Újdonságok a bőrgyógyászati betegségek...
Transcript of Újdonságok a bőrgyógyászati betegségek...
-
PÉCSI TUDOMÁNYEGYETEMUNIVERSITY OF PÉCS
Hanyecz Anita
PTE Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika
Újdonságok a bőrgyógyászati betegségek kezelésében
-
PSORIASIS
-
PSORIASIS
-
Psoriasis – a lokalizáció jelentősége
-
Terápiás lehetőségek
Kombinációk
• Lokális kezelés
• Szisztémás kezelés (MTX,
biológia terápia)
• Fototerápia (nbUVB, PUVA)
-
A psoriasis ellátása
Enyhe psoriasis
10% alatti BSA
Nincs arthritis
Érzékeny területek nem érintettek
Lokális kezelés
Szakorvosi konzultáció nem (feltétlenül) indokolt
Középsúlyos-súlyos psoriasis
BSA ≥ 10%
Arthritis psoriatica
Érzékeny területek érintettek
Fototerápia/szisztémás terápia/biológiai terápia
Szakorvosi konzultáció
-
Dithranol: még mindig az ideális helyi antipsoriatikus szer?
-
Kezelés enyhe psoriasisban
• Törzs/végtag
– D-vitamin analóg + betametason (Daivobet)
– Mometason + szalicilsav (Elosalic)
– Fototerápia
• Hajas fejbőr
– Clobetasol sampon (Clobex)
– D-vitamin analóg + betametason (Xamiol gél)
– Fototerápia
• Arcbőr!
– Calcineurin inhibitorok (Protopic, Elidel)
-
Új gyógyszerek enyhe psoriasisban
1900… 1991 1996 2001 2003 2005 2007 2009 2011 2013 2015 2016
Daivonex/Dovonex
Daivobet/ Dovobet
Xamiol EnstilarLuxiqhab
Tazarotene
…
SalicylsavKátrány
Dithranol
Corticosteroidok
BB UVB(1940s)
PUVA(1970s)
NB UVB(1980s)
Excimerlaser
(1997)
-
Alternatív terápiák…
-
Új terápiák középsúlyos-súlyos psoriasisban
2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016
EfalizumabEtanercept for Pso
Infliximabfor Pso
Adali-mumabfor Pso
Usteki-numabfor Pso
Goli-mumabfor Pso
Etanercept forchildren
Certoli-zumabfor PsA
Adali-mumabforchildren
Inflectra, Remsima(IFX)
Apremilastfor Pso, PsA (PDE4 inhib.)
Secuki-numab forPso, PsA
Benepali(ETA)
Ixekizumab for Pso
TNF-inhibitor era
Ustekinumab era
IL-17 inhibitor era
2019
Amgevita (ADA)
Tofacitinib for PsA (JAK inhib,)
-
3 hónap adalimumab kezelés után
5 hét secukinumab kezelés után
-
3 hónap adalimumab kezelés után
5 hét secukinumab kezelés után
-
ATÓPIÁS DERMATITIS
-
Atópiás dermatitis felnőttkorban
-
Patogenezis
Genetikai tényezők Környezeti hatások
BARRIER DEFEKTUS
Immunológiai faktorok
-
Epidermális barrier sérülés következménye AD-ben
A bőrbarrier funkciózavara miatt az allergének, mikróbák könnyen penetrálnak a bőrbe
-
Genetikai tényezők – fillagrin mutáció
A fillagrin mutáció gyakori és erősen hajlamosít AD és asthma kialakulására.
-
Th1
„normál” fokú higiénia, „normál” patogén terhelés
Az immunválasz szabályozásaTh1/Th2 paradigma
Atópiás betegségek- atópiás dermatitis
- rhinitis allergica
- asthma bronchiale
vírus, baktérium allergén terhelés
Gének Th2
Normál válasz
Th1
nagyfokú higiénia, alacsony patogén terhelés
vírus, baktérium allergén terhelés
Th2
GénekIL-4
IL-13
IL-5 IL-4IL-13IL-5
IL-12
IFNg
IL-12IFNg
-
20
15
10
5
2,5
Prevalencia (%)
0,5 2 6 10 14 20 25 30 35 40 45 50 60Életkor
1 8 12 180 4
szénanátha
allergiás asztma
atópiás ekcéma
élelmiszerallergia
Atópiás menetelés
-
Kezelés
• Provokáló faktorok azonosítása és kikapcsolása
(pollenek, poratka, állati szőr, infekciók, stressz)
• Száraz bőr „zsírozása” (lokális kezelés)
• Gyulladáscsökkentő/immunszuppresszív kezelés
– Helyi kezelés
– Szisztémás kezelés
– Fototerápia
-
Helyi kezelés
• Emolliensek
• Helyi kortikoszteroidok
– mometason, metilprednisolon aceponát (Momegen, Advantan)
– clobetasol propionát (Closanasol)
• Kalcineurin inhibitorok (Proaktív kezelés!)
