JAUTRUMO ANTIMIKROBIN MS MED IAGOMS TYRIMAI · Pseudomonas spp. MH agaras Stenotrophomonas...

Jautrumo antimikrobinėms

medžiagoms tyrimai

euCast diskų difuzijos metodas

euCast ekspertų antimikrobinio

jautrumo tyrimų taisyklės

VILNIUS, 2012

Jau

tr

um

o a

nt

imik

ro

bin

ėm

s m

ed

žia

go

ms

ty

rim

ai

VILNIUS, 2012

Jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimai


euCast ekspertų antimikrobinio jautrumo tyrimų taisyklės

ImPrim – Baltijos jūros regiono 2007–2013 m. programos projektas „Visuomenės sveikatos gerinimas, ska-tinant tolygų aukštos kokybės pirminės sveikatos priežiūros paslaugų išdėstymą“ (angl. Improving public health through equally distributed high quality primary health care systems).

Projekto partneriaiPagrindinis partneris – Blekingės savivaldybės pirminės sveikatos priežiūros kompetencijų centras, Švedija. Kiti partneriai: Turku taikomųjų mokslų universitetas, Suomija; Nacionalinė sveikatos taryba, Latvija; Latvi-jos šeimos gydytojų asociacija; Higienos institutas, Lietuva; Tartu universiteto Medicinos fakultetas, Estija; Talino sveikatos kolegija, Estija; Estijos Socialinių reikalų ministerijos statistikos ir analizės departamentas; Baltarusijos tęstinio mokymo mokslų akademija (BelMAPO); Gomelio apskrities sveikatos departamentas, Baltarusija; Klaipėdos universitetas, Lietuva; Švedijos tarptautinio bendradarbiavimo sveikatos srityje ko-mitetas (SEEC).

ISBN

© 2011 The AuthorsClinical Microbiology and Infection © 2011 European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, CMI© Higienos institutas, 2012

išleido Higienos institutasDidžioji g. 22, LT-01128 VilniusTel. +370 5 262 4583Faks. +370 5 262 4663El. p. [email protected]

Parengė spaudai leidybos įmonė „kriventa“V. Pietario g. 5-3, LT-03122 VilniusTel. / faks. +370 5 265 0629El. p. [email protected]žas 100 egz.

UDK

www.eucast.org eucast diskų difuzijos metodas, taikomas atliekant jautrumo antimikrobinėms medžiagoms t yrimus2.1 versija (2012 m. vasaris)

pratarmėVykdant Baltijos jūros regiono 2007–2013 m. programos projektą „Visuomenės sveikatos gerinimas,

skatinant tolygų aukštos kokybės pirminės sveikatos priežiūros paslaugų išdėstymą“ (angl. Improvement of public health by promotion of equitably distributed high quality primary health care systems, ImPrim) vienu iš jo uždavinių Lietuvoje buvo sukurti regiono antimikrobinio atsparumo (AMR) valdymo modelį. Sėkminga modelio veikla didele dalimi priklauso nuo jos vykdytojų pasirengimo ir turimų duomenų kokybės. Kadangi antimikrobinio jautrumo tyrimai (AJT) yra vienintelis patikimas antimikrobinio atsparumo stebėsenai būtinų duomenų šaltinis, vienu iš ImPrim projekto darbų buvo pasirūpinti klinikinėse laboratorijose atliekamų tyrimų kokybe ir gaunamų rezultatų vertinimu lygiuojantis į žinomus tarptautinius standartus.

Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komitetas (angl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST) įkurtas 1996 m. Europos klinikinės mikrobiologijos ir infekcinių ligų draugijos (angl. European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, ESCMID) bei Prancūzijos, Vokietijos, Norvegijos, Švedijos, Nyderlandų ir Jungtinės Karalystės nacionalinių antimikrobinio jautrumo tyrimų komitetų iniciatyva. Pagrindiniai EUCAST veiklos tikslai – suvienodinti antimikrobinio jautrumo ribas Europoje jau esančioms rinkoje antimikrobinėms medžiagoms, nustatyti antimikrobinio jautrumo ribas naujoms antimikrobinėms medžiagoms, standartizuoti AJT metodologiją visoje Europoje, rekomenduoti kokybės užtikrinimo schemas (išorinės ir vidinės), kartu su Europos vaistų agentūros komitetu dalyvauti naujų antimikrobinių medžiagų registracijos procese.

Šiame leidinyje publikuojami į lietuvių kalbą išversti du EUCAST parengti dokumentai: EUCAST diskų difuzijos metodas ir EUCAST ekspertų antimikrobinio jautrumo tyrimų taisyklės. Abu šie dokumentai skirti diagnostinius mikrobiologinius tyrimus atliekančioms laboratorijoms. EUCAST diskų difuzijos metodas yra standartizuotas, o inhibicijos zonų skersmens ribinės reikšmės kalibruotos pagal Europoje suderintas ribines reikšmes, kurias nemokamai savo tinklalapyje (http://www.eucast.org) platina ir kasmet atnaujina EUCAST.

EUCAST ekspertų taisyklės – tai pagalbinė priemonė klinikiniams mikrobiologams, interpretuojantiems ir pateikiantiems atsakymų protokoluose antimikrobinio jautrumo tyrimų rezultatus.

Šiuo metu daugelyje Europos klinikinės mikrobiologijos laboratorijų jau įdiegtas EUCAST diskų difuzijos metodas ir rutininėje praktikoje vadovaujamasi EUCAST antimikrobinio jautrumo ribomis. Lietuvoje šis procesas turėtų pagreitėti išvertus į lietuvių kalbą ir šiame leidinyje išspausdinus pagrindinius EUCAST parengtus dokumentus antimikrobinio jautrumo tyrimams atlikti.

Esame įsitikinę, kad EUCAST dokumentai yra svarbūs visiems šios srities specialistams ir šio leidinio parengimas bei išleidimas yra ImPrim projekto indėlis gerinant antimikrobinio atsparumo valdymą.

dr. V. JurkuvėnasImPrim projekto koordinatorius Lietuvoje,Higienos instituto direktoriaus pavaduotojas

dr. r. Valintėlienė ImPrim projekto AMR fragmento vadovė,Higienos instituto Visuomenės sveikatos technologijų centro vadovė

dr. Jolanta miciulevičienėEUCAST Lietuvos atstovė,Vilniaus miesto klinikinės ligoninės Mikrobiologinių tyrimų laboratorijos vedėja,Higienos instituto Visuomenės sveikatos technologijų centro vyr. specialistė

tUrINYSJautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimai


Santrumpos ir terminai 61. Įvadas 72. terpių paruošimas 73. Inokuliato paruošimas 94. agaro lėkštelių užsėjimas 105. antimikrobinių diskų uždėjimas 116. Lėkštelių inkubavimas 127. Lėkštelių vertinimas po inkubavimo 138. Zonų matavimas ir jautrumo vertinimas 149. Kokybės kontrolė 16

EUCAST ekspertų antimikrobinio jautrumo tyrimų taisyklėsSantrauka 19Įvadas 20prigimtinis (pirminis) atsparumas 20Išimtiniai atsparumo fenotipai 25rezultatų interpretavimas ir ekspertų taisyklės 27EUCaSt ekspertų antimikrobinio jautrumo tyrimų taisyklių paaiškinimai 28β laktaminių medžiagų interpretavimo taisyklės 29makrolidų, linkozamidų ir streptograminų rezultatų interpretavimo taisyklės 35aminoglikozidų rezultatų interpretavimo taisyklės 38Chinolonų rezultatų interpretavimo taisyklės 42Ekspertų taisyklės ateityje ir baigiamosios mintys 46Finansavimas 47Interesų deklaracija 47Literatūra 47

5www.eucast.org eucast diskų difuzijos metodas, taikomas atliekant jautrumo antimikrobinėms medžiagoms t yrimus

2.1 versija (2012 m. vasaris)

euCast diskų difuziJosmetodas

2.1 versija

2012 m. vasaris

6EUCAST diSkų difUzijoS mETodAS, TAikomAS ATliEkAnT jAUTrUmo AnTimikrobinėmS mEdžiAgomS T yrimUS www.EUCAST.org2.1 vErSijA (2012 m. vASAriS)

DoKUmENto pataISoSVersija Pataisos data

2.1 8 skyrius: peržiūrėta numeracija. Pridėti / peržiūrėti 8.1 ir 8.4 skyriai. 2012 m. vasaris

2.0 2.2 skyrius: paaiškinimas dėl agaro gylio. 2012 m. sausis

2.0 1 ir 3 lentelės: nauji terminai (viridans grupės streptokokai), papildyta Listeria monocytogenes. 2012 m. sausis

2.0 8 skyrius: peržiūrėta numeracija.Pridėti / peržiūrėti 8.1, 8.7, 8.7.3, 8.7.4, 8.7.6, 8.7.9 ir 8.7.10 skyriai. 2012 m. sausis

2.0 5 lentelė: papildyta K. pneumoniae ATCC 700603 ir E. faecalis ATCC 51299. 2012 m. sausis

2.0 4 ir 5 lentelės ir santrumpos: papildytos Ispanijos kultūrų kolekcijos numeriais. 2012 m. sausis

1.0 Pirmasis leidimas 2009 m. gruodis

SaNtrUmpoS Ir tErmINaIATCC Amerikos kultūrų kolekcija, http://www.atcc.org

BLNAR β laktamazės negaminantis, atsparus ampicilinui

CCUG Gioteburgo universiteto kultūrų kolekcija, http://www.ccug.se

CECT Ispanijos kultūrų kolekcija, http://www.cect.org

CIP Pastero instituto kultūrų kolekcija, http://www.cabri.org/CABRI/srs-doc/cip_bact.info.html

DSM Vokietijos kultūrų kolekcijos (vok. Deutsche Stammsammlung für Mikroorganismen und Zellkulturen, DSMZ) bakterijų kultūrų DSM numeriai, http://www.dsmz.de/index.htm

ESBL Plataus spektro β laktamazė

EUCAST Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komitetas, http://www.eucast.org

MH Miulerio-Hintono (Mueller-Hinton) agaras

MH-F Miulerio-Hintono agaras reikliesiems organizmams (MH papildytas 5 % defibrinuotu arklio krauju ir 20 mg/L β-NAD)

MRSA Meticilinui atsparus Staphylococcus aureus (su genu mecA)

NCTC Nacionalinė kultūrų kolekcija, http://www.hpacultures.org.uk

β-NAD β nikotinamido adenino dinukleotidas

Fiziologinis tirpalas 0,85 % NaCl vandens tirpalas

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.atcc.org

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.ccug.se

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cect.org

http://www.cabri.org/CABRI/srs-doc/cip_bact.info.html





















http://www.dsmz.de/index.htm











http://www.eucast.org







http://www.hpacultures.org.uk











1. ĮvaDaSDiskų difuzijos metodas yra vienas seniausių jautrumo antimikrobinėms medžiagoms nustatymo

būdų. Tai iki šiol dažniausiai naudojamas antimikrobinio jautrumo tyrimo metodas klinikinėse laboratori-jose. Šis metodas tinka daugeliui patogeninių bakterijų, įskaitant ir reikliausias, tirti. Be to, šiuo metodu ga-lima ištirti daug antimikrobinių medžiagų vienu metu ir be specialios laboratorinės įrangos.

Kaip ir kiti diskų difuzijos metodai, Europos jautrumo antimikrobinėms medžiagoms tyrimų komiteto (toliau – EUCAST) metodas yra standartizuotas ir paremtas principais, aprašytais 1972 m. atliktos Tarptauti-nės jungtinės antimikrobinio jautrumo tyrimų studijos (angl. International Collaborative Study of Antimicro-bial Susceptibility Testing) ataskaitoje, taip pat ir remiantis įvairių pasaulio šalių ekspertinių grupių patirtimi.

Inhibicijos zonų skersmens ribinės reikšmės (angl. breakpoints) EUCAST metodikoje yra kalibruotos pa-gal Europos šalyse suderintas ribines reikšmes, kurias savo tinklalapyje (http://www.eucast.org) skelbia ir nemokamai platina EUCAST.

