JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ INSPIRACE PRO ... · JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ...

JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAEñ INSPIRACE PRO BIOORGANICKOU CHEMII

JIÿÕ PATO»KAa a MARIA CRISTINA ARDILAb

aKatedra toxikologie, Vojensk· lÈka¯sk· akademie, 500 01Hradec Kr·lovÈ, e-mail: [email protected], bInstituto deCiencias Naturales, Universidad Nacional de Colombia,A. A. 7495, SantafÈ de Bogot·, Colombia, e-mail: [email protected]

Mezi nejjedovatÏjöÌ tvory na Zemi pat¯Ì kupodivu drobnÈ,pest¯e zbarvenÈ û·by Ëeledi Dendrobatidae, ob˝vajÌcÌ tropic-kÈ deötnÈ pralesy JiûnÌ a St¯ednÌ Ameriky. DomorodÌ indi·nijich vyuûÌvali jako zdroje öÌpov˝ch jed˘ k lovu menöÌch ûivo-Ëich˘. V jedech tÏchto ûab bylo nalezeno mnoûstvÌ heterocy-klick˝ch dusÌkat˝ch l·tek, z nichû mnohÈ jsou nejen velmitoxickÈ, ale majÌ i zajÌmavou strukturu a nemÈnÏ zajÌmavÈfarmakologickÈ ˙Ëinky. Jsou proto v poslednÌ dobÏ p¯edmÏ-tem z·jmu mnoha farmaceutick˝ch firem i akademick˝chpracoviöù. Smyslem tohoto sdÏlenÌ je podat struËn˝ p¯ehleddosud izolovan˝ch l·tek a uk·zat, jak inspirativnÌ mohou b˝tpro bioorganickou chemii. Dosud popsanÈ l·tky lze je rozdÏlitna batrachotoxiny, pumiliotoxiny, histrionicotoxiny, gephyro-toxiny a dendrobatidiny1.

Batrachotoxiny jsou nejdÈle zn·m˝mi a nejvÌce prozkou-man˝mi ûabÌmi jedy. MajÌ povahu steroidnÌch alkaloid˘ a tvo-¯Ì skupinu podobn˝ch slouËenin, jejichû z·kladem je batracho-toxinin A, pregnadienov˝ alkohol s epoxidov˝m m˘stkema oxazepinov˝m postranÌm kruhem, jehoû estery, jako nap¯.batrachotoxin, homobatrachotoxin, isobatrachotoxin Ëi pseu-dobatrachotoxin, jsou velmi toxickÈ. Nap¯. LD50 batrachotoxi-nu2 pro myö p¯i s.c. pod·nÌ je jen 0,2 µg.kg-1. Toxick˝ ˙Ëinekbatrachotoxin˘ je zp˘soben jejich vazbou na urËitÈ typy sodÌ-kov˝ch kan·l˘ savËÌch bunÏk, zejmÈna v srdci a mozku, kterÈjejich vlivem z˘st·vajÌ trvale otev¯eny, coû vede k depolariza-ci excitabilnÌch bunÏËn˝ch membr·n. Pumiliotoxiny jsou de-riv·ty 1-azabicyklo[4,3,0]nonanu, oktahydrochinolinu Ëi pi-peridinu. Jejich biologick˝ ˙Ëinek lze charakterizovat jakokardiotoxick˝ a myotonick˝ a je zprost¯edkov·n jejich vazbouna napÏùovÏ ¯ÌzenÈ sodÌkovÈ kan·ly3. Byla p¯ipravena ¯adasyntetick˝ch deriv·t˘ pumiliotoxin˘, z nichû nÏkterÈ by moh-ly nalÈzt uplatnÏnÌ v hum·nnÌ medicinÏ4. MnohÈ z tÏchtol·tek jsou velmi ˙Ëinn˝mi antagonisty nikotinov˝ch recep-tor˘. Jin˝mi typy ûabÌch toxin˘ jsou histrionicotoxiny, deriv·-ty 1-azaspiro[5,5]undekanu. Unik·tnÌ struktura azaspiro[5,5]-undekanovÈho skeletu se stala v˝zvou pro syntetiky a brzybyly p¯ipraveny oba opticky ËistÈ alkaloidy i ¯ada jejich de-riv·t˘5. Histrionicotoxin i perhydrohistrionicotoxin jsou sil-n˝mi nekompetitivnÌmi blok·tory nikotinov˝ch receptor˘a sodÌkov˝ch, draslÌkov˝ch a kalciov˝ch kan·l˘ neuron·lnÌchmembr·n a blokujÌ tak vedenÌ nervovÈho vzruchu. Perhydro-histrionicotoxin, podobnÏ jako synteticky p¯ipraven˝ oktahy-drohistrionicotoxin, majÌ takÈ siln˝ lok·lnÏ anestetick˝ ˙Ëinek.Gephyrotoxiny majÌ strukturu indolizidinu a ¯adu zajÌmav˝chfarmakologick˝ch ˙Ëink˘, souvisejÌcÌch s jejich p˘sobenÌm naiontovÈ kan·ly, spojenÈ s receptory pro acetylcholin. Epiatidinje deriv·tem 2-chlorpyridinu, je dvÏstÏkr·t ˙ËinnÏjöÌm anal-getikem neû morfin a takÈ specifick˝m agonistou centr·lnÌchnikotinov˝ch receptor˘.

LITERATURA

1. Walls J. G.: Poison Frogs of the Family Dendrobatidae:Jewels of the Rainforest. Amazon Com. Inc. 1994.

2. Albuquerque E. X., Daly J. W., Witkop B.: Science 172,995 (1971).

3. Daly J. W. et al.: Biochem. Pharmacol. 40, 315 (1990).4. Daly J. W. et al.: J. Med. Chem. 28, 482 (1985).5. Thompson C. M.: Heterocycles 34, 979 (1992).

IDENTIFICATION OF HUMAN ENZYMATICSYSTEMS ACTIVATING CARCINOGENICALKALOID ARISTOLOCHIC ACID IN VITRO

MARIE STIBOROV¡a, EVA FREIb,and HEINZ H. SCHMEISERb

aDepartment of Biochemistry, Charles University, 128 40Prague 2, bDepartment of Molecular Toxicology, GermanCancer Research Center, 69120 Heidelberg

Aristolochic acid (AA), a naturally occuring nephrotoxinand carcinogen, is implicated in a unique type of renal fibrosisChinese herbs nephropathy (CHN) in young Belgian womenwho had followed a slimming regimen including Chineseherbs. We identified AA-DNA adducts in kidneys and ina ureter obtained after renal transplantation. One major DNA--adduct of AA, 7-(deoxyadenosin-N6-yl)-aristolactam I andtwo minor adducts, 7-(deoxyguanosin-N2-yl)-aristolactam Iand 7-(deoxyadenosin-N6-yl)-aristolactam II were detected.To answer the question whether differential metabolic activa-tion of AA is responsible for the development of CHN inindividual patients, the enzymes principally involved in theactivation of AA in humans have to be identified. We testedseveral enzymatic systems present in experimental animalsand in humans for the formation of AA-DNA adducts. Incu-bations with rat liver microsomes generated AA-DNA adductprofiles reproducing profiles in target tissue of rats. Identicalpatterns of AA-DNA adducts were also found using livermicrosomes of minipig, microsomes of Baculovirus infectedinsect cells containing specific recombinant human enzymes(SupersomesTM) and microsomes of human livers. NADPH :CYP reductase, NADH:cytochrome b5 reductase and evenCYPs present in microsomes are the major candidates for AAactivation. To investigate these possibilities, the modulationof AA-DNA adduct formation in the presence of variousspecific inhibitors of CYPs and cofactors or inhibitors ofreductases was examined. The nuclease P1-enhanced versionof the 32P-postlabelling assay was used for the detection andquantitation of adducts. The microsome-mediated formationof DNA adducts by AA was negligible when NADH was usedinstead of NADPH as cofactor. This indicates a minor role ofNADH : cytochrome b5 reductase in AA activation. Inhibitorsof CYP1A enzymes (α-naphthoflavone, furafylline) signifi-cantly decreased the amount of the adducts formed by mi-crosomes. The inhibitor of NADPH:CYP reductase (α-lipoicacid) inhibited adduct formation, too, but to a lower extent.These results suggest a role of NADPH:CYP reductase andmainly the CYP1A enzyme subfamily in DNA adduct forma-

Chem. Listy 93, 723 ñ 738 (1999) P¯edn·öky

723

tion by AA in microsomal systems. Using the purified humanenzymes (recombinant CYP1A1/2 and NADPH:CYP reduc-tase) the participation of the enzymes in AA-DNA adductformation was confirmed.

Supported by German Cancer Research Center, the GrantAgency of the Czech Republic (grant 303/99/0893) and theMinistry of Education of the Czech Republic (grant VS96141).

IDENTIFIKACE SEXU¡LNÕHO FEROMONUKLÕNÃNKY JÕROVCOV… CAMERARIA OHRIDELLAA JEHO POUéITÕ K OCHRANÃ JÕROVCŸ

ALEä SVATOä, BLANKA KALINOV¡, MICHALHOSKOVEC, JIÿÕ KINDL, OLDÿICH HOVORKAa IVAN HRD›

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6e-mail: [email protected]

Ned·vno jsme prok·zali, ûe samiËky klÌnÏnky jÌrovcovÈ(Cameraria ohridella, Lepidoptera, Gracillariidae) produkujÌv rannÌch hodin·ch sexu·lnÌ feromon, kter˝ je velmi siln˝matraktantem pro samce stejnÈho druhu1.

N·plnÌ tohoto refer·tu bude objasnÏnÌ jeho chemickÈstruktury. Feromon nebyl v biologicky aktivnÌch extraktechûl·z volajÌcÌch samiËek klÌnÏnky zjistiteln˝ s vyuûitÌm dostup-nÈ instrumentace (GC, GC-MS, obr. 1a) a jeho struktura bylaobjasnÏna pomocÌ tykadel samc˘ klÌnÏnky, tzv. elektroante-nogramu (EAG). Na z·kladÏ promÏ¯en˝ch EAG map kniho-ven monoenick˝ch feromonov˝ch l·tek a retenËnÌho chov·nÌEAG aktivnÌ sloûky na r˘zn˝ch GC f·zÌch bylo navrûeno 12l·tek. Po jejich p¯ÌpravÏ byla zmÏ¯ena jejich EAG odpovÏÔa porovn·na s aktivnÌm extraktem (obr. 1b).

Na z·kladÏ dalöÌch biologick˝ch test˘ bylo prok·z·no, ûesexu·lnÌm feromonem klÌnÏnky jÌrovcovÈ je (8E,10Z)-tetra-deka-8,10-dienal2.

Syntetick· l·tka je aktivnÌ ve feromonov˝ch lap·cÌch vy-

vÏöen˝ch v blÌzkosti jÌrovc˘. Feromon bude pouûiteln˝ p¯isledov·nÌ öÌ¯enÌ a n·stupu prvÈ generace ök˘dce a k hodnocenÌjeho populaËnÌ hustoty. DalöÌ moûnosti jeho pouûitÌ budouovÏ¯eny v p¯ÌötÌ sezÛnÏ (masovÈ vychyt·v·nÌ, desorientaËnÌpokusy).

LITERATURA

1. Svatoö A., Kalinov· B., Hoskovec M., Kindl J., Hrd˝ I.:Ochrana Rostlin 35, 10 (1999).

2. Svatoö A., Kalinov· B., Hoskovec M., Kindl J., HovorkaO., Hrd˝ I.: Tetrahedron Lett. 40, 7011 (1999) a PV--2156-99, 16.VI.1999.

HEM O U DENITRIFIKA»NÕCH BAKTERIÕ: PRŸKAZPÿÕTOMNOSTI A PRAVDÃPODOBN¡ FUNKCE

PETR KAPLANa, PETRA ERLEBACHOV¡b

a IGOR KU»ERAb

aBiochemick˝ ˙stav, LÈka¯sk· fakulta, Masarykova univerzita,662 43 Brno, bKatedra biochemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta,Masarykova univerzita, 611 37 Brno

Cytochromy p¯en·öejÌcÌ elektrony v respiraËnÌch ¯etÏzcÌchobsahujÌ r˘znÈ druhy hem˘, oznaËovan˝ch velk˝mi pÌsmenyjako A, B, C, D apod. NÏkterÈ z nich b˝vajÌ specifickÈ prourËit˝ biologick˝ druh vznikl˝ evolucÌ. U bakteriiÌ se totohemovÈ sloûenÌ m˘ûe mÏnit v z·vislosti na podmÌnk·ch r˘stu.NejvÌce zastoupen˝ je protohem (hem B). Dob¯e prozkouma-n˝m je i hem A (I), obsaûen˝ v termin·lnÌch oxidas·ch vÏtöinyrespiraËnÌch ¯etÏzc˘. O jednÈ z termin·lnÌch oxidas vytv·¯enÈbuÚkami E. coli se usuzovalo, ûe obsahuje hem B schopn˝v·zat O2 jakoû i CO. V ned·vnÈ dobÏ vöak byl v E. coli objevennov˝ typ hemu, velmi podobn˝ hemu A a oznaËen jako hemO (II). Tento hem ve formÏ adduktu s CO m· charakteristickÈelektronovÈ absorpËnÌ spektrum v SoretovÏ oblasti s maxi-mem 417 nm a minimem 432 nm. V buÚk·ch fakultativnÏanaerobnÌ bakterie Paracoccus denitrificans pÏstovanÈ za vy-Obr. 1a.

Obr. 1b.


724

louËenÌ kyslÌku byl prok·z·n hem se stejnou spektr·lnÌ charak-teristikou jako hem O. Tento poznatek byl ovÏ¯ov·n kapalino-vou chromatografiÌ. Vzhledem ke zjiötÏnÈmu ËasovÈmu pr˘-bÏhu intracelul·rnÌch hladin hem˘ A a O p¯i aerobnÌ adaptacilze p¯edpokl·dat, ûe hem O m˘ûe b˝t intermedi·tem biosyn-tÈzy hemu A. Ot·zkou k ¯eöenÌ z˘st·v·, zda tento hem m·v˝luËnÏ funkci prekurzoru hemu A, anebo je u tÏchto bakteriÌfunkËnÌ souË·stÌ samostatnÈ termin·lnÌ oxidasy, kter· se vy-znaËuje niûöÌ citlivostÌ v˘Ëi kyanidu2. Ve druhÈm p¯ÌpadÏ byse obÏ oxidasy vz·jemnÏ zastupovaly jako reakce organismuna zmÏnu stupnÏ aerace kultury.

LITERATURA

1. Puustinen A., Finel M., Haltia T., Gennis R. B., WikstrˆmM.: Biochemistry 30, 3936 (1991).

2. Kaplan P., KuËera I.: J. Basic Microbiol. 33, 397 (1993)

CHEMIE A BIOLOGICK¡ AKTIVITAKVARTERNÕCH BENZO[c]FENANTHRIDINŸ

JITKA ULRICHOV¡

⁄stav lÈka¯skÈ chemie, LÈka¯sk· fakulta, Univerzita PalackÈ-ho, HnÏvotÌnsk· 3, 775 15 Olomouce-mail: [email protected]

KvarternÌ benzo[c]fenanthridinovÈ alkaloidy (KBA) senalÈzajÌ v ËeledÌch Papaveraceae a Fumariaceae (chelery-thrin, CHE; sanguinarin, SA) a Rutaceae (nitidin, NI; fagaro-nin, FA). Pat¯Ì k sekund·rnÌm metabolit˘m s allelochemick˝-mi vlastnostmi.

Substituce na kruhu D je form·lnÏ dÏlÌ na skupinu I (CHE,SA) a II (NI, FA). KBA I a II se vz·jemnÏ liöÌ elektrofilitouuhlÌku C-6 iminiovÈ vazby. CHE a SA jsou siln˝mi elektrofily,

reagujÌ s nukleofily tvorbou labilnÌ kovalentnÌ vazby, zatÌmcoNI a FA se v·ûÌ na biomakromolekuly elektrostatickou in-terakcÌ. V˝raznÈ biologickÈ ˙Ëinky ¯adÌ KBA obou skupinmezi jedny z nejstudovanÏjöÌch alkaloid˘. V biologickÈmmateri·lu jsou stanovov·ny metodami HPLC, ËasovÏ i eko-nomicky n·roËn˝mi. StanovenÌ KBA metodou CZE sniûujelimit jejich detekce a umoûÚuje p¯esnÈ stanovenÌ jednotliv˝chstrukturnÌch typ˘1. Vznik nukleofilnÌho aduktu je jednÌmz mechanism˘ interakce KBA s bÌlkovinou. Reakce probÌh·mezi tzv. pseudob·zÌ KBA a nukleofilnÌm substituentem bÌlk-oviny. PodmÌnÏnÈ vazebnÈ konstanty CHE a SA s albuminem(mÏ¯eno CZE) potvrdily tvorbu pevnÈho komplexu alkaloidus bÌlkovinou2. CHE a SA jsou nespecifick˝mi inhibitory SHenzym˘. Naöe v˝sledky prok·zaly, ûe obÏ skupiny KBA in-hibujÌ membr·novÈ proteasy APN a DPP-IV. Zn·m˝mi in-hibitory tÏchto enzym˘ jsou pouze nÏkterÈ modifikovanÈ pep-tidy. KBA I, na rozdÌl od skupiny II jsou siln˝mi toxiny profibroblasty a hepatocyty3. In vitro biologick· aktivita chel-erythrinu a sanguinarinu (skupina I) je diskutov·na ve vztahuk fytop¯Ìpravk˘m, ve kter˝ch jsou aktivnÌ sloûkou.

Autorka dÏkuje za finanËnÌ podporu grant˘m IGA MZ »R (NL5267-3/1999) a MäMT »R (J14/98:151100003).

LITERATURA

1. äevËÌk J., ViËar J., Ulrichov· J., V·lka I., Lemr K.,äim·nek V.: J. Chromatogr., B: Biomed. Appl., v tisku.

2. äedo A., Vlaöicov· K., Bart·k P., Vespalec R., Ulrichov·J., äim·nek V.: Phytother. Res., zasl·no do tisku.

3. Ulrichov· J., ViËar J., äim·nek V., Lata J., äedo A.:Phytother. Res., zasl·no do tisku.

REAKCE STEROIDNÕCHO-(KARBOXYMETHYL)OXIMOV›CH DERIV¡TŸS CHR¡NÃN›MI DERIV¡TY α,ω-DIAMINOALKANŸ

VLADIMÕR POUZAR, IVAN »ERN›a PAVEL DRAäAR

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈRepubliky, Fleminogovo n·m. 2, 166 10 Praha 6

V p¯ÌspÏvku je pops·n nov˝ postup pro p¯ Ìpravu stero-idnÌch ω-alkyloximov˝ch deriv·t˘ s aminoskupinou na konciuhlÌkatÈho ¯etÏzce.

Jako v˝chozÌ l·tky byly pouûity snadno dostupnÈ steroidnÌO-(karboxymethyl)oximovÈ deriv·ty I. Tyto l·tky byly p¯eve-deny zn·m˝m1 postupem na smÌöenÈ anhydridy, kterÈ bylypodrobeny reakci s α,ω-diaminoalkany s jednou aminoskupi-nou chr·nÏnou pomocÌ BOC skupiny2. OdötepenÌm BOCchr·nicÌ skupiny p˘sobenÌm kyseliny trifluoroctovÈ byly p¯i-praveny cÌlovÈ deriv·ty III s koncovou aminoskupinou.

V˝öe uveden· reakËnÌ sekvence byla aplikov·na na ste-roidnÌ deriv·ty s O-(karboxymethyl)oximovou skupinou v po-loh·ch 7, 17 a 19.

Steroid = N-OCH2COOH

I

I II

N+

I

X–

D C

B A

9

6

N+

II

X–

D C

B A

7 6

10


725

Steroid = N-OCH2CONH-(CH2)n-NHCOOC(CH3)3

II

Steroid = N-OCH2CONH-(CH2)n-NH2

III

Ve vzorcÌch IñIII n = 2 a 3

LITERATURA

1. Pouzar V., »ern˝ I.: Collect. Czech. Chem. Commun. 61,288 (1996).

2. Krapcho A. P., Kuell C. S.: Synth. Commun. 20, 2556(1990).

PÿÕPRAVA 3-SULF¡TU 7α-OH DHEA

VLADIMÕR POUZARa, OLDÿICH LAP»ÕKb

a RICHARD HAMPLb

a⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha, bEndokrino-logick˝ ˙stav, N·rodnÌ 8, 116 94 Praha

Dehydroepiandrosteron (3β-hydroxy-5-androsten-17-on,DHEA) a jeho metabolity jsou od poloviny devades·t˝ch letp¯edmÏtem obnovenÈho z·jmu lÈka¯skÈ ve¯ejnosti. Labora-tornÌ i klinickÈ studie popisujÌ ochrann˝ vliv DHEA protist·rnutÌ, neuroprotektivnÌ, imunoprotektivnÌ a antiglukokor-tikoidnÌ ˙Ëinky. Mechanismus p˘sobenÌ DHEA nenÌ zcelajasn˝. P¯edpokl·d· se, ûe vlastnÌ ˙Ëinnou l·tkou by mohl b˝tnÏkter˝ z hydroxylovan˝ch metabolit˘ DHEA.

Studium metabolit˘ DHEA v biologickÈm materi·lu p¯ed-pokl·d· dostupnost jejich standard˘. Vedle voln˝ch steroid˘jde i o jejich pol·rnÌ konjug·ty ñ sulf·ty a glukosiduron·ty.Zde popisujeme p¯Ìpravu 3-sulf·tu 7α-OH DHEA a jehovyuûitÌ jako standardu pro pr˘kaz tÈto l·tky v tÏlnÌch teku-tin·ch chromatografick˝mi a imunochemick˝mi metodami.

Tato studie byla podpo¯ena grantem 0360-3 GA »R.

SYNT…ZA KOPLAN¡RNÕCH HAPTENŸ PCB

JAROMÕR SOCHAa, T. WEIDLICHa a M. FR¡NEKb

aFakulta chemicko-technologick·, Univerzita Pardubice,n·m. LegiÌ 565, 532 10 Pardubice, bV˝zkumn˝ ˙stav veteri-n·rnÌho lÈka¯stvÌ, Hudcova 30, 600 00 Brno

Koplan·rnÌ PCB, kterÈ se strukturnÏ blÌûÌ ob·vanÈmu2,3,6,7-tetrachlor-dibenzodioxinu se vyznaËujÌ tÌm, ûe v polo-h·ch 2,2¥,6,6¥nejsou na bifenylu substituov·ny atomy chloru.Za tÏchto podmÌnek je bifenylov˝ skelet tÈmÏ¯ rovinn˝. Jest-liûe v uveden˝ch poloh·ch je umÌstÏna vazebn· skupina hap-tenu, pak se naruöÌ planarita molekuly a mÏnÌ se i n·slednÈinterakce s vazebn˝m receptorem. Proto vazebn· skupinas dostateËnÏ dlouh˝m ¯etÏzcem musÌ b˝t umÌstÏna nejlÈpe ve4-poloze.

SyntÈzu 3,3¥,4,4¥-tetrachlorbifenylu (IUPAC 77) popsaljiû Carlson1. P¯i syntÈze se vych·zelo z 2-chloranisolu, kter˝reaguje s 3,4-dichloranilinem a pentylnitritem. P¯i reakci vzni-kajÌ prysky¯iËnatÈ neËistoty a takÈ 4 izomernÌ methoxytri-chlorbifenyly, kterÈ se obtÌûnÏ izolujÌ i dÏlÌ. V˝sledkem je, ûepoûadovan˝ 4-methoxy-3,3¥,4¥-trichlorbifenyl se zÌsk· jen vev˝tÏûku 3 %. N·slednÈ reakËnÌ stupnÏ, p¯i kter˝ch vznik·vhodn· vazebn· skupina, sniûujÌ koneËn˝ v˝tÏûek aû na 0,3 %.Vznik nesymetrickÈho deriv·tu bifenylu je klÌËov˝m problÈ-mem syntÈzy. Proto jsme k p¯ÌpravÏ vhodn˝ch deriv·t˘ bife-nylu vyuûili Suzukiho metodu2 vyuûÌvajÌcÌ reakce fenylboro-nov˝ch kyselin s vhodn˝mi deriv·ty jodbenzenu a za katal˝zyoctanu palladnatÈho.

Na schÈmatu 1 je zn·zornÏna syntÈza dosud nepopsanÈhohaptenu 3,3¥4,4¥,5,5¥-hexachlorbifenylu (IUPAC 169) vËetnÏnutn˝ch meziprodukt˘. P¯i syntÈze se vych·zÌ z 2,6-dichlor-fenolu, kter˝ se joduje na 4-jod,2,6-dichlorfenol (I) a n·slednÏse methyluje dimethylsulf·tem na 4-jod-2,6-dichloranisol (II).Tato l·tka reakcÌ s ho¯ËÌkem se p¯ev·dÌ na organoho¯eËna-tou slouËeninu, kter· reaguje p¯i ñ60 ∞C s trimethylbor·tema n·slednou hydrol˝zou vznik· 4-methoxy-3,5-dichlorfenyl-boronov· kyselina (III). Z 3,4,5-trichloranilinu (IV) p¯es dia-zoniovou s˘l reakcÌ s jodidem draseln˝m vznik· 3,4,5-tri-chlor-jodbenzen (V). Boronov· kyselina (III) s jodbenzenem(V) v prost¯edÌ uhliËitanu sodnÈho a vodnÈho ethanolu v atmo-sfÈ¯e dusÌku a za katal˝zy octanu palladnatÈho poskytuje4-methoxy-3,3¥,4¥,5,5¥-penta-chlorbifenyl (VI) ve v˝tÏûku67 %. N·slednou demethylacÌ bromidem borit˝m vznik· 4--hydroxy-3,3¥,4¥,5,5¥-pentachlorbifenyl (VII), kter˝ se alky-luje ethyl 6-bromhexano·tem na ester (VIII) a ten po hydrol˝zeposkytuje û·dan˝ hapten ñ kyselinu 6-(3,3¥,4¥,5,5¥-penta-chlorbifenyl-4-yl-oxy)hexanovou (IX).


726

DalöÌ cesty vedoucÌ k p¯ÌpravÏ hapten˘ PCB IUPAC-77i 3,3¥,4,4¥,5-pentachlorbifenylu budou podrobnÏ diskutov·ny.

Pr·ce je sponzorov·na grantem GA »R Ë. 525/97/0924.

LITERATURA

1. Ya-Wten Chiu, Carlson R. E., Marcus K. L.: Anal. Chem.67, 3829 (1995).

2. Miyaura N., Yanagi T. Suzuki A.: Synth. Commun. 11,513 (1981).

3. Campi E. M., Jackson W. R., Marchccio S. M., NaesludC. G. M.: J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1994, 2395.

RESVERATROL, SYNT…ZA A VLASTNOSTI

JAN äMIDRKALa, VLADIMÕR FILIPa,KAREL MELZOCHb, IRENA HANZLÕKOV¡b,DANIELA BUCKIOV¡c a PAVEL DRAäARd

a⁄stav technologie mlÈka a tuk˘, e-mail: [email protected], b⁄stav kvasnÈ chemie a bioinûen˝rstvÌ, Technick· 5,166 28 Praha 6, c⁄stav experiment·lnÌ medicÌny, AkademievÏd »eskÈ republiky, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha 4, d⁄stavorganickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈ repub-liky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6

Resveratrol (3,4¥,5-trihydroxystilben, I) se vyskytuje vevÌce neû 72 rostlinn˝ch druzÌch, kterÈ pat¯Ì systematicky do31 rod˘ a 12 ËeledÌ. PomÏrnÏ bohat˝m a rozöÌ¯en˝m zdrojemresveratrolu jsou hrozny rÈvy vinnÈ. VÌno, jako n·poj obsahujecca 1ñ3 mg.l-1 resveratrolu (ËervenÈ), resp. 0,2ñ1,0 mg.l-1

(bÌlÈ).P¯edpokl·d· se, ûe tzv. Ñfrancouzsk˝ paradoxì, tj. niûöÌ

poËet infarkt˘ myokardu ve Francii, je zp˘soben pr·vÏ resve-ratrolem. V souËasnÈ dobÏ ¯ada pracoviöù testuje biologickÈ

vlastnosti resveratrolu, od antioxidaËnÌch vlastnostÌ a vlivu naaterosklerosu a kardiovaskul·rnÌ choroby aû po chemopreven-ci p¯ed n·dorov˝m onemocnÏnÌm. V ¯adÏ p¯Ìpad˘ bylo dosa-ûeno pozoruhodn˝ch v˝sledk˘.