– Tacrolimus, pimecrolimus (Protopic, Elidel)
-
Szisztémás kezelés
• Antihisztaminok – viszketés csökkentése
Súlyos esetben:
• Ciklosporin (2-5 mg/tskg/nap)
• Methotrexate (heti 1x15-20 mg)
• Kortikoszteroidok (20-40 mg/nap)
•Antibiotikum, antivirális terápia felülfertőződés esetén
-
Új terápiás lehetőségek - biológiai terápia
Alexander H. et al. Novel systemic therapies in atopic dermatitis: what do we need to fulfil the promise of a treatment revolution?
-
Dupilumab (IL-4 rec. antagonista) kezelés köz. súlyos/súlyos AD-ben
-
URTICARIA - ANGIOÖDÉMA
-
Urticaria és/vagy angioödéma
-
CSALÁNKIÜTÉS/QUINCKE ÖDÉMA
AKUT KRÓNIKUS
Életveszély?
Van Nincs
Tonogén Antihisztamin
Fizikai Spontán
-
Az urticariák időbeli lefolyása
Tünetek kezdete
6 hét
95%
Akut urticaria
1 év
3,3%
Krónikus urticaria
TÜNETI KEZELÉS OKI KEZELÉS
-
Mast cellBasophil
Exogén antigén (pl. méhvenom)
Anti-IgE antitest (IgG)
Anti- FceRI antitest (IgG)
Endogén antigén (pl. TPO)
IgE endogén antigén ellenIgE exogén antigén ellen
AUTOIMMUNITÁS
ALLERGIA AUTOALLERGIA
FIZIKAI HATÁSOK
HidegMelegMechanikai stresszFény
SPONTÁNINDUKÁLHATÓ
Receptorok?
-
IgE mediált allergiás urticaria
-
Epipen öninjekció súlyos anaphylaxiaesetén
-
Prick teszt és specifikus IgE meghatározás
-
Krónikus urticaria
Tünetek fennállása > 6 hét ----- Kivizsgálás
– Gyulladásos góc kizárása (gyulladásos paraméterek, góckutatás)
– Provokáló gyógyszerek/étrendkiegészítők elhagyása
– Autoantitestek vizsgálata (pl. α-TG, α-TPO)
– Autoimmun urticaria – saját savó próba
-
A krónikus spontán urticaria kezelési algoritmusa
Maurer M et al, JDDG 2013
-
Omalizumab (anti-IgE antitest)
-
Angioödéma urtica nélkül
• Bradykinin mediálta szöveti ödéma– Nem viszket, nincs csalánkiütés– Nem reagál antihisztaminra, szteroidra, tonogénre!!
Okok:1. ACE-I (ARB) – gátolja a bradykinin lebomlást
• Nem allergiás eredetű, sokszor régóta szedi a beteg (évek óta)• ACE-I (ARB) szedését abba kell hagyni!
2. Herediter/szerzett angioödéma• C1 inhibitor öröklött vagy szerzett hiánya• FFP, C1INH pótlás, icatibant (bradikinin receptor gátló),
ecallantide (kallikrein inhibitor)
-
ACE gátló – bradykinin útvonal az angioödéma patogenezisében
-
AUTOIMMMUN HÓLYAGOS BŐRBETEGSÉGEK
-
Bullosus pemphigoidPemphigus vulgaris
Klinikai kép
Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita
-
PemphigoidPemphigus
Fő antigének
Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita
• Desmoglein 1
• Desmoglein 3
• Envoplakin
• BP180/Kollagén XVII
• BP230
• Transzglutamináz
• Gliadin
• Endomysium
• Kollagén VII
-
Intraepidermalis intercelluláris festődés (IgG és C3)
Direkt immunfluoreszcens vizsgálat
Lineáris bazálmembrán pozitivitás (IgG és C3)
Granuláris pozitivitás a dermalis papillák csúcsán (IgA) Lineáris pozitivitás a hólyag alapján
Pemphigus vulgaris Bullosus pemphigoid
Dermatitis herpetiformis Epidermolysis bullosa aquisita
-
DIAGNÓZIS
- Szövettan (hólyagszélből)
- Direkt immunfluoreszcens vizsgálatÉpnek tűnő, perilézionális bőrből- in vivo antitestek és immunreaktánsok (C3) kimutatása
- Indirekt immunfluoreszcens vizsgálat- keringő autoantitestek kimutatása
- ELISA- keringő autoantitestek kimutatása
-
TERÁPIA
Pemphigus vulgaris
Methylprednisolon (1-2 mg/kg/die)
Azathioprin, cyclophosphamid
IVIG, plasmapheresis
Rituximab (anti-CD20 mAb)
Bullosus pemphigoid
Methylprednisolon (0,5 mg/kg/die)
Doxycyclin
Methotrexate
Dermatitis herpetiformis
Gluténmentes diéta
Dapson
-
Rituximab alkalmazása pemphigusban
2 x 1000 mg i.v. 2 hét különbséggel vagy 4 x 375 mg/m2 hetente
Ismétlés 6-12 hónap után vagy korábbi relapszus esetén 500 mg egyszeri infúzió
-
Immunszupresszió
InfekciókAutoimmunitás
Elégtelen Túlzott
-
Gliptinek és pemphigoid
J Am Acad Dermatol https://doi.org/10.1016/j.jaad.2017.12.038.)