Kad gauti rezultatai būtų patikimi, taikant šį metodą (kaip ir visus kitus) būtina be nukrypimų laikytis aprašytų darbo metodikos nurodymų.

2. tErpIų parUošImaS2.1. Pagal gamintojo nurodymus paruoškite Miulerio-Hintono (toliau – MH) agarą. Papildų reikliesiems organizmams pridėkite taip, kaip nurodyta 1 lentelėje.

2.2. Terpės sluoksnis turi būti 4 mm + / − 0,5 mm (apie 25 ml į 90 mm skersmens lėkštelę, 31 ml į 100 mm skersmens lėkštelę, 71 ml į 150 mm skersmens lėkštelę ir 40 ml į 100 mm skersmens lėkštelę).

2.3. Prieš naudojimą agaro paviršius turi būti sausas. Lėkštelių džiovinimo laikas priklauso nuo jų laiky-mo ir džiovinimo sąlygų. Negalima lėkštelių perdžiovinti.

2.4. Laboratorijoje paruoštas terpes laikykite 8–10 °C temperatūros sąlygomis. Jei pagamintos terpės nesunaudojamos per 7 dienas, tai reikia numatyti, ir jas laikyti sandariuose plastiko maišeliuose 4–8 °C temperatūros sąlygomis.

2.5. Laboratorijoje paruoštų terpių džiovinimas, laikymo sąlygos ir tinkamumo naudoti laikas turi būti nurodyti laboratorijos kokybės užtikrinimo programoje.

2.6. Terpės, įsigyjamos iš gamintojų jau paruoštos naudoti, turi būti laikomos pagal gamintojo nurody-mus ir sunaudotos per gamintojo nurodytą galiojimo terminą.


1 lentelė. Terpės, naudojamos nustatant jautrumą antimikrobinėms medžiagoms

organizmas terpė

Enterobacteriaceae MH agaras

Pseudomonas spp. MH agaras

Stenotrophomonas maltophilia MH agaras

Acinetobacter spp. MH agaras

Staphylococcus spp. MH agaras

Enterococcus spp. MH agaras

Streptococcus pneumoniae MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Streptokokų A, B, C ir G grupės MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Viridans grupės streptokokai MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Haemophilus spp. MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Moraxella catarrhalis MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Listeria monocytogenes MH agaras + 5 % defibrinuoto arklio kraujo + 20 mg/l β-NAD (MH-F)

Kiti reiklieji organizmai Nepatvirtinta



3. INoKULIato parUošImaS3.1. Taikydami tiesioginį kolonijų praskiedimo metodą paruoškite 0,5 McFarland standarto drumstumo suspensiją fiziologiniame tirpale (2 lentelė), tai atitiks apie 1–2 x 108 KFV/ml Escherichia coli. Tiesioginis kolonijų praskiedimo būdas tinka visiems organizmams, įskaitant ir reikliuosius, tokius kaip Haemophilus spp., Moraxella catarrhalis, Streptococcus pneumoniae, β hemolitinius ir kitus streptokokus.

3.1.1. Padarykite suspensiją iš kultūros, per naktį augintos neselektyvioje terpėje. Paimkite keletą morfologiškai panašių kolonijų (kai tai įmanoma) – šitaip išvengsite atipinių variantų atrankos – ir praskieskite kolonijas fiziologiniame tirpale sterilia kilpele ar medvilnės tamponėliu.

3.2. Standartizuokite inokuliato suspensiją iki 0,5 McFarland standarto drumstumo. Tirštesnis inokulia-tas gali sąlygoti mažesnes inhibicijos zonas, o skystesnis – atvirkščiai.

3.2.1. Suspensijos tankiui iki 0,5 McFarland standarto nustatyti rekomenduojama naudoti fotomet-rinį prietaisą. Prietaisas turi būti kalibruotas pagal McFarland standartą, kaip nurodo gamintojas instrukcijoje.3.2.2. Galima suspensijos tankį nustatyti ir vizualiai pagal 0,5 McFarland drumstumo standartą.Prieš naudodami standartinio drumstumo tirpalą gerai išmaišykite maišykle.Kad geriau matytųsi, tiriamąjį ir standartinį tirpalus sulyginkite baltame fone su juodomis linijomis.3.2.3. Streptococcus pneumoniae turėtų būti skiedžiamas nuo kraujo agaro lėkštelės. Tada skiedžia-ma iki McFarland 0,5 drumstumo. Jei skiedžiama nuo šokoladinio agaro lėkštelės, tai inokuliato drumstumas turi atitikti McFarland 1,0.3.2.4. Praskiedimą iki McFarland 0,5 reguliuokite įpildami daugiau fiziologinio tirpalo arba pridėda-mi daugiau organizmų.

3.3. Suspensiją rekomenduojama sunaudoti per 15 min. Prireikus šis laikas gali būti pratęstas iki 60 min., bet ne ilgiau.

2 lentelė. 0,5 McFarland drumstumo standarto suspensijos ruošimas

1 Į 99,5 ml 0,18 mol/l (0,36 N) H2S04 (1 % tūrio / tūryje) pridedama 0,5 ml 0,048 mol/l BaCl2 (1,175 % svorio / tūryje BaCl2·2H20) ir gerai išmaišoma.

2 Spektrofotometru (1 cm šviesos kelio ilgio) tinkamoje kiuvetėje patikrinamas suspensijos drumstumas. Matuojant 625 nm banga, absorbcija turi būti 0,08–0,13.

3 Suspensija išpilstoma į mėgintuvėlius. Mėgintuvėliai turi būti tokio pat dydžio, kaip ir tie, kuriuose bus ruošiamas inokuliatas. Mėgintuvėliai sandariai užkemšami.

4 Užkimšti standarto mėgintuvėliai laikomi kambario temperatūros sąlygomis tamsoje.

5 Prieš pat naudojimą standartai gerai išmaišomi maišykle.

6 Standartai atnaujinami arba jų absorbcija tikrinama po 6 mėnesių.

7 Gamintojų parduodami paruošti naudoti standartai turi būti tikrinami, ar jų absorbcija atitinka priimtiną intervalą.


4. agaro LėKštELIų UžSėjImaS4.1. Paruoštas inokuliatas turi būti išsėtas per 15 min.

4.2. Sterilų medvilnės tamponėlį įmerkite į inokuliatą ir prieš ištraukdami pasukinėkite jį prispaudę prie mėgintuvėlio sienelių. Taip nuspausite skysčio perteklių.

Labai svarbu nuo tamponėlio nuspausti skysčio perteklių, ypač gramneigiamų bakterijų atveju. Šitaip išvengsite per gausaus užsėjimo.

4.3. Inokuliatą tolygiai paskleiskite agaro paviršiuje braukydami trimis kryptimis arba naudodami au-tomatinį lėkštelių rotatorių.

4.4. Užsėję diskus uždėkite per 15 min.

Uždelsus ilgiau ir palikus lėkšteles kambario temperatūros sąlygomis, mikroorganizmai gali pradėti augti, todėl vėliau tiriamos inhibicijos zonos bus klaidingai mažesnės. Diskai turi būti uždėti ant agaro pa-viršiaus per 15 min. nuo inokuliato išsėjimo.



5. aNtImIKrobINIų DISKų UžDėjImaS5.1. Būtina antimikrobinio vaisto koncentracija diske nurodyta ribinių reikšmių ir kokybės kontrolės lentelėse, kurios pateikiamos interneto svetainėje http://www.eucast.org.

5.2. Tvirtai uždėkite diskus ant užsėtos ir nudžiovintos terpės paviršiaus. Kontaktas su agaru turi būti to-lygus ir glaudus. Kadangi antimikrobinės medžiagos difunduoja labai greitai, uždėto disko judinti ne-galima.

5.3. Diskų skaičius vienoje lėkštelėje pasirenkamas taip, kad inhibicijos zonos nesusisiektų. Maksimalus diskų skaičius priklauso nuo tiriamojo mikroorganizmo ir tiriamų antimikrobinių medžiagų, nes kai ku-rios antimikrobinės medžiagos sąlygoja didesnes jautrių padermių inhibicijos zonas nei kitos. Į 90 mm skersmens lėkštelę dedami ne daugiau kaip šeši diskai, o į 150 mm – iki dvylikos.

5.4. Antimikrobinių medžiagų veiklumo sumažėjimas diskuose gali sąlygoti inhibicijos zonų sumažėji-mą ir tapti klaidų šaltiniu. Svarbu laikytis šių nurodymų:

5.4.1. Diskus, taip pat ir tuos, kurie saugomi dispenseriuose (skirstytuvuose), laikykite sandariuose konteineriuose su drėgmę sugeriančia medžiaga ir tamsoje (kai kurios medžiagos, pvz., metronida-zolis, chloramfenikolis ir fluorochinolonai šviesoje, inaktyvuojasi);

5.4.2. Diskų atsargas laikykite –20 °C temperatūros sąlygomis (jei gamintojo nenurodyta kitaip). Jei tai neįmanoma, diskus laikykite ne aukštesnės kaip 8 °C temperatūros sąlygomis;

5.4.3. Darbui naudojamus diskus laikykite ne aukštesnės kaip 8 °C temperatūros sąlygomis;

5.4.4. Prieš atidarydami konteinerius leiskite jiems sušilti iki kambario temperatūros. Taip išvengsi-te kondensacijos;

5.4.5. Suėjus gamintojo nurodytam tinkamumo terminui (nurodytam ant pakuotės), diskus reikia išmesti.

http://www.eucast.org.









6. LėKštELIų INKUbavImaS6.1. Uždėjus diskus per 15 min. apverstos lėkštelės sudedamos į termostatą. Jei lėkštelės paliekamos kambario temperatūroje ilgesniam laikui, dėl antimikrobinių medžiagų pradinės difuzijos į agarą bus gautos klaidingai didelės inhibicijos zonos.

6.2. Viena ant kitos termostate sudėtos lėkštelės gali sušilti nevienodai, todėl gausite neteisingus rezul-tatus. Kadangi termostatų efektyvumas skirtingas, inkubacijos sąlygas, įskaitant ir lėkštelių skaičių (kiek jų galima sukrauti vieną ant kitos), kiekvienoje laboratorijoje reikia nustatyti atskirai, įtraukiant šį proce-są į laboratorijos kokybės užtikrinimo programą.

6.3. Inkubuokite lėkšteles, kaip nurodyta 3 lentelėje.

6.4. Tiriant kai kurių Enterococcus spp. jautrumą glikopeptidams, atsparių padermių formuojamos koloni-jos inhibicijos zonoje nebus matomos, kol nepraeis 24 val. Vis dėlto lėkšteles reikia apžiūrėti po 16–20 val. ir pranešti, jei bus nustatytas atsparumas. Tačiau tos lėkštelės, kuriose stebimas tiriamosios kultūros jau-trumas glikopeptidams, turi būti toliau inkubuojamos ir dar kartą apžiūrimos po 24 val.

3 lentelė. Antimikrobinio jautrumo tyrimo lėkštelių inkubacijos sąlygos

organizmas inkubacijos sąlygos

Enterobacteriaceae 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val.

Pseudomonas spp. 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val.

Stenotrophomonas maltophilia 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val.

Acinetobacter spp. 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val.

Staphylococcus spp. 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val.

Enterococcus spp. 35 ± 1 °C, ore, 16–20 val. (35 ± 1 °C, ore, 24 val. tiriant glikopeptidus)

Streptococcus pneumoniae 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Streptokokų A, B, C ir G grupės 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Viridans grupės streptokokai 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Haemophilus spp. 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Moraxella catarrhalis 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Listeria monocytogenes 35 ± 1 °C, 4–6 % CO2 atmosferoje, 16–20 val.

Kiti reiklieji organizmai Nepatvirtinta



7. LėKštELIų vErtINImaS po INKUbavImo7.1. Teisingai paruošus inokuliatą ir jį užsėjus ant terpės, gaunamas susiliejantis augimo gazonas.