SyntÈza resveratrolu je pops·na1,2, û·dn· z uveden˝chmetod se vöak nehodÌ pro p¯Ìpravu vÏtöÌho mnoûstvÌ tÈtoslouËeniny. Proto byl vypracov·n n·sledujÌcÌ postup. ReakcÌdiethyl-3,5-dimethoxybenzylfosfon·tu s 4-methoxybenzalde-hydem byl p¯ipraven (E)-3,4¥,5-trimethoxystilben (Arbusovo-va reakce) a tento byl demethylov·n bromidem borit˝m naû·dan˝ (E)-3,4¥,5-trihydroxystilben (I).

P¯i HPLC anal˝z·ch resveratrolu bylo zjiötÏno, ûe, ûep˘sobenÌm svÏtla se (E)-3,4¥,5-trihydroxystilben ve vodnÏ-ethanolickÈm roztoku izomerizuje Ë·steËnÏ na Z-deriv·t. Rov-nov·ûn· smÏs (po cca 5 h) obsahuje E- a Z-izomer v pomÏru1:5.

Tuto snadnou izomerizaci potvrzuje i mal˝ energetick˝rozdÌl mezi E- a Z-formou, kter˝ je 14,5 kJ.mol-1 (metodaMM2/Chem3D, verze 5.0 z Cambridge Software ChemOffice2000), podobnÏ rozdÌl vypoËten˝ch celkov˝ch PM3 energiÌ(nap¯. jako sluËovacÌch tepel) je 16,4 kJ.mol-1 (Hyperchem,verze 5.0, optimalizaËnÌ algoritmus Polak-Ribiere s akcele-rovanou konvergencÌ, RMS gradient 0,419 kJ.A-1.mol-1).

Projekt je podporov·n grantem GA »R 525/99/1338.

LITERATURA

1. Ali M. A., Kondo K., Tsuda Y.: Chem. Pharm. Bull. 40,1130 (1992).

2. Alonso E., RamÛn D. J., Yus M.: J. Org. Chem. 62, 417(1997).

III III VIV

V

VI

III

VII

IXXIII

I

SchÈma 1. SyntÈza haptenu PCB IUPAC 169


727

DESIGN STEREOSPECIFICK…HO SYNTHONUGLYCINU A JEHO APLIKACE PRO JEDNODUCHOUSYNT…ZU L-β-[11C]ALANINU

ALEXANDR POPKOVa,b, MILAN N¡DVORNÕKc,RITA HAZELLd, ANTONÕN LY»KAe

a ANTONY GEEa,f

aPositron Emission Tomography Centre, Aarhus UniversityHospital, Norrebrogade 44, 8000 Aarhus C, D·nsko, bsouËas-n· adresa: Laborato¯ biomembr·n, JihoËesk· univerzita, Bra-niöovsk· 31, 370 05 »eskÈ BudÏjovice, e-mail: [email protected],cKatedra obecnÈ a anorganickÈ chemie, Univerzita Pardu-bice, 532 10 Pardubice, dKemisk Institut, Aarhus University,8000 Aarhus C, D·nsko, eV⁄OS a.s., 532 18 Pardubice-Ry-bitvÌ, fsouËasn· adresa: SmithKline Beecham, Clinical Re-search Unit, Addenbrookeís Centre for Clinical Investigation,Addenbrookeís Hospital, Cambridge CB2 2GG, UK

Pozitronov· emisnÌ tomografie (PET) (cit.1) a NMR tomo-grafie (fMRI) v rozvinut˝ch zemÌch jsou nejËastÏji pouûÌva-n˝m skenovacÌm vyöet¯enÌm. Zvl·ötnostÌ PET je pouûitÌ zna-Ëen˝ch metabolick˝ch marker˘ zejmÈna uhlÌkem-11 (poloËasrozpadu 20 min) a fluorem-18 (poloËas rozpadu 110 min).Rychl˝ rozpad zmÌnÏn˝ch nuklid˘ dovoluje v˝znamnÏ snÌûitradiaËnÌ poökozenÌ pacienta, avöak rapidnÏ zv˝öuje n·roky nasyntetick˝ postup pouûÌvan˝ pro p¯Ìpravu markeru.

Synthony glycinu aplikovanÈ d¯Ìve pro syntÈzu L-β-[11C]-alaninu (aû na BMI a BDI (cit.2)) vyûadovaly zdlouhavouseparaci diastereomer˘ zÌskan˝ch metylacÌ. Nov˝ stereospe-cifick˝ synthon TMGK zkracuje p¯Ìpravu znaËenÈho alaninu,vzhledem k tomu, ûe uveden˝ postup nevyûaduje separacidiastereomer˘.

V literatu¯e popsan˝ synthon GK byl zkoum·n za pouûitÌrentgenostrukturnÌ anal˝zy, multinukle·rnÌ NMR spektrosko-pie v roztoku a NMR spektroskopie v pevnÈm stavu, coûdovolilo navrhnout moûnÈ cesty zv˝öenÌ asymetrickÈ indukce

GK ñ zesÌlenÌm donace elektronovÈ hustoty z π-systÈmu ben-zylovÈ skupiny do dz2 orbitalu niklu a zavedenÌm objemn˝chsubstituent˘ do ortho-poloh benzylovÈ skupiny.

Aplikace zÌskan˝ch poznatk˘ vedla k navrûenÌ a p¯ÌpravÏnovÈho stereospecifickÈho synthonu TMGK.

LITERATURA

1. Fowler J. S., Wolf A. P.: Acc. Chem. Res. 30, 181 (1997).2. Seebach D., Hoffmann M.: Eur. J. Org. Chem. 1998, 1337.3. Belokon Y. N., Bakhmutov V. I., Chernoglazova N. I.,

Kochetkov K. A., Vitt S. V., Garbalinskaya N. S., BelikovV. M.: J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1 1988, 305.

4. Fasth K. J., Langstrom B.: Acta Chem. Scand. 44, 720(1990).

SYNT…ZA DERIV¡TŸ2-(BENZO[b]THIOFEN-2-YL)ACETAMIDŸ

V¡CLAV KOZMÕK a JIÿÕ SVOBODA

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technologic-k·, Technick· 5, 166 28 Praha 6e-mail: [email protected]

P¯ÌspÏvek zahrnuje syntÈzu deriv·t˘ 2-(benzo[b]thiofen--2-yl)acetamid˘ obecnÈho vzorce I jako nov˝ch potencion·l-nÌch inhibitor˘ lipoxygenas.

SyntÈza dosud nepopsan˝ch û·dan˝ch acetamid˘ I, vych·-zela z odpovÌdajÌcÌch methylester˘ benzo[b]thiofen-2-karbo-xylov˝ch kyselin (schÈma 1). NÏkterÈ stupnÏ byly prov·zenyneoËek·van˝m pr˘bÏhem standardnÌch reakcÌ za vzniku m·lop¯edpokl·dan˝ch produkt˘. Jejich vznik bude ve sdÏlenÌ blÌûediskutov·n.

Tato pr·ce byla podporov·na grantem GA »R Ë. 203/97/0212.AKTMAK

3,4 80 % e.e.97 % e.e.

80 % d.e.97 % d.e.

R = HR = CH3

GKTMGK

3,4

X = H, Cl, OCH3I

X = H, Cl, OCH3

SchÈma 1


728

SYNT…ZA NOV›CH TYPŸ KAPALN›CHKRYSTALŸ S KONDENZOVAN›MHETEROCYKLICK›M J¡DREM

KATEÿINA »ERNOVSK¡a, JIÿÕ SVOBODAa,IVAN STIBORa a MILADA GLOGAROV¡b

a⁄stavorganickÈchemie,Vysok·ökolachemicko-technologick·,Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected], [email protected], [email protected], bFy-zik·lnÌ ˙stav, Akademie vÏd »eskÈ republiky, Na Slovance 2,182 21 Praha 8, Glogarov·@fzu.cz

V r·mci syntÈzy a studia reaktivity nov˝ch heterocy-klick˝ch slouËenin1-3 jsme se rozhodli tyto struktury vyuûÌt prodesign nov˝ch typ˘ ferroelektrick˝ch kapaln˝ch krystal˘4.

Bude diskutov·na syntÈza klÌËovÈ Ë·sti molekuly (j·dra)2,6-disubstituovanÈho thieno[3,2-b][1]benzofuranu I a v˝stav-ba cÌlovÈ molekuly IV. Pro p¯Ìpravu ester˘ IV jsme vyuûÌvalisÈriÌ standardnÌch acylaËnÌch reakcÌ. Nejprve byla chr·nÏnahydroxyskupina v l·tce I ethyl-chlorformi·tem n·sledovan·transformacÌ na p¯Ìsluön˝ acylchlorid II. ReakcÌ s estery p--hydroxybenzoovÈ (R1= n-C6H13, n-C8H17, n-C9H19, n-C10H21)byly zÌsk·ny estery III v dobr˝ch v˝tÏûcÌch. Po deprotekci bylauvolnÏn· hydroxyskupina acylov·na p¯edem p¯ipraven˝m (S)--2-alkoxypropionylchloridem(R2= n-C6H13, n-C8H17, n-C10H21,n-C12H25) za vzniku û·danÈho produktu IV.

P¯i hodnocenÌ sÈrie l·tek IV bylo nalezeno pÏt l·tek tvo-¯ÌcÌch poûadovanou SmC* f·zi.

Auto¯i dÏkujÌ za finanËnÌ podporu GA »R, projekty Ë. 202/96/1687 a 106/97/0337.

LITERATURA

1. V·chal P., Pihera P., Svoboda J.: Collect. Czech. Chem.Commun. 62, 1468 (1997).

2. Pihera P., Svoboda J.: Collect. Czech. Chem. Commun.63, 681 (1998).

3. Pihera P., Dvo¯·kov· H., Svoboda J.: Collect. Czech.Chem. Commun. 64, 389 (1999).

4. Svoboda J., V·chal P., Glogarov· M., Stibor I.: Mol.Cryst. Liq. Cryst., v tisku (1999).

CHEMIE KARBAM¡TŸ

JAROMÕR MINDLa a ALEXANDR »EGANb

aKatedra organickÈ chemie, bKatedra biologick˝ch a bio-chemick˝ch vÏd, Univerzita Pardubice, 532 10 Pardubice,e-mail: [email protected], [email protected]

Karbam·ty jsou biologicky aktivnÌ l·tky a d˘leûitÈ chr·-nÌcÌ skupiny v organickÈ syntÈze. TrivalentnÌ systÈm karba-m·t˘ >NCOO- je plan·rnÌ, vazby C-O a C-N majÌ charakterË·steËn˝ch dvojn˝ch vazeb. VysokÈ body varu a body t·nÌjsou u prim·rnÌch a sekund·rnÌch karbam·t˘ d˘sledkem p¯Ì-tomn˝ch vodÌkov˝ch vazeb.

P¯Ìprava karbam·t˘ vych·zÌ z alkohol˝zy deriv·t˘ kyseli-ny karbamovÈ, aminol˝zy deriv·t˘ kyseliny uhliËitÈ, adicealkohol˘ (nebo fenol˘) na isokyan·ty, reduktivnÌ karbonylacenitrol·tek nebo dvojstupÚovÈ karboxylace ñ alkylace amin˘.Reaktivita karbam·t˘ je podstatnÏ ovlivnÏna p¯ÌtomnostÌ vo-dÌku na dusÌku. Ten m· kysel˝ charakter a je p¯ÌËinou jejichterm·lnÌ, nebo bazickÈ eliminace na isokyan·ty. Bazick· eli-minace je obvykle n·sledov·na adicÌ rozpouötÏdla. NÏkterÈterci·lnÌ karbam·ty term·lnÏ eliminujÌ alkeny na sekund·rnÌaminy.

Karbam·ty reagujÌ s nukleofily cestou aminol˝zy, trans-esterifikace nebo hydrol˝zy vÏtöinou za v˝mÏny alkoxylovÈskupiny na moËoviny, alternativnÌ karbam·ty, nebo soli kyse-liny karbamovÈ. V p¯Ìpadech, kdy je k dusÌku (prost¯ednictvÌm

I

III

II

IV


729

¯etÏzce, nebo cyklu) p¯ipojena skupina OH, SH nebo NHR,doch·zÌ za podmÌnek uveden˝ch solvol˝z rovnÏû k cyklizaci.

ElektrofilnÌ Ëinidla reagujÌ s prim·rnÌmi a sekund·rnÌmikarbam·ty za v˝mÏny jednoho nebo obou vodÌk˘ na dusÌku.Produkty tÏchto reakcÌ majÌ dalöÌ syntetickÈ vyuûitÌ. Karba-m·ty jsou l·tky stabilnÌ v˘Ëi mnoh˝m Ëinidl˘m a jsou chr·nÌ-cÌmi skupinami pro prim·rnÌ a sekund·rnÌ aminy. Methyldial-kylaminy je moûno p¯es karbam·ty demethylovat.

Tato pr·ce byla podpo¯ena grantem Ë. 203/97/05445 GA »R.

LITERATURA

1. Mindl J.: Chem. Listy, zasl·no k tisku.

ORTHO EFEKT A DISUBSTITUCE V ANILINOV…ÿADÃ

JIÿÕ KULH¡NEKa, OLDÿICH PYTELAa,EVA JIR¡SKOV¡b a TAçJANA NEVÃ»N¡b

aKatedra organickÈ chemie, Fakulta chemicko-technologick·, Uni-verzita Pardubice, n·m. »s. legiÌ 565, 532 10 Pardubice, e-mail:[email protected], [email protected], bKatedraanorganickÈ a fyzik·lnÌ chemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Uni-verzita PalackÈho, t¯. Svobody 8, 771 46 Olomouc, e-mail:[email protected], [email protected]

Bylo syntetizov·no deset 2,6-disubstituovan˝ch anilin˘ sevz·jemnou kombinacÌ substituent˘ CH3, OCH3, Cl a NO2.D·le byly p¯ipraveny N-methyl a N,N-dimethyl deriv·ty v˝öeuveden˝ch l·tek. U vöech 30 deriv·t˘ byly spektr·lnÏ stano-veny hodnoty pKA ve vodnÈm prost¯edÌ. U anilin˘, pro nÏû sep¯edpokl·dalo pKA vÏtöÌ neû jedna, bylo mÏ¯enÌ provedenov pufrech (Britton-Robinson a hydroxid sodn˝), u ostatnÌchpak v kyselin·ch (sÌrov·, chlorist·, methansulfonov·). MÏ¯e-nÌ byla provedena na spektrofotometru Beckman DU 7500 p¯i25 ∞C. Pro jednotlivÈ kyseliny byla vypoËÌt·na H funkce po-mocÌ vlastnÌho software1. Prost¯ednictvÌm hodnot pKA jednot-liv˝ch deriv·t˘ byla pomocÌ matematicko-statistick˝ch metodvyhodnocena aditivita vlivu substituent˘ na reakËnÌ centrumpro jednotlivÈ typy deriv·t˘ a vliv substituce na r˘znÏ modi-fikovanÈ reakËnÌ centrum v anilinovÈ ¯adÏ. Byla prok·z·naaditivita substituËnÌch efekt˘ pro 2,6-disubstituovanÈ aniliny.Abnorm·lnÌ chov·nÌ naopak vykazovaly N,N-dimethyl deri-v·ty. D·le bylo provedeno srovn·nÌ vlivu substituce u deriv·t˘s p¯Ìmou konjugacÌ reakËnÌho centra s deriv·ty bez tÈto p¯ÌmÈkonjugace.

Pr·ce byla podporov·na GA »R, grant ËÌslo 203/97/P095.

LITERATURA

1. Pytela O.: Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 645(1997).

STUDIUM ACIDOBAZICK›CH REAKCÕSUBSTITUOVAN›CHNAFTALENKARBOXYLOV›CH KYSELIN

PATRIK PAÿÕK a MIROSLAV LUDWIG

Katedra organickÈ chemie, Fakulta chemicko-technologick·,Univerzita Pardubice, n·m. »s. legiÌ 565, 532 10 Pardubice,e-mail: [email protected], [email protected]

DisociaËnÌ konstanty (pKHA) osmn·cti substituovan˝ch1-naftoov˝ch kyselin (sÈrie 3α, 4α, 5α) a dvaceti pÏti substi-tuovan˝ch 2-naftoov˝ch kyselin (sÈrie 4β, 5β, 6β, 7β, 8β)zmÏ¯enÈ v öesti organick˝ch rozpouötÏdlech (methanol, etha-nol, acetonitril, N,N-dimethylformamid, dimethylsulfoxid, py-ridin) byly analyzov·ny s vyuûitÌm chemometrick˝ch metod.

Hodnoty pKHAbyly korelov·ny s pÏti sadami substituËnÌchkonstant. Du·lnÌ separace substituËnÌch efekt˘ na z·kladÏkorelace pKHA vs. σI, umoûnila zhodnotit v˝slednou smÏsinduktivnÌch a rezonanËnÌch efekt˘ ve vöech studovan˝chpoloh·ch a z·roveÚ porovnat jednotlivÈ polohy α-naftylsystÈ-mu resp. β-naftylsystÈmu z hlediska jak induktivnÌch takrezonanËnÌch p¯ÌspÏvk˘ celkov˝ch substituËnÌch efekt˘. By-lo zjiötÏno, ûe polohy 3α a 4β m˘ûeme zhruba p¯ipodobnitk poloze meta benzenovÈho skeletu, podobnÏ m˘ûeme polohu4α zhruba p¯irovnat k para poloze. D·le bylo pozorov·no, ûev poloh·ch 4α a 8β se podÌl rezonanËnÌch p¯ÌspÏvk˘ v˝znamnÏmÏnÌ se zmÏnou prost¯edÌ. Vlivy rozpouötÏdel jsou v sÈrii1-naftoov˝ch i 2-naftoov˝ch kyselin n·sledujÌcÌ: amfiprotnÌrozpouötÏdla MeOH a EtOH spolu s dipol·rnÌm aprotick˝mprotofobnÌm AN solvatujÌ lÈpe nabitÈ Ë·stice acidobazickÈhodÏje, zejmÈna pak konjugovanÈ b·ze naftoov˝ch kyselin. Na-opak dipol·rnÌ aprotick· protofilnÌ rozpouötÏdla vykazujÌ hor-öÌ solvataËnÌ schopnosti.

Pr˘mÏrnÈ disociaËnÌ konstanty byly analyzov·nymetodami s latentnÌmi promÏnn˝mi (metodou hlavnÌch kom-ponent PCA). ZhodnocenÌm loadings vektor˘ byla porovn·namÌra p¯enosu substituËnÌch efekt˘ z jednotliv˝ch poloh nafta-lenovÈho skeletu. LatentnÌ promÏnnÈ z v˝poËtu na α-naftyl-systÈmu odhalily vliv sousednÌho peri vodÌku na efekty sub-stituent˘ p¯ipojen˝ch v poloze 4α. V p¯ÌpadÏ 2-naftoov˝chkyselin je mÌra p¯enosu substituËnÌch efekt˘ z j·dra B (polohy5β, 6β, 7β, 8β) zhruba srovnateln· a z·roveÚ podstatnÏ niûöÌneû z poloh j·dra A (poloha 4β).

Pr·ce byla podporov·na GA »R, ËÌslo grantu 203/98/0602.

REAKCE 1-BENZOYL-3-(2-HALOGEN-5-NITROFENYL)-THIOMO»OVIN V ROZTOCÕCH METHANOL¡TUSODN…HO

JIÿÕ HANUSEK, MILOä SEDL¡Ka VOJESLAV äTÃRBA

Katedra organickÈ chemie, Univerzita Pardubice, »s. LegiÌ565, 532 10 Pardubice, e-mail: [email protected]

1-Benzoyl-3-(2-fluor-5-nitrofenyl)thiomoËovina v rozto-cÌch methanol·tu sodnÈho p¯i teplotÏ 25 ∞C podlÈh· paralelnÏ

σ R0

p HAKó


730

cyklizaci a methanol˝ze (schÈma 1). Produkt methanol˝zy tj.2-fluor-5-nitrofenylthiomoËovina pak n·slednÏ cyklizuje na2-amino-5-nitro-1,3-benzothiazol. PomÏr obou paralelnÌch re-akcÌ a tÌm i sloûenÌ produkt˘ z·visÌ na koncentraci metha-nol·tovÈho iontu: nap¯. v 0,1 mol.l-1 CH3ONa probÌh· cykli-zace a solvol˝za srovnatelnou rychlostÌ (pomÏr produkt˘ sol-vol˝zy a cyklizace je 1:1) kdeûto v 1,9 mol.l-1 CH3ONa jesolvol˝za jiû prakticky potlaËena. RovnÏû byl zjiötÏn vlivkoncentrace v˝chozÌ thiomoËoviny na pomÏr vznikajÌcÌchprodukt˘. P¯i koncentraci v˝chozÌ l·tky 2.10-4 mol.l-1 v 0,1mol.l-1 CH3ONa je pomÏr produkt˘ solvol˝zy a cyklizace 1:1ale p¯i koncentraci v˝chozÌ l·tky 2.10-2 mol.l-1 a p¯i stejnÈkoncentraci CH3ONa se pomÏr produkt˘ solvol˝zy a cyklizacezmÏnÌ na 7:3.

1-Benzoyl-3-(2-chlor-5-nitrofenyl)thiomoËovina za stej-n˝chpodmÌnek jakov p¯ÌpadÏfluorderiv·tu vroztocÌchCH3ONapodlÈh· pouze methanol˝ze benzoylskupiny, p¯iËemû vznikl·2-chlor-5-nitrofenylthiomoËovina za uveden˝ch podmÌnekd·le necyklizuje. K cyklizaci doch·zÌ aû p¯i zv˝öenÈ teplotÏ(reflux).

Pr·ce byla podpo¯ena GA »R, ËÌslo grantu 203/97/0545.

CO NABÕZÕ V›PO»ETNÕ CHEMIE(NEJEN) ORGANICK›M CHEMIKŸM?

ZDENÃK HAVLAS

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6

Bou¯liv˝ rozvoj v˝poËetnÌ techniky, rozvoj metod a snad-n· dostupnost chemick˝ch v˝poËetnÌch program˘ s jednodu-ch˝m, Ëasto grafick˝m ovl·d·nÌm p¯emÏnila metody teore-tickÈ chemie v uûiteËn˝ a mocn˝ n·stroj pro experiment·lnÌchemiky. Teoretick· chemie v nÏkter˝ch p¯Ìpadech poskytujeinformace srovnatelnÈ s nejp¯esnÏjöÌmi mÏ¯enÌmi. Pokud jeproblÈm p¯Ìliö komplexnÌ, poskytne alespoÚ principy a n·vodyna uvaûov·nÌ pomocÌ vhodnÏ zvolen˝ch model˘.

Metod teoretickÈ chemie je znaËnÈ mnoûstvÌ, poskytujÌinformace na nejr˘znÏjöÌ ˙rovni o nejr˘znÏjöÌch vlastnostechmolekulov˝ch systÈm˘. Pr·vÏ tato rozs·hl· r˘znorodost me-tod a program˘ je hlavnÌm problÈmem v ˙spÏönÈm vyuûÌv·nÌtÏchto technik u neprofesion·lnÌch teoretick˝ch chemik˘.

CÌlem p¯edn·öky je poskytnout p¯ehled o teoretick˝chmetod·ch jak stacion·rnÌch, tak i ËasovÏ promÏnn˝ch systÈ-m˘. JednotlivÈ (z·kladnÌ) metody kvantovÈ chemie, moleku-lovÈ mechaniky a dynamiky budou probr·ny s ohledem najejich moûnosti, p¯esnost, v˝poËetnÌ n·roËnost a omezenÌ. NÏ-kterÈ metody budou ilustrov·ny konkrÈtnÌmi v˝sledky z naöÌlaborato¯e (tvorba C-C vazby v dianiontu hexafenylbenzenu,komplexy jodu v molekulov˝ch krystalech, vodÌkovÈ vazbytypu C-HÖX, jemnÈ ötÏpenÌ v excitovan˝ch tripletov˝chstavech m-xylylenu).

SouË·stÌ p¯edn·öky bude i p¯ehled nejpouûÌvanÏjöÌch pro-gram˘, jejich n·rok˘ a moûnostÌ.

NOV› MS DETEKTOR PRO HPLC MERCK-HITACHI

MILAN KALINA

Merck spol. s r. o., BÏlohorsk· 39, 169 01, Praha 6, e-mail:[email protected]

Na svÏtov˝ trh byl tento rok uveden nov˝ hmotnostnÌdetektor pod oznaËenÌm M-8000. Je urËen pro n·roËnÈ apli-kace v oblasti anal˝zy farmaceutick˝ch, toxikologick˝ch a en-vironment·lnÌch vzork˘.

P¯i konstrukci bylo vyuûito principu iontovÈ pasti s moû-nostÌ rychlÈho skanov·nÌ a vÌcestupÚovÈ fragmentace aû dodes·tÈho ¯·du, techniky FNF (Filtered Noise Fields) a ASC(Automatic Sensitivity Control). V˝sledkem je vynikajÌcÌ cit-livost i p¯i silnÈm pozadÌ (matrice), kterÈ lze pr·vem oËek·vatu re·ln˝ch vzork˘.

Software pro ¯ÌzenÌ a zpracov·nÌ dat pracuje pod ope-raËnÌm systÈmem Windows NT a je plnÏ kompatibilnÌ s HPLCLaChrom (Merck-Hitachi). K dispozici je otev¯enÈ rozhra-nÌ DDE (Dynamic Data Exchange) pro komunikaci s dal-öÌmi aplikacemi. Pro lepöÌ orientaci je moûno p¯ipojit dalöÌdetektor s analogov˝m v˝stupem (nap¯. UV-VIS). Ke zv˝-öenÌ citlivosti zejmÈna u teplotnÏ labilnÌch vzork˘ je moûnovyuûÌt rozhranÌ SSI (Sonic Spray Ionization). Na rozdÌl odtradiËnÌch technik ESI (Electro Spray Ionization) a APCI(Atmospheric Pressure Chemical Ionization) se zde nevyuûÌv·extrÈmnÌch podmÌnek (vysokÈ napÏtÌ nebo vysok· teplota),molekulovÈ ionty jsou tak generov·ny s neobvykle vysokou˙ËinnostÌ). SSI m· tÈû vysokou toleranci k urËit˝m typ˘mmobilnÌch f·zÌm, kterÈ jsou tradiËnÏ v oblasti LC/MS proble-matickÈ.

SchÈma 1


731

CHEMIE A NÕZKOTEPLOTNÕ 19F NMR SPEKTRO-SKOPIE FLUORDERIV¡TŸ ETHENYLLITHIAA (FENYLDIMETHYLSILYL)METHYLLITHIA

JAROSLAV KVÕ»ALAa, JIÿÕ CZERNEKb,RICHARD HRABALc, OLDÿICH PALETAa,STANISLAV B÷HMa a IVANA BARTOäOV¡c

a⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technolo-gick· Praha, Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected], bKatedra teoretickÈ a fyzik·lnÌ chemie, P¯ÌrodovÏ-deck· fakulta, Masarykova univerzita, Kotl·¯sk· 2, 611 37Brno, cLaborato¯ NMR spektroskopie CL, Vysok· ökola che-micko-technologick· Praha, Technick· 5, 166 28 Praha 6

AlkenylovÈ a alkylovÈ karbanionty obsahujÌcÌ gemin·lnÌatomy fluoru a lithia jsou perspektivnÌ syntony pro fluorovanÈbiologicky aktivnÌ slouËeniny a z·roveÚ mohou b˝t s v˝hodoustudov·ny pomocÌ nÌzkoteplotnÌ NMR spektroskopie1 a po-ËÌtaËov˝ch metod2. ⁄daje o jejich stabilitÏ jsou Ëasto rozpornÈ.

V p¯edn·öce budou diskutov·ny syntÈzy, syntetickÈ apli-kace, teoretickÈ v˝poËty a stability zjiötÏnÈ pomocÌ nÌzkote-plotnÌ 19F NMR spektroskopie pro dva typy fluorlithiokar-benoid˘, fluorderiv·ty ethenyllithia I a silylovou skupinoustabilizovanÈho methyllithia II.

Pr·ce byla provedena za podpory grantu GA »R 203/99/1630.