-
Hydradenitis suppurativa
• Krónikus gyulladásos betegség
• Axilla-inguinalis régió
• Gyulladt, gennyedző csomók, járatok
• Hegesedés
-
Enyhe HS
-
Súlyos HS
-
Adalimumab kezelés hidradenitis suppurativában
Blanco et al, JAMA 2012
-
2014.06.10
-
2014.09.02.
-
MELANOMA MALIGNUM
-
• 42 Fázis II vizsgálat
• 2100 IV. stádiumú beteg 1
• OS 12 hónapnál: 25.5 %
• Agyi metasztázis - OS: 6.2
hónap
1Korn EL et al. J Clin Oncol 20082Dummer R, Hauschild A, Jost L. Ann Oncol 2008
Idő (hónap)
Éle
tben
lévő
k h
án
yad
a
2008: A hatásos terápia teljes hiánya miatt a betegek egyetlenesélye, ha klinikai vizsgálatba választják őket2
Túlélés metasztatikus melanoma esetén
-
Paradigmaváltás a melanoma kezelésében
• Melanoma kialakulásának és progressziójának megértése
– Melanoma jelátviteli útvonalak feltérképezése
Célzott terápia
– Immunrendszer szerepe melanomában
Immunterápia
-
Metasztatikus melanoma kezelése
1975 2011 2012 2013 20141998
dacarbazineipilimumab (CTLA-4 inhib.)vemurafenib
dabrafenibtrametinib
2015
nivolumabpembrolizumab
nivolumab+ipilimumabT-VECvemurafenib+cobimetinibdabrafenib+trametinib
PD-1 inhibitor
2018
Encorafenib+biminetinib
-
A BRAF/MEK jelátviteli útvonal
MEK
ProliferációMetasztázis
-
Wood K. The Biology and Therapeutic Approach to BRAF Mutant Cutaneous Melanoma. AJHO 2017.
-
Teljes túlélés dacarbazine és vemurafenib kezelés mellett
Chapman et al, NEJM 2011
-
vemurafenib kezelés előtt28 nap vemurafenib kezelés után
-
Kombinált BRAF és MEK gátlás (dabrafenib+trametinib) melanomában
Flaherty et al, NEJM 2012
-
Bőrgyógyászati mellékhatások vemurafenib kezelés során
Dabrafenib – Pyrexia!
-
Tumor immunterápia
-
2018 Orvosi Nobel-díj
Immune checkpoint
inhibitorok
-
Clin Cancer Res 2013
Gátlás
-
Melanoma ipilimumab kezelése
Wolchok és mtsai, Lancet Oncol (2010)Hodi és mtsai N Engl J Med (2010)
IPILIMUMAB
CTLA-4
gátlás
-
14 hét: javulás
108 hét: Komplett remisszió
12 hét: duzzanat & progresszió
72 hét: Komplett remisszió16 hét: folyamatos javulás
-
Clin Cancer Res 2013
Gátlás
-
PD1 gátlás:pembrolizumab
nivolumab
-
Pembrolizumab hatása a teljes túlélésre
Pembrolizumab 3 hetente
Pembrolizumab 2 hetente
Ipilimumab
Telje
s tú
lélé
s (%
)
Hónapok
N Engl J Med 2015;372:2521-32.
-
Primer melanoma és nyirokcsomó áttét
-
Adjuváns PD-1 inhibitor terápia
-
Az immunterápia mellékhatásai
Hypophysitis
Thyroiditis
Mellékvese elégtelenség
Enterocolitis
Vitiligo, alopecia
Motoros & szenzorosneuropathia
HepatitisPneumonitis
Pancreatitis
Arthritis
Szem: scleritis/uveitis
Glomerulonephritis
CTLA-4PD-1
-
Immunoonkológia – a jövő csodaszerei?!
1149
1093
-
PREVENCIÓ!
Fényvédelem
Évente anyajegyszűrés
-
HÁMEREDETŰ DAGANATOK
-
BASALIOMA
-
Vismodegib
- Metasztatikus basalioma
- Lokálisan előrehadott/irrezekábilis basalioma
Patched/Smoothened gátlás
-
A vismodegib hatása basalsejtesnaevus szindrómában
16 hét vismodegib után
-
Laphámsejtes carcinoma
-
Irrezekábilis vagy metasztatikus laphámcarcinoma
PD1 inhibitorok
-
PTE KK Bőr-, Nemikórtani és Onkodermatológiai Klinika• Elérhetőségek:
– Ambulancia recepció: 72/536-870
• Szakambulanciák:– Psoriasis– Allergológia– Autoimmun betegségek– Ulcus – STI– Onkológia– Acne/Rosacea– Gyermekbőrgyógyászat– Laser– Bőrsebészet
• Vizsgálatok:– Gyógyszerallergia (LTT)– Epicutan teszt– Prick teszt– Mycologia stb.