7.2. Tolygus inokuliato pasiskleidimas labai svarbus, kad inhibicijos zonos būtų apskritos formos (o ne dantytomis ribomis).

7.3. Jei matyti atskiros kolonijos, vadinasi, inokuliatas buvo per daug praskiestas ir tyrimą reikia kartoti.

7.4. Reikia patikrinti, ar inhibicijos zonos yra kokybės kontrolės numatytame intervale.


8. ZoNų matavImaS Ir jaUtrUmo vErtINImaS8.1. Visų tiriamųjų antimikrobinių medžiagų inhibicinės zonos kraštas yra ta vieta, kur visiškai nėra augimo, matomo žiūrint plika akimi maždaug 30 cm atstumu.

8.2. Lėkšteles su terpe be papildų apžiūrėkite iš nugarinės pusės po reflektine lempa, laikydami virš tamsaus fono.

8.3. Lėkšteles, kuriose naudojamos terpės su papildais, nuėmę dangtelį apžiūrėkite iš priekio.

8.4. Nekelkite lėkštelių prieš šviesą ir nenaudokite didinamojo stiklo.

8.5. Matuokite inhibicijos zonas liniuote, slankmačiu ar automatiniu zonų matuokliu, apvalindami iki artimiausio milimetro.

8.6. Vertinkite zonų skersmenis pagal zonų ribinių reikšmių lenteles, pateikiamas interneto svetainėje http://www.eucast.org.

8.7. Vertinant skersmenis gali būti naudojami trafaretai: lėkštelė dedama ant trafareto ir zonos dydis vertinamas pagal EUCAST ribines reikšmes, nurodytas ant trafareto. Programa, leidžianti pasigamin-ti trafaretus, nemokamai pateikiama interneto svetainėje http://www.bsac.org.uk/susceptibility_tes-ting/bsac_disc_diffusion_template_program.cfm.

8.8. Specialieji vertinimo nurodymai:8.8.1. Atskiras inhibicijos zonoje augančias kolonijas būtina atrinkti ir identifikuoti, o pradinį tyrimą pakartoti, jei reikia;8.8.2. Terpėje esantys antagonistai gali sąlygoti silpną augimą sulfonamido ir trimetoprimo inhibi-cijos zonose. Tai reikia ignoruoti ir matuoti inhibicijos zonos ribą ties akivaizdžia augimo nuslopi-nimo riba;8.8.3. Tiriant enterobakterijų jautrumą ampicilinui, reikia ignoruoti plonos plėvelės pavidalo augi-mą, kuris formuoja vidinę zoną. Taip nutinka kai kuriose MH agaro partijose;8.8.4. Tiriant E. coli jautrumą meticilinui, inhibicijos zonoje matomas pavienes kolonijas reikia igno-ruoti;8.8.5. Tiriant Proteus spp., reikia ignoruoti šliaužimo efektą ir matuoti augimo slopinimo zoną;8.8.6. Tirdami stafilokokų jautrumą benzilpenicilinui, zonos ribas atidžiai apžiūrėkite pakeltoje prieš šviesą lėkštelėje (praeinančioje šviesoje). Net jei inhibicijos zona viršija nurodytą jautraus organiz-mo zonos ribinę reikšmę arba yra jai lygi, tačiau zonos kraštai aštrūs, organizmas vertinamas kaip atsparus;8.8.7. Nustatant Staphylococcus aureus atsparumą meticilinui cefoksitino disku, vertinama aiški inhi-bicijos zona ir joje labai atidžiai, esant geram apšvietimui, ieškoma kolonijų. Jų gali atsirasti dėl už-teršimo kitomis rūšimis arba dėl heterogeninio atsparumo meticilinui;8.8.8. Stafilokokų jautrumas linezolidui vertinamas žiūrint į lėkšteles iš nugarinės pusės, pakėlus jas prieš šviesą (praeinančioje šviesoje);








http://www.bsac.org.uk/susceptibility_testing/bsac_disc_diffusion_template_program.cfm




























8.8.9. Tirdami enterokokų jautrumą glikopeptidams, atidžiai apžiūrėkite zonos kraštą, lėkštelę pakė-lę prieš šviesą (praeinančioje šviesoje). Neaiškios, išskydusios ribos ir inhibicijos zonoje augančios kolonijos rodo atsparumą vankomicinui ir tyrimas turi būti tęsiamas; 8.8.10. Tiriant hemolizinius streptokokus MH-F terpėje reikia matuoti augimo inhibicijos, o ne he-molizės inhibicijos ribas. β hemolizė dažniausiai nėra susijusi su augimu, o α hemolizės zona pa-prastai sutampa su augimo.


9. KoKYbėS KoNtroLė9.1. Tyrimo atlikimo kontrolei reikia naudoti 4 lentelėje nurodytas padermes. Dažniausiai tai tipiškos jautrios padermės. Atsparios padermės taip pat gali būti naudojamos, kai reikia patvirtinti, ar pasirink-tu metodu bus nustatytas atsparumas, susijęs su žinomu atsparumo mechanizmu (5 lentelė). Kontroli-nės padermės perkamos iš kultūrų kolekcijų arba komercinių šaltinių.

9.2. Kontrolinės padermės saugomos taip, kad organizmai išliktų gyvybingi ir išsaugotų savo charakte-ristikas. Patogu saugoti ant stiklo rutuliukų –70 °C temperatūros sąlygomis skystoje terpėje su glicero-liu (arba naudojant komercinį atitikmenį). Nereiklius organizmus galima saugoti –20 °C temperatūros sąlygomis. Saugomi du kiekvienos kontrolinės padermės mėgintuvėliai: vienas naudojamas darbui, ki-tas saugomas kaip atsarga, iš kurios prireikus padauginama organizmų.

9.3. Kiekvieną savaitę rutuliukas iš darbinio mėgintuvėlio išsėjamas ant tinkamos neselektyvios ter-pės ir patikrinamas kontrolinės padermės grynumas. Iš šios grynos kultūros persėjimai daromi kiekvie-ną dieną. Reiklieji organizmai, kurie neišgyvena daugiau kaip 5–6 dienas, persėjami kasdien, bet ne il-giau nei vieną savaitę.

9.4. Priimtini kontrolinių padermių jautrumo intervalai nurodyti EUCAST kokybės kontrolės lentelėse.

9.5. Tyrimų atlikimo kokybei tikrinti naudokite kontrolines padermes.

Kontroliniai tyrimai atliekami ir vertinami kasdien, bent jau su tais antibiotikais, kurie yra nuolat naudo-jamų antibiotikų rinkiniuose.

Kompleksiškai įvertinama bent 20 iš eilės atliktų kontrolinių tyrimų rezultatų. Ieškoma, ar inhibicijos zo-nos nėra didesnės arba mažesnės nei nurodytas vidurkis. Jei iš 20 tyrimų du ar daugiau rezultatų neatitin-ka nurodyto intervalo, būtina išsiaiškinti priežastis.

EUCAST dokumente „Antimikrobinio jautrumo tyrimų kokybės užtikrinimas“ rasite daugiau ir išsames-nės informacijos.

9.6. Kontrolinės padermės tiriamos kasdien, kol pasiekiama patenkinama tyrimo kokybė (ne daugiau kaip 1 rezultatas iš 20 tyrimų gali patekti už kontrolinių ribų). Tada kontrolinių tyrimų dažnis mažinamas iki vieno per savaitę. Jei minėtos kokybės pasiekti nepavyksta, tiriama ir ieškoma priežasčių.

9.7. Greta nuolatinių kokybės kontrolės tyrimų tiriama ir kiekviena nauja MH agaro partija bei nustato-ma, ar visos zonos atitinka kontrolinį intervalą.

Nepriimtini nukrypimai terpės divalentinių katijonų koncentracijoje gali išryškėti dirbant su aminogli-kozidų diskais. Tigeciklinas gali parodyti magnio svyravimus terpėje, trimetoprimo-sulfametoksazolio diskų tyrimas gali nurodyti timino kiekio svyravimus, eritromicino tyrimų rezultatai keičiasi, kai nepri-imtinai pakinta pH.



4 lentelė. rutiniškai atliekamų kokybės kontrolės tyrimų organizmai

organizmas Padermė savybės

Escherichia coli ATCC 25922NCTC 12241CIP 7624DSM 1103CCUG 17620CECT 434

Jautrus, pirmapradis tipas (angl. wild type)

Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853NCTC 12934CIP 76110DSM 1117CCUG 17619CECT 108

Jautrus, pirmapradis tipas

Staphylococcus aureus ATCC 29213NCTC 12973CIP 103429DSM 2569CCUG 15915CECT 794

Silpnai gamina β laktamazę

Enterococcus faecalis ATCC 29212NCTC 12697CIP 103214DSM 2570CCUG 9997CECT 795


Streptococcus pneumoniae ATCC 49619NCTC 12977CIP 104340DSM 11967CCUG 33638

Žemo lygio (angl. low-level) chromosomomis perduodamas atsparumas penicilinui

Haemophilus influenzae NCTC 8468CIP 5494CCUG 23946


5 lentelė. Papildomi kokybės kontrolės organizmai, kai tiriami specifiniai atsparumo mechanizmai

organizmas Padermė savybės

Escherichia coli ATCC 35218NCTC 11954CIP 102181DSM 5564CCUG 30600CECT 943

TEM-1 β laktamazė, atsparumas ampicilinui

Klebsiella pneumoniae ATCC 700603NCTC 13368CCUG 45421CECT 7787

ESBL gamyba (SHV-18)

Staphylococcus aureus NCTC 12493 mecA teigiamas, heterogeniškas atsparumas meticilinui (MRSA)

Enterococcus faecalis ATCC 51299NCTC 13379CIP 104676

Aukšto lygio atsparumas aminoglikozidams (HLAR)ir atsparumas vankomicinui (van B teigiamas)

Haemophilus influenzae ATCC 49247NCTC 12699CIP 104604DSM 9999CCUG 26214

Negamina β laktamazės, atsparus ampicilinui(BLNAR)

18 EUCAST EkSpErTų AnTimikrobinio jAUTrUmo T yrimų TAiSyklėS

euCast eksPertų antimikrobinio Jautrumo tyrimų taisyklės

19EUCAST EkSpErTų AnTimikrobinio jAUTrUmo T yrimų TAiSyklėS

EUCaSt EKSpErtų aNtImIKrobINIo jaUtrUmo tYrImų taISYKLėSR. Leclercq1, 2, R. Canton2, 3, 4, D. F. J. Brown4, C. G. Giske2, 4, 5, P. Heisig2, 6, A. P. MacGowan4, 7, J. W. Mouton4, 8,

P. Nordmann2, 9, A. C. Rodloff4, 10, G. M. Rossolini2, 11, C. J. Soussy4, 12, M. Steinbakk4, 13, T. G. Winstanley2, 14, G. Kahlmeter4, 15

1) Laboratoire de Microbiologie, CHU Côte de Nacre, Caen, France, 2) EUCAST Subcommittee on Expert Ru-les, 3) Servicio de Microbiologıa and CIBER, en Epidemiologıa y Salud Publica (CIBERESP), Hospital Universita-rio Ramón y Cajal, Instituto Ramón y Cajal de Investigación Sanitaria (IRYCIS), Madrid, Spain, 4) EUCAST Stee-ring Committee, 5) Clinical Microbiology, MTC-Karolinska Institutet, Karolinska University Hospital, Solna, Swe-den, 6) Department of Pharmacy, Biology & Microbiology, University of Hamburg, Hamburg, Germany, 7) De-partment of Medical Microbiology, Southmead Hospital, Bristol, UK, 8) Department of Medical Microbiology, Radboud University Nijmegen Medical Centre, Nijmegen, The Netherland, 9) Service de Bactériologie-Virologie, Hôpital de Bicêtre, Le Kremlin-Bicêtre, France, 10) Institut fur Medizinische Mikrobiologie der Universitat Leipzig, Leipzig, Germany, 11) Dipartimento di Biotecnologie, Sezione di Microbiologia, Siena, Italy, 12) Hôpital Henri Mondor, Service de Bactériologie, Creteil, France, 13) Department of Bacteriology and Immunology, Division of Infectious Disease Control, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway, 14) Department of Microbiolo-gy, Royal Hallamshire Hospital, Sheffield, UK, 15) Clinical Microbiology, Central Hospital, Växjö, Sweden