LITERATURA

1. Pelter, A., KvÌËala, J., Parry, D. E.: J. Chem. Soc., PerkinTrans. 1 1995, 2681.

2. Wang. B., Deng, C.: Chem. Phys. Lett. 147, 99 (1988).

NMR STRUCTURAL ANALYSISOF BENZO[c]PHENANTHRIDINE ALKALOIDS

RADEK MAREKa,b, JAROMÕR TOUäEKc,JIÿÕ DOST¡Ld, ROGER DOMMISSEe,MILAN POT¡»EKa, and VLADIMÕR SKLEN¡ÿb,c

aDepartment of Organic Chemistry, bLaboratory of Biomole-cular Structure & Dynamics, cDepartment of Theoretical andPhysical Chemistry, Faculty of Science, Masaryk University,Kotl·¯sk· 2, 611 37 Brno, e-mail: [email protected],dDepartment of Biochemistry, Faculty of Medicine, MasarykUniversity, KomenskÈho n·m. 2, 662 43 Brno, eDepartment ofChemistry, University of Antwerp RUCA, Groenenborgerlaan171, B-2020 Antwerp, Belgium

Sanguinarine and chelerythrine are fully aromatized qua-ternary benzo[c]phenanthridine alkaloids frequently found inthe Papaveraceae, Fumariaceae and Rutaceae families1.Among richest sources belong Sanguinaria canadensis, Cheli-donium majus, Dicranostigma lactucoides and Maclaya andBocconia species. In most plants, these benzophenanthridinealkaloids are accompanied by the pentasubstituted minor alka-loids chelirubine, chelilutine and several others.

Upon action of hydroxide anion, quaternary alkaloids areconverted into their free bases. Depending on alkaloid substi-tution the pseudobase (I), dimeric structure (IIa and IIb) ortheir equilibrium mixture are observed in the solution. NMR

Me PhSi2

I

X

Y

Li

X = H, F

Li

II

FX

Y = H, Br, F

F

Table ISelected 1H, 13C and 15N chemical shifts observed for sanguinarine pseudobase I, bis[6-(5,6-dihydrosanguinarinyl)] ether (IIaand IIb) and the corresponding chelerythrine and chelilutine analogues

Atom Sanguinarine Chelerythrine Chelilutine5

Pseudo- Ether Pseudo- Ether Pseudo- Etherbase I 3 IIa IIb base a base a b

H-1 7.11 7.13 7.08 7.13 7.16 7.11 7.15 7.17H-4 7.65 7.96 7.17 7.67 7.92 7.69 7.93 7.06H-6 5.83 6.33 5.86 6.01 6.60 5.97 6.45 6.01H-9 6.93 6.71 6.87 7.07 6.85 6.66 6.42 6.52H-10 7.42 7.23 7.37 7.65 7.49 ñ ñ ñH(NCH3) 2.74 2.98 2.59 2.72 3.05 2.67 2.99 2.47C-4 100.78 102.25 101.65 100.77 101.11 a 100.96 a

C-6 78.92 79.33 81.56 79.01 77.51 79.06 77.79 a

C-6a 113.89 112.98 113.92 a 126.18 128.74 128.28 a

N-5 51.1 42.0 a 51.1 39.8 a 39.5 a

a Undetermined value; 1H resonances were assigned using NOESY experiment and heteronuclear 13C and 15N chemical shiftmeasurements and assignments were carried out using GSQMBC8 and GHMBC9 techniques


732

study of quaternary benzophenanthridine alkaloids2, pseudo-bases3 , and both diastereomers4,5 of dimeric structures II wascarried out and the results obtained (see Table I) are pre-sented6,7.

This work was supported by the Ministry of Education (VS 96095) and internal grant of University of Antwerp RUCA.

REFERENCES

1. Krane B. D., Fagbule M. O., Shamma M., Gˆzler B.: J.Nat. Prod. 47, 1 (1984).

2. Marek R., Touöek J., Dost·l J., SlavÌk J., Dommisse R.,Sklen·¯ V.: Magn. Reson. Chem. 37, in press (1999).

3. Dost·l J., Marek R., SlavÌk J., T·borsk· E., Pot·Ëek M.,Sklen·¯ V.: Magn. Reson. Chem. 36, 869 (1998).

4. Marek R., Touöek J., Kr·lÌk L., Dost·l J., Sklen·¯ V.:Chem. Lett. 1997, 369.

5. Dost·l J., SlavÌk J., Pot·Ëek M., Marek R., Humpa O.,Sklen·¯ V., Touöek J., de Hoffmann E., Rozenberg R.:Collect. Czech. Chem. Commun. 63, 1045 (1998).

6. Touöek J., Dommisse R., Dost·l J., Sklen·¯ V., Marek R.:in preparation.

7. Touöek J., Marek R., Dost·l J., Dommisse R., Sklen·¯ V.:Chem. Listy 93, 757 (1999).

8. Marek R., Kr·lÌk L., Sklen·¯ V.: Tetrahedron Lett. 38,665 (1997).

9. Willker W., Leibfritz D., Kerssebaum R., Bermel W.:Magn. Reson. Chem. 31, 287 (1993).

SUPRAMOLEKUL¡RNÕ SAMOSKLADBABIARYLOV›CH TEKTONŸ DO POR…ZNÕCHSTRUKTUR

PETR HOL›a , MILOä TICH›a, TOM¡ä KRAUSa,JIÿÕ Z¡VADA*a, JAROSLAV PODLAHAb

a IVANA CÕSAÿOV¡b

a⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »es-kÈ republiky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6, e-mail:[email protected], bKatedra anorganickÈ chemie, P¯Ìro-dovÏdeck· fakulta, Univerzita Karlova, Hlavova 2030, 128 43Praha 2

V r·mci studia vodÌkovÈho m˘stkov·nÌ symetrick˝ch po-lykarboxylov˝ch kyselin p¯edkl·d·me projekt konstrukce ma-teri·l˘ s chir·lnÌmi dutinami pomocÌ supramolekul·rnÌ samo-skladby biarylov˝ch tekton˘ a jeho prvnÌ experiment·lnÌ v˝-sledky.

Vych·zÌme z naöeho ned·vnÈho zjiötÏnÌ, ûe molekuly2,2¥,6,6¥-bifenyltetra-karboxylovÈ kyseliny (I) v krystalu vy-tv·¯ejÌ pomocÌ dvojit˝ch vodÌkov˝ch most˘ mezi orthogon·l-nÏ orientovan˝mi karboxyly ËtvercovÈ cyklotetramery, kterÈjsou vz·jemnÏ propojeny do nekoneËnÈ sÌtÏ se Ëtvercov˝mioky1 (obr. 1).

Pro dosaûenÌ nejtÏsnÏjöÌho uspo¯·d·nÌ jsou jednotlivÈ vrst-vy uspo¯·d·ny st¯ÌdavÏ, takûe bifenylovÈ Ë·sti molekul jednÈvrstvy jsou zano¯eny do st¯ed˘ Ëtvercov˝ch ok vrstev z oboustran p¯ilÈhajÌcÌch. PrvnÌm z·mÏrem je proto pomocÌ struk-turnÌ modifikace vynutit z·krytovÈ uspo¯·d·nÌ vrstev, v nÏmûby Ëtvercov· oka vytv·¯ela kan·ly prostupujÌcÌ nap¯ÌË vrst-

H IO

O

OOH

NMe

9

6

10

IIb R S S R(6 , 6í 6 , 6í )≡IIa R S S R(6 , 6í and 6 , 6í )

O

O

1

45

66a

6’

O

O

O

NMeO

O H O

MeN

O

O

H

Obr. 1.

I X = Y = COOHII X = CH3, Y = COOH

IñII

X Y

X

Y


733

vami. DalöÌ zam˝ölenou zmÏnou hodl·me mÏnit rozmÏry z·-kladnÌch Ëtvercov˝ch jednotek. KoneËnÏ je naöÌm cÌlem dosa-ûenÌ tohoto typu samoskladby u homochir·lnÌch tekton˘. Nej-jednoduööÌm p¯Ìkladem tohoto typu je homochir·lnÌ 2,2¥--dimethyldifenov· kyselina (II), v jejÌmû krystalu jsme nalezlichir·lnÌ cyklotetramery se z·krytov˝m uspo¯·d·nÌm jednotli-v˝ch Ëtvercov˝ch ok2.

Za finanËnÌ podporu auto¯i dÏkujÌ GA »R (grant 203/97/0025).

LITERATURA

1. Hol˝ P., Z·vada J., CÌsa¯ov· I., Podlaha J.: Angew.Chem., Int. Ed. Engl. 38, 381 (1999).

2. Tich˝ M., Kraus T., Z·vada J., CÌsa¯ov· I., Podlaha J.:Tetrahedron: Asymmetry, v tisku (1999).

THIACALIX[4]ARENY: NOV… STAVEBNÕ BLOKYSUPRAMOLEKUL¡RNÕ CHEMIE

PAVEL LHOT¡K

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technolo-gick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected]

Hled·nÌ nov˝ch makrocyklick˝ch slouËenin, vhodn˝chpro aplikace v oboru supramolekul·rnÌ chemie (komplexaceiont˘ pop¯. neutr·lnÌch l·tek, design a syntÈza nov˝ch recep-tor˘, self-assembly procesy atd.), vedlo k syntÈze tzv. thia-calix[4]aren˘ (I). Tyto l·tky majÌ oproti klasick˝m calix-aren˘m Ëty¯i atomy sÌry v molekule, coû jim prop˘jËuje novÈv tÈto oblasti dosud nepoznanÈ vlastnosti.

Je zn·mo, ûe alkylacÌ fenolick˝ch hydroxyl˘ lze u calix-[4]aren˘ dos·hnout zafixov·nÌ urËitÈ konformace, coû vede kevzniku slouËenin s p¯esnÏ definovan˝m trojrozmÏrn˝m uspo-¯·d·nÌm. Studium moûnosti p¯Ìpravy podobnÏ fixovan˝chthiacalix[4]aren˘ uk·zalo1, ûe jednoduch· alkylace v˝chozÌchl·tek I (aceton, alkylhalogenid, K2CO3, reflux) vede ke vznikutetraalkylovan˝ch produkt˘ II, p¯iËemû tyto l·tky vykazujÌ1,3-altern·tnÌ konformaci. Bylo prok·z·no, ûe v krystalickÈmstavu jsou molekuly II uspo¯·d·ny do tvaru nekoneËn˝chkan·l˘, kterÈ jsou p¯ÌpadnÏ vyplnÏny molekulami rozpou-ötÏdla (obr. 1, II, R = Et, X = But).

PomocÌ NMR spektroskopick˝ch metod bylo sledov·nodynamickÈ chov·nÌ peralkylovan˝ch2 pop¯. parci·lnÏ alkylo-van˝ch thiacalix[4]aren˘ s niûöÌmi alkyly, dovolujÌcÌmi pro-

sm˝knutÌ alkylovan˝ch fenolick˝ch jader p¯es rovinu makro-cyklu (Me, Et). Tato data byla konfrontov·na s konformaËnÌmipreferencemi v tuhÈm stavu (krystalografickÈ studie).

LITERATURA

1. Lhot·k P., Himl M., Pakhomova S., Stibor I.: TetrahedronLett. 39, 8915 (1998).

2. Lang J., Dvo¯·kov· H., Bartoöov· I., Lhot·k P., Stibor I.,Hrabal R.: Tetrahedron Lett. 40, 373 (1999).

STUDIUM PÿÕPRAVY SUBSTITUOVAN›CH1-FENYLPYRROLIDIN-2-ONŸ

MILOä SEDL¡K

Katedra organickÈ chemie, Univerzita Pardubice, »s. LegiÌ565, 532 10 Pardubice, [email protected].

Studiem chemickÈho chov·nÌ amid˘ I v roztocÌch hydro-xidu sodnÈho bylo zjiötÏno, ûe nejprve doch·zÌ k cyklizacia n·slednÏ pak k hydrol˝ze vznikl˝ch 1-fenylpyrrolidin-2-on˘

II X = H, But

I X = H, But

R = Me, Et, Pr, Bu

Obr. 1.

NH

I

III

Cl

R2

NH

O

O

R1

N

OO

II

R1

R2

R2

R1


734

II, p¯iËemû vznikajÌ sodnÈ soli substituovan˝ch 4-amino-N--fenylbutanov˝ch kyselin III (schÈma). Studiem cyklizaceamid˘ Ia (R1 = 4-NO2, R2 = Br) a Ib (R1 = 4-NO2, R2 = H),byly kineticky stanoveny hodnoty cyklizaËnÌch konstant kca hodnoty pKa (Ia: kc = (1,68 ± 0,01)10-2 s-1, pKa = 13,56 ±0,01; Ib: kc = (1,94 ± 0,05)10-2 s-1, pKa = 11,64 ± 0,05). P¯ihydrol˝ze deriv·tu IIb (R1 = 4-NO2, R2 = H) je hlavnÌ reakËnÌcestou nekatalyzovan˝ rozpad tetrahedr·lnÌho intermedi·tu.U deriv·tu IIa (R1 = 4-NO2, R2 = Br) je rychlost urËujÌcÌmkrokem hydroxidov˝m iontem katalyzovan˝ rozpad tetrahedr·l-nÌho intermedi·tu. Substituce bromem v α poloze l·tky IIavede ve srovn·nÌ s deriv·tem IIb k urychlenÌ vöech reakËnÌchstupÚ˘ hydrol˝zy a zv˝öenÌ kyselosti intermedi·tu. Na z·kladÏtohoto studia cyklizace a hydrol˝zy byla vypracov·na optimali-zovan· syntÈza substituovan˝ch 1-fenylpyrrolidin-2-on˘ vevodnÈm prost¯edÌ pro n·slednou syntÈzu laktamylvinylce-falosporin˘1.

Pr·ce byla podpo¯ena GA »R, ËÌslo grantu 203/97/0545.

LITERATURA

1. Heinze-Krauss I. et al.: J. Med. Chem. 39, 1867 (1996).

HELIK¡LNÕ MOLEKULY JAK A PRO»

IRENA G. STAR¡


Heliceny jsou neline·rnÌ kondenzovanÈ polycyklickÈ aro-m·ty, jejichû aromatickÈ kruhy jsou navz·jem spojeny v polo-h·ch ortho1-6. DÌky tomu majÌ helik·lnÌ neboli öroubovicovÈuspo¯·d·nÌ. DÏlÌ se podle toho, zda obsahujÌ pouze benzenovÈkruhy (jedn· se o karboheliceny) Ëi takÈ pyrrolovÈ, furanovÈa thiofenovÈ cykly (pak jsou to heteroheliceny).

PrvnÌ heterohelicen (I) byl p¯ipraven uû v r. 1927 (cit.7),prvnÌ karbohelicen (II) roku 1955 (cit.8). NejdelöÌ molekulakarbohelicenu, kterou se poda¯ilo do souËasnÈ doby synteti-zovat, obsahuje 14 benzenov˝ch cykl˘ (III), v p¯ÌpadÏ hetero-cykl˘ je poËet kruh˘ 15.

K tomu, aby molekula vykazovala zajÌmavÈ vlastnostiplynoucÌ z jejÌho stoËenÌ, je t¯eba nejmÈnÏ pÏt ortho kondenzo-van˝ch benzenov˝ch kruh˘, u heterohelicen˘ s pÏtiËlenn˝micykly alespoÚ öest. Konfigurace helicen˘ byla v minulostipodrobnÏ zkoum·na mj. pomocÌ roentgenostrukturnÌ anal˝zy.Na rozdÌl od line·rnÏ kondenzovan˝ch arom·t˘, tj. acen˘, jsouheliceny stabilnÌ l·tky. Jsou dob¯e rozpustnÈ v bÏûn˝ch orga-nick˝ch rozpouötÏdlech. NÏkterÈ heliceny podlÈhajÌ spont·nnÌaglomeraci v roztoku. ObecnÏ se vyznaËujÌ extrÈmnÏ vy-sok˝mi hodnotami optickÈ rotace (u (P)-[13]helicenu je uv·-dÏna hodnota + 9 620∞). Bylo dok·z·no, ûe paradoxnÏ i vyööÌhomology helicen˘ racemizujÌ, byù p¯i teplot·ch okolo 300 ∞C.Byly vypoËteny a u nÏkter˝ch z·stupc˘ rovnÏû zmÏ¯eny ra-cemizaËnÌ bariÈry. PozoruhodnÈ je, ûe se hodnota racemizaËnÌbariÈry vyööÌch homolog˘ limitnÏ blÌûÌ cca 44 kcal.mol-1.

SyntÈzy helicen˘ je moûnÈ klasifikovat podle toho, kterÈ

reakce se podÌlejÌ na klÌËovÈm kroku, p¯i nÏmû vznik· heli-k·lnÌ uspo¯·d·nÌ skeletu. U karbohelicen˘ jsou to z tradiËnÌchmetod jednak p¯Ìpravy vyuûÌvajÌcÌ fotochemickÈ cyklizace9,Dielsovy-Alderovy adice10, McMurryho couplingu11 a novÏji[2+2+2] cykloizomeraËnÌ reakce12.

Heteroheliceny se p¯ipravujÌ p¯edevöÌm fotochemicky, d·-le pak nap¯. McMurryho couplingem13.

Byly ËinÏny pokusy o asymetrickou syntÈzu helicen˘,i kdyû pracÌ na toto tÈma bylo publikov·no mnohem mÈnÏ.Z teoretickÈho hlediska je zajÌmav· absolutnÌ asymetrick· syn-tÈza hexahelicenu vyuûÌvajÌcÌ kruhovÏ polarizovanÈho svÏtla(optick˝ v˝tÏûek pod 2 % ee, cit.14). P¯i asymetrick˝ch syntÈ-z·ch se Ëasto uplatÚovala chir·lnÌ pomocn· skupina. V po-slednÌ dobÏ jsou helik·lnÏ chir·lnÌ l·tky p¯ipravov·ny takÈpomocÌ enantioselektivnÌ katal˝zy (zatÌm s nejvyööÌm dosa-ûen˝m enantiomernÌm nadbytkem 52 %, cit.15).

Heliceny lze dÏlit na enantiomery kapalinovou chromato-grafiÌ na chir·lnÌch stacion·rnÌch f·zÌch (TAPA, triacetylcelu-losa, poly(tritymetakryl·t), WHELK O1).

Helik·lnÌ l·tky se nynÌ opÏt st·vajÌ p¯edmÏtem soust¯e-dÏnÈho z·jmu chemik˘. Nejen proto, ûe vykazujÌ slibnÈ ˙Ëinkyp¯i enantioselektivnÌch reakcÌch (stechiometrick· enov· re-akce 100 % de, cit.16, katalytick· hydrogenace 39 % ee, cit.17).Jsou zajÌmavÈ i z hlediska sv˝ch neline·rnÏ optick˝ch vlast-nostÌ18 a nap¯. takÈ jako helikopodandy pro molekulovÈ roz-pozn·v·nÌ19.

Tato pr·ce byla podporov·na GA »R, grant Ë. 203/99/1448.

LITERATURA

1. Laarhoven W. H., Prisen W. J. C.: Top. Curr. Chem. 125,63 (1984).

2. Meurer K. P., Vˆgtle F.: Top. Curr. Chem. 127, 1 (1985).3. Oremek G., Seiffert U., Janecka A.: Chem.-Ztg. 111, 69

(1987).4. Vˆgtle F., v knize: Reizvolle Molek¸le der Organischen

Chemie, str. 183. B. G. Teubner, Stuttgart 1989.5. OsugaH.,SuzukiH.:J.Synth.Org.Chem.,Jpn.52,1020(1994).6. Grimme S., Harren J., Sobanski A., Vˆgtle F.: Eur. J. Org.

Chem. 1998, 1491.

III

I II


735

7. Fuchs W., Niszel F.: Ber. Dtsch. Chem. Ges. 60, 209(1927).

8. Newman M. S., Lutz W. B., Lednicer D.: J. Am. Chem.Soc. 77, 3420 (1955).

9. Liu L., Yang B., Katz T. J., Poindexter M. K.: J. Org.Chem. 56, 3769 (1991).

10. Willmore N. D., Liu L. B., Katz T. J.: Angew. Chem., Int.Ed. Engl. 31, 1093 (1992).

11. Dubois F., Gingras M.: Tetrahedron Lett. 39, 5039 (1998).12. Star· I. G., Star˝ I., Koll·roviË A., Tepl˝ F., äaman D.,

Tich˝ M.: J. Org. Chem. 63, 4046 (1998).13. Tanaka K., Suzuki H., Osuga H.: Tetrahedron Lett. 38,

457 (1997).14. Kagan H., Moradpour A., Nicoud J. F., Balavoine G.,

Martin R. H., Cosyn J. P.: Tetrahedron Lett. 1971, 2479.15. Star· I. G., Star˝ I., Koll·roviË A., Tepl˝ F., VyskoËil ä.,

äaman D.: Tetrahedron Lett. 40, 1993 (1999).16. Hassine B. B., Gorsane M., Pecher J., Martin R. H.: Bull.

Soc. Chim. Belg. 96, 801 (1987).17. Reetz M. T., Beuttenm¸ller E. W., Goddard R.: Tetrahe-

dron Lett. 38, 3211 (1997).18. Fox J. M., Katz T. J., Vanelshocht S., Verbiest T., Kaura-

nen M., Persoons A., Thongpanchang T., Krauss T., BrusL.: J. Am. Chem. Soc. 121, 3453 (1999).

19. Owens L., Thilgen C., Diederich F., Knobler C. B.: Helv.Chim. Acta 76, 2757 (1993).

SYNT…ZA SUBSTITUOVAN›CH DERIV¡TŸHEXA- A HEPTAHELICENU

ADRIAN KOLL¡ROVI», FILIP TEPL›,IRENA G. STAR¡*, IVO STAR›* a DAVID äAMAN

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6

Jednoduch˝ a efektivnÌ p¯Ìstup k substituovan˝m karbo-helicen˘m je z·kladnÌ podmÌnkou pro jejich dalöÌ vyuûitÌ. Na

naöem pracoviöti jsme syntetizovali substituovanÈ deriv·tyhexa- a heptahelicenu s vyuûitÌm n·mi ned·vno publikovanÈmetody pro p¯Ìpravu helik·lnÏ chir·lnÌch l·tek1,2.

KlÌËov˝m stupnÏm syntÈzy tetrahydroheptahelicenu IV je[2+2+2] cykloizomerace triinu III za katal˝zy CpCo(CO)2/PPh3. Triin III je snadno dostupn˝ pomocÌ Sonogashirovacouplingu naftyljodidu I s naftylacetylenem II. Tyto stavebnÌbloky byly p¯ipraveny z komerËnÏ dostupn˝ch chemik·liÌsledem jednoduch˝ch reakcÌ.

Analogicky byly p¯ipraveny deriv·ty tetrahydrohexaheli-cenu a hexahelicenu nesoucÌ kyslÌkatÈ, uhlÌkatÈ a fosforovÈsubstituenty. UvedenÈ schÈma syntÈzy helik·lnÌch l·tek lzerealizovat i v multigramovÈm mÏ¯Ìtku.

Tato pr·ce byla podporov·na GA »R, grant 203/96/0288a 203/99/1448.

LITERATURA

1. Star· I. G., Star˝ I., Koll·roviË A., Tepl˝ F., äaman D.,Tich˝ M.: J. Org. Chem. 63, 4046 (1998).

2. Star· I. G., Star˝ I., Koll·roviË A., Tepl˝ F., VyskoËil ä.,äaman D.: Tetrahedron Lett. 40, 1993 (1999).

MITSUNOBUOVA REAKCE ñ UéITE»N› N¡STROJORGANICK…HO CHEMIKA?

JITKA MORAVCOV¡a, JINDRA »APKOV¡a,ALENA KAPUSTOV¡a a PATRICK ROLLINb

a⁄stav chemie p¯ÌrodnÌch l·tek, Vysok· ökola chemicko--technologick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected]; bUniversitÈ d¥OrlÈans, Francie

Aktivace hydroxylovÈ skupiny pro nukleofilnÌ substitucea acylace tÌm, ûe je in situ p¯evedena na O-fosfoniovou sku-pinu, z nÌû dob¯e odstupuje trifenylfosfinoxid (TPPO) (Mit-

I

III

II

I

IV


736

sunobuova reakce), je nejen v cukernÈ chemii vÌtanou alterna-tivou ke dvoustupÚovÈmu klasickÈmu postupu1. Vedle vel-k˝ch v˝hod (selektivita, konverze, rychlost) m· ¯adu ne ne-podstatn˝ch nev˝hod: i) mechanismus je sloûit˝ a zahrnujev poË·teËnÌch f·zÌch reakce i tvorbu radik·l˘2, coû m˘ûe vÈstke vzniku neoËek·van˝ch produkt˘, ii) jako internÌ nukleo-fil se m˘ûe uplatÚovat i vhodnÏ orientovan· skupina danÈpolyfunkËnÌ molekuly, iii) jako externÌ nukleofil m˘ûe ata-kovat fosfoniovou s˘l i anion diethylhydrazindikarboxyl·tu(DEHDC), iv) o tom, ke kterÈmu produktu reakce vlastnÏsmÏ¯uje, rozhoduje i po¯adÌ d·vkov·nÌ jednotliv˝ch Ëinidel,v) vedlejöÌ produkty (TPPO, DEHDC) se velmi öpatnÏ od-straÚujÌ a sniûujÌ tak v˝tÏûek reakce.

Z parci·lnÏ chr·nÏn˝ch pentos3 a pentofuranosid˘ bylyp¯ipraveny Mitsunobuovou reakcÌ s thionukleofily p¯ÌsluönÈthiocukry, kterÈ byly d·le pouûity jako chir·lnÌ synthony prosyntÈzu sulfon˘4. P¯i optimalizaci experiment·lnÌch podmÌ-nek byla studov·na stabilita v˝chozÌch l·tek za podmÌnekMitsunobuovy reakce a byla izolov·na a identifikov·na ¯adavedlejöÌch produkt˘, jejichû vznik doposud nebyl v literatu¯ezaznamen·n.

Pr·ce byla podpo¯ena GA »R, projekt Ë. 203/97/0621.

LITERATURA

1. Moravcov· J., Maz·Ë J., »apkov· J., Rollin P.: SbornÌkabstrakt˘, Liblice í94, str. 37. Praha 1994 a citace tamuvedenÈ; Moravcov· J., äpilov· L., »apkov· J., RollinP.: SbornÌk abstrakt˘, Liblice í95, str. 36. Praha 1995.

2. Eberson L., Persson O., Svensson J. O.: Acta Chem.Scand. 52, 1293 (1998); Camp D., Hanson G. R., JenkinsI. D. J.: J. Org. Chem. 60, 2477 (1995).

3. Moravcov· J., Rollin P., Lorin C., Gardon V., »apkov·J., Maz·Ë J.: J. Carbohydr. Chem. 16, 113 (1997).

4. Gueyrard D., Lorin C., Moravcov· J., Rollin P.: J. Car-bohydr. Chem. 18, 317 (1999).

KRUHOV¡ TRANSFORMACE4-HYDROXY-6-METHYL-2H-PYRAN-2-ONU:INOVA»NÕ PÿÕSTUPK BENZOPYRANO[4,3-b]PYRIDINOV…MUSYST…MU

JAN SVÃTLÕK

Katedra farmaceutickej anal˝zy a nukle·rnej farm·cie, Far-maceutick· fakulta, Odboj·rov 10, 832 32 Bratislava, e-mail:[email protected]

2H-Pyran-2-ony sk˝tajÌ ¯adu p¯emÏn oxacyklickÈho ske-letu, ËÌmû nezanedbatelnÏ rozöi¯ujÌ preparativnÌ potenci·l he-terocyklickÈ chemie. V tÈto souvislosti jsme ned·vno studo-vali hydrazinol˝zu 6,12-methanodipyrano[4,3-b;4,3-f][1,5]-dixocin-1,7-dionu poskytujÌcÌ biologicky zajÌmavou 3,4,6-tri-methyl-1H-indazol-7-karboxylovou kyselinu1.

MultikomponentnÌ kondenzaËnÌ strategie je v˝znamn˝mn·strojem k vytvo¯enÌ z·kladu nosnÈ struktury jednokroko-vou operacÌ. Se z¯etelem na tento syntetick˝ princip jsmevyvinuli jednoduchou metodu p¯Ìpravy substituovan˝ch 2--methyl-1,5-dihydro-4H-[1]benzopyrano[4,3-b]pyridin-4,5--dion˘ I. Prezentovan· reakce spoËÌv· v trojsloûkovÈ hetero-cyklizaci 2-hydroxybenzaldehyd˘ s titulovan˝m pyranonemv p¯Ìtomnosti octanu amonnÈho, kter˝ plnÌ funkci zdroje du-sÌku i kondenzaËnÌho Ëinidla. Analogicky z 2-hydroxy-1--naftaldehydu jsme zÌskali p¯Ìsluön˝ benzolog II. ZmÏnouexperiment·lnÌch podmÌnek se docÌlilo izolace dvou klÌËo-v˝ch intermedi·t˘ pomocÌ nichû lze korektnÏ formulovat re-·ln˝ reakËnÌ mechanismus.

