IGlar OD dianalisis. Total A dari 4330 subyek (2899 IDeg OD vs 1431 IGlar OD) dianalisis. Di antara DMT2 pelajaran insulin-naif, tingkat signifikan lebih rendah dari keseluruhan dikonfirmasi, nocturnal dikonfirmasi, dan hipoglikemik parah episode dilaporkan dengan IDeg vs IGlar: Perkiraan RR: 0.83 [0.70; 0,98] (95% CI), RR: 0,64 [0.48; 0.86] (95% CI), dan RR: 0,14 [0,03; 0.70] (95% CI). Dalam Populasi DMT2 keseluruhan, tingkat signifikan lebih rendah dari keseluruhan dikonfirmasi dan nokturnal dikonfirmasi episode dilaporkan dengan IDeg vs IGlar (RR: 0.83 [0.74; 0.94] (95% CI) dan RR: 0,68 [0.57; 0.82] (95% CI)). Dipopulasi T1DM, tingkat nokturnal dikonfirmasi episode secara signifikan lebih rendah dengan IDeg vs IGlar selama perawatan pemeliharaan (RR: 0,75 [0.60; 0.94] (95% CI)). Pengurangan hipoglikemia dengan IDeg vs IGlar lebih jelas selama pemeliharaan pengobatan pada semua populasi. Ini meta-analisis menegaskan bahwa perbaikan serupa di HbA1c dapat dicapai dengan episode hipoglikemik yang lebih sedikit, episode terutama di malam hari, dengan IDeg vs IGlarseluruh spektrum yang luas dari pasien dengan diabetes. [18] Dalam metaanalisis lain, telah menemukan bahwa, sebagai dibandingkan dengan IGlar, IDeg juga meningkatkan baik fisik dan status mental pasien dengan diabetes tipe 2 mellitus. [19]

Fleksibilitas Dosis Waktu

Manfaat glikemik yang optimal yang dicapai dengan suntikan insulin basal pada waktu yang konsisten setiap hari . Tapi , ada banyak faktor pasien ( seperti jadwal sibuk , tidak mengingat untuk mengambil injeksi , dll ) dapat menyebabkan variabilitas luas dalam interval pemberian dosis dan suboptimal Hasil dalam kontrol glukosa puasa . Tantangan-tantangan ini mungkin diperbaiki dengan IDeg karena stabil dan profil lama waktu aksi IDeg ditambah dengan rendah dalam subyek variabilitas farmakodinamik , memungkinkan untuk lebih fleksibel waktu dosis sekali sehari . [ 20 ]

Efek Samping

HipoglikemiaTingkat keseluruhan hipoglikemia dikonfirmasi ( PG < 3.1 mmol / L atau episode berat yang membutuhkan bantuan ) yang secara signifikan lebih rendah dengan degludec dibandingkan glargine dalam jenis Diabetes 2 , seperti tingkat nokturnal dikonfirmasi hipoglikemia pada diabetes tipe 1 dan tipe 2 . Tingkat yang lebih rendah dari hipoglikemia nokturnal dapat dijelaskan oleh paparan merata (Sekitar 50:50) untuk degludec di pertama dan kedua periode 12-jam setelah pemberian sekali sehari. Sebaliknya, 60% dari paparan glargine terjadi di pertama 12 jam, yang dapat menyebabkan lebih banyak nocturnal hipoglikemia setelah tidur-waktu dosis dibandingkan dengan administrasi pagi. Penjelasan kedua untuk tingkat hipoglikemik yang lebih rendah dalam uji coba ini terletak pada variabilitas penyerapan insulin dari subkutan jaringan. Administrasi subkutan saat ini insulin eksogen yang tersedia tidak selalu menghasilkan dalam efek metabolik seragam direproduksi, bahkan ketika disuntikkan pada dosis yang sama di bawah sebanding kondisi. IDeg memiliki signifikan lebih diprediksi Efek dari glargine penurun glukosa. Dalam kedua uji coba, hipoglikemia nokturnal hanya berkontribusi 10-15% semua dikonfirmasi peristiwa hipoglikemik. Sebagian besar episode hipoglikemik terjadi selama hari-waktu jam, mungkin dikaitkan dengan insulin bolus waktu makan aspart. [23]

Peningkatan berat badanSalah satu hambatan pasien umum untuk insulin intensifikasi adalah kenaikan berat badan . Penelitian ini menunjukkan kenaikan berat badan rata-rata sama pada kedua pengobatan kelompok pada pasien dengan diabetes tipe 1 [ 1,8 kg ( standard error 0,2 ) dengan degludec dan 1,6 kg ( 0,3 ) dengan glargine , P = 0,62 ] dan dengan diabetes tipe 2 [ 3.6 kg (standar deviasi 4,9) dengan degludec dan 4.0 ( 4.6 ) dengan glargine ] . Berat badan pada pasien dengan jenis2 diabetes mungkin sebagian berasal peningkatan Total dosis insulin setiap hari , termasuk basal dan bolus insulin , selama persidangan . Namun , total harian dosis insulin menurun pada mereka dengan diabetes tipe 1 , mendapatkan . [ 21-23 ]

Kardiovaskular ( CV ) peristiwaIDeg telah disetujui oleh Komisi Eropa di Januari 2013 menyusul hasil positif dari klinis uji coba mengevaluasi keamanan dan efikasi terhadap lainnya analog insulin long-acting ( IGlar dan insulin detemir ) . Banyak pembahasan oleh FDA pada November 2012 pendengaran dikelilingi sinyal jelas dari peningkatan risiko untuk kejadian CV utama yang merugikan ( MACE ) dengan IDeg . Selain itu , baru-baru ini , FDA tidak menyetujui IDeg karena itu efek samping CV. Empat peristiwa CV samping utama yang dilaporkan dalam diabetes tipe percobaan 1, [21] yang tiga itu fatal. Satu kematian mendadak disebabkan pengobatan IGlar dan aspart, sedangkan dua melaporkan miokard yang fatal infark dalam kelompok degludec yang dianggap menjadi kausal terkait dengan pengobatan. Tetap Saja, Interval QT yang berkepanjangan hipoglikemia yang diinduksi adalah faktor risiko potensial untuk kematian mendadak pada diabetes dan tidak boleh diabaikan.

KesimpulanIDeg, analog insulin basal ultra-long-acting, memiliki beberapa atribut yang diinginkan. Temuan dari uji klinis telah menunjukkan bahwa generasi baru sekali sehari basal IDeg menyediakan kontrol A1C yang sama dibandingkan untuk IGlar, baik diberikan sebagai terapi basal-lisan ataukombinasi dengan aspart insulin, dengan manfaat tambahan dari tingkat yang lebih rendah dari hipoglikemia, terutama pada malam hari hipoglikemia. IDeg juga telah ditunjukkan untuk menawarkan dosis fleksibilitas, dengan pemberian setiap saat sepanjang hari tanpa mengorbankan kontrol atau keamanan glikemik. IDeg, menunggu persetujuan FDA, akan menjadi pengobatan tambahan untuk membantu pasien dengan T1DM atau DMT2 mencapai glikemik control.

DAPUSYeahh… mari kita istirahat