SaNtraUKaEUCAST ekspertų taisyklės – tai pagalbinė priemonė klinikiniams mikrobiologams. Jos nusako veiks-

mus, kurių reikia imtis gavus antimikrobinio jautrumo tyrimo rezultatus. Taisyklėse pateikiamos rekomen-dacijos, kaip pranešti tyrimų rezultatus, pvz., kaip pagal jautrumą vienai medžiagai galima numatyti jau-trumą kitoms, kaip nepateikti rezultatų, kurie gali būti netinkami, ir kaip keisti tyrimo rezultatą perkvalifi-kuojant organizmą iš jautraus į vidutinio jautrumo ar atsparų arba iš vidutinio jautrumo į atsparų, remian-tis atsparumo mechanizmu. Taisyklės paremtos šiuolaikiniais klinikiniais ir (arba) mikrobiologiniais įrody-mais. EUCAST ekspertų taisyklėse taip pat aprašyti prigimtinio (pirminio) atsparumo ir išimtiniai fenotipai, apie kuriuos dar nėra žinoma arba jie labai reti. EUCAST ekspertų taisyklių pritaikomumas priklauso nuo MSK ribinių reikšmių, kurios ir apibrėžia taisykles. Klinikinės jautrumo ribos nustatomos pagal pacientų gy-dymo rezultatus, o ne atsparumo mechanizmo nustatymo faktą, todėl kai kurios ekspertų taisyklės ateity-je gali keistis.

raktiniai žodžiai: antimikrobinio jautrumo tyrimas, ribinės reikšmės, EUCAST, ekspertų taisyklės, in-terpretavimas.

autorius korespondencijai: R. Cantón, Servicio de Microbiología,Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, SpainEl. p. [email protected]


ĮvaDaS Viso pasaulio klinikinėse mikrobiologijos laboratorijose antimikrobinio jautrumo tyrimai yra kasdienis

darbas. Kadangi atsparumas antimikrobinėms medžiagoms auga ir tampa sudėtingesnis (šitai vis labiau juntama klinikinėje praktikoje), ekspertų nuomonė yra labai reikalinga interpretuojant rezultatus. Ekspertų taisyklės apie atsparumą antimikrobinėms medžiagoms apibrėžia, kokių veiksmų reikia imtis gavus tam tik-rus antimikrobinio jautrumo tyrimų rezultatus. Taisyklės paremtos dabartinėmis klinikinėmis jautrumo ri-bomis ir žiniomis apie atsparumo atsiradimo mechanizmus. Ekspertų taisyklės apie jautrumą antimikrobi-nėms medžiagoms gali pagelbėti mikrobiologams interpretuojant antimikrobinio jautrumo rezultatus [1]. Tačiau keičiantis ribinėms reikšmėms ir atrandant naujų atsparumo mechanizmų, taisyklės gali tapti nebe-tinkamos ir jas prireiks keisti. Taisyklės taip pat gali papildyti kokybės užtikrinimo procesą, nes atskleidžia neteisingus ir mažai tikėtinus rezultatus [2–5]. EUCAST ekspertų parengtas antimikrobinio jautrumo tyri-mų taisykles, pirmą kartą publikuotas 2008 m. (http://www.eucast.org), sudaro prigimtinio (pirminio) at-sparumo, išimtinių fenotipų ir interpretavimo taisyklių skyriai. Šiame leidinyje pristatoma antroji taisyklių versija, kuri buvo atnaujinta kartu su šiuo metu galiojančiomis EUCAST jautrumo ribomis.

prIgImtINIS (pIrmINIS) atSparUmaSPrigimtinis, pirminis arba paveldimas, atsparumas (angl. Intrinsic resistance) būdingas visoms arba be-

veik visoms bakterijų rūšies padermėms ir tuo jis skiriasi nuo įgyto ir (arba) mutacinio atsparumo. Jei anti-mikrobinis vaisto veikimas nepakankamas arba egzistuoja įgimtas antimikrobinis atsparumas jam, vaistas yra kliniškai bevertis. Tokiais atvejais jautrumo šiems vaistams tyrimų atlikti nereikia. Tačiau gali būti tokia situacija, kad antimikrobinis vaistas yra dispenseryje (skirstytuve), kuris naudojamas kelių bakterijų rūšių tyrimams atlikti. Todėl žinant, kad tiriama bakterijų kultūra pasižymi prigimtiniu atsparumu tam tikrai anti-mikrobinei medžiagai, gautąjį tyrimo rezultatą „jautru“ reikia vertinti atsargiai, nes tai dažniausiai rodo klai-dą identifikuojant bakterijos rūšį arba atliekant jautrumo tyrimą. Net jei pakartojus jautrumo tyrimą gau-namas tas pats rezultatas, antimikrobinio vaisto skirti nepatartina, o jei kitos galimybės nėra, būtina nau-doti atsargiai. Kartais prigimtinis atsparumas vaistui pasireiškia silpnai, MSK dydžiai tokiais atvejais būna artimi ribinėms jautrumo reikšmėms, tačiau ir šiuo atveju vaistas neturi būti laikomas kliniškai aktyviu. Kar-tais medžiaga gali būti visiškai aktyvi in vitro (MSK negalima atskirti nuo gautų pirmykščiuose (angl. wild type) organizmuose), tačiau pasirodo, kad ji visiškai neaktyvi in vivo. Tokie atvejai dažniausiai nenurodo-mi lentelėse, nes jie svarbesni klinikinėms rekomendacijoms. Prigimtinio atsparumo pavyzdžiai yra Entero-bacteriaceae atsparumas glikopeptidams arba linezolidui, Proteus mirabilis atsparumas nitrofurantoinui ir kolistinui, Serratia marcescens atsparumas kolistinui, Stenotrophomonas maltophilia atsparumas karbape-nemams, gramteigiamų organizmų atsparumas aztreonamui ir enterokokų atsparumas fuzidino rūgščiai (1–4 lentelės).

http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.1469-0691.2011.03703.x/full#b1









1 le

ntel

ė. E

nter

obac

teria

ceae

šeim

os p

rigim

tinis

ats

paru

mas

. Ent

erob

acte

riace

ae p

asiž

ymi p

rigim

tiniu

ats

paru

mu

ir be

nzilp

enic

ilinu

i, gl

ikop

ep-

tidam

s, fu

zidi

no rū

gšči

ai, m

akro

lidam

s (su

tam

tikr

omis

išim

timis

a ), lin

koza

mid

ams,

stre

ptog

ram

inam

s, ri

fam

pici

nui,

dapt

omic

inui

ir li

nezo

lidui

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

as

ampicilinas

amoksicilinas su klavulanatu

tikarcilinas

Piperacilinas

Cefazolinas

Cefoksitinas

Cefamandolis

Cefuroksimas

aminoglikozidai

tetraciklinai /tigeciklinas

Polimiksinas b /kolistinas

nitrofurantoinas

1.1

Citr

obac

ter k

oser

iA

–A

A–

––

––

––

–

1.2

Citr

obac

ter f

reun

dii

AA

––

AA

––

––

––

1.3

Ente

roba

cter

clo

acae

AA

––

AA

––

––

––

1.4

Ente

roba

cter

aer

ogen

esA

A–

–A

A–

––

––

–

1.5

Esch

eric

hia

herm

anni

iA

–A

––

––

––

––

–

1.6

Haf

nia

alve

iA

A–

–A

––

––

––

–

1.7

Kleb

siel

la s

pp.

A–

A–

––

––

––

––

1.8

Mor

gane

lla m

orga

nii

AA

––

A–

–A

–A

AA

1.9

Prot

eus m

irabi

lis–

––

––

––

––

AA

A

1.10

Prot

eus v

ulga

risA

––

–A

–A

A–

AA

A

1.11

Prot

eus p

enne

riA

––

–A

–A

A–

AA

A

1.12

Prov

iden

cia

rett

geri

AA

––

A–

––

–A

AA

1.13

Prov

iden

cia

stua

rtii

AA

––

A–

––

Past

abab

AA

A

1.14

Serr

atia

mar

cesc

ens

AA

––

A–

AA

Past

abac

–A

A

1.15

Yers

inia

ent

eroc

oliti

caA

AA

–A

AA

––

––

–

1.16

Yers

inia

pse

udot

uber

culo

sis

––

––

––

––

––

A–

A –

ats

paru

s.a –

azi

trom

icin

as v

eiki

a in

viv

o gy

dant

vid

urių

šilt

inę,

o e

ritro

mic

inas

tink

a ke

lioni

niam

vid

uria

vim

ui g

ydyt

i.b –

Pro

vide

ncia

stua

rtii

gam

ina

chro

mos

omin

į AAC

(2‘)-

Ia fe

rmen

tą ir

todė

l yra

laik

oma

atsp

aria

vis

iem

s am

inog

likoz

idam

s, iš

skyr

us a

mik

acin

ą, a

rbek

acin

ą ir

stre

ptom

icin

ą. K

ai k

urio

s pad

erm

ės šį

fer-

men

tą g

amin

a m

enka

i ir i

n vi

tro

gali

atro

dyti

jaut

rios

netil

mic

inui

. Tač

iau

rezu

ltata

s tu

ri bū

ti pa

teik

iam

as k

aip

„ats

paru

“, ne

s m

utac

ija g

ali s

ukel

ti pe

r gau

sią

ferm

ento

gam

ybą.

c – v

isos

Ser

ratia

mar

cesc

ens p

ader

mės

gam

ina

chro

mos

omin

į AAC

(6‘)-

Ic fe

rmen

tą, k

uris

vei

kia

amin

oglik

ozid

ų ak

tyvu

mą,

išsk

yrus

str

epto

mic

iną,

gen

tam

icin

ą ir

arbe

kaci

ną.


2 le

ntel

ė. N

efer

men

tuoj

anči

ų gr

amne

igia

mų

bakt

erijų

pri

gim

tini

s at

spar

umas

. N

efer

men

tuoj

anči

os g

ram

neig

iam

os b

akte

rijo

s da

r pa

sižy

mi

prig

imti

niu

atsp

arum

u be

nzilp

enic

ilinu

i, ce

foks

itin

ui, c

efam

ando

liui,

cefu

roks

imui

, glik

opep

tida

ms,

fuzi

dino

rūg

ščia

i, m

akro

lidam

s, li

nkoz

ami -

dam

s, s

trep

togr

amin

ams,

rifa

mpi

cinu

i, da

ptom

icin

ui ir

line

zolid

ui

taisyklės nr.

org

aniz

mas

ampicilinas

amoksicilinas su klavulanatu

tikarcilinas

tikarcilinas su klavulanatu

Piperacilinas

Piperacilinas su tazobaktamu

Cefazolinas

Cefotaksimas

Ceftriaksonas

Ceftazidimas

ertapenemas

imipenemas

meropenemas

Ciprofloksacinas

Chloramfenikolis

aminoglikozidai

trimetoprimas

trimetoprimas su sulfametoksazoliu

fosfomicinas

tetraciklinai / tigeciklinas

Polimiksinas b / kolistinas

2.1

Acin

etob

acte

r bau

man

nii,

Acin

etob

acte

r cal

coac

etic

usA

aA

a–

––

–A

AA

–A

––

––

–A

–A

––

2.2

Achr

omob

acte

r xyl

osox

idan

sA

––

––

–A

AA

–A

––

––

––

––

––

2.3

Burk

hold

eria

cepa

cia

com

plex

bA

AA

A–

–A

––

–A

A–

AA

Ac

A–

A–

A

2.4

Eliz

abet

hkin

gia

men

ingo

sept

ica

A–

AA

––

AA

AA

AA

A–

––

––

––

A

2.5

Och

roba

ctru

m a

nthr

opi

AA

AA

AA

AA

AA

A–

––

––

––

––

–

2.6

Pseu

dom

onas

aer

ugin

osa

AA

––

––

AA

A–

A–

––

APa

stab

adAe

Ae–

A–

2.7

Sten

otro

phom

onas

m

alto

phili

aA

AA

–A

AA

AA

Af

AA

A–

–A

cAg

–A

––

A –

atsp

aru.

a – A

cine

toba

cter

bau

man

nii g

ali b

ūti j

autr

i am

pici

linui

su su

lbak

tam

u dė

l sul

bakt

amo

akty

vum

o šio

s rūš

ies o

rgan

izm

ų at

žvilg

iu.

b – B

urkh

olde

ria ce

paci

a ko

mpl

eksą

suda

ro sk

irtin

gos r

ūšys

. Kai

kur

ios p

ader

mės

gal

i būt

i jau

trio

s kai

kur

iem

s β la

ktam

ams i

n vi

tro, t

ačia

u kl

inišk

ai jo

s ats

pario

s ir l

ente

lėje

žym

imos

A.

c – B

urkh

olde

ria ce

paci

a ir

Sten

otro

phom

onas

mal

toph

ilia

pasiž

ymi p

rigim

tiniu

ats

paru

mu

visie

ms a

min

oglik

ozid

ams.