LITERATURA

1. SvÏtlÌk J., Hanuö V., Lagoja I. M., Schantl J. G.: Hetero-cycles 45, 1833 (1997).

ÿÕZENÕ PRŸBÃHU REAKCE ARYLHALOGENIDŸS ALKINY POMOCÕ TRANZITNÕCH KOVŸ:

ARYL-ALKINOV› COUPLINGvs VZNIK ACENAFTENŸ

FILIP TEPL›, IRENA G. STAR¡*,ADRIAN KOLL¡ROVI», IVO STAR›*

a DAVID äAMAN

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6e-mail: [email protected], [email protected]

Kask·dovÈ reakce katalyzovanÈ komplexy tranzitnÌch ko-v˘ se ¯adÌ k nej˙ËinnÏjöÌm n·stroj˘m modernÌ organickÈ syn-tÈzy, neboù umoûÚujÌ zv˝öit komplexitu molekuly v jedinÈmsyntetickÈm stupni. V souvislosti s p¯Ìpravou arylalkin˘ jakoprekurzor˘ helik·lnÏ chir·lnÌch l·tek jsme pozorovali nov˝kask·dov˝ proces za katal˝zy Pd(0), jenû se projevil ne-oËek·vanou dichotomiÌ reakce arylhalogenid˘ s alkiny.

Zjistili jsme, ûe v˝sledek reakce termin·lnÌch alkin˘ s fe-nylhalogenidy, ke kter˝m je p¯ipojena alkinov· jednotka, z·-visÌ na povaze pouûitÈho katalyz·toru. ZatÌmco aplikace kata-lytickÈho systÈmu Pd(0)/Cu(I) vede k p¯edpokl·danÈmu cou-plingu za vzniku arylalkin˘ (nap¯. I → II), absence mÏÔnÈ solivyvol· dramatickou zmÏnu pr˘bÏhu reakce. Produktem kas-k·dy reakcÌ katalyzovan˝ch pouze Pd(0) jsou p¯ekvapivÏ de-riv·ty acenaftenu (nap¯. I → III). ⁄spÏönÈ provedenÌ tÈto

III


737

dvousloûkovÈ multicyklizace z·visÌ na struktu¯e pouûit˝chtermin·lnÌch alkin˘, z nichû nejvhodnÏjöÌm je trimethylsilyl-acetylen.

Pro v˝bÏr reakËnÌ cesty je rozhodujÌcÌ kompetice dvouproces˘, tj. intermolekul·rnÌ koordinace termin·lnÌho alki-nu k intermedi·tu (koordinace termin·lnÌho alkinu k inter-medi·tu (σ-aryl)-Pd-X za vzniku acetylidovÈho komplexu(σ-aryl)-Pd-C≡C-R s n·sledn˝m couplingem (v p¯ÌpadÏ Pd/Cukatal˝zy) a intramolekul·rnÌ koordinace p¯ipojenÈ alkinovÈjednotky za vzniku alkinovÈho komplexu (σ-aryl)-Pd(X)-(η2--alkin) jako v˝chozÌho species pro multicyklizaci (v p¯ÌpadÏPd katal˝zy).

Tato pr·ce byla podporov·na GA »R, grant Ë. 203/99/1448.

ANOM¡LNÕ PRŸBÃH HECKOVY REAKCE6-HALOGENPURINŸ

MARTINA HAVELKOV¡, DALIMIL DVOÿ¡K*

a MARTIN STUDENOVSK›

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technolo-gick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6

Heckova reakce je velmi uûÌvanou metodou pro p¯ Ì-pravu substituovan˝ch alken˘1. Mimo jinÈ bylo tÈto meto-diky vyuûito k p¯ÌpravÏ ¯ady substituovan˝ch heterocykl˘,vËetnÏ pyrimidin˘. Pokud je n·m vöak zn·mo, neexistujev literatu¯e zmÌnka o vyuûitÌ Heckovy reakce k modifikacipurinovÈho j·dra.

Pokusy o Heckovu reakci 6-halogenpurin˘ v naöÌ laborato-¯i uk·zaly, ûe za obvykl˝ch podmÌnek (Pd-katalyz·tor, tri-ethylamin) k reakci nedoch·zÌ v˘bec, zatÌmco v p¯Ìtomnostioctanu thalnÈho nebo st¯ÌbrnÈho vznik· nasycen˝, N(1)-sub-stituovan˝ deriv·t (I). Bude diskutov·n pravdÏpodobn˝ me-chanismus tÈto anom·lnÌ reakce.

Tento projekt byl financov·n GA »R (grant Ë. 203/96/0005)a VäCHT Praha (vnit¯nÌ grant Ë. 110010015).

LITERATURA

1. de Meijere A., Meyer F. E.: Angew. Chem., Int. Ed. Engl.33, 2379 (1995).

I

IIIII R1

X = Cl, I

R1

NN

N

R

I 30ñ72 %

R1

R

R

Pd-kat.

Et N3

TlOAC, Et N3

Pd-kat

N

N

N

N

NN

NN

N

O

X

R = THP, BnR = CO Bu, CN, COCH

12 3


738

P1 SCREENING POTENCI¡LNÕCH L…»IVALZHEIMEROVY CHOROBY

DALIBOR äATÕNSK›a, JIÿÕ CABALb

a JIÿÕ PATO»KAb

aKatedra biologick˝ch a biochemick˝ch vÏd, Univerzita Par-dubice, n·m. LegiÌ 565, 532 10 Pardubice, bKatedra toxikolo-gie, Vojensk· lÈka¯sk· akademie, 500 01 Hradec Kr·lovÈ,e-mail: [email protected], [email protected]

Jednou z moûnostÌ lÈËby Alzheimerovy choroby je par-ci·lnÌ inhibice acetylcholinestrasy (AChE)1. V˝bÏr lÈËiv protento ˙Ëel je prov·dÏn inhibiËnÌm testem s cÌlov˝m enzymem.

Na sÈrii cca 30 l·tek se strukturou ester˘ karbamov˝chkyselin byla ovÏ¯ov·na moûnost testovat inhibiËnÌ ˙ËinnosttÏchto l·tek butyrylcholinesterasou (BuChE), kter· je jakoprepar·t cenovÏ dostupnÏjöÌ a enzym s poûadovanou Ëistotouje obsaûen v jakÈkoliv savËÌ krvi zbavenÈ makroelement˘.ZkoumanÈ karbam·ty byly v inhibiËnÌm testu s BuChE roz-dÏleny na ˙ËinnÈ a ne˙ËinnÈ. Z obou skupin byly vybr·ny l·tkypokr˝vajÌcÌ vöechny strukturnÌ typy z p˘vodnÌho souboru:

Ar-NH-COO-Ar, R-NH-COO-R,Ar-NH-COO-R, R-NH-COO-Ar.

P¯i n·slednÈ inhibici AChE vybran˝mi l·tkami bylo pro-k·z·no, ûe BUChE je jejÌ vhodnou n·hradou, protoûe z p˘vod-nÌho souboru l·tek eliminovala vÏtöinu inhibiËnÏ zcela ne˙Ëin-n˝ch a nevylouËila û·dnou AChE inhibujÌcÌ.

Z·vislost inhibice na struktu¯e zkouman˝ch l·tek potvr-dila obecnÏ platn· pravidla pro inhibiËnÌ ˙Ëinnost karbam·t˘2.TÏm se vymykaly pouze l·tky s touto strukturou: HO-CH2--CH2-NH-COO-Ar, kterÈ by mÏly b˝t ˙Ëinn˝mi inhibitory,coû se vöak nepotvrdilo.

LITERATURA

1. Sikora J. et al.: BiologickÈ podklady psychick˝ch poruch.GolÈm, Praha 1997.

2. Kuhr R. J., Dorough W.: Carbamate Insecticide. CRCPress, West Palm Beach 1979.

P2 SYNT…ZA POTENCI¡LNÕCHANTITUBERKULOTIK

JAN KO»Õa, VÃRA KLIMEäOV¡a

a JARMILA KAUSTOV¡b

aKatedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick·fakulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05 Hra-dec Kr·lovÈ, e-mail: [email protected], bN·rodnÌ referenËnÌlaborato¯ pro Mycobacterium kansasiÌ, Krajsk· hygienick·stanice, Partyz·nskÈ n·m. 7, 728 92 Ostrava

TuberkulÛza, kter· je vyvol·na kmeny Mycobacteriumtuberculosis, je st·le jednou ze z·vaûn˝ch infekËnÌch chorob.ProblÈm navÌc zhoröuje vznik rezistence na pouûÌvan· lÈËivaa snÌûenÌ imunity u nÏkter˝ch osob v d˘sledku v˝skytu dalöÌch,p¯edevöÌm virov˝ch onemocnÏnÌ (HIV)1,2. CÌlem p¯edloûenÈ

pr·ce byla syntÈza deriv·t˘ benzimidazol˘, kterÈ byly substi-tuov·ny benzylsulfanyl skupinou, jenû je pravdÏpodobnÏ zod-povÏdna za antimykobakteri·lnÌ ˙Ëinek. Antimykobakteri·lnÌaktivita p¯ipraven˝ch slouËenin byla testov·na in vitro naMycobacterium tuberculosis CNCTC My 331/88, Mycobac-terium kansasii CNCTC My 235/80, Mycobacterium kansasiiCNCTC My 6509/96 (klinicky izolovan˝ kmen) a Mycobac-terium avium CNCTC My 330/88 pouûitÌm mikrometodypro stanovenÌ minim·lnÌ inhibiËnÌ koncentrace (MIC). L·tky vy-kazujÌ öirokÈ spektrum ˙Ëinku proti vöem testovan˝m kmen˘m.Budou diskutov·ny kvantitativnÌ vztahy struktury a ˙Ëinku.

R=H, CH3 ; R1 = H, 4-Cl, 3-Cl, 2-Cl, 4-F, 3-F, 2-F, 4-Br,3-Br, 4-CH3, 3-CH3, 4-OCH3, 3-OCH3, 4-NO2, 3-NO2, 2-F-6-Cl, 3,4-Cl2, 3,4-F2, 3,5-(NO2)2, 2,4-(NO2)2, 2-F-6-NO2

Pr·ce vznikla za podpory grantovÈ agentury FRVä grantË. 1273/99 a GA UK grant Ë. 21/1999/B CH /FaF.

LITERATURA

1. Sudre P., Dam G., Kochi A.: Bull. WHO 70, 149 (1992).2. Raviglione M. C., Sundre P., Rider H. L., Spinaci S.,

Kochi A.: Bull. WHO 71, 297 (1993).

P3 AMINOKYSELINOV… DERIV¡TYISONIAZIDU

RICHARD NAGELa, JARMILA VINäOV¡a

a JARMILA KAUSTOV¡b

aKatedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick·fakulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05, Hra-dec Kr·lovÈ, e-mail: [email protected], [email protected],bKrajsk· hygienick· stanice, Partyz·nskÈ n·m. 7, 72 892Ostrava 1

V terapii tuberkulÛzy bylo p¯ipraveno mnoho deriv·t˘hydrazidu isonikotinovÈ kyseliny (INH). V naöem p¯ÌspÏvkuje pouûit jako modelov· l·tka pro studium uvolÚov·nÌ N-kon-covÈ aminokyseliny exopeptidasou. ModernÌ terapie hled·takovÈ formy aplikace ˙ËinnÈ l·tky, p¯i kterÈ by lÈËivo nepo-ökozovalo zdravÈ buÚky, resp. org·ny a p˘sobilo by aû v mÌstÏurËenÌ. Na tomto principu jsou zaloûena tzv. prolÈËiva. U pep-tidov˝ch prekurzor˘ je v mÌstÏ p˘sobenÌ prekurzor aktivov·nna vlastnÌ ˙Ëinnou l·tku zpravidla enzymatickou cestou. Tutoinici·lnÌ reakci obvykle spouötÏjÌ specifickÈ exo- Ëi endopep-tidasy podle typu koncovÈ aminokyseliny (peptid˘)1,2.

V r·mci studie byla syntetizov·na sÈrie aminokyselino-v˝ch (di, pop¯. tripeptidick˝ch) deriv·t˘ isoniazidu fragmen-

R = H, CH3R1 = H, 4-Cl, 3-Cl, 2-Cl, 4-F, 3-F, 2-F, 4-Br, 3-Br, 4-CH3, 3-CH3,4-OCH3, 3-OCH3, 4-NO2, 3-NO2, 2-F-6-Cl, 3,4-Cl2, 3,4-F2,3,5-(NO2)2, 2,4-(NO2)2, 2-F-6-NO2

Chem. Listy 93, 739 ñ 762 (1999) Postery, plak·tov· sdÏlenÌ

739

tovou kondenzacÌ v roztoku. Aminoskupiny v˝chozÌch ami-nokyselin byly chr·nÏny benzyloxykarbonylacÌ, karboxylovÈskupiny esterifikacÌ. Prodluûov·nÌ peptidovÈho ¯etÏzce byloprovedeno step by step kondenzacÌ za pouûitÌ dicyklohexyl-karbodiimidu a katal˝zy N-ethyl-aminopiperidinu. Dipeptidester byl alkalicky hydrolyzov·n a podroben dalöÌ kondenzacis C-chr·nÏnou aminokyselinou. Cbo-tripeptid, pop¯ dipeptid(pop¯. aminokyselina) byl p¯eveden in situ na aktivnÌ ester,kter˝ poskytl s INH poûadovan˝ deriv·t. N-Chr·nÌcÌ skupinabyla odstranÏna hydrogenol˝zou za katal˝zy palladia na aktiv-nÌm uhlÌ. V nÏkter˝ch p¯Ìpadech byly koneËnÈ produkty izo-lov·ny jako krystalickÈ soli (chloridy, citr·ty).

VybranÈ N-acylovanÈ deriv·ty INH byly testov·ny natuberkulostatickou aktivitu mikrometodou pro stanovenÌ mi-nim·lnÌ inhibiËnÌ koncentrace v äulovÏ p˘dÏ. V˝sledky test˘budou prezentov·ny.

Pr·ce byla provedena za finanËnÌ podpory grantu GA UK24/1998/B CH/FAF a GA »R 203.

LITERATURA

1. KasafÌrek E., Ryb·k M., KrejËÌ I., äturc A., K¯epela E.,äedo A.: Life Sci. 50, 187 (1991).

2. Czech Pat. 280 726, (1996).

P4 SYNT…ZA KR¡TK›CH DEPSIPEPTIDŸA JEJICH CYKLIZACE

JARMILA VINäOV¡ a RICHARD NAGEL

Katedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick· fa-kulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05, HradecKr·lovÈ, e-mail: [email protected]

VÏtöina cyklick˝ch depsipeptid˘ byla izolov·na z p¯Ìrod-nÌch antibiotik s cÌlem objasnit jejich aktivnÌ komponentu,pop¯. p¯ipravit synteticky ˙Ëinn˝ deriv·t. Nap¯. z kmene Fus-sarium1 byly izolov·ny lateritiiny, avanacein, sambucinin,fructigenin, d·le je moûno jmenovat eniatiny, valinomycin,amidomycin a dalöÌ2. V dneönÌ dobÏ se na depsipeptidy sou-st¯eÔuje z·jem p¯edevöÌm jako na biodegradabilnÌ nosiËe prosystÈmy s prodlouûen˝m uvolÚov·nÌm lÈËiva3,4.

Snaha o izosternÌ n·hradu jednoho dusÌku 2,5-piperazin-dionovÈho cyklu za kyslÌk vede k cyklodidepsipeptid˘m, deri-v·t˘m 2,5-morfolindionu. SyntÈza kr·tk˝ch depsipeptidov˝chanalog˘ Alaptidu, cyklo(1-amino-1-cyklopentankarbonyl-L--alanyl)5 probÌh· vzhledem k vysokÈ reaktivitÏ esterovÈ (dep-sipeptidovÈ) vazby problÈmovÏ6.

Byly monitorov·ny syntÈzy pouûÌvanÈ v peptidovÈ chemii

s r˘zn˝mi kondenzaËnÌmi Ëinidly (DCC, CDI, SOCl2), chr·-nÌcÌmi skupinami jak na dusÌku (Cbo(Z), Boc. FMOC, acetyl),tak na kyslÌku (aktivace ONp, ONSu, OpCp). P¯i odbour·nÌchr·nÌcÌch skupin (H2/Pd za norm·lnÌho tlaku, zv˝öenÈhotlaku a hled·nÌ vhodnÈ dÈlky reakce, kyselÈ odbour·v·nÌñ HBr/CH3COOH, HCl/CH3COOH, CF3COOH, bazickÈ ñNH3/CHCl3, sek. b·ze) doch·zÌ k p¯evaûujÌcÌmu vzniku ve-dlejöÌch produkt˘, resp. v˝chozÌch l·tek s kombinacÌ cyklo-dipeptid˘. Z tohoto d˘vodu jsou hled·ny dalöÌ syntetickÈp¯Ìstupy cÌlenÈ k p¯ÌpravÏ cyklodidepsipeptid˘m.

Pr·ce vznikla za finanËnÌ podpory grantu GA UK 24/ 1998/BCH/FAF.

LITERATURA

1. CookA.H.,CoxS.F.,FarmerT.H.: J.Chem.Soc.1949,1022.2. Shemyakin M. M., Ovchinnikov Yu. A., Ivanov V. T. K.,

Evstratov A. V., Mikhaleva I. I., Rybova I. D.: Zh.Obshch. Khim. 42, 2320 (1972).

3. Yoshida M., Asano M., Kumakura M., Katakai R., Mashi-mo T.,Yuasa H.,Yamanaka H.: Eur.Polym. J.27, 325 (1991).

4. Jˆrres V., Keul H., Hˆcher H.: Macromol. Chem. Phys.199, 835 (1998).

5. R·dl S., KasafÌrek E., KrejËÌ I.: Drug Fut. 15, 445 (1990).6. Vinöov· J., KasafÌrek E.: Chem. Listy 92, 197 (1998).

P5 FLUOROVAN… BUTANOLIDY A BUTENOLIDY.SYNT…ZA 4-ALKYL-2,3-DIFLUOR-2--BUTEN-4-OLIDŸ

JAN HAJDUCH a OLDÿICH PALETA

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technolo-gick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6

2-Buten-4-olidov˝ cyklus je souË·stÌ velkÈho poËtu biolo-gicky aktivnÌch p¯ÌrodnÌch l·tek1. ZavedenÌm atomu fluoru dostruktury se mohou v˝znamnÏ modifikovat biologickÈ i che-mickÈ vlastnosti tÏchto l·tek. V˝raznou modifikaci vlastnostÌ

ALAPTID cyklodipeptid cyklodepsipeptid

IVIII

V

II


740

mohou ilustrovat n·mi syntetizovanÈ 2,3-difluor-4,4-dialkyl--2-buten-4-olidy2,3, kterÈ umoûnily p¯Ìpravu analog˘ nÏkte-r˝ch t¯Ìd p¯ÌrodnÌch l·tek3,4. ZajÌmavou reaktivitu lze oËek·vatu 4-alkyl-2,3-difluor-2-buten-4-olid˘ V, jejihû syntÈza je p¯ed-mÏtem tÈto pr·ce.

PrvnÌm stupnÏm syntÈzy je radik·lov· adice p¯ÌsluönÈhoetheru na methyl-2,3,3-trifluorakryl·t I. P¯edpokl·dan· cykli-zace hydroxyester˘ III, kterÈ se zÌskajÌ ötÏpenÌm etherovÈvazby v aduktech II, neprobÌhala za r˘zn˝ch podmÌnek, coû jev rozporu s Baldwinov˝mi pravidly o cyklizaci hydroxyeste-r˘5. Zvolili jsme proto jin˝ postup, kter˝ zaËÌn· dehydrofluo-racÌ adukt˘ II na α,β-nenasycenÈ estery IV (Z/E = 2/1) a po-kraËuje ötÏpenÌm etherovÈ vazby, kdy produkty (Z)-izomer˘IV spont·nnÏ cyklizujÌ na butenolidy V.

V˝zkum byl podporov·n grantem GA »R Ë. 203/96/1057.

LITERATURA

1. Knight D. W.: Contemp. Org. Synth. 1, 287 (1994).2. Paleta O., Pelter A., Kebrle J.: Tetrahedron Lett. 35, 9259

(1994).3. Paleta O., Pelter A., Kebrle J., Duda Z., Hajduch J.:

Tetrahedron, p¯ijato k tisku.4. Paleta O., Duda Z., Hol˝ A.: Chem. Listy 91, 667 (1997).5. Baldwin J. E.: J. Chem. Soc. 1976, 734.

P6 FLUOROVAN… BUTANOLIDY A BUTENOLIDY.SYNT…ZA 4-SUBSTITUOVAN›CH2-TRIFLUORMETHYL-2-BUTEN-4-OLIDŸ

JIÿÕ PALE»EK, BOHUMIL DOLENSK›,JAROSLAV KVÕ»ALA a OLDÿICH PALETA

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technologic-k·, Technick· 5, 166 28 Praha 6

Skupina CF3 zpravidla v˝raznÏ modifikuje chemickÈvlastnosti a bioaktivitu organick˝ch slouËenin. V souvislostise studiem fluorovan˝ch butenolid˘ jsme syntetizovali tri-

fluormethylovanÈ struktury typu VI. SyntÈza je zaloûena nazcela chemoselektivnÌ aldolizaËnÌ reakci1 keton˘ I s methyl--3,3,3-trifluorpyruv·tem (II). VzniklÈ aldoly III jsou selektiv-nÏ redukov·ny2 na γ-hydroxyestery IV, kterÈ cyklizujÌ zakyselÈ katal˝zy3 na 2-hydroxybutanolidy V. Velmi obtÌûn·dehydratace poskytla odopovÌdajÌcÌ butenolidy (nap¯. VI)v nÌzkÈm v˝tÏûku.

LITERATURA

1. Golubjev A. S., Galachov M. V., Kolomjec A. F., FokinA. V.: Izv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Chim. 9, 2127 (1989).

2. Gutman A. L., Zuobi R. K., Bravdo T.: J. Org. Chem. 55,3546 (1990).

3. Schultz A. G., Napier J. J., Sundararaman P.: J. Am.Chem. Soc. 106, 3590 (1984).

P7 TESTOV¡NÕ TECHNIKY MOLEKULOV…HODOKOV¡NÕ PRO CÕLEN› N¡VRHENZYMOV›CH INHIBITORŸ

MICHAL OTYEPKAa, MIROSLAV STRNADb

a JAROSLAV KO»Ac

aKatedra anorganickÈ a fyzik·lnÌ chemie, P¯ÌrodovÏdeck·fakulta, Univerzita PalackÈho, t¯. Svobody 8, 771 46 Olomouc,e-mail: [email protected], bLaborato¯ r˘stov˝ch regul·to-r˘, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univerzita PalackÈho, a ⁄EB,älechtitel˘ 11, 783 71 Olomouc, cLaborato¯ struktury a dyna-miky biomolekul, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Masarykova uni-verzita, Kotl·¯sk· 2, 611 37 Brno

V souËasnÈ dobÏ se intenzivnÏ studujÌ novÈ moûnostiumÏlÈ inhibice kontrolnÌch enzym˘ bunÏËnÈho cyklu, neboùbylo prok·z·no, ûe l·tky schopnÈ inhibovat tyto enzymy mo-hou hr·t d˘leûitou roli v chemoterapii n·dorov˝ch onemoc-nÏnÌ. Jako ˙ËinnÈ se jevÌ i purinovÈ deriv·ty, kterÈ inhibujÌcyklin-dependentnÌ kinasy1.

CÌlem tÈto pr·ce bylo ovÏ¯it moûnosti jednÈ z technik mo-lekulovÈho modelov·nÌ tzv. molekulovÈho dokov·nÌ2 p¯i n·-vrhu nov˝ch purinov˝ch deriv·t˘ s inhibiËnÌm ˙Ëinkem pro en-zym CDK2, kter˝ kontroluje p¯echod G1/S a replikaci DNA.

Byly testov·ny techniky rigidnÌho a flexibilnÌho molekulo-

IVIII

V

II

VI

I

Obr. 1. Srovn·nÌ vypoËtenÈ (tuËn· Ë·ra) a RTG (tenk· Ë·ra) orientacea konformace roscovitinu. Vlevo je struktura vypoËten· metodourigidnÌho a vpravo flexibilnÌho dokov·nÌ


741

vÈho dokov·nÌ, implementovanÈ v programech DOCK 4.0.1a AutoDock 2.4 na inhibitorech: 6-(benzylamino)-2R-[[1-(hy-droxymethyl)propyl]amino]-9-isopropylpurin (roscovitin), 6--(benzylamino)-2-[(hydroxyethyl)amino]-9-methylpurin (olo-moucin), 6-(3,3-dimethylallylamino)purin (IPA) a 6-[(3-chlo-ro)anilino)-2R-[[1-(hydroxymethyl)-2-(methyl)propyl]amino]--9-isopropylpurin (purvalanol A). Jako testovacÌ kritÈriumbyla zvolena shoda vypoËtenÈ orientace a konformace inhibi-toru s orientacÌ a konformacÌ stejnÈho inhibitoru v komplexuenzym-inhibitor, zjiötÏnou RTG anal˝zou.

Metoda rigidnÌho dokov·nÌ dok·ûe velmi dob¯e vystih-nout orientaci inhibitoru v aktivnÌm mÌstÏ enzymu. RMSDmezi vypoËtenou a RTG nalezenou orientacÌ se pohybujÌ od0,4 do 0,9 Å. V˝sledky z program˘ DOCK a AutoDock sev˝znamnÏ neliöÌ, p¯estoûe pracujÌ na jin˝ch algoritmech. Me-toda je tedy pouûiteln· pro predikci orientace nov˝ch inhibi-tor˘ v aktivnÌm mÌstÏ. Metoda flexibilnÌho dokov·nÌ vöak jiûneposkytuje tak uspokojivÈ v˝sledky. VypoËtenÈ struktury seod RTG struktur liöÌ v orientaci v aktivnÌm mÌstÏ a zejmÈnav konformaci.

V souËasnÈ dobÏ se soust¯edÌme na hled·nÌ vztahu mezivypoËtenou interakËnÌ energiÌ enzym-inhibitor a experimen-t·lnÏ zmÏ¯enou inhibiËnÌ aktivitou3.

LITERATURA

1. Vesel˝ J., HavlÌËek L., Strnad M. a kol.: Eur. J. Biochem.224, 771 (1994).

2. Lybrand T. P.: Curr. Opin. Struct. Biol. 5, 224 (1995).3. Otyepka M., Kryötof V., HavlÌËek L., Siglerov· V., Str-

nad M., KoËa J.: odesl·no do tisku.

P8 CHEMILUMINISCENCE ñ METODA V›BÃRUFOTOSENZIBILIZ¡TORŸ PRO PDT?

MARTINA BANCÕÿOV¡a, JAN LASOVSK›a

a STEFANO GIROTTIb

aCentrum molekul·rnÌ biologie a medicÌny, Katedra anorga-nickÈ a fyzik·lnÌ chemie, Univerzita PalackÈho, t¯. Svobody 8,771 46 Olomouc, e-mail: [email protected], bIstituto Scien-ze Chimiche, Universita Bologna, Via San Donato, 15; 40127Bologna, e-mail: [email protected]

ObecnÏ m˘ûeme chemiluminiscenËnÌ reakce rozdÏlit nadva z·kladnÌ typy: chemiluminiscenci p¯Ìmou a senzitizova-nou. Naöe p¯edchozÌ studium senzitizovanÈ chemiluminiscen-ce (ftalhydrazid-xanthenov· barviva) v micel·rnÌch roztocÌch(CTAB) prok·zalo, ûe doch·zÌ k ¯·dovÏ nÏkolin·sobnÈmuzv˝öenÌ intenzity1.

Z·kladem fotodynamickÈ terapie je excitace fotosenzibi-liz·tor˘ svÏtlem danÈ vlnovÈ dÈlky za p¯Ìtomnosti kyslÌku, kdyvznik· mimo jinÈ i singletov˝ kyslÌk, kter˝ napad· bunÏËnÈmembr·ny ve svÈm okolÌ a zp˘sobuje jejich oxidaËnÌ destruk-ci2. BioluminiscenËnÌ oxidace luciferinu luciferasou (Photinuspyralis) se uk·zala b˝t dostateËnou pro aktivaci antivir·lnÌch˙Ëink˘ hypericinu3.

NahrazenÌm xanthenov˝ch barviv fotosenzibiliz·tory (hy-pericin, sulfonovanÈ ftalocyaniny) vöak naopak doch·zÌ ke

sniûov·nÌ intenzity, a to v z·vislosti na typu fotosenzibili-z·toru. Tato z·vislost je v podstatÏ shodn· s fototoxick˝mi˙Ëinky fotosenzibiliz·tor˘.

Tato pr·ce vznikla v r·mci projektu CMBM UP VS 96 154 zapodpory grantu GA »R 203/98/P257.