Prig

imtin

is at

spar

umas

šiuo

atv

eju

yra

nule

mta

s blo

go p

rala

idum

o ir

galim

ų išm

etim

o m

echa

nizm

ų. B

e to

, dau

gum

a St

enot

roph

omon

as m

alto

phili

a pa

derm

ių g

amin

a AA

C(6‘

)-Iz f

erm

entą

.d –

Pse

udom

onas

aer

ugin

osa

pasiž

ymi p

rigim

tiniu

ats

paru

mu

kana

mic

inui

ir n

eom

icin

ui, k

uris

susij

ęs su

APH

(3‘)-

IIb fe

rmen

to a

ktyv

umu.

e –

Pseu

dom

onas

aer

ugin

osa

dažn

iaus

iai a

tspa

rus t

rimet

oprim

ui ir

vid

utin

iškai

jaut

rus s

ulfo

nam

idam

s. N

ors i

n vi

tro ji

s gal

i būt

i jau

trus

trim

etop

rimui

su su

lfam

etok

sazo

liu, t

ačia

u tu

rėtų

būt

i laik

omas

ats

pariu

.f –

Sten

otro

phom

onas

mal

toph

ilia

gali

būti

nust

atyt

a m

aža

MSK

reik

šmė

cefta

zidi

mui

, tač

iau

jis tu

ri bū

ti la

ikom

as a

tspa

riu.

g – S

teno

troph

omon

as m

alto

phili

a da

žnia

usia

i būn

a ja

utru

s trim

etop

rimui

su su

lfam

etok

sazo

liu, t

ačia

u vi

enam

trim

etop

rimui

ats

paru

s.


3 le

ntel

ė. g

ram

neig

iam

ų ba

kter

ijų, i

šsky

rus

Ente

roba

cter

iace

ae š

eim

ą ir

nef

erm

entu

ojan

čias

gra

mne

igia

mas

bak

teri

jas,

pri

gim

tini

s at

-sp

arum

as. n

urod

ytos

gra

mne

igia

mos

bak

teri

jos,

išsk

yrus

Ent

erob

acte

riac

eae

ir n

efer

men

tuoj

anči

as g

ram

neig

iam

as b

akte

rija

s, ta

ip p

at

pasi

žym

i pri

gim

tini

u at

spar

umu

glik

opep

tida

ms,

link

ozam

idam

s, d

apto

mic

inui

ir li

nezo

lidui

tais

yklė

sn

r. o

rgan

izm

asm

akro

lidai

fuzi

dino

rūgš

tis

stre

ptog

ram

inai

trim

etop

rim

asn

alid

iksi

no

rūgš

tis

3.1

Hae

mop

hilu

s infl

uenz

aeV

A–

––

3.2

Mor

axel

la ca

tarr

halis

––

–A

–

3.3

Nei

sser

ia sp

p.–

– –

A–

3.4

Cam

pylo

bact

er fe

tus

–A

AA

A

3.5

Cam

pylo

bact

er je

juni

, Cam

pylo

bact

er co

li–

AA

A–

A –

ats

paru

.V

– vi

dutin

io ja

utru

mo.


4 le

ntel

ė. G

ram

teig

iam

ų ba

kter

ijų p

rigi

mti

nis

atsp

arum

as. G

ram

teig

iam

os b

akte

rijo

s ta

ip p

at p

asiž

ymi p

rigi

mti

niu

atsp

arum

u az

treo

nam

ui, t

e-m

ocili

nui,

polim

iksi

nui B

/ ko

listi

nui i

r nal

idik

sino

rūgš

čiai

taisyklės nr.

org

aniz

mas

fuzidino rūgštis

Ceftazidimas

Cefalosporinai (išskyrus ceftazidimą)

aminoglikozidai

eritromicinas

klindamicinas

kvinupristinas su dalfopristinu

Vankomicinas

teikoplaninas

fosfomicinas

novobiocinas

sulfonamidai

4.1

Stap

hylo

cocc

us sa

prop

hytic

usA

A–

––

––

––

AA

–

4.2

Stap

hylo

cocc

us co

hnii,

Sta

phyl

ococ

cus x

ylos

us–

A–

––

––

––

–A

–

4.3

Stap

hylo

cocc

us ca

pitis

–A

––

––

––

–A

––

4.4

Kiti

koag

ulia

zės

nega

min

anty

s st

afilo

koka

i ir

Stap

hylo

cocc

us a

ureu

s–

A–

––

––

––

––

–

4.5

Stre

ptoc

occu

s spp

.A

––

Aa

––

––

––

––

4.6

Ente

roco

ccus

faec

alis

AA

AA

aA

AA

––

––

A

4.7

Ente

roco

ccus

gal

linar

um, E

nter

ococ

cus

cass

elifl

avus

AA

AA

aA

AA

A–

––

A

4.8

Ente

roco

ccus

faec

ium

AA

AA

a, b

A–

––

––

–A

4.9

Cory

neba

cter

ium

spp.

––

––

––

––

–A

––

4.10

List

eria

mon

ocyt

ogen

es–

AA

––

––

––

––

–

4.11

Leuc

onos

toc

spp.

, Ped

ioco

ccus

spp.

––

––

––

–A

A–

––

4.12

Lact

obac

illus

spp

. (ka

i kur

ios

rūšy

s)–

––

––

––

AA

––

–

4.13

Clos

trid

ium

ram

osum

, Clo

strid

ium

inno

cuum

––

––

––

–A

––

––

A –

ats

paru

.a –

žem

o ly

gio

atsp

arum

as a

min

oglik

ozid

ams.

Am

inog

likoz

idai

der

inyj

e su

ląst

elės

sien

elės

inhi

bito

riais

(pen

icili

nais

ir g

likop

eptid

ais)

vei

kia

sine

rget

iška

i ir b

akte

ricid

iška

i tas

pad

erm

es, k

urio

s jau

t-rio

s lą

stel

ės s

iene

lės

inhi

bito

riam

s ir

netu

ri au

kšto

lygi

o at

spar

umo

amin

oglik

ozid

ams.

b – g

reta

žem

o ly

gio

atsp

arum

o am

inog

likoz

idam

s Ent

eroc

occu

s fae

cium

gam

ina

chro

mos

omin

į AAC

(6‘)

ferm

entą

, kur

is le

mia

am

inog

likoz

idų

(išsk

yrus

gen

tam

icin

ą, a

mik

acin

ą, a

rbek

acin

ą ir

stre

p-to

mic

iną)

ir p

enic

ilinų

ar g

likop

eptid

ų si

nerg

ijos

prar

adim

ą.


IšImtINIaI atSparUmo FENotIpaIIšimtiniai atsparumo fenotipai yra kai kurių bakterijų atsparumo tam tikroms antimikrobinėms medžia-

goms fenotipai, kurie dar neaprašyti arba yra labai reti. Tokius fenotipus reikia tikrinti, nes jie gali būti iden-tifikavimo arba jautrumo nustatymo klaidos pasekmė. Jei laboratorijoje pakartotinai atlikus tyrimą gauna-mas tas pats rezultatas, tokia bakterijų kultūra turi būti toliau tyrinėjama ir siunčiama į referentinę ar pa-našią laboratoriją, kurios specialistai turi patirties atsparumo mechanizmų tyrimų srityje, kad būtų atliktas atskiras, nepriklausomas išimtinio atsparumo fenotipo patvirtinimas. Tokių fenotipų sąrašas kinta, nes at-sparumas antimikrobiniams preparatams laikui bėgant gali išsivystyti arba padidėti. Tarp išimtinių fenoti-pų gali būti vietinių, regioninių ar nacionalinių skirtumų. Kai kurie labai reti atsparumo fenotipai tam tik-roje ligoninėje, regione ar šalyje gali pasitaikyti dažniau nei kitose. Išimtinio atsparumo fenotipų pavyz-džiai: Streptococcus pyogenes atsparumas penicilinui, Staphylococcus aureus atsparumas vankomicinui, En-terococcus faecium jautrumas ampicilinui, Enterobacteriaceae atsparumas karbapenemams (retas, bet vis dažnėja) ir anaerobų atsparumas metronidazoliui (5–7 lentelės).

5 lentelė. Išimtiniai gramneigiamų bakterijų fenotipai

taisyklės nr. organizmas išimtiniai fenotipai

5.1 Visos Enterobacteriaceae (išskyrus Proteae) Atsparumas meropenemui ir (arba) imipenemuia.

5.2 Serratia marcescens ir Proteae Jautrumas kolistinui.

5.3 Pseudomonas aeruginosa ir Acinetobacter spp. Atsparumas kolistinui.

5.4 Haemophilus influenzae Atsparumas visiems trečios kartos cefalosporinams, karbapenemams ir fluorochinolonams.

5.5 Moraxella catarrhalis Atsparumas ciprofloksacinui ir visiems trečios kartos cefalosporinams.

5.6 Neisseria meningitidis Atsparumas visiems trečios kartos cefalosporinams ir fluorochinolonams.

5.7 Neisseria gonorrhoeae Atsparumas trečios kartos cefalosporinams ir spektinomicinui.

a – išskyrus šalis, kur karbapenemazę gaminančios Enterobacteriaceae yra dažnos.


6 lentelė. Išimtiniai gramteigiamų bakterijų fenotipai


6.1 Staphylococcus aureus Atsparumas vankomicinui, teikoplaninui, linezolidui, kvinupristinui su dalfopristinu, daptomicinui ir tigeciklinui.

6.2 Koaguliazės negaminantys stafilokokai

Atsparumas vankomicinui, linezoliduia, kvinupristinui su dalfopristinua, daptomicinui, tigeciklinui.

6.3 JK tipo korinebakterijos Atsparumas vankomicinui, teikoplaninui, linezolidui, kvinupristinui su dalfopristinu, daptomicinui ir tigeciklinui.

6.4 Streptococcus pneumoniaeAtsparumas imipenemui, meropenemui, vankomicinui, teikoplaninui, linezolidui, kvinupristinui su dalfopristinu, daptomicinui, tigeciklinui, rifampicinui.

6.5 A, B, C ir G grupių β hemolitiniai streptokokai

Atsparumas penicilinui, cefalosporinams, vankomicinui, teikoplaninui, linezolidui, kvinupristinui su dalfopristinu, daptomicinui, tigeciklinui.

6.6 Enterococcus spp. Atsparumas linezolidui, daptomicinui ir tigeciklinui, atsparumas teikoplaninui, tačiau ne vankomicinui.

6.7Enterococcus faecalis, Enterococcus gallinarum, Enterococcus casseliflavus, Enterococcus avium

Jautrumas kvinupristinui su dalfopristinu. Būtina įvertinti klaidos identifikuojant organizmą tikimybę. Jei dar yra atsparumas ir ampicilinui, tai greičiausiai bus E. faecium.

6.8 Enterococcus faeciumAtsparumas kvinupristinui su dalfopristinu. Būtina įvertinti klaidos identifikuojant organizmą tikimybę, ypač jei dar yra jautrumas ampicilinui.

a – išskyrus šalis, kur dažni linezolidui arba kvinupristinui su dalfopristinu atsparūs koaguliazės negaminantys stafilokokai.

7 lentelė. Išimtiniai anaerobų fenotipai


7.1 Bacteroides spp. Atsparumas metronidazoliui ir karbapenemams.

7.2 Clostridium difficile Atsparumas metronidazoliui ir vankomicinui.


rEZULtatų INtErprEtavImaS Ir EKSpErtų taISYKLėSInterpretavimas yra viena iš sudėtinių ekspertų taisyklių dalių. Jo esmė – atsparumo mechanizmo nu-

matymas pagal jautrumo tyrimų rezultatus ir klinikinio jautrumo vertinimas pagal numatomą atsparumo mechanizmą [1–4]. Šių taisyklių pritaikomumas ribojamas laboratorijoje tiriamų antimikrobinių medžiagų spektro, todėl reikia apsispręsti, kokias medžiagas tirti, kad būtų patenkinti vietos lygmeniu kylantys po-reikiai. Kiekvienos iš taisyklių taikymas taip pat priklauso nuo MSK ribinių reikšmių, pagal kurias buvo for-muluojama taisyklė. EUCAST interpretavimo taisyklės gali būti labai paprastos, pvz., JEI S. aureus yra atspa-rus oksacilinui ir cefoksitinui, TADA jis yra atsparus visiems β laktamams. Arba kiek sudėtingesnis pavyz-dys: JEI Enterobacteriaceae yra vidutiniškai jautrios tobramicinui, atsparios gentamicinui ir jautrios amika-cinui, TADA nurodome, kad jos yra atsparios tobramicinui. Interpretavimo taisykles pagrindžiantys įrody-mai dažnai yra nepakankami ir todėl, pasirenkant klinikinį sprendimą, specialistų nuomonės gali skirtis. Tad šios taisyklės visada turi būti grindžiamos naujausiais publikuotais duomenimis, įrodymų kokybė turi būti tikrinama ir būtinai pažymimos taisyklių išimtys. EUCAST lentelėse (8–13 lentelės) pateikti įrodymai turėtų būti vertinami šitaip:

1. Yra patikimų klinikinių duomenų, kad, pateikiant tyrimo atsakyme išvadą „jautru“, tai sukelia gy-dymo nesėkmių;

2. Įrodymai yra silpni, pagrįsti keliais pavieniais atvejais ar eksperimentiniais modeliais. Galima nu-matyti, kad, tyrimo atsakyme teikiant išvadą „jautru“, gali pasitaikyti gydymo nesėkmių;

3. Klinikinių duomenų nėra, tačiau mikrobiologiniai duomenys leidžia daryti išvadą, kad antimikrobi-nė medžiaga neturėtų būti naudojama.

Naudodamosi EUCAST ekspertų taisyklėmis laboratorijos turėtų imtis tokių veiksmų: parengti reko-mendacijas, kaip formuluoti tyrimų rezultatų atsakymus, pvz., kaip numatyti jautrumą kitoms medžiagoms remiantis vienos medžiagos tyrimo rezultatu, kaip ignoruoti rezultatus, kurie gali būti netinkami, ir kaip re-miantis numanomais atsparumo mechanizmais keisti tyrimų rezultatus iš „jautru“ į „vidutiniškai jautru“ / „atsparu“ arba iš „vidutiniškai jautru“ į „atsparu“. Taisyklėse nėra rekomendacijų keisti atsakymą „atsparus“ ar „vidutiniškai jautrus“ į „jautrus“ arba „atsparus“ į „vidutiniškai jautrus“, nes net jei atsparumo niekada ne-buvo užfiksuota, gali būti naujų, nežinomų atsparumo mechanizmų, galinčių sąlygoti gydymo nesėkmę. Paaiškinti veiksmus ar pabrėžti ypač epidemiologiškai svarbų atsparumą galima komentaruose. Galima pateikti pasiūlymus dėl tinkamiausių tolesnių tyrimų ar poreikio nusiųsti padermių pavyzdžius į referenti-nę laboratoriją jautrumui patikrinti ar mikroorganizmui identifikuoti.

Naudojant EUCAST ekspertų taisykles klinikinėse laboratorijose gali tekti įvykdyti tam tikras tyrimo at-likimo sąlygas. Daugelis taisyklių reikalauja visiškai identifikuoti organizmą, net jei gydymui tai nėra svar-bu. Gali prireikti išplėsti tiriamųjų antimikrobinių medžiagų sąrašą laboratorijoje, jei interpretavimo taisy-klėse numatytas tokių antimikrobinių medžiagų tyrimas, siekiant gauti patikimą rezultatą, nors kliniškai jų tyrimas nėra svarbus. Svarbu užtikrinti prieinamumą prie laboratorijoje naudojamų ekspertų taisyklių, nes taisyklių yra daugybė, o darbuotojai negali jų visų atsiminti ir nuolat naudoti.

Apie ekspertų taisykles parašyta keletas straipsnių. Jie labiau naudotini kaip informacijos šaltiniai, o ne skirti taikyti kasdieniame darbe [1, 4]. Kadangi yra daugybė ekspertų taisyklių, jas plačiai ir nuolat taiky-ti įmanoma tik ten, kur pasirinktas ir išspausdintas tam tikras taisyklių rinkinys įtraukiamas į laboratorijos kompiuterines sistemas. Taisykles galima įtraukti ir į laboratorijos informacinę sistemą (LIS). Tada jos pritai-komos pagal LIS galimybes, atskirų laboratorijų pajėgumus ir suinteresuotumą įdiegti pasirinktas taisykles į LIS. Ekspertų taisyklės jau įdiegtos į keletą automatinių jautrumo ir zonų vertinimo sistemų.

Šių EUCAST ekspertų taisyklių paskirtis – pateikti rašytinį šiuolaikinių ekspertų taisyklių paaiškinimą.


Vienoje vietoje sukauptomis taisyklėmis gali naudotis tyrimus vertinantys žmonės, arba jas galima įdieg-ti į automatizuotas sistemas [6, 7]. Taisykles parengė ekspertų pakomitetis, konsultuodamasis su Europos nacionaliniais jautrumo ribinių reikšmių komitetais, nacionaliniais EUCAST atstovais, farmacinių prepara-tų ir jautrumo tyrimų įrangos gamintojais, pripažintais žinovais ir kt. Konsultacijos vyko EUCAST interneto svetainėje. Taisyklės negali prieštarauti EUCAST nurodomoms MSK ribinėms reikšmėms, tačiau reikia ne-pamiršti, kad kai kurios antimikrobinės medžiagos EUCAST ribinių reikšmių neturi, o daugelis taisyklių ilgą laiką buvo formuluojamos atsižvelgiant į kitų institucijų pateikiamas ribines reikšmes. Taigi taisykles reikės papildyti, kai atsiras naujų EUCAST ribinių reikšmių ir naujos patirties šių taisyklių taikymo srityje, taip pat kai bus nustatyta naujų atsparumo mechanizmų. Šią antrąją versiją ateityje tikrai reikės atnaujinti.

EUCaSt EKSpErtų aNtImIKrobINIo jaUtrUmo tYrImų taISYKLIų paaIšKINImaIEUCAST ekspertų taisyklių pakomitetis įkurtas 2007 m. Jo tikslas – padėti klinikiniams mikrobiologams

interpretuoti antimikrobinio jautrumo tyrimų rezultatus neapsiribojant vien in vitro duomenimis bei kli-niškai į kategorijas suskirstyti antimikrobinio jautrumo duomenis. Tam sukurta įvairių taisyklių, įskaitant ir tas, kurios apibrėžia prigimtinį atsparumą ir išimtinius fenotipus, taip pat ir taisykles, skirtas rezultatų in-terpretacijai. Pastarosios išdėstytos lentelėse (EUCAST antimikrobinio jautrumo tyrimų ekspertų taisyklių 8–13 lentelės), kuriose sugrupuoti įvairūs organizmai ir (arba) pateiktos antimikrobinių medžiagų klasės. Taisyklės sudarytos remiantis EUCAST MSK ribinėmis reikšmėmis, pagal kurias organizmai priskiriami klini-kinėms kategorijoms (jautrus, vidutinio jautrumo ar atsparus), naudojamoms ekspertų taisyklėse. Šios tai-syklės turėtų būti taikomos tada, kai bakterijų kultūra identifikuojama iki rūšies. Nors atsparumo mecha-nizmo paieškos yra būtina ekspertų interpretavimo taisyklių dalis, vis dėlto galutinis tikslas – pagerinti an-timikrobinių medžiagų klinikinį naudojimą.


β LaKtamINIų mEDžIagų INtErprEtavImo taISYKLėSβ laktaminiai preparatai – tai plačiausiai naudojamos antimikrobinės medžiagos. Jie sąveikauja su pe-

niciliną sujungiančiais baltymais (angl. penicillin-binding protein, PBP), t. y. fermentais, dalyvaujančiais ter-minaliniuose peptidoglikanų sintezės etapuose. β laktamai veikia baktericidiškai, nes dėl jų veikimo su-trinka ląstelės sienelės autolizinių fermentų pusiausvyra. Atsparumas šioms medžiagoms dažniausiai su-sijęs su β laktamazėmis. Tai didelė įvairių hidrolazių, kurios skaido ir inaktyvuoja β laktamų molekules, šei-ma. Šie fermentai įvairius β laktamus veikia skirtingai. Todėl susidaro įvairių fenotipų ir (arba) atsparumo ly-gių, ypač gramneigiamų lazdelių grupėje [8, 9]. Be to, baltymo taikinio, t. y. PBP, modifikacijos gali trukdyti β laktamų aktyvumui. Toks mechanizmas pasitaiko būtent tarp gramteigiamų kokų. Gramneigiamų or-ganizmų PBP modifikacijų įtaka vystantis atsparumui β laktamams yra daug silpnesnė [10]. β laktaminių medžiagų poveikį gramneigiamiems organizmams gali sutrikdyti ir porinų modifikacijos, ir ypač aktyvios išmetimo pompos. Vis dėlto vien tik tokių mechanizmų sąlygotas atsparumas dažniausiai pasireiškia sil-pniau nei β laktamazių sukeltas atsparumas [11, 12]. EUCAST taisyklės, skirtos β laktamams ir gramteigia-miems kokams, daugiausia nagrinėja stafilokokus, streptokokus, įskaitant β hemolizinius, viridans grupės streptokokus, Streptococcus pneumoniae ir enterokokus (8 lentelė).

stafilokokai. Stafilokokai dažniausiai gamina penicilinazę (> 90 proc. S. aureus padermių daugelyje šalių). Tai lemia fenotipinį atsparumą penicilinams, išskyrus izoksazolilo analogus (8.2 taisyklė). Stafiloko-kai gali būti atsparūs ir izoksazolilo penicilinams, kai gaminami nenormalūs PBP (PBP2a koduojami mecA geno) ir todėl susiformuoja kryžminis atsparumas visiems β laktamams, išskyrus tokius, kurie labai silpnai jungiasi su PBP2a (8.1 taisyklė) [13]. Geno mecA nulemtas atsparumas dažniausiai vadinamas atsparumu meticilinui (arba oksacilinui), nes istoriškai šios medžiagos buvo plačiai naudojamos in vitro tyrimuose. Bū-tina nustatyti S. aureus padermių atsparumą meticilinui [14]. Visi meticilinui, oksacilinui ir (arba) cefoksiti-nui atsparūs stafilokokai ir tie, kuriuose nustatytas mecA ar PBP2a, turi būti laikomi atspariais visiems žino-miems β laktamams [15], išskyrus tuos, kurie specifiškai licencijuoti meticilinui atsparaus stafilokoko sukel-toms infekcijoms gydyti. Nors retkarčiais penicilinazės hiperprodukcija gali sukelti ribinį atsparumą oksaci-linui (bet ne cefoksitinui) in vitro (tai nulemta oksacilino labilumo), tačiau pagal turimus įrodymus penicili-nazės hiperprodukcija kliniškai yra nesvarbi [16].