LITERATURA

1. Lasovsk˝ J., BancÌ¯ov· M., Hrb·Ë J., Otyepka M., Ra-kuöan J.: J. Biolumin. Chemlumin. 13, 231 (1998).

2. Mosinger J., MiËka Z.: Chem. Listy 88, 212 (1994).3. Carpenter S. Fehr M. J., Kraus G. A., Petrich J. W.: Proc.

Natl. Acad. Sci. USA 91, 1227 (1994).

P9 KONFORMA»NÕ ANAL›ZA »¡STE»NÃO-PROPYLOVAN›CH THIACALIX[4]ARENŸPOMOCÕ NMR SPEKTROSKOPIE

JIÿÕ VLACHa, HANA DVOÿ¡KOV¡a, JAN LANGa,PAVEL LHOT¡Kb a RICHARD HRABALa

aLaborato¯ NMR, b⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökolachemicko-technologick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6

R˘zn˝m zp˘sobem substituovanÈ calix[4]areny1 nach·ze-jÌ vyuûitÌ jako d˘leûitÈ stavebnÌ kameny v supramolekul·rnÌchemii pro svÈ unik·tnÌ komplexaËnÌ vlastnosti. Thiacalix[4]-areny byly p¯ipraveny v poslednÌ dobÏ jako jejich slibn·modifikace2. Vedle l·tek uniformÏ substituovan˝ch na dolnÌmokraji se poda¯ilo p¯ipravit tÈû l·tky substituovanÈ jen Ë·steË-nÏ. P¯edpokladem pro studium jejich komplexaËnÌch vlast-nostÌ je anal˝za jejich konformaËnÌho chov·nÌ.

Tato pr·ce se zab˝v· studiem konformacÌ Ë·steËnÏ O--propylovan˝ch thiacalix[4]aren˘ I, II, III v roztoku CDCl3 zalaboratornÌ teploty metodami NMR spektroskopie. P¯i¯azenÌsign·l˘ bylo provedenometodamihomonukle·rnÌmi(1H COSY)i heteronukle·rnÌmi (1H, 13C-HMQC, 1H, 13C-HMBC). KestanovenÌ geometrie tÏchto molekul byl vyuûit nukle·rnÌOverhauser˘v efekt. Uk·zalo se, ûe stupeÚ substituce v˝raznÏovlivÚuje konformaËnÌ chov·nÌ tÏchto l·tek.

LITERATURA

1. Gutsche C. D.: Calixarenes: Monographs in Supramo-lecular Chemistry (Stoddart J. F., ed.), sv. 1. The RoyalSociety of Chemistry, Cambridge 1989.

I R1, R2, R3 = PrII R1, R3 = Pr, R2 = HIII R2 = Pr, R1, R3 = H


742

2. Lhot·k P., Himl M., Pakhomova S., Stibor I.: TetrahedronLett. 39, 8915 (1998).

P10 VYUéITÕ TANDEMOV… HMOTNOSTÕSPEKTROMETRIE KE STRUKTURNÕ ANAL›ZEMEMBR¡NOV›CH FOSFOLIPIDŸ A JEJICHSEZ”NNÕCH ZMÃN U RUMÃNICE POSPOLN…(PYRRHOCORIS APTERUS)

PETRA BERKOV¡, PETR äIMEKa MAGDALENA HODKOV¡

Laborato¯ analytickÈ biochemie a oddÏlenÌ ekofyziologie, En-tomologick˝ ˙stav, Akademie vÏd »eskÈ republiky, 370 05»eskÈ BudÏjovice, e-mail: [email protected]

SezÛnnÌ adaptace hmyzu i jin˝ch organism˘ z·visÌ nastruktu¯e a funkËnÌch vlastnostech membr·n, a ve znaËnÈmÌ¯e na struktu¯e zastoupen˝ch membr·nov˝ch fosfolipid˘.V buÚk·ch thorak·lnÌch sval˘ a tukovÈho tÏlesa p¯edstavujÌhlavnÌ mebr·novÈ sloûky fosfatidylcholin a fosfatidylethano-lamin se zbytky C16 a C18 mastn˝ch kyselin1.

V p¯ÌspÏvku je prezentov·n nov˝ p¯Ìstup ke studiu strukturmembr·nov˝ch fosfolipid˘ metodou elektrosprejovÈ tande-movÈ hmotnostnÌ spektrometrie (ESI-MSn). PomocÌ ESI-MSn

spekter pozitivnÌch a negativnÌch iont˘ lze p¯Ìmo identifikovatjednotlivÈ t¯Ìdy lipid˘ ve vzorku, urËit relativnÌ zastoupenÌjednotliv˝ch slouËenin v kaûdÈ t¯ÌdÏ, dÈlku ¯etÏzce a poËetdvojn˝ch vazeb u acylov˝ch zbytk˘ mastn˝ch kyselin, vËetnÏurËenÌ jejich polohy ve struktu¯e lipidu. P¯ednostÌ metody jetakÈ jednoduchost p¯Ìpravy vzorku zaloûen· na moûnosti p¯Ì-mÈho mÏ¯enÌ spekter ve vzorcÌch p¯ipraven˝ch postupem dleFolcha2.

Vypracovan· metoda byla ˙spÏönÏ pouûita p¯i studiu se-zÛnnÌch zmÏn v zastoupenÌ membr·nov˝ch fosfolipid˘ izolo-van˝ch z thorak·lnÌch sval˘ a tukovÈho tÏlesa rumÏnice bez-k¯ÌdlÈ (Pyrrhocoris apterus). V obou org·nech byly zjiötÏnyv˝znamnÈ rozdÌly ve struktur·ch alifatick˝ch ¯etÏzc˘ ethanol-aminu a fosfatidylcholinu, v z·vislosti na fotoperiodÏ a teplotÏzejmÈna v poloze 1 glycerolu.

Tento projekt byl financov·n GA »R, grant Ë. 206/97/0619.

LITERATURA

1. Hodkov· M., äimek P., ZahradnÌËkov· H., Nov·kov· O.:Insect Biochem. Mol. Biol. 29, 367 (1999).

2. Folch J., Lees M., Stanley G.: J. Chromatogr. B 226, 497(1957).

P11 ÿÕDÕCÕ ROLE SUBSTITUENTU NA C-2PRO KONFORMACI CYKLICK›CH DERIV¡TŸALDONOV›CH KYSELIN

KAREL KEFURTa, MICHAELA HAMERNÕKOV¡a,b,JAROSLAV HAVLÕ»EKc, ZDE“KA KEFURTOV¡a,HELENA POSPÕäILOV¡a a HANA VOTAVOV¡d

a⁄stav chemie p¯ÌrodnÌch l·tek, Vysok· ökola chemicko-techno-logick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected], bKatedra biofyziky a fyzik·lnÌ chemie, Fakulta far-maceutick·, Karlova univerzita, Hradec Kr·lovÈ, c⁄stavanalytickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technologick·,Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected], d⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd»eskÈ republiky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6, e-mail:[email protected]

Na z·kladÏ 1H-NMR a CD studiÌ aldonolaktam˘ a aldono-lakton˘ byl potvrzen vztah mezi sterick˝m postavenÌm kyslÌ-kovÈho atomu na C-2 a p¯evl·dajÌcÌ konformacÌ u l·tek IñXXVIv roztoku.

Vöechny studovanÈ aminodeoxyaldonolaktamy s hydro-xylovou nebo acetoxylovou skupinou na C-2, tj. l·tky typu 1,zaujÌmaly v roztocÌch takovÈ konformace, v nichû byla tatoskupina v ekvatori·lnÌm, resp. pseudoekvatori·lnÌm posta-venÌ. Tento vliv se uplatnil i u takov˝ch diastereoizomer˘,u nichû byla pat¯iËn· konformace Ñvynucenaì proti sterickynev˝hodnÈmu (axi·lnÌmu) postavenÌ ostatnÌch substituent˘.

Naproti tomu laktamy typu 2 (bez substituentu na C-2)zaujÌmaly p¯ednostnÏ konformace v duchu zn·m˝ch pravidelstereochemie, tedy s maxim·lnÌm poËtem ekvatori·lnÌch sku-pin.

ZjiötÏn· fakta1-5 se podobajÌ jiû d¯Ìve poznanÈ6 z·vislostiv ¯adÏ 4,6-dideoxyhexonolakton˘ XXIIIñXXVI (typ 3).

NH

Typ 1, R = H, Ac

XXIIIñXXVIXIXñXXII

RO

O

OROR

O

OR OR

O

CH3

Typ 3, R = H, Bz

NH

RO

XVIIñXVIIIXIIIñXVI

RO ROOR

O

OR

O

NH

Typ 2, R = H, Ac

NH

Typ 1, R = H, Ac

RO

IXñXIIIñVIII

RO ROOR

OR

O

OR

OR

O

NH


743

Tento v˝zkum byl zË·sti podporov·n grantem GA »R Ë. 203/97/0621.

LITERATURA

1. HamernÌkov· M.: DisertaËnÌ pr·ce. Vysok· ökola che-micko-technologick·, Praha 1999.

2. PospÌöilov· H.: Diplomov· pr·ce. Vysok· ökola chemic-ko-technologick·, Praha 1999.

3. HavlÌËek J., HamernÌkov· M., Kefurt K.: J. Mol. Struct.482, 311 (1999).

4. Kefurt K., Kefurtov· Z., Tröka P., Bl·ha K., FriË I., Jar˝J.: Collect. Czech. Chem. Commun. 54, 2156 (1989).

5. Kefurt K., HavlÌËek J., HamernÌkov· M., Votavov· H.:Collect. Czech. Chem. Commun. 62, 1919 (1997).

6. Kefurt K., Snatzke G., Snatzke F., Tröka P., Jar˝ J.:Collect. Czech. Chem. Commun. 41, 3324 (1976).

P12 PÿÕPRAVA KYSLÕKAT›CH DERIV¡TŸLUPANOV…HO A OLEANANOV…HO TYPU

V¡CLAV RICHTRa, JIÿÕ KLINOTb,MILAN KRAITRa a JAN SEJBALb

aKatedra chemie, Pedagogick· fakulta, Z·padoËesk· univer-zita, VeleslavÌnova 42, 306 19 PlzeÚ, bKatedra organickÈchemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univerzita Karlova, Albertov2030, 128 40 Praha

Jiû d¯Ìve jsme referovali1,2 o nÏkter˝ch vÌcestupÚov˝chp¯emÏn·ch 23-hydroxybetulinu, p¯ÌpadnÏ betulinu, kterÈ umoû-nily zavedenÌ dvojnÈ vazby do kruhu B triterpenoidnÌho ske-letu. NÏkterÈ z tÏchto slouËenin byly nynÌ vyuûity pro p¯ÌpravudalöÌch kyslÌkat˝ch deriv·t˘, vËetnÏ slouËenin s dvojnou vaz-bou v kruzÌch A nebo B. Z 23-hydroxybetulinu (I) byl p¯ipra-ven triacet·t II a diacet·t III, kter˝ oxidacÌ oxidem chromov˝mv kyselinÏ octovÈ za varu poskytuje lakton IV. Z norketonu VzÌskanÈho buÔ z 23-hydroxybetulinu (I) nebo betulinu (VI)(viz cit.1) byl reakcÌ s oxidem seleniËit˝m v terc.butylalkoholup¯ipraven dienon VII. äestistupÚovou p¯emÏnou norketonu Vbyly zÌsk·ny nenasycenÈ ketony VIII a IX.

Struktury vöech p¯ipraven˝ch slouËenin byly potvrzenyinfraËerven˝mi, hmotnostnÌmi a NMR spektry.

Pr·ce byla financov·na z grantu PF Z»U Ë. 11074381.

LITERATURA

1. Richtr V., Klinot J., K¯eËek V.: SbornÌk abstrakt˘, Libliceí95, str. 97. Praha 1995.

2. Richtr V., Klinot J., Sejbal J.: Chem. Listy 91, 1020(1997).

P13 DERIV¡TY γ-KARBOLINU S POTENCI¡LNÕBIOLOGICKOU AKTIVITOU

ZUZANA PÿIBYLOV¡ a LUDÃK BENEä

⁄stav chemick˝ch lÈËiv, Farmaceutick· fakulta, Veterin·rnÌa farmaceutick· univerzita, PalackÈho 1-3, 612 42 Brno,e-mail: [email protected]

Stobadin, (ñ)-cis-2,8-dimethyl-2,3,4,4α,5,9β-hexahydro--γ-karbolin, je zn·m sv˝mi antioxidaËnÌmi1, neuroprotektiv-nÌmi2, antiarytmick˝mi a kardiorpotektivnÌmi ˙Ëinky a takÈzabraÚuje reperfuznÌmu poökozenÌ mukÛzy ûaludku3.

Byly p¯ipraveny 5-aminoacylderiv·ty stobadinu (obr. 1)

R1 R2 R3

I OH OH OHII OCOCH3 OCOCH3 OCOCH3VI H OH OH

XIII H2IV O

XVIII α-H; β-OCOCH3IX O

V VII


744

za ˙Ëelem zjistit, jak tato substituce ovlivnÌ biologickou ak-tivitu p˘vodnÌho skeletu.

Pr·ce byla uskuteËnÏna za podpory grant˘ IGA VFU Ë. 31/99a Ë. 15/99.

LITERATURA

1. Hor·kov· º., ätolc S.: Gen. Pharmacol. 30, 5 (1998).2. ätolc S., VlkolÌnsk˝ R., Pavl·sek J.: Brain Res. Bull. 42,

5 (1997).3. MojûÌö M. et al.: Physiol. Res. (Prague) 45, 399 (1996).

P14 SYNT…ZA N-SUBSTITUOVAN›CHω-LAKTAMŸ JAKO POTENCI¡LNÕCH L…»IV

OLDÿICH FARSA a LUDÃK BENEä

⁄stav chemick˝ch lÈËiv, Farmaceutick· fakulta, Veterin·rnÌa farmaceutick· univerzita, PalackÈho 1-3, 612 42 Brno,e-mail: [email protected]

Na dusÌku substituovanÈ ω-laktamy jsou souË·stÌ ¯adyv poslednÌch letech preklinicky a klinicky testovan˝ch i v pra-xi pouûÌvan˝ch lÈËiv s ˙Ëinky zejmÈna v oblasti CNS, a tozejmÈna jako nootropika1,2 a antiepileptika3,4, nÏkterÈ slouËe-niny vykazujÌ tÈû antiradik·lovou aktivitu5. V r·mci tÈto pr·-ce byly p¯ipraveny r˘znÈ deriv·ty 2-[2-oxo-1-(1-azacykloal-kyl)]acetanilidu, liöÌcÌ se vz·jemnÏ druhem (alkyl, alkoxyl)a polohou substituentu na benzenovÈm j·d¯e a velikostÌ lakta-movÈho kruhu (5ñ7 atom˘).

VlastnÌ syntÈza byla realizov·na p¯ev·ûnÏ p¯Ìpravou naj·d¯e substituovanÈho 2-halogenacetanilidu, kter˝m pak bylalkylov·n p¯Ìsluön˝ ω-laktam ve formÏ soli alkalickÈho kovu6.Produkty byly testov·ny in vitro na antiradik·lovou aktivitua poËÌt· se i se stanovenÌm jejich ˙Ënnosti jako nootropik,p¯ÌpadnÏ antikonvulziv.

Pr·ce byla uskuteËnÏna s podporou grantu IGA VFU Ë. 15/99/FaF.

LITERATURA

1. Dent G. W. et al.: Brain Res. 620, 7, (1993).2. Endo H. et al.: Behav. Brain Res. 83, 234 (1997).3. Nakamura J. et al.: J. Pharmacobiodyn. 14, 1 (1991).4. Sasaki et al.: J. Med. Chem. 34, 628 (1991).5. Himori N., Suzuki T., Ueno K.: J. Pharm. Pharmacol. 47,

253 (1995).6. Johnstone R. A. W., Rose M. E.: Tetrahedron 35, 2169

(1979).

P15 REAKCE KETODERIV¡TŸ LUPANOV…A E-SEKOLUPANOV… ÿADY

JAN äAREK, JIÿÕ KLINOT a IVA TIäLEROV¡

Katedra organickÈ chemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univer-zita Karlova, Albertov 2030, 128 40 Praha 2e-mail: [email protected].

V souvislosti s cytotoxickou aktivitou nÏkter˝ch lupano-v˝ch triterpenoid˘ byly v tÈto pr·ci syntetizov·ny pivaloy-loxymethyl (Pom) estery typu I z d¯Ìve1 p¯ipraven˝ch keto-kyselin. Pom-estery jsou, na rozdÌl od bÏûn˝ch alkylester˘, vefyziologickÈm prost¯edÌ snadno hydrolyzovatelnÈ nespecific-k˝mi enzymy2, coû m· pro cytotoxickou aktivitu znaËn˝ v˝-znam. Jak bylo d·le zjiötÏno, jevÌ Pom-esterov· skupina znaË-nou stabilitu v˘Ëi siln˝m oxidaËnÌm Ëinidl˘m (nap¯. oxidseleniËit˝ nebo kyselina peroxyoctov·) a kyselÈmu prost¯edÌ.Tyto vlastnosti, spolu s jejich relativnÏ snadnou p¯Ìpravou3

a popisovanou mÌrnou deprotekcÌ2, je p¯edurËujÌ k pouûitÌ jakochr·nÌcÌ skupiny.

O||

Pom = H2C-O-C-C(CH3)3

X, Y, R1, R2 = kyslÌkatÈ funkËnÌ skupiny

Obr. 1. R = H, CH2CH2CO2H, CH2(CH2)2CH2NH2

N

O R

H C3

CH3

H N2

N

R = CnH2n+1, CnH2n+1O; n = 1ñ7, m = 1ñ3

X

I

COOPom

R1

Y

X

II

O

R2

YR3

R2

X

III


745

D·le byly studov·ny produkty reakce 18-lupenov˝ch a 18,19--sekolupanov˝ch α-diketon˘, kterÈ byly p¯ipraveny d¯Ìve nÏ-kolikastupÚov˝mi postupy1,4 z 21-oxolup-18-en-3β,28-diyl-diacetatu, s diazomethanem. Takto byly zÌsk·ny E-homo-enolethery a homoepoxidy obecn˝ch vzorc˘ II a III. NÏkterÈz p¯ipraven˝ch slouËenin prok·zaly p¯i in vitro cytotoxick˝chtestech zajÌmavÈ v˝sledky.

Pr·ce byla financov·na z grant˘ GA UK Ë. 240/1999 a 190/1997.

LITERATURA

1. äarek J., Tiölerov· I., Klinot J., Sejbal J.: Chem. Listy 92,964 (1998).

2. Mata E. G., Mascaretti O. A.: Tetrahedron Lett. 29, 6893(1988).

3. Setti E. L., Mascaretti O. A.: J. Chem. Soc., Perkin Trans.1 1988, 2059.

4. äarek J., Tiölerov· I., Rejzek M., Klinotov· E., Klinot J.:SbornÌk abstrakt˘, Liblice ¥96, str. 105. Praha 1996.

P16 NMR STUDIE TRITERPENOIDNÕCH1,2-SEKODERIV¡TŸ

JAN SEJBAL, IVA TIäLEROV¡ a V¡CLAV KÿE»EK

Katedra organickÈ chemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univer-zita Karlova, Albertov 2030, 128 40 Praha 2e-mail: [email protected]

P˘sobenÌm oxidu chromovÈho na triterpenoidnÌ 3-oxo-deriv·t allobetulon vznik· 1,2-sekoderiv·t I. Ten p¯ech·zÌ p¯i

alkalickÈ hydrol˝ze (zpracov·no v silnÏ kyselÈm prost¯edÌ)n·sledovanÈ reakcÌ s diazomethanem na smÏs obou stereoi-zomer˘ slouËeniny II. Hydroxydimethylestery IIIa, IIIb bylyp¯ipraveny alkalick˝m otev¯enÌm laktonick˝ch kruh˘, neutra-lizacÌ slabou kyselinou a n·slednou methylacÌ diazomethanemz p¯Ìsluön˝ch laktonmethylester˘ IIa, IIb.

U vöech slouËenin byly pomocÌ standardnÌch NMR tech-nik (1H, 13C, DEPT, COSY, NOESY, gHSQC, gHMBC) p¯i-¯azeny vöechny sign·ly v 1H a 13C NMR spektrech a bylaurËena konfigurace v poloze 3. ZajÌmavÈ chov·nÌ z hlediskaNMR vykazujÌ oba izomery hydroxydimethylesteru III, u kte-r˝ch byla pozorov·na p¯Ìtomnost pomalu interkonvertujÌcÌchkonformer˘. KombinacÌ podrobnÈ anal˝zy namÏ¯en˝ch NMRdat (EXSY, teplotnÌ z·vislosti ñ25 ∞C aû +95 ∞C) s moleku-l·rnÌm modelov·nÌm byly zÌsk·ny informace o hlavnÌch ener-getick˝ch minimech a rodin·ch konformer˘ u slouËenin IIIai IIIb. NejvyööÌ energetick· bariera byla nalezena pro rotacivazby C(1)-C(10).

Tato pr·ce byla financov·na z grantu GA UK Ë. 190/1997 a zap¯ispÏnÌ MäMT, projekty Ë. VS 96140 a LB 98233.

P17 BIS-STEROIDNÕ PYRAZINY,JEJICH VLASTNOSTI A REAKTIVITA

IVAN »ERN›, VLADIMÕR POUZARa PAVEL DRAäAR


Byly p¯ipraveny pyrazino-bis-steroidy kondenzovanÈ p¯eskruhy A nebo D a byly studov·ny jejich reakce s ohledem nap¯Ìpravu v˝öe kondenzovan˝ch systÈm˘ (tris Ëi tetrakis pyrazi-no steroidy). Vzhledem k reaktivitÏ pyrazinovÈho j·dra nelzepro dalöÌ prodluûov·nÌ pouûÌt stejn˝ postup, kter˝ slouûÌ projejich p¯Ìpravu. V˝bÏr dalöÌch moûn˝ch metod je velmi ome-zen dÌky malÈ rozpustnosti tÏchto l·tek v organick˝ch roz-pouötedlech. Zv˝öenÌ rozpustnosti nebylo dosaûeno ani p¯isilylaci (TBDMS) p¯Ìtomn˝ch hydroxylov˝ch skupin. ProzavedenÌ dusÌkatÈho substituentu byla pouûita nitrosace amyl-nitritem1. Tato reakce je v p¯ÌpadÏ A kruhu (D-bis) neselek-tivnÌ, v p¯ÌpadÏ D kruhu (A-bis) zase vznikajÌ produkty s velmiomezenou rozpustnostÌ v organick˝ch rozpouötedlech.

Pr·ce je podporov·na grantem GA »R Ë. 203/97/0695.

LITERATURA

1. Smith H. E., Hicks A. A.: J. Org. Chem. 36, 3659 (1971).

IIb S3

IIa R3

IIIb S3

IIIa R3

I


746

P18 MOLEKUL¡RNÕ MODELOV¡NÕ STEROIDNÕCHPORFYRINŸ A CALIX[n]PYRROLŸA PREDIKCE JEJICH SPEKTER

PAVEL DRAäARa, MIKHAILO DUKHb,MAREK URBANSK›a, IVAN »ERN›a,VLADIMÕR POUZARa a VLADIMÕR M. KR¡Lb

a⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈ re-publiky, Flemingovo n·m. 2, 166 10 Praha 6, e-mail: [email protected], bVysok· ökola chemicko-technologick·, Tech-nick· 5, 166 28 Praha 6

P¯Ìprava calix[n]pyrrol˘ a porfyrin˘ substituovan˝ch v po-loh·ch meso steroidnÌmi substituenty1 proveden· v n·vaznostina srovn·nÌ reaktivity r˘zn˝ch steroidnÌch karbonylov˝chslouËenin2 umoûnila zah·jenÌ studia fyzik·lnÏ-chemick˝chvlastnostÌ tÈto novÈ skupiny slouËenin, u nichû se p¯edpokl·d·v˝znamn· komplexujÌcÌ aktivita3.

V˝poËty pomocÌ datab·zovÈho algoritmu ACD byla navr-ûena 1H NMR spektra, kter· byla v dobrÈ shodÏ se spektry na-mÏ¯en˝mi i p¯esto, ûe podobnÈ slouËeniny nemohly b˝t v data-b·zi ACD obsaûeny. ÿeöenÌ moûnÈho prostorovÈho uspo¯·-d·nÌ a prostorov˝ch vlastnostÌ bylo prov·dÏno molekul·rnÌmmodelov·nÌm, v prvÈm p¯iblÌûenÌ metodou MM2 z balÌkuCS-Chem3D. ZatÌmco meso-substituovanÈ calix[4]pyrrolytvo¯Ì trubicovitÈ molekuly porfyriny, ve shodÏ s oËek·v·nÌm,plochÈ hvÏzdice. U obou je p¯edpokl·d· v˝znamn· moûnostsebeskladby do supramolekul·rnÌch struktur mj. i vzhledemk tomu, ûe rotaËnÌ bariÈra steroidnÌho substituentu leûÌ v˝-znamnÏ pod 0,1 kcal.mol-1 [<400 J.mol-1]. Vzhledem k tomubyly navrûeny moûnÈ samoskladebnÈ suprastuktury.

Pr·ce je podporov·na grantem GA »R Ë. 203/97/0695.

LITERATURA

1. Dukh M., »ern˝ I., Urbansk˝ M., Pouzar V., Kr·l V. M.,Draöar P.: P¯ihl·öka vyn·lezu PV 3098-99 (31/8 1999).

2. Dukh M., Kr·l V. M., »ern˝ I., Pouzar V., Urbansk˝ M.,Draöar P.: SbornÌk abstrakt˘ Liblice í98, poster Ë. P27.Praha 1998.

3. Sessler J. L., Gale P. A., Genge J. W.: Chem. Eur. J. 4,1095 (1998).

P19 NOV… PÿÕSTUPY KE STANOVENÕANTIRADIK¡LOV… AKTIVITY

JOSEF DOVOLILa, LUDÃK BENEäa*,LADISLAV DEDÕKb a M¡RIA œURIäOV¡c

a⁄stav chemick˝ch lÈËiv, Farmaceutick· fakulta, Veterin·rnÌa farmaceutick· univerzita, PalackÈho 1-3, Brno 612 42,e-mail:[email protected], bKatedra automatiz·cie a mera-nia, Strojnick· fakulta, Slovensk· technick· univerzita, Bra-tislava, c⁄stav experiment·lnej farmakolÛgie, Slovensk· aka-dÈmia vied, Bratislava

V r·mci studia l·tek s potenci·lnÌmi antioxidaËnÌmi a sca-vengerov˝mi ˙Ëinky byla vypracov·na origin·lnÌ metoda pro

stanovenÌ antiradik·lovÈ aktivity tÏchto l·tek v˘Ëi hydroxy-lovÈmu radik·lu. Metoda je zaloûena na zmÏnÏ strukturyvhodnÈho barviva, a tÌm i jeho absorbance v oblasti ultrafialo-vÈho a viditelnÈho spektra po ataku hydroxylov˝m radik·lem.HydroxylovÈ radik·ly byly generov·ny ve vodnÈm prost¯edÌsystÈmem Fe2+-EDTA-H2O2-askorb·t. Za p¯Ìtomnosti vychy-t·vaËe hydroxylov˝ch radik·l˘ potom doch·zÌ ke kompeticio ïOH mezi molekulami barviva a vychyt·vaËe, coû se projevÌsnÌûenÌm intenzity zmÏn absorbance barviva. Tento pokles jepotom mÌrou ˙Ëinnosti scavengeru ïOH.

Pro ovÏ¯enÌ chov·nÌ vybranÈho barviva byly v uvedenÈmsystÈmu pouûity l·tky s d¯Ìve zjiötÏn˝m ˙Ëinkem na hydroxy-lovÈ radik·ly (stobadin, kyselina askorbov·, BM 23.0339,manitol, kreatinin fosf·t) p¯i pouûitÌ deoxyribosovÈ metody1.

Z experiment·lnÌch v˝sledk˘ vypl˝v·, ûe z jeden·cti po-uûit˝ch indik·torov˝ch barviv se nÏkterÈ vyznaËujÌ z¯etelnouinterakcÌ s hydroxylov˝m radik·lem. SignifikantnÌ zmÏnybyly vöak zjiötÏny pouze u jednoho z pouûit˝ch barviv, coû jep¯edpokladem pro vyuûitÌ origin·lnÌ metody v modelov˝chpokusech na stanovenÌ aktivity l·tek v˘Ëi ïOH v podmÌnk·chin vitro.