streptokokai. Paprastai β hemolitiniai streptokokai penicilinams yra jautrūs. Kol kas nenustatyta su-mažėjusio jautrumo β laktamams, išskyrus B grupės streptokokus (benzilpenicilino MSK iki 1 mg/l) [17]. Penicilinui jautrios padermės yra jautrios ir aminopenicilinams, cefalosporinams bei karbapenemams [18]. Jei padermė penicilinui atspari, būtina patikrinti, ar nesuklysta identifikuojant organizmą ir nustatant jaut-rumą (8.3 taisyklė). Streptococcus pneumoniae būdingas atsparumas β laktamams, nes jie gamina įvairius (mozaikinius) PBP ir todėl atsiranda įvairių atsparumo β laktamams variantų [19]. Tradiciškai, kaip atranki-nis tyrimas jautrumui benzilpenicilinui nustatyti, naudojamas oksacilino diskas. Nustačius padermės at-sparumą benzilpenicilinui arba kai atrankinio tyrimo oksacilino disku rezultatas nurodo galimą atsparu-mą benzilpenicilinui, reikia nustatyti benzilpenicilino MSK ir pagal klinikinius poreikius taip pat nustatyti MSK cefalosporinams ir karbapenemams (8.4 taisyklė). Tarp viridans grupės streptokokų įvairių (mozaiki-nių) PBP gamyba taip pat sąlygoja skirtingus atsparumo β laktamams variantus, tačiau diskų difuzijos tyri-mas oksacilinu, sukurtas Streptococcus pneumoniae, yra netinkamas jautrumui penicilinui numatyti. Be to, jautrumas cefalosporinams ir karbapenemams negali būti numanomas iš jautrumo benzilpenicilinui rezul-tatų (8.5 taisyklė) [20].


enterokokai. Visi enterokokai laikomi iš prigimties atspariais cefalosporinams (4 lentelė). O atsparu-mas ampicilinui, sukeltas PBP5 pakitimų, nustatomas vis dažniau, ypač tarp E. faecium [21]. Šie PBP pakiti-mai lemia blogesnį jungimąsi su β laktamais, įskaitant visus penicilinus ir karbapenemus (8.6 taisyklė). Pe-nicilinazę gaminančios enterokokų padermės aptinkamos retai, tačiau neseniai buvo atrastos Europoje [22] (Sarti et al., 51-as ICACC, 2011, C1-1785 pranešimas).

Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa ir Acinetobacter spp. Interpretuojant gramneigiamų lazdelių antibiotikogramų rezultatus dažniausiai remiamasi β laktamais ir β laktamazių gamyba [8]. Pirmo-sios EUCAST ekspertų taisyklių versijos β laktamams ir enterobakterijoms skirtoje dalyje tai ir atsispindėjo, ypač padermių, gaminančių plataus spektro β laktamazes (angl. extended-spectrum β-lactamases, ESBL) ar karbapenemazes, atveju. Cefalosporinų ir karbapenemų jautrumo ribos, naudotos pirmame EUCAST eks-pertų taisyklių leidime, vėliau buvo pripažintos neteisingomis. Todėl senos ekspertų taisyklės, liečiančios ESBL ir karbapenemazių gamybą, antroje taisyklių versijoje yra pakeistos.

Ilgą laiką klinikinės mikrobiologijos laboratorijose buvo naudojami patvirtinamieji tyrimai, kurie iš es-mės pagrįsti sinergetiniais efektais, pastebėtais tarp cefalosporinų ir β laktamazės inhibitorių, pvz., klavu-lanato. Tais tyrimais buvo siekiama nustatyti dažniausiai Escherichia coli ir Klebsiella pneumoniae gaminan-čias ESBL, kurių jautrumas oksiimino cefalosporinams yra sumažėjęs [23–25]. Aptikus ESBL gamybos požy-mių padermė iš jautrios ar vidutinio jautrumo buvo perkvalifikuojama į atsparią manant, kad ribinės reikš-mės yra neteisingos. Tačiau kai kurie autoriai tvirtino, kad sumažinus MSK ribines reikšmes įmanoma ap-tikti kliniškai svarbius atsparumo mechanizmus, įskaitant susijusius su ESBL [26]. Ši hipotezė pagrįsta labo-ratorinių gyvūnų modeliuose, farmakokinetikos / farmakodinamikos analize ir Monte Karlo imitaciniuose eksperimentuose, taip pat naujomis žemesnėmis EUCAST ribinėmis reikšmėmis. Kitaip nei taikant CLSI ri-bines reikšmes, naudojant EUCAST ribines reikšmes galima neklasifikuoti visų ESBL gamintojų kaip jautrių oksiimino cefalosporinams (dažniausiai ceftazidimui ir cefepimui) ir aztreonamui [27, 28]. Be to, sumažinus ribines reikšmes tiek, kad kliniškai svarbus atsparumas būtų aptinkamas neatliekant patvirtinamųjų tyri-mų, išvengiama galimo uždelsimo pranešant jautrumo tyrimų rezultatus, nes ESBL gaminančių organizmų pastaruoju metu daugėja.

Daugelis tradicinės mikrobiologijos praktikų manė, kad visi patvirtinti ESBL gaminantys organizmai yra atsparūs visiems penicilinams, cefalosporinams ir aztreonamui, todėl kitų klasių antimikrobinės medžia-gos, pvz., karbapenemai ir fluorochinolonai, naudojamos gausiau. Taip didinamas selekcinis poveikis mi-kroorganizmams, turintiems kitų atsparumo mechanizmų, pvz., gaminantiems karbapenemazę. Nors kli-nikinės pasekmės naudojant trečios ar ketvirtos kartos cefalosporinus infekcijoms, sukeltoms žemos MSK, ESBL gaminančių mikroorganizmų, gydyti nėra visai aiškios, tačiau naujos EUCAST ribinės reikšmės palie-ka šiek tiek galimybių naudoti cefotaksimą, ceftriaksoną arba ceftazidimą. Tai pagrindžia kelios klinikinės studijos ir pastebėjimai, farmakokinetikos / farmakodinamikos duomenys, Monte Karlo imitaciniai eksperi-mentai ir gyvūnų modeliai [29–34]. Šios studijos atskleidė, kad klinikinės ir eksperimentinės baigtys geriau koreliuoja su MSK dydžiais nei su ESBL gamybos faktu. Naudojant naujas EUCAST ribines reikšmes, skirtas Enterobacteriaceae, trečios ir ketvirtos kartos cefalosporinų rezultatus reikėtų pranešti tokius, kokie gau-nami. Ir nebereikia laikytis senos versijos taisyklės, rekomenduojančios keisti išvadą pranešant ESBL gami-nančių organizmų rezultatus, kurie atrodė jautrūs. Atnaujinta taisyklė, kuri taip pat taikoma plazmidžių kil-mės AmpC gamintojams, dabar įtraukta į EUCAST ribinių reikšmių lenteles. Vis dėlto daugelyje vietų ESBL nustatymas ir apibūdinimas yra rekomenduotini arba privalomi dėl infekcijų kontrolės. Siekiant vientisu-mo bei remiantis panašiu principu iš antrosios ekspertų taisyklių versijos buvo išimtos ir kelios kitos taisy-klės, skirtos Klebsiella oxytoca ir Citrobacter koseri (senos versijos 9.3 taisyklė) [35] bei karbapenemazes ga-minančioms padermėms (senos versijos 9.7 taisyklė).


Karbapenemazės, įskaitant A, B ir D klasių fermentus, gali įvairiai veikti karbapenemus [36–38]. Be to, jautrumą karbapenemams gali paveikti ir keleto atsparumo mechanizmų kombinacijos (pvz., derepresuo-to AmpC ar ESBL ir sumažėjusio pralaidumo). Tai ypač aktualu ertapenemui [39]. Kaip ir ESBL gaminančių or-ganizmų atveju, naujausi duomenys įrodo, kad karbapenemo jautrumo rezultatus reikia skelbti tokius, ko-kie gaunami [40, 41]. Vis dėlto ateityje reikės dėti daugiau pastangų įrodymams sustiprinti tokiais atvejais, kai karbapenemazių gamyba yra silpnai išreikšta, pvz., VIM fermentai [42]. Būtina pabrėžti, kad ypatingas dėme-sys turi būti skiriamas nustačius organizmą, kurio jautrumas karbapenemams yra sumažėjęs, nes tai gali būti susiję dėl tikrųjų karbapenemazių, ne tik dėl B (dažniausiai VIM arba IMP) ar A (KPC) klasių karbapenemazių gamybos, bet ir OXA-48, D klasės karbapenemazės, kuri vis dažniau nustatoma tarp Enterobacteriaceae [43].

Nauja ekspertų 9.1 taisyklė nurodo, kad gydant Enterobacteriaceae, kurios yra vidutiniškai jautrios arba atsparios bet kuriems trečios arba ketvirtos kartos cefalosporinams, sukeltas infekcijas (išskyrus šlapimo takų infekcijas) penicilinu su β laktamazės inhibitoriumi klinikinė baigtis yra neaiški [44, 45]. Tai nurodo ir 9.2 taisyklė, kurios įrodymai vertinami A lygiu Enterobacter spp. atveju, B lygiu – Citrobacter freundii, Serratia spp. ir Morganella morganii atvejais. Pagal 9.2 taisyklę rekomenduojama nenaudoti cefotaksimo, ceftriak-sono arba ceftazidimo monoterapijos arba ignoruoti šių medžiagų jautrumo tyrimo rezultatus, nes kyla grėsmė, jog selektyviai bus paskatintas AmpC sąlygotas atsparumas [46]. Kai kuriuose išspausdintuose darbuose teigiama, kad šios problemos galima išvengti gydant antimikrobinių vaistų deriniais, kartu ski-riant (skirtingai nuo aminoglikozidų) fluorochinolono [47].

kiti gramneigiami organizmai. Kitiems gramneigiamiems organizmams, pvz., Haemophilus influenzae ir Neisseria gonorrhoeae, skirta EUCAST ekspertų taisyklių 10 lentelė. H. influenzae atveju atsparumas ampi-cilinui, kuris laikomas amoksicilino atstovu jautrumo tyrimuose, dažniausiai siejamas su β laktamazės ga-myba. Padermės, gaminančios β laktamazę, dažniausiai TEM-1, turėtų būti laikomos atspariomis tiek am-picilinui, tiek amoksicilinui (10.1 taisyklė) [48]. Jei atsparumas ampicilinui nustatomas β laktamazės nega-minančiuose organizmuose, jis gali būti siejamas su mutacijomis ftsI gene, kurios daro įtaką PBP ir todėl silpnina afiniškumą β laktamams [49]. Tokios padermės vadinamos β laktamazės negaminančiomis, am-picilinui atspariomis. Be to, jos turėtų būti laikomos atspariomis aminopenicilino ir β laktamazės inhibito-riaus deriniams (amoksicilinui su klavulanatu, ampicilinui su sulbaktamu ir piperacilinui su tazobaktamu) bei pirmos ir antros kartos cefalosporinams (10.2 taisyklė) [50, 51]. Nors piperacilino ir piperacilino su tazo-baktamu aktyvumas mažiau keičiasi dėl PBP sąlygotų atsparumo mechanizmų, klinikinio efektyvumo įro-dymų kol kas nepakanka.