LITERATURA

1. Halliwell B., Gutteridge J. M. C., Aruoma O. I.: Arch.Biochem. 165, 215 (1987).

P20 STUDIUM MECHANISMUDIALKOXYKARBONYLACEFENYLGUANIDINŸ POMOCÕ KVANTOV…MECHANIKY

K. PAL¡T

Farmaceutick· fakulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho1203, 500 05 Hradec Kr·lovÈ, e-mail: [email protected]

P¯ i reakci fenylguanidin˘ s alkylchlor formiaty v slabÏalkalickÈm prost¯edÌ vznik· v dobrÈm v˝tÏûku1,2odpovÌda-jÌcÌ 1,2-disubstituovan˝ deriv·t ñ dialkyl-(1-fenyl-1,2-guani-dindikarboxylat).

P¯i studiu tÈto elektrofilnÌ substituce se nepoda¯ilo p¯ipra-vit monosubstituovan˝ deriv·t ani nebyl pozorov·n vznikjin˝ch polohov˝ch izomer˘.

CÌlem pr·ce bylo objasnit pr˘bÏh tÈto reakce za pouûitÌkvantovÏ mechanick˝ch v˝poËt˘ ñ pomocÌ vypoËÌtanÈho ro-zloûenÌ n·boj˘ na guanidinovÈ skupinÏ, lokalizace nejvyööÌhoobsazenÈho molekulovÈho orbitalu (HOMO) a energie mezi-produkt˘ vznikajÌcÌch v pr˘bÏhu reakce.

NH

C

N R

O

RO

O

O

H N2

2 Cl C

C

C

C

R

NH

N

O

O

NH2


747

Pr·ce vznikla za podpory v˝zkumn˝m z·mÏrem UK CEZ J13/98:11600001.

LITERATURA

1. LyËka A., Pal·t K. jr.: Collect. Czech. Chem. Commun.56, 1505 (1991).

2. Pal·t K. jr., »eladnÌk M., DanÏk J., Varkonda ä.: Collect.Czech. Chem. Commun. 57, 1127 (1992).

P21 SYNT…ZA NOV… SKUPINY DERIV¡TŸPYRAZOLO[4,3-d]PYRIMIDINU

LIBOR HAVLÕ»EKa a DANIELA MORAVCOV¡b

a⁄stav nukle·rnÌ medicÌny, 1. LÈka¯sk· fakulta, UniverzitaKarlova, Kate¯insk· 32, 122 08 Praha 2, b⁄stav chemie p¯Ì-rodnÌch l·tek, Vysok· ökola chemicko-technologick·, Tech-nick· 5, 128 66 Praha 6, e-mail: [email protected]

Velk˝ z·jem o syntÈzu pyrazolo[4,3-d]pyrimidinovÈhoskeletu a biologickÈ ˙Ëinky jeho deriv·t˘ vzbudil v öedes·t˝chletech objev C-nukleosidov˝ch antibiotik1, kter· inhibovalar˘st krysÌch n·dorov˝ch bunÏk.

U skupiny 7-alkyl- a 7-alkyl-3-methylsubstituovan˝ch de-riv·t˘ pyrazolo[4,3-d]pyrimidinu byla prok·z·na anticytoki-ninov· aktivita2. Anticytokininy p¯edstavujÌ ˙Ëinn˝ n·stroj kesledov·nÌ mechanismu p˘sobenÌ cytokinin˘, coû je samostat-n· skupina rostlinn˝ch hormon˘, kter· se vyznaËuje stimulaË-nÌm p˘sobenÌm na bunÏËnÈ dÏlenÌ. Naöe pr·ce se zab˝v·syntÈzou novÈ skupiny pyrazolo[4,3-d]pyrimidinov˝ch deri-v·t˘ s potenci·lnÌ anticytokininovou aktivitou. L·tky jsousubstituov·ny v poloze 3 isopropylem a v poloze 7 alkylami-noskupinou. KlÌËov˝m meziproduktem pro celou skupinu di-substituovan˝ch deriv·t˘ je 5-isopropyl-4-nitropyrazol-3-kar-boxylov· kyselina3.

LITERATURA

1. Bobek M., Farkaö J., äorm F.: Tetrahedron Lett. 23, 4611(1970).

2. Robins R. K., Holum L. B., Furcht F. W.: J. Org. Chem.21 , 833 (1956).

3. Baraldi P. G. et al: Il Farmaco 46, 1337 (1991); Chem.Abstr. 112, 95335 (1990).

P22 SYNT…ZA 2,6,8,9-TETRASUBSTITUOVAN›CHPURINŸ

JAN HANUäa a JIÿÕ MORAVECb

aIzotopov· laborato¯, ⁄EB, Akademie vÏd »eskÈ republiky,VÌdeÚsk· 1083, 142 00 Praha 4, b⁄stav chemie p¯ÌrodnÌchl·tek, Vysok· ökola chemicko-technologick·, Technick· 5, 16628 Praha 6, e-mail: [email protected]

2,6,9-TrisubstituovanÈ puriny1 p˘sobÌ jako ˙ËinnÈ inhibi-tory cyklin-dependentnÌch kinas (CDK), enzym˘, kterÈ hrajÌrozhodujÌcÌ ˙lohu p¯i dÏlenÌ eukaryontnÌch bunÏk.

V in vitro testech na vybran˝ch tk·Úov˝ch kultur·ch bylou ¯ady 2,6,9-trisubstituovan˝ch purin˘ zjiötÏno snÌûenÌ inhi-biËnÌ ˙Ëinnosti ve srovn·nÌ s enzymatick˝m (kin·zov˝m)testem. Tyto rozdÌly jsou pravdÏpodobnÏ zp˘sobeny odbour·-nÌm trisubstituovan˝ch purin˘ metabolick˝mi pochody a pro-blÈmy s jejich rozpustnostÌ a transportem do buÚky. ÿeöenÌmdruhÈho problÈmu se zab˝v· naöe pr·ce. ZavedenÌm pol·rnÌhosubstituentu do polohy 8 purinovÈho skeletu jsme sledovalizv˝öenÌ rozpustnosti p¯ipraven˝ch 2,6,8,9-tetrasubstituova-n˝ch deriv·t˘ purinu p¯i zachov·nÌ nebo i zv˝öenÌ inhibiËnÌaktivity.

Jako prekurzor˘ k syntÈze 2,6,8,9-tetrasubstituovan˝chpurin˘ bylo pouûito 2,6,9-trisubstituovan˝ch purin˘. ReakcÌs bromem v chloroformu jsme p¯ipravili jejich 8-brom deri-v·ty2, kterÈ n·sledujÌcÌ nukleofilnÌ substitucÌ poskytly cÌlovÈslouËeniny. Uveden· metoda je vhodn· k p¯ÌpravÏ vÏtöÌhomnoûstvÌ r˘zn˝ch 2,6,8,9-tetrasubstituovan˝ch purin˘.

LITERATURA

1. HavlÌËek L., Hanuö J., Vesel˝ J., Leclerc S., Meijer L.,Shaw G., Strnad M.: J. Med. Chem. 40, 408 (1997).

2. Cassidy F., Olsen R. K., Robins R. K.: J. Heterocycl.Chem. 5, 461 (1968).

P23 CHEMOPROTEKTIVNÕ AKTIVITA CHALKONŸ

RENATA KUBÕNOV¡a, DAGMAR VESEL¡a,KAMILA LUNEROV¡a, LUK¡ä KR¡LÕKb

a V¡CLAV SUCH›a

a⁄stav p¯ÌrodnÌch lÈËiv, Farmaceutick· fakulta, Veterin·rnÌa farmaceutick· univerzita, PalackÈho 1-3, 612 42 Brno, b⁄s-tav pro expertÌzy a ¯eöenÌ mimo¯·dn˝ch situacÌ, Hviezdosla-vova 29, 627 00 Brno

Chalkony jsou p¯ÌrodnÌ l·tky, kterÈ se v rostlin·ch vysky-tujÌ jako prekurzory flavonoid˘. Farmakologicky v˝zmanÈchalkony byly izolov·ny z celÈ ¯ady rostlinn˝ch druh˘, nap¯.Glycyrrhiza glabra, Myrica gale, Dracaena cinnabari a Cae-salpinia pulcherrima. U nÏkter˝ch z nich byla prok·z·naprotiz·nÏtliv·, antialergick·, protin·dorov· a antioxidaËnÌ ak-tivita.

P¯edloûen· pr·ce se zab˝v· komplexnÌm studiem vztah˘struktury r˘znÏ substituovan˝ch chalkon˘ a jejich chemopro-tektivnÌch ˙Ëink˘, mezi kterÈ zahrnujeme jednak antioxidaËnÌaktivitu, ale takÈ inhibici bioaktivaËnÌho izoenzymu cyto-chromu P4501A1 (EROD).

Bylo testov·no 12 chalkon˘, kterÈ byly zÌsk·ny jednakizolacÌ z Dracaena cinnabari a jednak syntÈzou. Izolace seprov·dÏly pomocÌ sloupcovÈ chromatografie na silikagelua polyamidu a pomocÌ semipreparativnÌ separace na HPLC.Synteticky byly chalkony p¯ipraveny kondenzacÌ vhodnÏ sub-

O

αB A

β


748

stituovan˝ch acetofenon˘ s aromatick˝mi aldehydy. Testo-v·nÌ inhibice lipoperoxidace se prov·dÏlo spektrofotomet-ricky metodou kyseliny thiobarbiturovÈ. EROD aktivita a jejÌmodulace testovan˝mi l·tkami byla mÏ¯ena p¯Ìmou fluorimet-rickou metodou za pouûitÌ ethoxyresorufinu. Z v˝sledk˘ vy-pl˝v·, ûe pro chemoprotektivnÌ aktivitu chalkon˘ je rozhodu-jÌcÌ dvojn· vazba α,β a charakter a lokalizace substituent˘ nakruhu A.

FinanËnÌ podporu poskytla IGA MZ, grant Ë. 997/1999.

P24 ENZYMOV› PÿENOS 6-ACYLOVAN…HOGLYKOSYLU

LUCIE HUä¡KOV¡a, JANA DVOÿ¡KOV¡a*,SERGIO RIVAb, ZDENKA HU“KOV¡a

a VLADIMÕR KÿENa

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd »eskÈ republiky, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha 4,»esk· republika, e-mail: [email protected], bCNR, Ist.di Biocatalisi e Riconoscimento Molecolare, Via Mario Bi-anco, 9, 20133 Milano, It·lie

Glykosidy,kterÈ jsou d˘leûitÈ informaËnÌ medi·tory v imu-nitnÌch reakcÌch, jsou p¯edmÏtem z·jmu glykobiologie a tÈûfarmakologie. Studie z·vislostÌ funkce sacharid˘ na jejichstruktu¯e vyûadujÌ st·le novÈ, modifikovanÈ glykosidy s vel-kou strukturnÌ diversitou.

Deriv·t chitobiosy IV byl p¯ipraven enzymovou transgly-kosylacÌ 6-O-acetyl-GlcNAc z II na III za katal˝zy β-N-ace-tyl hexosaminidasou z Penicilium brasilianum. Modifikova-n˝ donor glykosylu II byl p¯ipraven enzymovou acetylacÌ I,katalyzovanou lipasou (Candida antarctica) ve smÏsi Py/Me2CO.⁄spÏön˝ enzymov˝ p¯enos modifikovanÈho glykosy-lu umoûÚuje inkorporovat substituËnÌ skupinu do molekuly jiûna ˙rovni donoru glykosylu a v˝znamnÏ tak rozöi¯uje moûnos-ti vyuûitÌ glykosidas p¯i p¯ÌpravÏ modifikovan˝ch sacharid˘.

Toto je prvnÌ dokumentovan˝ p¯Ìpad enzymovÈho ötÏpenÌa p¯enosu 6-acetylovanÈho glykosylu.

Podporov·no GA »R, grant Ë. 303/99/1382.

P25 CHEMOENZYMATICK¡ SYNT…ZAIMUNOAKTIVNÕCH AMINOCUKRŸ

EVA RAJNOCHOV¡a, JANA DVOÿ¡KOV¡a,PETR SEDMERAa, KAREL BEZOUäKAb,PAVEL KRISTa a VLADIMÕR KÿENa

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd »eskÈ republiky, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha 4,e-mail: [email protected], b⁄stav biochemie, P¯Ìro-dovÏdeck· fakulta, Univerzita Karlova, Hlavova 8, 128 43Praha 2

Protein NKR-P1 je aktivaËnÌm receptorem krysÌch NKbunÏk, vykazujÌcÌch protin·dorovou aktivitu. Vazbou ligand˘na uveden˝ receptor jsou NK buÚky aktivov·ny, p¯iËemûjejich aktivita z·visÌ na sÌle vazby ligandu k receptoru.

S cÌlem syntetizovat ligand s vysokou vazebnou aktivitouk NKR-P1 proteinu byla p¯ipravena ¯ada aminocukr˘ a tes-tov·na jejich afinita k aktivaËnÌmu receptoru. β-N-Acetyl-hexosaminidasa z Aspergillus oryzae byla pouûita k p¯enosuGlcNAc (z pNP-GlcNAc jako donoru) na volnou manosuza vzniku dvou hlavnÌch produkt˘: GlcNAcβ(1→3)Mana GlcNAcβ(1→1)Man. Disacharid GlcNAcβ(1→4)ManNAcbyl p¯ipraven z chitobiosy reakcÌ podle Lobry de Bruyna-Al-berda van Ekesteina s pouûitÌm Ca(OH)2 jako katalyz·toru.Stejn˝m zp˘sobem byl epimerizov·n GlcNAc na ManNAca GalNAc na TalNAc.

ImunologickÈ testy prok·zaly desetkr·t vyööÌ afinitu digy-kosidu GlcNAcβ(1→4)ManNAc k NKR-P1 proteinu neûvykazuje chitobiosa. Z testovan˝ch monosacharid˘ se uk·zalb˝t nejlepöÌm ligandem ManNAc.

IV

HO

NHAc β- -acetylhexosaminidasaNII

( )C. antarctica

pyridin/aceton, 37 °C

HO

HO

O

CH COOCH:CH3 2

III

lipasaOC H NO

6 4 2p

NHAcI

HO

AcO

HOHO

OOC H NO

6 4 2p

HO

HO

O

NHAc

OH

( )Penicilium brasilianum

HOHO HO

HO

OHO

OO

AcO

NHAc NHAc

MaIlvain pufr pH 5,5, 37 °C


749

Tento v˝zkum byl podporov·n GA »R, g. Ë. 303/99/1382a nadacÌ Volkswagenu.

P26 ENZYMOV¡ EXTENZE CHITOOLIGOMERŸ

JANA DVOÿ¡KOV¡a, DIRK SCHMIDTb,ZDENKA HU“KOV¡a, JOACHIM THIEMb

a VLADIMÕR KÿENa

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd »eskÈ republiky, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha 4,e-mail: [email protected], bInstitut fur OrganischeChemie, Universitat Hamburg, Martin-Luther-King-Platz 6,D-201 46 Hamburg, SRN

Chitooligomery (chitobiosa ñ chitohexaosa) se dÌky sv˝mbiologick˝m aktivit·m (jako nap¯. antibakteri·lnÌ, imunosti-mulaËnÌ) st·vajÌ velmi û·dan˝mi v medicÌnÏ a fytopatologii.Obvykle jsou zÌsk·v·ny chemickou nebo enzymovou hy-drol˝zou chitinu, eventuelnÏ chitosanu. HydrolytickÈ metodyvöak vedou ve vÏtöinÏ p¯Ìpad˘ k niûöÌm chitooligomer˘m(chitobiosa ñ chitopentaosa), zatÌmco v˝tÏûÏk vyööÌch oligo-mer˘ (chitohexaosa a chitoheptaosa) vykazujÌcÌch protin·-dorovou aktivitu1 a spouötÏjÌcÌch u rostlin obrann˝ mecha-nismus proti plÌsÚov˝m patogen˘m2 je velmi nÌzk˝ nebo do-konce nulov˝.

TransglykosylaËnÌ aktivita plÌsÚovÈ β-N-acetyl hexosami-nidasy (Aspergillus oryzae) byla ˙spÏönÏ vyuûita k syntÈzepoûadovan˝ch vyööÌch chitooligomer˘ ze smÏsi niûöÌch chi-tooligosacharid˘ (p¯ipravenÈ kyselou hydrol˝zou chitinu). ÿÌ-zen· enzymov· extenze chitooligosacharid˘ katalyzovan· β--N-acetyl hexosaminidasou je elegantnÌ a relativnÏ jedno-duch· metoda p¯Ìpravy vyööÌch chitooligomer˘ aplikovan˝chv medicÌnÏ.

Podporov·no GA »R, g. Ë. 303/99/1382 a nadacÌ Volkswagenu.

LITERATURA

1. Suzuki K., Mikami K., Okawa Y., Tokoro S., Suzuki S.,Suzuki M.: Carbohydr. Res. 151, 403 (1986).

2. Roby D., Gadelle A., Toppan A.: Biochim. Biophys. Res.Commun. 143, 885 (1987).

P27 BIOTRANSFORMACE NITRILŸV PÿÕTOMNOSTI ORGANICK›CHROZPOUäTÃDEL

LUDMILA MARTÕNKOV¡ a IRENA PÿEPECHALOV¡

Laborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, AkademievÏd »eskÈ republiky, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha 4, e-mail:[email protected]

Jednof·zovÈ a dvouf·zovÈ systÈmy obsahujÌcÌ organick·rozpouötÏdla se Ëasto uûÌvajÌ jako prost¯edÌ enzymov˝ch re-akcÌ katalyzovan˝ch esterasami a lipasami1. V menöÌ mÌ¯e byla

tato reakËnÌ media zkouöena pro enzymy transformujÌcÌ nitrily2.Nitrilhydratasa z Rhodococcusequi A4 byla aktivnÌ v 5ñ98 %

n-hexanu, n-heptanu, 2,2,4-trimethylpentanu (isooktanu), n--hexadekanu, 2,6,10,14-tetramethylpentadekanu (pristanu) a di-isopropyl etheru a 5ñ10 % tert-butyl methyl etheru. V 5 % roz-pouötÏdlech se aktivita nitrilhydratasy pohybovala mezi 50a 95 % kontroly. V 98 % hexanu, heptanu, isooktanu nebo pri-stanu si nitrilhydratasa zachovala 3ñ4 % kontrolnÌ aktivity.V rozpouötÏdlech mÌsÌteln˝ch s vodou byla nitrilhydratasa do-stateËnÏ aktivnÌ (>20 % kontroly) p¯i niûöÌch podÌlech organic-kÈho rozpouötÏdla, nap¯. 20 % methanolu nebo ethanolu, 5 %dimethylsulfoxidu, N,N-dimethylformamidu a 2-propanolu.

n-Hexan, n-heptan, isooktan, n-hexadekan, pristan a me-thanol mÏly v mnoûstvÌ 5 % vliv na enantioselektivitu kon-verze (R,S)-2-(6-methoxynafthyl)propionitrilu na p¯Ìsluön˝ S--amid, kter˝ je prekursorem farmaceuticky d˘leûitÈho S-na-proxenu. Hodnota E reakce se p¯Ìdavkem tÏchto rozpouötÏdelzv˝öila z 15 (ve vodnÈm prost¯edÌ) na 22ñ41.

Tento projekt byl financov·n GA AV »R, Ë. A4020802.

LITERATURA

1. Carrea G., Gianluca O., Riva S.: TIBTECH 13, 63 (1995).2. Layh N., Willetts A.: Biotechnol. Lett. 20, 329 (1998).

P28 BIOTRANSFORMACE 2-A 3-HYDROXYNITRILŸ NITRILHYDRATASOURHODOCOCCUS EQUI A4

M¡RIA OVESN¡a, LUDMILA MARTÕNKOV¡a,ELEN RAABEb, JOSEPH BARDAKJIb,NORBERT KLEMPIERb, HELFRIED GRIENGLb,R. LIZc, A. M. TESTERAc, VINCENTE GOTORc,PETR SEDMERAa, TEREZA FELLEROV¡a,IRENA PÿEPECHALOV¡a a VLADIMÕR JIRKŸd

aMikrobiologick˝ ˙stav, Akademie vÏd »eskÈ republiky, 142 20Praha 4, e-mail: [email protected], bInstitut f¸r Organi-sche Chemie, Technische Universit‰t Graz, A-8010 Graz,Rakousko, cUniversidad Oviedo, E-33071 Oviedo, äpanÏlsko,d⁄stav kvasnÈ chemie a bioinûen˝rstvÌ, Vysok· ökola che-micko-technologick·, 166 28 Praha 6

Hydroxynitrily jsou prekurzory syntÈz biologicky ˙Ëin-n˝ch l·tek, jako nap¯. inhibitor˘ proteas a inhibitor˘ syntÈzycholesterolu. Tyto nitrily jsou Ëasto nestabilnÌ, jejich izomerypodlÈhajÌ racemizaci, proto jsou d˘leûitÈ metody biotransfor-mace tÏchto substr·t˘ za mÌrn˝ch podmÌnek.

V tÈto pr·ci byla studov·na substr·tov· specificita nitril-hydratasy z Rhodococcus equi A4 v˘Ëi r˘zn˝m 2- a 3-hy-droxynitril˘m. Z kyanhydrin˘ 4-methylbenzaldehydu, 3-fe-noxybenzaldehydu, 2-chlorobenzaldehydu a krotonaldehydu,2-hydroxy-4-fenylbutyronitrilu, 3-fenyl-3-hydroxypropio-ni-trilu, 3-(2-furyl)-3-hydroxypropionitrilu a 3-hydroxy-4,4-di-methylvaleronitrilu byly enzymem p¯ipraveny p¯ÌsluönÈ ami-dy. EsterifikovanÈ hydroxynitrily ñ 2-O-acetyl-2-(2-furyl)ace-tonitril a methyl 3-O-benzoyl-4-kyanobutano·t ñ byly takÈsubstr·ty nitrilhydratasy.


750

Imobilizovan˝ biokatalyz·tor s nitrilhydratasovou akti-vitou byl p¯ipraven zesÌùov·nÌm bunÏk R. equi A4 glutaralde-hydem v p¯Ìtomnosti polyethyleniminu.

Tento projekt byl financov·n GA AV »R, Ë. A4020802.

P29 CHEMOENZYMATICK¡ OXIDACEGLYKOSIDŸ ñ CESTY K NOV›MIMUNOAKTIVNÕM SLOU»ENIN¡M

JANA RAUVOLFOV¡a, MARTINA MACKOV¡b,PETR SEDMERAa, KAREL BEZOUäKAa,PETR HALADAa a VLADIMÕR KÿENa

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd »eskÈ republiky, 142 20 Praha 4, b⁄stav biochemiea mikrobiologie, Vysok· ökola chemicko-technologick·, Tech-nick· 5, 162 00 Praha 6

NK buÚky (natural killers ñ p¯irozenÌ zabijeËi) pat¯Ì doskupiny lymfocyt˘, kterÈ jsou schopny rychle zabÌjet nÏkterÈn·dorovÈ buÚky. Na svÈm povrchu majÌ aktivaËnÌ a inhibiËnÌreceptory. Jeden z nejv˝znamnÏjöÌch aktivaËnÌch receptor˘NK bunÏk je NKR ñ P1 protein, kter˝ pat¯Ì k C-typu zvÌ¯ecÌchlektin˘, kterÈ po vazbÏ na cukernÈ ligandy aktivujÌ NK buÚky,zvl·ötÏ jejich protin·dorovou aktivitu.

Aminocukry pNP-α,β-GalNAc a pNP-α,β-Gal, majÌ do-stateËnou afinita k receptoru NKR-P1. Galaktosooxidasa (GAO)z Dactylium dendroides byla pouûita k selektivnÌ enzymovÈoxidaci prim·rnÌ hydroxylovÈ skupiny p¯Ìsluön˝ch amino-cukr˘ na aldehydovou skupinu v pozici C-6 (I). Produkty tÈtooxidace byly detegov·ny metodou tenkovrstevnÈ chromato-grafie na silikagelu (TLC) a identifikov·ny NMR 13C a 1Ha MALDI TOF MS a n·slednÏ modifikov·ny k dalöÌmu zn·-sobenÌ jejich ˙Ëinku k receptor˘m NK bunÏk.

Modifikace tÏchto produkt˘ byly uskuteËnÏny pomocÌnejr˘znÏjöÌch chemick˝ch reakcÌ (I, II a III). SelektivnÌ che-mickou oxidacÌ aldehydovÈ skupiny v pozici C-6 bromovouvodou (II) byla do molekul tÏchto sacharid˘ zavedena nabit·skupina (karboxylov·). Reakce s prim·rnÌmi aminy Ëi konju-gaËnÌ reakce s dalöÌmi cukern˝mi deriv·ty vedly ke vznikuSchiffov˝ch b·zÌ (IV) resp. r˘znÏ modifikovan˝ch disacharid˘(III).

Tento v˝zkum byl podporov·n GA »R, g. Ë. 303/99/1382a nadacÌ Volkswagenu.

P30 DENDRIMERY N¡MELOV›CH ALKALOIDŸ

JAN TRNKAa, PETR SEDMERAa, PETR HALADAa,V. PÿIKRYLOV¡a, ALEXANDR JEGOROVb

a VLADIMÕR KÿENa

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd »eskÈ republiky, 142 20 Praha 4, bGalena a.s., Bra-niöovsk· 31, 370 05 »eskÈ BudÏjovice

N·melovÈ alkaloidy pokr˝vajÌ öirokÈ pole terapeutick˝chaplikacÌ, nap¯. lÈËba migrÈn, poporodnÌho krv·cenÌ, hyper-tenze, obÏhov˝ch nedostateËnostÌ, hyperprolaktinemie, acro-

IV

II

O2

III

H O2 2

I

I


751

megalie a parkinsonismu. Ned·vno byly objeveny i v˝znamnÈimunomodulaËnÌ ˙Ëinky. ⁄Ëinky tÏchto alkaloid˘ jsou zpro-st¯edkov·ny p¯edevöÌm p¯es serotoninovÈ, dopaminovÈ a ad-renergnÌ receptory na r˘zn˝ch tk·nÌch. MultivalentnÌ ˙ËinkyobecnÏ zlepöujÌ vazbu r˘zn˝ch ligand˘ na povrchovÈ recep-tory a fin·lnÌ efekt je Ëasto multiplikativnÌ a ne aditivnÌ.

Pro multivalentnÌ prezentaci byly p¯ipraveny dimery ag-roklavinu (I) a terguridu p¯es alifatickÈ a aromatickÈ spacerysubstitucÌ na N-1 ergolinovÈho skeletu. D·le byly p¯ipravenytrimery a tetramery terguridu na aromatick˝ch spacerech a naskeletu pentaerytritu. KoneËnÏ byl p¯ipraven i hexamer tergu-ridu (II).

Pro dalöÌ konjugaci na polyhydroxy- a polyaminospacery(nap¯. Straburst, calixareny aj.). byly p¯ipraveny deriv·ty ter-guridu, pergolidu a pyroklavinu s reaktivnÌmi spacery (-Br,-COOH, -NH2 aj.).

DÏkujeme za podporu GA AV »R, grant Ë. A4020901 a BritishRoyal Society of Chemistry (V.K.), d·le dÏkujeme prof. I. Sti-borovi (VäCHT, Praha) za laskavÈ poskytnutÌ nÏkter˝ch aro-matick˝ch spacer˘.

P31 STUDIUM PÿÕPRAVY(2R,3S,5R)-2-(2,4-DIFLUOR-5-METHYLFENYL)--5-HYDROXYMETHYLPYRROLIDIN-3-OLUJAKO POTENCI¡LNÕHO VIROSTATIKA

LADISLAV KNIEéOa*, ANNA LUXOV¡a

a HANA DVOÿ¡KOV¡b

a⁄stav chemie p¯ÌrodnÌch l·tek, bLaborato¯ NMR, Vysok·ökola chemicko-technologick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6,e-mail: [email protected]

Ned·vno bylo publikov·no sdÏlenÌ, ûe aromatick· difluor-toluenov· slouËenina I se m˘ûe p¯i enzymatickÈ syntÈze DNAzabudovat do polynukleotidovÈho ¯etÏzce namÌsto thymidinu,se kter˝m je izosternÌ1. Tato skuteËnost n·s vedla k rozhodnutÌsyntetizovat l·tku II, u kterÈ je jednak moûno oËek·v·t po-dobnÈ vlastnosti a navÌc p¯Ìtomnost dusÌkovÈho atomu, na-hrazujÌcÌho atom kyslÌku by mohla b˝t p˘vodcem dalöÌchbiologick˝ch ˙Ëink˘, nap¯. inhibice glykosidas a pod.

Pro poË·teËnÌ studie sme zvolili modelovou reakci vych·-zejÌcÌ z L-serinu a postupnou v˝stavbou dalöÌch chir·lnÌch

II

III

H C3

HOO

H C3

F

N

OH

HO

OH

F

F

F H

IVIII

OH

O

N

H

O

OH

O

NHO


752

center jsme zam˝öleli dospÏt k fin·lnÌ modelovÈ struktu¯e III.Dosud zÌskanÈ v˝sledky jsou p¯edmÏtem tohoto sdÏlenÌ.

Z L-serinu jsme zn·m˝m postupem p¯ipravili chr·nÏn˝aldehyd IV, kter˝ Wittigovou reakcÌ s fenylkarbonylmethylen-trifenylfosforanem poskytl p¯Ìsluön˝ substituovan˝ oxadien.éel p˘vodnÏ zam˝ölen· v˝stavba dalöÌho centra chirality s po-ûadovanou konfiguracÌ pomocÌ Michaelovy adice benzylalko-hol·tu na zÌskan˝ oxadien nebyla ˙spÏön·, protoûe reakceneprobÌhala s uspokojivou stereoselektivitou. Proto jsme totocentrum chirality vybudovali pomocÌ aldolovÈ reakce litnÈhoenol·tu acetofenonu s aldehydem IV, kter· je ¯Ìzen· Felki-nov˝m-Ahnov˝m pravidlem a poskytnuje p¯ev·ûnÈ poûado-van˝ anti-diastereoizomer. V naöem p¯ÌpadÏ jsme zÌskali smÏsdvou diastereoizomernÌch alkohol˘ v pomÏru 4:1, kterÈ sloup-covou chromatografiÌ nebylo moûno rozdÏlit. Tuto smÏs jsmerozdÏlili po silylaci pomocÌ terc.-butyldimethylsilylchloridua zÌskali tak Ëist˝ diastereoizomer s poûadovanou konfiguracÌ.Pro dalöÌ reakËnÌ stupnÏ se vöak tato silylov· chr·nÌcÌ skupinauk·zala jako nevhodn·, protoûe p¯i pokusech o kysele kata-lyzovanÈ odstranÏnÌ isopropylidenovÈ a N-Boc chr·nÌcÌ sku-piny doch·zelo i k odstranÏnÌ silylovÈ skupiny a tÌm i k dalöÌmneû·doucÌm reakcÌm. Pro ˙spÏönÈ dokonËenÌ syntÈzy budeproto nutnÈ pouûÌt jinou chr·nÌcÌ skupinu, stabilnÏjöÌ v ky-selÈm prost¯edÌ. Fin·lnÌ cyklizaci jsme zatÌm uskuteËnili s jed-noduööÌ modelovou l·tkou, ËÌmû se potvrdila sch˘dnost navr-hovanÈho syntetickÈho postupu.

LITERATURA

1. Moran S., Ren R. X. F.,Rumney S., Kool E. T. : J. Am.Chem. Soc. 119, 2056 (1997).

P32 FUNG¡LNÕ α-GALAKTOSIDASY ñ SYNT…ZAGLYKOSIDŸ ZA POUéITÕ SELEKTIVNÃCHR¡NÃN›CH AKCEPTORŸ

LENKA WEIGNEROV¡a, MONIKA CASALIb,ZDENKA HU“KOV¡a, PETR SEDMERAa,PETR HALADAa, SERGIO RIVAb a VLADIMÕR KÿENa*

aLaborato¯ biotransformacÌ, Mikrobiologick˝ ˙stav, Akade-mie vÏd ËeskÈ republikuy, VÌdeÚsk· 1083, 142 20 Praha,e-mail: [email protected]. bIstituto di Biocatalisi e Ricono-scimento Molecolare, CNR, Via Mario Bianco 9, 201 31Milano, Italy, e-mail: [email protected]

p-Nitrofenyl-α-D-galaktopyranosid byl pouûit jako donora souËasnÏ akceptor pro testov·nÌ regioselektivity fung·lnÌchextracelul·rnÌch α-D-galaktosidas z r˘zn˝ch zdroj˘ (testov·novÌce neû 20 enzym˘, nap¯. z plÌsnÌ Aspergillus, Talaromyces,Penicilium). Izomery p-nitrofenyl-α-D-galaktobiosy α(1-6),α(1-3) a α(1-2)byly izolov·nyaspektr·lnÏcharakterizov·ny. P¯ip¯ÌpravÏ isoglobotriosy (IIa) enzymovou α-galaktosylacÌ lak-tosy (I) doch·zÌ k substituci 6í-OH. Pro zamezenÌ tÈto vedlejöÌreakce byla jako akceptorgalaktosy pouûita selektivnÏacylovan·laktosa (Ibñd) (N-proteasa, B. subtilis). Z testovan˝ch enzym˘pouze α-D-galaktosidasy z A. parasiticus, A. terreus, A. flavi-pes a T. flavus akceptovaly (Ibñd), produktem byly odpovÌda-jÌcÌ acylderiv·ty isoglobotriaosy (IIbñd) ve v˝tÏûku 20ñ30 %.

Tento projekt byl podporov·n grantem Ë. 303/99/138 GA »Ra EC FAIR 96-1048 (Enzymatic lactose valorization).

P33 VYUéITÕ5-HYDROXY-25,26,27,28-TETRAPROPOXY-CALIX[4]ARENU K SYNT…ZEPOLYCALIX[4]ARENOV›CH MAKROCYKLŸ

JAN BUDKA, PAVEL LHOT¡K a IVAN STIBOR

⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technologic-k·, Technick· 5, 166 28 Praha 6, e-mail: [email protected]

Calixareny jsou makrocyklickÈ oligokondenz·ty p-substi-tuovan˝ch fenol˘ a formaldehydu, kterÈ lze snadno p¯ipravita vhodnou substitucÌ na hydroxylovÈ skupinÏ nebo na aro-matickÈm kruhu p¯emÏnit na deriv·ty, kterÈ mohou b˝t po-uûity pro svÈ specifickÈ vlastnosti jednak p¯Ìmo a jednak jakointermedi·ty pro dalöÌ syntÈzy1,2.

SchÈma 1. i N-proteasa (B. subtilis, Amano), DMF, 45 ∞C, 48 hod.,ii α-D-galaktosidasa (Talaromyces flavus), citr·t-fosf·tov˝ pufr (50 mM,pH 5,5), 37 ∞C, 5 hod.

I

IIañd

i

Ibñd

ii abcd

IñIII


753

VlastnÌ metodou p¯ipraven˝ 5-hydroxy-25,26,27,28-tetra-propoxycalix[4]aren byl vyuûit pro syntÈzu nÏkolika polyca-lix[4]arenov˝ch makrocykl˘ obsahujÌcÌch dvÏ (I, A = o-feny-len; II, A = m-fenylen; III, A = p-fenylen), t¯i (IV), p¯ÌpadnÏöest (V) tetrapropoxycalix[4]arenov˝ch kavit v cone konfor-maci ukotven˝ch pomocÌ oxymethylenov˝ch m˘stk˘ na cen-tr·lnÌm benzenovÈm j·d¯e3, zaloûenou na alkylaËnÌ reakcis vhodn˝m brommethylov˝m substr·tem4.

PomocÌ 1H-NMR spektroskopie byly sledov·ny komplexaË-nÌ schopnosti deriv·t˘ IñVI v˘Ëi vybran˝m amoniov˝m solÌma konformaËnÌ mobilita syntetizovan˝ch slouËenin za nÌzk˝chteplot. V˝sledky mÏ¯enÌ jsou v pr·ci obsaûeny a diskutov·ny.

LITERATURA

1. Calixarenes, Monografs in Supramolecular Chemistry(Gutsche C. D., Stoddart F. J., ed.). RSC, Cambridge 1989.

2. Calixarenes: A Versatile Class of Macrocyclic Com-pounds (Vincens J., Boehmer V., ed.). Kluwer Academic,Dordrecht 1991.

3. Budka J.; DudiË M.; Lhot·k P.; Stibor I.: Tetrahedron,v tisku 1999.

4. Z·vada J., P·nkov· M., Hol˝ P., Tich˝ M.: Synthesis1994, 1132.

P34 P-CHIR¡LNÕ1-BUTYLFENYLFOSFINO-1í-OXAZOLINYL-FERROCENY ñ NOV› TYPFOSFINOOXAZOLINOV›CH LIGANDŸPRO ENANTIOSELEKTIVNÕ REAKCEKATALYZOVAN… PÿECHODN›MI KOVY

DUäAN DRAHO“OVSK›a, PETR äTÃPNI»KAb

a DALIMIL DVOÿ¡Ka*

a⁄stav organickÈ chemie, Vysok· ökola chemicko-technolo-gick·, Technick· 5, 166 28 Praha 6, bKatedra anorganickÈchemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univerzita Karlova, Albertov2030, 128 40 Praha 2

Ned·vno jsme vypracovali1 novou syntÈzu chir·lnÌch 1--difenylfosfino-1í-oxazolinylferrocenov˝ch ligand˘ (I), kter·

vych·zÌ z 1í-(difenylfosfino)ferrocen karboxylovÈ kyseliny.V tÏchto l·tk·ch je zdrojem chirality oxazolinov˝ kruh. Stej-nou metodu vych·zejÌcÌ z racemickÈ 1í-(butylfenylfosfino)-ferrrocen karboxylovÈ kyseliny (II) jsme vyuûili k p¯ÌpravÏ1-(butylfenylfosfino)-1í-oxazolinylferrrocenu (III) , kter˝ bylvzhledem k R-konfiguraci chir·lnÌho centra na oxazolinu zÌs-k·n jako nedÏliteln· smÏs epimer˘ s opaËnou konfiguracÌ naatomu fosforu. Tyto epimery se poda¯ilo chromatografickyrozdÏlit ve formÏ komplex˘ s boranem. UvolnÏnÌm z borano-vÈho komplexu byly zÌsk·ny ËistÈ epimernÌ fosfinooxazoliny(III) , kterÈ vykazujÌ zajÌmavÈ v˝sledky p¯i Pd-katalyzovanÈallylovÈ substituci.

LITERATURA

1. DrahoÚovsk˝ D., ätÏpniËka P., Dvo¯·k D.: Chem. Listy92, 945 (1998).

P35 SYNT…ZA NOV›CH BIS(PERAZACROWNŸ)DVOUBODOVÃ KOTVEN›CH K RIGIDNÕDURENOV… PLATFORMÃ

JANA HODA»OV¡, MARTIN CHADIMa JIÿÕ Z¡VADA

⁄stav organickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈrepubliky, Flemingovo n·m. 2, 166 10, Praha 6e-mail: [email protected]

Bis(perazacrowny) na sebe v poslednÌ dobÏ poutajÌ znaË-nou pozornost, zejmÈna dÌky prok·zanÈ katalytickÈ schop-nosti hydrol˝zy fosfoester˘ vËetnÏ RNA1 a anti-HIV aktivitÏ2.NaöÌm z·mÏrem je p¯ipravit analoga tÏchto ditopick˝ch li-gand˘, jejichû jednotlivÈ vÏtve jsou dvoubodovÏ kotveny k ri-gidnÌ durenovÈ platformÏ.

TradiËnÌ syntetickÈ postupy zaloûenÈ na alkylaci perto-sylovan˝ch line·rnÌch polyamin˘ 1,2,4,5-tetrakis(bromome-thyl)benzenem p¯ednostnÏ vedou, jak jsme ned·vno zjistili3,

V

II IIII R = Ph; i-Pr; t-Bu

I

III R = HII R = Me, n = 1,2


754

k meta-p¯emostÏn˝m struktur·m (I). K vynucenÌ ortho-ane-lace jsme proto navrhli analogickou alkylaci tricyklick˝chaminal˘ (II, III) vznikajÌcÌch kondensacÌ line·rnÌch tetraamin˘s diacetylem4 (R = Me) nebo glyoxalem5 (R = H). Centr·lnÌdvouuhlÌkat˝ segment tÏchto aminal˘ v reakci p˘sobÌ jakokovalentnÌ templ·t dirigujÌcÌ postupnou dvoubodovou anelacidvou molekul aminalu k durenovÈ platformÏ v˝luËnÏ v ortho--poloze. Po n·slednÈ deprotekci vznikajÌcÌch nonacyklick˝chprodukt˘ tÈto alkylace jsou cÌlenÈ bis(perazacrowny) (IV)izolov·ny ve formÏ solÌ.

LITERATURA

1. Williams N. H., Takasaki B., Wall M., Chin J.: Acc.Chem. Res. 32, 485 (1999).

2. De Clercq E.: J. Med. Chem. 38, 2491 (1995).3. HodaËov· J., Z·vada J., Junk P. C.: Collect. Czech.

Chem. Commun., zasl·no do tisku.4. HervÈ G., Bernard H., Le Bris N., Yaouanc J.-J., Handel

H.,Toupet L.: Tetrahedron Lett. 39, 6861 (1998).5. JaüwiÒski J., KoliÒski R. A.: Tetrahedron Lett. 22, 1711

(1981).

P36 ANTIALG¡LNÕ 5-NITRO-A 5-FLUORSALICYLANILIDY

LENKA KUBICOV¡a, KATARÕNA KR¡ºOV¡b,KATARÕNA KISSOV¡b, JANA HLADŸVKOV¡a

a KAREL WAISSERa

aKatedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick·fakulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05 Hra-dec Kr·lovÈ, e-mail: [email protected], bChemick˝ ˙stav,PrÌrodovedeck· fakulta, Univerzita KomenskÈho, Mlynsk·dolina, 842 15 Bratislava, e-mail: [email protected]

V z·vislosti na substituci mohou salicylanilidy vykazovatöirokÈ spektrum biologick˝ch aktivit1. R˘znÏ substituovanÈ5-nitro- (I) a 5-fluorsalicylanilidy (II) (R = 5-NO2; 5-F; Rí = H;4í-CH3; 4í-Br; 4í-OCH3; 4í-Cl; 3í,4í-Cl2; 3í-Cl; 3í-NO2; 3í-F;4í-F) byly p¯ipraveny zah¯Ìv·nÌm kyseliny 5-nitro- nebo 5--fluorsalicylovÈ s p¯Ìsluön˝m anilinem a PCl3 v chlorbenzenu.

Vliv I a II na inhibici produkce chlorofylu byl studov·n vestaticky kultivovan˝ch alg·lnÌch suspenzÌch Chlorella vulga-ris (96 h, svÏteln˝ reûim 16 h svÏtlo/8 h tma, pH 7,2, koncen-trace chlorofylu na zaË·tku pokusu: 0,5 mg.dm-3)2. StudovanÈl·tky inhibovaly produkci chlorofylu v alg·lnÌ suspenzi, hod-noty poloviËnÌ inhibiËnÌ koncentrace (IC50) se v sÈrii I pohy-bovaly v rozmezÌ od 8,7 (Rí = 3í,4í-Cl2) do 150,8 µmol.dm-3

(Rí = 4í-OCH3) a v sÈrii II od 8,7 (Rí = 4í-Cl) do 178,3µmol.dm-3 (Rí = 4í-OCH3). InhibiËnÌ aktivita studovan˝chslouËenin v˝znamnÏ z·visela na hydrofobnÌm parametru π-

a HammettovÏ konstantÏ σ substituentu Rí. Vztah struktu-rañaktivita lze vyj·d¯it regresnÌmi rovnicemi:

5-nitrosalicylanilidy

log(1/IC50) = 4,008(±0,064) + 0,294(±0,053)(π-)2 ñ

ñ 0,188(±0,199)σ

r = 0,916; s = 0,158; F = 18,2; n = 10

5-fluorsalicylanilidy

log(1/IC50) = 4,540(±0,097) ñ 0,170(±0,075)(π-)2 +

ñ 2,504(±0,440)s ñ 2,935(±0,775)σ2

r = 0,920; s = 0,224; F = 11,04; n = 10

V˝sledky antialg·lnÌ aktivity I jsou v souladu s v˝sledkyzÌskan˝mi p¯i studiu inhibice fotosyntetickÈho p¯enosu elek-tronu v chloroplastech öpen·tu3, kter· je vyvol·na interakcÌsalicylanilid˘ s intermedi·tem D+, tj. s tyrosinov˝m radik·lemna 161. pozici v proteinu D2, lokalizovanÈm na donorovÈstranÏ fotosystÈmu 2 (cit.4).

Pr·ce byla podporov·na granty 203/99/0030 GA »R a 1/4013/97 VEGA Mä SR.

LITERATURA

1. Kubicov· L., Waisser K.: Cesk. Farm. 41, 208 (1992).2. Kr·æov· K., äeröeÚ F., MelnÌk M.: J. Trace Microprobe

Tech. 16, 491 (1998).3. Kubicov· L., Kr·æov· K., Hlad˘vkov· J., Waisser K.:

Chem. Listy 92, 969 (1998).4. Gregor J., Kubicov· L., Kr·æov· K., äeröeÚ F., Hlad˘v-

kov· J., Waisser K.: SbornÌk abstrakt˘: XXIII. konferenceorganick˝ch chemik˘, P09. 7.ñ10.9.1998 Litomyöl.

P37 SALICYLANILIDY A ANTHRANILANILIDYJAKO POTENCI¡LNÕ ANTIMYKOTIKA

LENKA KUBICOV¡a, HYNEK DOST¡La,JANA HLADŸVKOV¡a, KAREL WAISSERa

a VLADIMÕR BUCHTAb

aKatedra anorganickÈ a organickÈ chemie, bKatedra biologic-k˝ch a lÈka¯sk˝ch vÏd, Farmaceutick· fakulta, UniverzitaKarlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05 Hradec Kr·lovÈ, e-mail:[email protected]

Salicylanilidy, zejmÈna p¯i substituci halogeny, mohouvykazovat v˝znamnou antifung·lnÌ aktivitu1. V r·mci sys-tematickÈho v˝zkumu jejich analog jsme studovali antimyko-tick˝ ˙Ëinek salicylanilid˘ a anthranilanilid˘ v˘Ëi nÏkter˝mkmen˘m potenci·lnÏ patogennÌch hub.

Salicylanilidy (I) byly p¯ipraveny zah¯Ìv·nÌm kyselinysalicylovÈ nebo 5-chlorsalicylovÈ s p¯Ìsluön˝m anilinem a PCl3

IV n = 1,2


755

I

II

R = H; Cl; R1 = H; 4-Cl; 3,4-Cl2; 4-CH3; 4-OCH3

v chlorbenzenu. Anthranilanilidy (II) byly p¯ipraveny konden-zacÌ 2H-3,1-benzoxazin-2,4(1H)-dionu, resp. 6-chlor-2H-3,1--benzoxazin-2,4(1H)-dionu s odpovÌdajÌcÌm anilinem.

Antimykotick· aktivita in vitro byla testov·na mikrodiluË-nÌ bujonovou metodou proti Candida albicans, C. tropicalis,C. krusei, C. glabrata, Trichosporon beigelii, Trichophytonmentagrophytes, Aspergillus fumigatus, a Absidia corymbife-ra2. V˝znamn· aktivita byla nalezena u I, zatÌmco II bylyvÏtöinou ne˙ËinnÈ nebo mÌrnÏ ˙ËinnÈ, s v˝jimkou 5-chloran-thranilanilidu, kter˝ vykazoval v˝znamnou ˙Ëinnost v˘Ëi T. men-tagrophytes. Z·mÏna kyslÌku za dusÌk mÏla za n·sledek poklesaû ztr·tu aktivity takÈ u cyklick˝ch deriv·t˘ I a II (cit.3).K podobn˝m v˝sledk˘m vedly i studie antimykobakteri·lnÌaktivity I a II (cit.4) a jejich cyklick˝ch analog5.

Pr·ce vznikla za podpory UK, v˝zkumnÈho z·mÏru CEZ J13/98: 11600001.

LITERATURA1. Kubicov· L., Waisser K.: Cesk. Farm. 41, 208 (1992).2. Klimeöov· V., Svoboda M., Waisser K., Mach·Ëek M.,

Buchta V., Odlerov· é.: Arch. Pharm., Pharm. Med.Chem. 329, 438 (1996).

3. Kubicov· L., Dost·l H., Folt˝n M., Kudelov· P., WaisserK., Buchta V., Kaustov· J.: Chem. Listy 92, 970 (1998).

4. Kubicov· L., Dost·l H., Kol·¯ P., Waisser K., Kaustov·J.: SbornÌk XXVIII. konference SyntÈza a anal˝za lÈËiv,str. 54. Hradec Kr·lovÈ 1999.

5. Waisser K., Dost·l H., Gregor J., Hlad˘vkov· J., Kubi-cov· L., Kaustov· J.: Chem. Listy 92, 969 (1998).

Figure 1. Bis[6-(5,6-dihydrosanguinarinyl)] ether (atom numbe-ring)

P38 QUANTUM CHEMICAL CALCULATIONSOF THE CHEMICAL SHIFTSOF BENZO[c]PHENANTHRIDINE ALKALOIDS

JAROMÕR TOUäEKa, RADEK MAREKb,c,JIÿÕ DOST¡Ld, ROGER DOMMISSEe,and VLADIMÕR SKLEN¡ÿa,c

aDepartment of Theoretical and Physical Chemistry, email:[email protected], bDepartment of Organic Chemistry,cLaboratory of Biomolecular Structure & Dynamics, Facultyof Science, Masaryk University, Kotl·¯sk· 2, 611 37, Brno,dDepartment of Biochemistry, Faculty of Medicine, MasarykUniversity, KomenskÈho n·m. 2, 662 43, Brno, eDepartmentof Chemistry, University of Antwerp RUCA, Groenenborger-laan 171, B-2020, Antwerp, Belgium

Benzo[c]phenanthridine alkaloids occur in a number ofspecies of the Papaveraceae, Fumariaceae and Rutaceae fa-milies1. These compounds display a number of biologicalactivities, especially antimicrobial, antiparasitic and antitumorproperties and inhibit number of enzymes. Quaternary ben-zo[c]phenanthridine alkaloids reacting in alkaline environ-ment are converted to their free bases.

1H, 13C and 15N chemical shifts of the sanguinarine freebase diastereomers were calculated and compared with experi-mental values measured on Bruker Avance DRX-400 andDRX-500 spectrometers2.

There are two possible diastereomers (configuration at theC6, C6í atoms (Figure 1) is S,S or R,S) and each diastereomercan adopt several conformations. Therefore calculations oftheoretical shielding constants included several steps, namely;conformational analysis, calculation of the chemical shifts forthe particular conformer and calculation of average chemicalshifts according to the Boltzmann distribution for both dias-tereomers.

Conformational analysis was performed using systematicconformer search method and the geometries of particularconformers were optimised using semiempirical quantum che-mical method AM1. Three and four conformers with reason-able Boltzmann populations were found for S,S and R,S dias-tereomers, respectively.

Chemical shielding constants were computed by DFTmethod, with B3LYP functional at the 6-31G** level (GIAOapproach) as implemented in the Gaussian 94 program3. Re-sults for both diastereomers are summarised in Table I.

Table ISelected NMR chemical shifts (ppm) measured [δ(exp)] andcalculated [δ(calc)] for the two diastereomers

Atom S,S diastereom. R,S diastereom.δ(exp) δ(calc) δ(exp) δ(calc)

H4 7.96 7.50 7.17 7.06H6 6.33 6.42 5.86 6.04NMe 2.98 3.39 2.59 3.27C6 79.33 84.90 81.56 89.47C4a 127.30 123.22 126.37 122.32


756

Significant differences in the experimental chemical shiftsbetween the two diastereomers were found for the H4, H6,NMe (hydrogen), C6 and C4a atoms. As can be seen from theTable I, these differences are (at least qualitatively) repro-duced with the theoretical quantum chemical calculations thussupporting suggested relative configuration on the stereogeniccentres4.

REFERENCES

1. Krane B. D., Fagbule M. O., Shamma M., Gˆzler B.: J.Nat. Prod. 47, 1 (1984).

2. Marek R., Touöek J., Dost·l J., Dommisse R., Sklen·¯ V.:Chem. Listy 93, 733 (1999).

3. Frisch M. J., Trucks G. W., Schlegel H. B., Gill P. M. W.,Johnson B. G., Robb M. A., Cheeseman J. R., Keith T.,Petersson G. A., Montgomery J. A., Raghavachari K.,Al-Laham M. A., Zakrzewski V. G., Ortiz J. V., ForesmanJ. B., Cioslowski J., Stefanov B. B., Nanayakkara A.,Challacombe M., Peng C. Y., Ayala P. Y., Chen W.,Wong M. W., Andres J. L., Replogle E. S., Gomperts R.,Martin R. L., Fox D. J., Binkley J. S., Defrees D. J., BakerJ., Stewart J. P., Head-Gordon M., Gonzalez C., Pople J.A.: Gaussian 94, Revision D.4. Gaussin Inc., Pittsburg(PA) (1995).

4. Touöek et. al.: in preparation.

P39 ZAVEDENÕ MŸSTKOV… METHYLENOV…SKUPINY ALKYLACÕ C-H KYSELINYDICHLORMETHANEM

ALEXANDR POPKOVa a HANA VOTAVOV¡b

aLaborato¯ biomembr·n, JihoËesk· univerzita, Braniöovsk·31, 370 05 »eskÈ BudÏjovice, e-mail: [email protected], b⁄stavorganickÈ chemie a biochemie, Akademie vÏd »eskÈ repub-liky, Flemingovo n·m. 2, 160 00 Praha 6

Dichlormethan je bÏûnÏ pouûÌv·n jako rozpouötÏdlo v re-akcÌch probÌhajÌcÌch za p¯Ìtomnosti nenukleofilnÌ b·ze 1,8-di-azabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU). P˘sobenÌ smÏsi CH2Cl2a DBU na Ni(II) komplex Schiffovy b·ze (S)-2-(N-benzylpro-lyl)amino-5-chlorobenzofenonu a glycinu1 I neoËek·vanÏ ve-dlo ke spojenÌ dvou molekul komplexu methylenov˝m m˘st-kem (schÈma 1).

Navrhujeme n·sledujicÌ reakËnÌ mechanismus:1. alkylace jednÈ molekuly komplexu dichlormethanem;2. eliminace chlorovodÌku za vzniku komplexu Schiffovy

b·ze (S)-2-(N-benzylprolyl)amino-5-chlorobenzofenonua α-aminoakrylovÈ kyseliny (v literatu¯e byla pops·napodobn· reakce, mÌsto Clñ odstupujÌcÌ skupinou bylOAcñ)2;

3. kondenzace komplexu Schiffovy b·ze (S)-2-(N-benzyl-prolyl)amino-5-chlorobenzofenonu a α-aminoakrylovÈkyseliny s druhou molekulou komplexu I (analogick· re-akce jiû byla pops·na)3.

LITERATURA

1. Popkov A., Jirman J., N·dvornÌk M., Manorik P. A.:Collect. Czech. Chem. Commun. 63, 990 (1998).

2. Belokon Y. N., Sagyan A. S., Djamgaryan S. M., Bakh-mutov V. I., Belikov V. M.: Tetrahedron 44, 5507 (1988).

3. Sagyan A. S.: Doktorsk· disertaËnÌ pr·ce. Armensk˝˙stav aminokyselin, Jerevan 1997.

P40 REGIOSPECIFICK¡, STEREOSELEKTIVNÕ [3+2]CYKLOADICE NITROXIDU A SYNTHONUα-AMINOAKRYLOV… KYSELINY(α,β-DEHYDROALANINU)

PETER MI»⁄CHa, JOZEF KOéÕäEKb

a ALEXANDR POPKOVc

aKatedra organickej chÈmie, e-mail: [email protected],bKatedra anorganickej chÈmie, Slovensk· technick· univer-zita, RadlinskÈho 9, Bratislava, cLaborato¯ biomembr·n, Ji-hoËesk· univerzita, Braniöovsk· 31, 370 05 »eskÈ BudÏjovice

V literatu¯e dosud nebyly pops·ny cykloadiËnÌ reakcekatalyzovanÈ slouËeninami niklu, ani cykloadiËnÌ reakce po-uûÌvajÌcÌ niklovÈ komplexy α,β-nenasycen˝ch karbonylov˝chslouËenin1.

Reakce Ni(II) komplexu Schiffov˝ b·ze (S)-2-(N-benzyl-prolyl)aminobenzofenonu a α-aminoakrylovÈ kyseliny2 a me-

SchÈma 1


757

sitilnitril oxidu poskytla deriv·t isoxazolÌnu s 88 % dias-tereomerick˝m p¯ebytkem a 72 % v˝tÏûkem (schÈma 1).

Struktura majoritnÌho (S,S)-diastereomeru produktu reak-ce byla stanovena pomocÌ rentgenostrukturnÌ anal˝zy. Jehohydrol˝za vedla k rozkladu novÏ utvo¯enÈho heterocyklickÈhokruhu v souladu s publikovan˝mi ˙daji o nestabilitÏ volnÈhostavu α-aminokyselin s β-substituentem nesoucÌm voln˝ elek-tronov˝ p·r3.

LITERATURA

1. Gothelf K. V.; Jorgensen K. A.: Chem. Rev. 98, 863(1998).

2. Belokon Y. N., Sagyan A. S., Djamgaryan S. M., Bakh-mutov V. I., Belikov V. M.: Tetrahedron 44, 5507 (1988).

3. Tekeuchi Y., Kamezaki M., Kirihara K., Haufe G., LaueK. W., Shibata N.: Chem. Pharm. Bull. 46, 1062 (1998).

P41 V›ZKUM INTERAK»NÕCH KONSTANTDALEK…HO DOSAHU V NMR SPEKTRECH»TVERCOV›CH Ni(II) KOMPLEXŸ

ALEXANDR POPKOVa, PETR A. MANORIKb

a TOM¡ä WEIDLICHc

aLaborato¯ biomembr·n, JihoËesk· univerzita, Braniöovsk·31, 370 05 »eskÈ BudÏjovice; e-mail: [email protected], b⁄stavfyzik·lnÈ chemie AV Ukrajiny, pr. Nauki 31, 252039 Kyjiv,Ukrajina, cKatedra organickÈ chemie, Univerzita Pardubice,532 10 Pardubice

V naöÌ p˘vodnÌ pr·ci1,2 byly pops·ny interakËnÌ konstantydalekÈho dosahu (nJ(13C, 13C), nJ(15N, 15N) a nJ(15N, 13C))v NMR spektrech deuteriochloroformov˝ch roztok˘ Ni(II)komplex˘ Schiffov˝ch b·zÌ (S)-2-(N-benzylprolyl)aminoben-zofenonu a 15N- nebo 13C-znaËenÈho glycinu, na jejichû z·kla-dÏ jsme poprvÈ formulovali hypotÈzu o moûnÈm p¯enosuinterakcÌ p¯es vazby Ni-N a Ni-C leûÌcÌ v rovinÏ komplex˘(schÈma 1).

Tato hypotÈza vöak nebyla shopna uspokojivÏ vysvÏtlitnep¯Ìtomnost v˝öe zmÌnÏn˝ch interakcÌ v p¯ÌpadÏ komplex˘obsahujÌcÌch substituenty u α-uhlÌku glycinovÈho fragmentukomplex˘3,4.

Objev donace elektronovÈ hustoty z π-systÈmu benzylovÈskupiny do dz2 orbitalu niklu5 dovolil zformulovat alternativnÌhypotÈzu o p¯enosu interakcÌ p¯es hybridnÌ orbital vznikajÌciv d˘sledku donace. Bylo provedeno mÏ¯enÌ interakËnÌch kon-stant v deuterodimethylsulfoxidov˝ch roztocÌch d¯Ìve zkou-man˝ch glycinov˝ch komplex˘, kterÈ uk·zalo, ûe za nep¯Ì-

tomnosti donace elektronovÈ hustoty z π-systÈmu benzylovÈskupiny do dz2 orbitalu niklu se interakce dalekÈho dosahuneprojevujÌ, coû potvrdilo hypotÈzu o p¯enosu interakcÌ p¯eshybridnÌ orbital vznikajicÌ v d˘sledku donace.

LITERATURA

1. Jirman J., N·dvornÌk M., Sopkov· J., Popkov A.: Chem.Listy 91, 1018 (1997).

2. Jirman J., N·dvornÌk M., Sopkov· J., Popkov A.: Magn.Reson. Chem. 36, 351 (1998).

3. Popkov A., Jirman J., N·dvornÌk M., Manorik P. A.:Collect. Czech. Chem. Commun. 63, 990 (1998).

4. LyËka A., Popkov A.: nepublikovanÈ v˝sledky.5. Popkov A., Hazell R., Jakobsen H. J., Manorik P. A.,

LyËka A., Gee A.: XXIII. Konference organick˝ch che-mik˘, KS17. 7.ñ10. z·¯Ì 1998 Litomyöl.

P42 VLIV ORTHO-EFEKTU NA DISOCIACIDIORTHO-SUBSTITUOVAN›CHN-FENYLBENZENSULFONAMIDŸ

JIÿÕ N¡DVORNÕK a MIROSLAV LUDWIG

Katedra organickÈ chemie, Fakulta chemicko-technologick·,Univerzita Pardubice, n·m. »s. legiÌ 565, 532 10 Pardubice,e-mail: [email protected]

Bylo syntetizov·no 25 diortho-ubstituovan˝ch N-fenyl-benzensulfonamid˘ s mono-substitucÌ na obou j·drech (o-X--C6H4SO2NHC6H4-Y-o), jejich struktura byla potvrzena ele-ment·rnÌ anal˝zou. Set modelov˝ch substr·t˘ byl tvo¯en uve-den˝mi slouËeninami se vöemi moûn˝mi kombinacemi sub-stituent˘ methoxy, methyl, vodÌk, chlor a nitro. Potenciomet-rickou titracÌ za pouûitÌ sklenÏnÈ a modifikovanÈ kalomelovÈelektrody byly zmÏ¯eny disociaËnÌ konstanty vöech slouËe-nin v methanolu, pyridinu, dimethylsulfoxidu, N,N-dimethyl-formamidu, acetonu a acetonitrilu.

ZÌskanÈ hodnoty disociaËnÌch konstant, ve formÏ pKHA,byly korelov·ny s r˘zn˝mi zn·m˝mi soubory substituËnÌchkonstant popisujÌcÌch pol·rnÌ a sterickÈ vlivy substituent˘. Naz·kladÏ v˝sledk˘ tohoto matematicko-statistickÈho zpraco-v·nÌ dat byl diskutov·n podÌl tÏchto efekt˘ na disociaci a rozdÌlmezi substituËnÌmi efekty substituent˘ p˘sobÌcÌch z oboujader. Byl nalezen a diskutov·n line·rnÌ regresnÌ model vysvÏ-tlujÌcÌ ve vöech pouûit˝ch rozpouötÏdlech okolo 99 % variabi-lity experiment·lnÌch dat. K interpretaci experiment·lnÌch datbyly d·le vyuûity metody s latentnÌmi promÏnn˝mi, kterÈnepot¯ebujÌ û·dnou externÌ parametrizaci substituent˘: me-toda hlavnÌch komponent (PCA) a metoda konjugovan˝chodchylek (CDA). Z v˝poËt˘ tÏmito metodami vypl˝v·, ûe propopis acidobazickÈho dÏje jsou statisticky v˝znamnÈ dvÏhlavnÌ komponenty. PrvnÌ latentnÌ promÏnn· popisuje efektysubstituent˘, druh· pak pravdÏpodobnÏ specifickÈ efekty roz-pouötÏdel.

Tato pr·ce byla finanËnÏ podpo¯ena GA »R, ËÌslo grantu203/98/0602SchÈma 1


758

P43 NOV… ANTIMYKOBAKTERI¡LNÕ L¡TKYS VYSOKOU AKTIVITOU NA B¡ZI3-FENYL-4-THIOXO-2H-1,3-BENZOXAZIN-2(3H)-ONŸ,3-FENYL-2H-1,3-BENZOXAZIN-2,4(3H)-DITHIONŸ

KAREL WAISSER, OTAKAR BUREä, JIÿÕ DRHAa LENKA AD¡äKOV¡

Katedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick· fa-kulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05, HradecKr·lovÈ, e-mail: [email protected], [email protected]

Z v˝chozÌ substituovanÈ kyseliny salicylovÈ byly s p¯Ì-sluönÏ substituovan˝mi aniliny reakcÌ v chlorbenzenu p¯ipra-veny salicylanilidy1 a v dalöÌm kroku byly tyto salicylanilidyzacyklizov·ny reakcÌ s ethylchloroformi·tem v pyridinu1. Ta-venÌm p¯ipraven˝ch 3-aryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dio-n˘ s P2S5 a rozdÏlenÌm reakËnÌ smÏsi na chromatografickÈkolonÏ byly zÌsk·ny 3-aryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-di-thiony a 3-aryl-4-thioxo-2H-1,3-benzoxazin-2(3H)-ony1.

Struktura p¯Ìpraven˝ch l·tek p¯ekrystalovan˝ch z etha-nolu byla ovÏ¯ena I» spektry, NMR spektry a element·rnÌanal˝zou.

R1 = -CH3 ;-Cl R2 = 4-H; 4-CH3; 4-Cl; 3-Cl; 3,4-Cl2; 4-Br

P¯ipravenÈ l·tky jsou v souËasnÈ dobÏ testov·ny na an-timykobakteri·lnÌ aktivitu proti Mycobacterium tuberculosis,M. avium a M. kansasii. U tÏchto l·tek p¯edpokl·d·me vyööÌaktivitu neû u dnes bÏûnÏ uûÌvan˝ch antituberkulotik INHrifampicin, OFL.

Pr·ce byla podporov·na granty 203/99/0030 GA »R a FRVä1273/99.

LITERATURA

1. Wagner G. et.al.: Pharmazie 21, 161 (1966).

P44 NOV… VYSOCE ⁄»INN…ANTIMYKOBAKTERI¡LNÕ L¡TKY TYPU3-FENYL-4-THIOXO-2H-1,3-BENZOXAZIN-2(3H)--ONŸ, 3-FENYL-2H-1,3-BENZOXAZIN-2,4(3H)--DITHIONŸ A 5-FLUORTHIOSALICYLANILIDŸ

KAREL WAISSER, PAVEL HOL›,JANA HLADŸVKOV¡ a ONDÿEJ BEDNAÿÕK

Katedra anorganickÈ a organickÈ chemie, Farmaceutick· fa-kulta, Univerzita Karlova, HeyrovskÈho 1203, 500 05, HradecKr·lovÈ, e-mail: [email protected], [email protected]

ReakcÌ deriv·t˘ kyseliny salicylovÈ s aniliny byly v chlor-benzenu p¯ipraveny p¯ÌsluönÈ salicylanilidy1,2. Jejich reakcÌ

s ethylchloroformi·tem v pyridinu byly p¯ipraveny substituo-vanÈ 3-aryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-diony1,2. TavenÌms P2S5 byla zÌsk·na smÏs 3-aryl-4-thioxo-2H-1,3-benzoxazin--2(3H)-on˘ a 3-aryl-2H-1,3-benzoxazin-2,4(3H)-dithion˘1,2.SubstituovanÈ 5-fluorthiosalicylanilidy byly p¯ipraveny roz-ötÏpenÌm benzoxazinovÈho cyklu NaOH v dioxanu. SmÏs3-aryl-4-thioxo-2H-1,3-benzoxazin-2(3H)-on˘ a 3-aryl-2H-1,3--benzoxazin-2,4(3H)-dithion˘ byla rozdÏlena na chromato-grafickÈm sloupci a jednotlivÈ l·tky rekrystalov·ny z etha-nolu. Struktura byla ovÏ¯ena I» spektry, NMR spektry a ele-ment·rnÌ anal˝zou.

X = O, S R1 = CH3, Br R2 = 4-H, 4-CH3, 4-Cl, 3-Cl, 3,4-Cl2, 4-Br

U p¯ipraven˝ch l·tek byla testov·na antimykobakteri·lnÌaktivita in vitro proti Mycobacterium tuberculosis, M. aviuma M. kansasii. MIC p¯ipraven˝ch l·tek se pohybovala v roz-mezÌ 0,5ñ64 µmol.l-1. Jako standard byl pouûit isoniazid.

Pr·ce byla provedena s podporou grantu 203/99/0030 GA »Ra FRVä 1273/99.

LITERATURA

1. Waisser K., Kubicov· L., Klimeöov· V., Odlerov· Z.:Collect. Czech. Chem. Commun 58; 2977 (1993).

2. Wagner G. et.al.: Pharmazie 21, 161 (1966).

P45 BERBERIN A KOPTISIN V KAPALN…MAMONIAKU

STANISLAV MANa, MILAN POT¡»EKa,JIÿÕ DOST¡Lb, ZDIRAD é¡Kc a MAREK NE»ASc

aKatedra organickÈ chemie, Masarykova univerzita, Kotl·¯-sk· 2, 611 37 Brno, e-mail: [email protected], [email protected], bBiochemick˝ ˙stav, Masarykova univerzita,662 43 Brno, e-mail: [email protected], cKatedra anor-ganickÈ chemie, Masarykova univerzita, 611 37 Brno, e-mail:[email protected], [email protected]

KvartÈrnÌ protoberberinovÈ alkaloidy, odvozenÈ od 5,6--dihydrodibenzo[a,g]chinoliziniovÈho systÈmu, jsou velmi roz-öÌ¯enÈ v rostlin·ch ËeledÌ Berberidaceae, Fumariaceae, Pa-paveraceae a jin˝ch. NejbohatöÌm zdrojem berberinu (Ia)u n·s je d¯iöù·l obecn˝ (Berberis vulgaris L.), trnit˝ ke¯ ros-toucÌ volnÏ i pÏstovan˝ v parcÌch jako okrasn· rostlina. Jehok˘ra a zejmÈna ko¯enov· k˘ra je velmi bohat· na alkaloidya obsahuje aû 7 % ûlutÈho berberinu1. Oranûov˝ koptisin (Ib)je dominantnÌm alkaloidem v ko¯enu a latexu vlaötoviËnÌkuvÏtöÌho (Chelidonium majus L.)2. Iminiov˝ kation tÏchto alka-loid˘ vykazuje znaËnou citlivost v˘Ëi nukleofilnÌm Ëinid-l˘m3,4. Dosud je velmi m·lo zn·mo o reakcÌch berberinu


759

s dusÌkat˝mi nukleofily, pravdÏpodobnÏ pro nÌzkou stabilitutÏchto deriv·t˘. Studovali jsme p¯emÏny berberinu a koptisinuv kapalnÈm amoniaku. Pomal˝m odpa¯enÌm amoniaku z re-akËnÌ smÏsi byly zÌsk·ny krystaly 8-aminodihydroberberinu(IIa), jehoû struktura byla potvrzena hmotnostnÌ spektrometriÌa rentgenovou strukturnÌ anal˝zou. PodobnÏ reagoval i kopti-sin za vzniku aduktu IIb. Aminoadukty jsou v roztoku velminestabilnÌ a prakticky okamûitÏ se rozkl·dajÌ zpÏt na kvartÈrnÌformy I. Krystalov· struktura obou produkt˘ prok·zala roz-s·hl˝ systÈm vodÌkov˝ch vazeb, kter˝ tyto deriv·ty stabilizujev pevnÈm stavu.

a R1 = R2 = CH3

b R1 + R2 = CH2

Pr·ce vznikla za podpory grantu FRVä 403/1999.

LITERATURA

1. SlavÌk J., SlavÌkov· L.: Collect. Czech. Chem. Commun.60, 1034 (1995).

2. TomË F., Colombo M. L.: Phytochemistry 40, 37 (1995).3. äim·nek V., Preininger V.: Heterocycles 6, 475 (1977).4. Bentley K. W., v knize: The Isoquinoline Alkaloids, str.

219. Harwood Academic Publishers, Amsterdam 1998.

P46 IMUNOCHEMICK› PRŸKAZ 7-METHOXY-ISOFLAVONOIDŸ VE VOJTÃäCEMEDICAGO SATIVA

OLDÿICH LAP»ÕK, MARTIN HILLa RICHARD HAMPL

Endokrinologick˝ ˙stav, N·rodnÌ 8, 116 94 Praha 1

Isoflavonoidy jsou charakteristick˝mi sekund·rnÌmi me-tabolity vikvovit˝ch rostlin. SyntÈza a sekrece isoflavonoid˘je d˘sledkem urËit˝ch fyziologick˝ch nebo patologick˝chstav˘. NÏkterÈ typy substituce isoflavonoidnÌho skeletu jsoucharakteristickÈ pro urËitÈ rody a byly d¯Ìve vyuûÌv·ny v che-motaxonomii. Z pohledu hum·nnÌ a veterin·rnÌ medicÌny jsou

isoflavonoidy zajÌmavÈ jako l·tky schopnÈ interakce se hor-mon·lnÌmi receptory a s enzymy metabolismu steroid˘.

Methoxyskupina v poloze 7 isoflavonoidnÌho j·dra pat¯Ìke vz·cnÏji popisovan˝m typ˘m substituce. KombinacemiHPLC, TLC a imunochemick˝ch metod jsme prok·zali p¯Ì-tomnost isoformononetinu (4¥-hydroxy-7-methoxyisoflavon)a prunetinu (4¥,5-dihydroxy-7-methoxyisoflavon) v semenecha v klÌËÌcÌ vojtÏöce. Vyvinut· metoda extrakce na pevnÈ f·ziLichrolut-NH2 (Merck) umoûÚuje snadnÈ oddÏlenÌ 7-metho-xyisoflavonoid˘ od isoflavonoid˘ a flavonoid˘ s hydroxylo-vou skupinou na chromanovÈm j·d¯e isoflavonoidnÌho skeletuvËetnÏ izomernÌch 7-hydroxy 4¥-methoxyisoflavonoid˘, kterÈjsou v rostlin·ch popisov·ny ËastÏji.

Tato studie byla podpo¯ena grantem 311-97-468 GA »R.

P47 PÿÕPRAVA A STANOVENÕ STABILITYAMINOV›CH ADUKTŸGERMAKRANOLIDOV›CHEXOMETHYLENLAKTONŸ K OVÃÿENÕ JEJICHBIOLOGICK… AKTIVITY

MILAN PAVLÕK, JITKA KOHOUTOV¡,MILOä BUDÃäÕNSK›, SO“A VAäÕ»KOV¡,VÃRA LAUDOV¡ a JURAJ HARMATHA


P¯ipravili jsme sÈrii jak diethylaminov˝ch, tak i morfoli-nov˝ch adukt˘ s eupatolidem, eupatoriopicrinem a alatolidempodle pr·ce Harmathy a Samka1. Pro izolaci adukt˘ jsmevyuûili preparativnÌ TLC. Potvrdili jsme vznik eupatoliduvytvo¯enÈho solvol˝zou esterovÈ skupiny z eupatoriopicrinu2.Eupatolid vznik· z diethylaminovÈho aduktu eupatoriopicrinujiû po rozpuötÏnÌ MeOH. Vznik· takÈ v pr˘bÏhu separace naHPLC kolonÏ, naplnÏnÈ Separonem SGX C18, elucÌ metha-nolu s vodou. P¯ipravenÈ diethylaminovÈ adukty nejsou do-stateËnÏ stabilnÌ, a proto je jejich vyuûitÌ pro biologickÈ testyspornÈ3.

PerspektivnÏjöÌ se uk·zala adice morfolinu s eupatolidem,eupatoriopicrinem a alatolidem. VhodnÏ zde byla vyuûitaHPLC anal˝za morfolinov˝ch adukt˘ na Separonu SGX C18s UV detekcÌ pro sledov·nÌ jejich stability. Adukty s morfo-linem jsou vhodnÈ pro biologickÈ testy, protoûe jsou, na rozdÌlod dimethylaminov˝ch adukt˘, dostateËnÏ stabilnÌ v pr˘bÏhuseparace i z hlediska dÈlky trv·nÌ a zp˘sobu provedenÌ bi-ologick˝ch test˘. Adukty lze snadno separovat z reakËnÌchsmÏsÌ buÔ preparativnÌ TLC, nebo pomocÌ sepakov˝ch ko-lonek. Pro ovÏ¯enÌ identity jak v˝chozÌch l·tek, tak p¯ipra-ven˝ch adukt˘ bylo pouûito IR, MS a NMR. U morfolinov˝chadukt˘ p¯i MS EI+ vznik· typick˝ fragment 100(100), kter˝odpovÌd· 4-methylenmorfolinu. To nep¯Ìmo potvrzuje, ûevazba mezi exomethylenem a morfolinem je pevnÏjöÌ neûvazba exomethylenu s diethylaminem.

I

II


760

LITERATURA

1. Harmatha J., Samek Z.: Coll. Czech. Chem. Commun.47, 2779 (1982).

2. Phan Ngoc Tho: Kandid·tsk· disertaËnÌ pr·ce. ⁄stavorganickÈ chemie a biochemie, Praha 1983.

3. Harmatha J., v knize: Proceedings FECS 5th Int. Conf.Chem. & Biotechnol. Nat. Prod., Varna, sv. 1, str. 85.Acad. Sci., Sofia 1989.

P48 PREPARATION OF TARGETED20-HYDROXYECDYSONE DERIVATIVESFOR BIO-ACTIVITY TESTING

VOLODYMYR MA“KO, JURAJ HARMATHA*,MILOä BUDÃäÕNSK›, and JITKA KOHOUTOV¡

Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Academyof Sciences of the Czech Republic, 166 10 Praguee-mail: [email protected]

Preparation of targeted analogues of natural ecdysteroidconjugates with specific physicochemical properties was per-formed for biological activity testing and for structure ñ activi-ty relationship evaluation1. Several lipophilic fatty acid estersof 20-hydroxyecdysone (20E) were prepared for this purpose.Regioselectivity of the esterification of various hydroxyls in20E was achieved by the application of a combination ofprotective groups (cyclic phenyl-boronates and acetates), thatwas previously developed and generally used in our laboratoryfor several chemical modifications of ecdysteroids2. The sameapproach was used also for synthesis of fluorescent con-jugates, designed for tracing ecdysteroids in a special in vi-tro BII- bioassay1, which permits monitoring the binding ofecdysteroid derivatives to the ecdysone receptor. This bioas-say is performed in a co-operation with biologists in Exeter(UK).

Supported by the Grant Agency of the Czech Republic, grantNo. 203/98/0451.

REFERENCES

1. Harmatha J., Dinan L.: Arch. Insect Biochem. Physiol.35, 219 (1997).

2. PÌö J., Hykl J., BudÏöÌnsk˝ M., Harmatha J.: Tetrahedron50, 9679 (1994).

P49 UR»OV¡NÕ STRUKTURY1-FLUORO-1-LITHIO-1-ALKENŸ KOMBINACÕNMR MÃÿENÕ A AB INITIO V›PO»TŸ

JIÿÕ CZERNEKa,b, JAROSLAV KVÕ»ALAc,RICHARD HRABALd, STANISLAV B÷HMc

a OLDÿICH PALETAc

aLaborato¯ struktury a dynamiky biomolekul, bKatedra teore-tickÈ a fyzik·lnÌ chemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Masarykovauniverzita, Kotl·¯sk· 2, 611 37 Brno, e-mail: [email protected], c⁄stav organickÈ chemie, dLaborato¯ NMR spektro-skopie, Vysok· ökola chemicko-technologick· Praha, Tech-nick· 5, 166 28 Praha 6

Struktura karbenoid˘, mezi nÏû 1-fluoro-1-lithio-1-alkeny(FLE) pat¯Ì, je velmi zajÌmav·1. Pro jejÌ studium lze s ˙spÏ-chem pouûÌt metody 13C NMR (cit.2) a 19F NMR (cit.3).

Budou prezentov·ny v˝sledky kvantovÏ chemickÈho stu-dia geometriÌ a interakËnÌch energiÌ klastr˘ vybran˝ch FLEs r˘zn˝m poËtem molekul solventu (THF resp. dimethyl-ether). Bude demonstrov·na ˙Ëelnost nasazenÌ kombinaceB3LYP/6-31+G* s Onsagerov˝m modelem na ˙rovni dipÛlu4

pro geometrickÈ optimalizace tÏchto systÈm˘. D·le budoudiskutov·na 19F NMR data a srovn·na s v˝sledky ab initiov˝poËt˘ nÏkter˝ch NMR parametr˘. ObdrûenÌ p¯esn˝ch hod-not 19F NMR chemick˝ch posun˘ FLE teoretick˝m v˝poËtemje velice n·roËnÈ, mj. z d˘vodu pomalÈ konvergence ab initiodat vzhledem ke zvÏtöov·nÌ poËtu b·zov˝ch funkcÌ.

Pr·ce byla podporov·na grantem GA »R Ë. 203/99/1630.

LITERATURA

1. Boche G., Marsch M., M¸ller A., Harms K.: Angew.Chem., Int. Ed. Engl. 32, 1032 (1993).

2. Pelter A., KvÌËala J.: Tetrahedron Lett. 38, 4877 (1997).3. Pelter A., KvÌËala J., Parry D. E.: J. Chem. Soc., Perkin

Trans. 1 1995, 2681.4. Wong M. W., Wiberg K. B., Frisch M. J.: J. Chem. Phys.

95, 8991 (1991).

P50 SELEKTIVNÕ METODA N-DEBENZYLACEV ÿADÃ 1,6-ANHYDRO-β-D-HEXOPYRANOS

JIÿÕ KROUTIL a TOM¡ä TRNKA

Katedra organickÈ chemie, P¯ÌrodovÏdeck· fakulta, Univer-zita Karlova, Albertov 6, 128 43 Praha 2e-mail: [email protected], [email protected]

DusÌkatÈ der iv·ty sachar id˘ hrajÌ v˝znamnou ˙lohuv chemii p¯ ÌrodnÌch l·tek1, nenÌ proto udivujÌcÌ, ûe se zamÏ-¯uje ˙silÌ syntetick˝ch chemik˘ na p¯Ìpravu vhodn˝ch prekur-zor˘ aminoderiv·t˘ sacharid˘, kterÈ by se n·slednÏ zav·dÏlydo cÌlovÈ molekuly. Obvykl˝m problÈmem je diferenciacereaktivity v molekule p¯Ìtomn˝ch amino- a hydroxyskupin.StandardnÌm ¯eöenÌm je pouûitÌ vhodn˝ch chr·nÌcÌch skupin,kterÈ umoûÚujÌ snadno a ve vysokÈm v˝tÏûku modifikovat


761

reaktivitu. Velmi oblÌbenou chr·nÌcÌ skupinou je v chemiisacharid˘ skupina benzylov·2. UmoûÚuje chr·nÏnÌ jak amino-,tak i hydroxyskupiny. JejÌ zavedenÌ do molekuly zpravidlaneËinÌ potÌûe, problÈmem nicmÈnÏ z˘st·v· selektivnÌ depro-tekce obou chr·nÏn˝ch skupin vedle sebe. BÏûnÏ pouûÌvanÈmetody (nap¯. r˘znÈ druhy hydrogenol˝zy) Ëasto selh·vajÌanebo selektivnÌ deprotekce nenÌ v˘bec moûno dos·hnout.Metodiky, kterÈ umoûnÌ takovou selektivnÌ deprotekci O-a N-benzylovÈ skupiny urËitÏ naleznou uplatnÏnÌ v syntÈzeaminosacharid˘.

P¯i p¯ÌpravÏ aziridinov˝ch deriv·t˘ cyklizacÌ benzylami-noalkohol˘ pomocÌ Mitsunobuovy reakce3 jsme v jednom p¯Ì-padÏ narazili na neobvykl˝ pr˘bÏh reakce, p¯i kterÈ byl mÌstooËek·vanÈho aziridinu izolov·n N-debenzylovan˝ amin. Dal-öÌm systematick˝m studiem se n·m poda¯ilo nalÈzt p¯ÌËinuneobvyklÈho pr˘bÏhu reakce a vyvinout metodiku reakcebenzylaminoderiv·t˘ s diisopropylazodikarboxyl·tem, kter·umoûÚuje p¯ipravovat volnÈ N-debenzylovanÈ aminy ve v˝-tÏûcÌch 62ñ97 %. P¯ÌpadnÏ p¯Ìtomn· O-benzyloxyskupina

z˘st·v· zachov·na. Uveden· metodika byla testov·na na vy-bran˝ch 2-, 3- a 4-benzylaminoderiv·tech 1,6-anhydro-β-D--hexopyranos D-gluko, D-arabino a D-xylo konfigurace a nÏ-kter˝ch alifatick˝ch benzylaminech (2-benzylaminoalkohol,methylester N-benzylglycinu, trans-2-benzylaminocyklohe-xanol, dimethylacetal 2-benzylaminoacetaldehydu); v˝tÏûkyreakce v alifatickÈ ¯adÏ silnÏ kolÌsajÌ podle druhu reaktantu.VysvÏtlenÌ a moûn˝ mechanismus reakce jsou p¯edmÏtemdalöÌch studiÌ.

LITERATURA

1. Lehman J.: Carbohydrates ñ Structure and Biology. Thie-me-Stuttgart, New York 1998.

2. Greene T. W., v knize: Protective Groups in OrganicSynthesis, str. 29 (OBn deriv·ty) a str. 272 (NBn deri-v·ty). Wiley, New York 1981.

3. Kroutil J., Trnka T., BudÏöÌnsk˝ M., »ern˝ M.: Collect.Czech. Chem. Commun. 63, 813 (1998).


762

JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ INSPIRACE PRO ... · JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ...

Documents

Transcript of JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ INSPIRACE PRO ... · JEDY éAB »ELEDI DENDROBATIDAE ñ...