H. influenzae padermės su pakitusiu PBP, gaminančios β laktamazę, taip pat identifikuojamos vis daž-niau. Jos fenotipiškai atsparios amoksicilinui su klavulanatu ir ampicilinui su sulbaktamu (β laktamazę ga-minantys ir atsparūs amoksicilinui su klavulanatu), be to, laikomos atspariomis piperacilinui su tazobak-tamu ir pirmos bei antros kartos cefalosporinams (10.3 taisyklė) [52]. ESBL gaminančių padermių tarp H. influenzae kol kas nerasta, tačiau kai kuriose rūšyse buvo klonuoti blaESBL genai, kurie atsakingi už atspa-rumą trečios kartos cefalosporinams, kai kartu pažeidžiamas PBP3 [53]. Be to, TEM ESBL variantas irgi buvo rastas Haemophilus parainfluenzae [54].

N. gonorrhoeae atveju padermės, kurios gamina β laktamazę, turėtų būti laikomos atspariomis benzil-penicilinui, ampicilinui ir amoksicilinui. Chromosominės mutacijos, turinčios įtakos PBP aktyvumui, suma-žėjusiam pralaidumui arba išmetimo pompoms, taip pat sąlygoja atsparumą deriniams su β laktamazės in-hibitoriais. Tokį atsparumą galima aptikti taikant EUCAST ribines reikšmes (10.4 taisyklė) [55–57].

Ekspertų taisyklės, liečiančios Moraxella catarrhalis, antroje versijoje buvo pašalintos. Atitinkami ribiniai dydžiai dabar pateikiami ribinių reikšmių lentelėje.


8 le

ntel

ė. β

lakt

amų

ir g

ram

teig

iam

ų ko

kų in

terp

reta

vim

o ta

isyk

lės

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

8.1

Stap

hylo

cocc

us sp

p.

Oks

acili

nas,

ce-

foks

itina

s (d

iskų

di

fuzi

ja) a

rba

mec

A ge

no a

r PB

P2a

aptik

imas

Visi

β la

ktam

ai

JEI a

tspa

rus i

zoks

azol

ilpen

icili

nam

s (ti

riant

oks

acili

no, c

efok

sitin

o di

skai

s ar

ba a

ptik

us m

ecA

geną

ar P

BP2a

), TAD

A

orga

nizm

as la

ikom

as a

tspa

riu v

isiem

s β

lakt

amam

s, išs

kyru

s tuo

s, ku

rie sp

ecia

liai

licen

ciju

oti m

etic

ilinu

i ats

para

us st

afilo

-ko

ko su

kelto

ms i

nfek

cijo

ms g

ydyt

i dėl

sil

pno

afini

škum

o PB

P2a

atžv

ilgiu

.

PBP2

a ga

myb

a, k

uri k

oduo

jam

a m

ecA

geno

, sąl

ygoj

a kr

yžm

inį

atsp

arum

ą β

lakt

amam

s, išs

ky-

rus c

efto

bipr

olį ir

cefta

rolin

ą.A

[13,

15]

8.2

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Benz

ilpen

icili

nas

(ir β

lakt

amaz

ės

aptik

imas

)

Peni

cilin

ai,

išsk

yrus

izok

sa-

zolil

peni

cilin

us

ir de

riniu

s su

β

lakt

amaz

ės in

hi-

bito

riais

JEI a

tspa

rus b

enzi

lpen

icili

nui a

rba

JEI

aptin

kam

a β

lakt

amaz

ė, TA

DA

atsa

kym

e nu

rody

ti at

spar

umą

visie

ms p

enic

ili-

nam

s nep

rikla

usom

ai n

uo M

SK, iš

skyr

us

izoks

azol

ilpen

icili

nus i

r der

iniu

s su

β la

ktam

azės

inhi

bito

riais.

β la

ktam

azės

gam

ybos

iešk

oti

nepa

tart

ina;

dau

gely

je ša

lių β

la

ktam

azes

gam

inan

čių

orga

niz-

mų

dažn

is yr

a >

90 %

, o β

lak-

tam

azės

gam

ybos

tyrim

ai k

elia

te

chni

nių

prob

lem

ų. Š

iuo

atve

ju

tiksli

nga

visa

s pad

erm

es v

ertin

ti ka

ip a

tspa

rias b

enzi

lpen

icili

nui,

ampi

cilin

ui ir

am

oksic

ilinu

i.

C[9

9]

8.3

Β he

mol

izin

iai

stre

ptok

okai

(A, B

, C,

G g

rupi

ų)Be

nzilp

enic

ilina

sA

min

open

icili

nai,

cefa

losp

orin

ai ir

ka

rbap

enem

ai

JEI j

autrū

s ben

zilp

enic

ilinu

i, TAD

A

atsa

kym

e nu

rody

ti ja

utru

mą

amin

ope-

nici

linam

s, ce

falo

spor

inam

s ir k

arba

pe-

nem

ams.

Kai k

urio

s B g

rupė

s stre

ptok

okų

pade

rmės

gal

i būt

i maž

esni

o ja

utru

mo

peni

cilin

ams.

Kol k

as a

tspa

rum

o β

lakt

amam

s da

r nen

usta

tyta

, išsk

yrus

B

grup

ės st

rept

okok

us (b

enzi

lpe-

nici

lino

MSK

iki 1

mg/

l).

Jei n

usta

tom

as m

ažas

jaut

ru-

mas

pen

icili

nui, r

eiki

a pa

tikrin

ti,

ar n

ėra

klai

dos i

dent

ifiku

ojan

t ir

atlie

kant

jaut

rum

o ty

rimą.

C[1

7, 1

8, 1

00]

8.4

Stre

ptoc

occu

s pn

eum

onia

eO

ksac

ilina

s (d

iskų

di

fuzi

jos

met

odu)

Benz

ilpen

icili

nas,

amin

open

icili

nai,

cefa

losp

orin

ai ir

ka

rbap

enem

ai

JEI a

tspa

rūs o

ksac

ilinu

i (di

skų

atra

nkin

iu

tyrim

u), T

ADA

reik

ia n

usta

tyti

benz

ilpen

i-ci

lino

ir ki

tų sv

arbi

ų β

lakt

amų

MSK

.

Moz

aiki

nių

PBP

gam

yba

lem

ia

įvai

rias a

tspa

rum

o β

lakt

amam

s fo

rmas

. Ats

akym

e nu

rodo

ma

su k

iekv

ienu

ant

ibio

tiku

susij

usi

inte

rpre

taci

ja.

B[1

9, 2

0]

8.5

Virid

ans g

rupė

s st

rept

okok

aiBe

nzilp

enic

ilina

sA

min

open

icili

nai

ir ce

fota

ksim

as

arba

ce

ftria

kson

as

JEI a

tspa

rūs b

enzi

lpen

icili

nui, T

ADA

reik

ia

nust

atyt

i am

pici

lino

(ar a

mok

sicili

no)

ir ce

fota

ksim

o (a

r cef

tria

kson

o) M

SK ir

at

saky

me

nuro

dyti

kiek

vien

o an

tibio

tiko

inte

rpre

taci

jas,

nes p

agal

ben

zilp

enic

ili-

no re

zulta

tus k

itų n

umat

yti n

eįm

anom

a.

Moz

aiki

nių

PBP

gam

yba

lem

ia

įvai

rias a

tspa

rum

o β

lakt

amam

s fo

rmas

. C

[101

, 102

]

8.6

Ente

roco

ccus

spp

.A

mpi

cilin

asU

reid

open

icili

nai

ir ka

rbap

enem

aiJE

I ats

parū

s am

pici

linui

, TAD

A at

saky

me

nuro

dom

as a

tspa

rum

as u

reid

open

icili

-na

ms i

r kar

bape

nem

ams.

PBP5

pak

itim

ai le

mia

sum

ažė-

jusį

afini

škum

ą β

lakt

amam

s. Ka

i kur

iose

šaly

se ra

stos

reto

s β

lakt

amaz

ę ga

min

anči

os

pade

rmės

.

C[1

03, 1

04]

PBP

(ang

l. pe

nici

llin-

bind

ing

prot

ein)

– p

enic

iliną

prij

ungi

antis

bal

tym

as.


9 le

ntel

ė. β

lakt

amų

ir E

nter

obac

teri

acea

e, P

seud

omon

as sp

p. b

ei A

cine

toba

cter

spp.

inte

rpre

tavi

mo

tais

yklė

s

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

9.1

Ente

roba

cter

iace

ae

Cefo

taks

imas

, ce

ftria

kson

as,

ceft

azid

imas

, ce

fepi

mas

, am

oksi

cilin

as

su k

lavu

lana

tu,

ampi

cilin

as s

u su

lbak

tam

u ir

pipe

raci

linas

su

tazo

bakt

amu

Am

oksi

cilin

as

su k

lavu

lana

tu,

ampi

cilin

as s

u su

lbak

tam

u ir

pipe

raci

linas

su

tazo

bakt

amu

JEI n

usta

tyta

s vi

dutin

is ja

utru

mas

ar

ba a

tspa

rum

as n

ors

vien

am tr

ečio

s ka

rtos

(cef

otak

sim

ui, c

eftr

iaks

onui

, ce

ftaz

idim

ui) a

rba

ketv

irtos

kar

tos

(cef

epim

ui) o

ksiim

ino

cefa

losp

ori-

nam

s IR

jaut

rum

as a

mok

sici

linui

su

klav

ulan

atu,

am

pici

linui

su

sulb

ak-

tam

u ar

ba p

iper

acili

nui s

u ta

zoba

k-ta

mu,

TAD

A a

tsak

yme

nuro

dom

as

gaut

as re

zulta

tas

ir pr

ided

amas

pe

rspė

jimas

, kad

gyd

ymo

baig

tis

gyda

nt n

e šl

apim

o or

ganų

infe

kcija

s yr

a ne

aišk

i.

ESBL

gam

inan

tys

orga

nizm

ai

dažn

ai n

usta

tom

i kai

p ja

utrū

s pe

nici

lino

ir β

lakt

amaz

ės

inhi

bito

riaus

der

iniu

i. Iš

skyr

us

šlap

imo

orga

nų in

fekc

ijas

ir dė

l jų

kilu

sias

ant

rines

kra

ujo

infe

kcija

s, to

kių

derin

ių n

au-

dojim

as E

SBL

gam

inan

čių

orga

nizm

ų su

kelto

ms

infe

kci-

jom

s gy

dyti

išlie

ka d

isku

tuo-

tinas

. Šiu

os m

edik

amen

tus

reik

ėtų

skirt

i lab

ai a

tsar

giai

. Ko

l kas

nėr

a pu

blik

uotų

įro

dym

ų dė

l tik

arci

lino

su

klav

ulan

atu.

B[4

4, 4

5]

9.2

Ente

roba

cter

spp.

, Ci

trob

acte

r fre

undi

i, Se

rrat

ia sp

p.,

Mor

gane

lla m

orga

nii

Cefo

taks

imas

, ce

ftria

kson

as,

ceft

azid

imas

Cefo

taks

imas

, ce

ftria

kson

as,

ceft

azid

imas

JEI i

n vi

tro

jaut

rūs

cefo

taks

imui

, ce

ftria

kson

ui a

r cef

tazi

dim

ui, T

AD

A

būtin

a pa

stab

a, k

ad m

onot

erap

ija

cefo

taks

imu,

cef

tria

kson

u ar

cef

tazi

di-

mu

netu

rėtų

būt

i ski

riam

a, n

es d

idėj

a se

lekc

inio

ats

paru

mo

rizik

a. A

rba

šių

med

žiag

ų ja

utru

mo

tyrim

ų re

zulta

tų

visa

i nen

urod

ykite

.

Gyd

ymo

met

u ga

li įv

ykti

cefa

losp

orin

ams

atsp

arių

m

utan

tų s

u de

repr

esuo

ta

Am

pC s

elek

cija

. Tr

ečio

s ka

rtos

cef

alos

porin

o de

rinys

su

amin

oglik

ozid

u irg

i gal

i nes

uvei

kti,

nes

gali

pasi

reik

šti a

tspa

rių m

utan

tų

sele

kcija

. Der

inys

su

chin

olo-

nais

, tur

imai

s du

omen

imis

, yr

a ve

iksm

inga

s. N

audo

jant

ce

fepi

mą

ir ce

fpiro

mą,

sel

ek-

cijo

s riz

ikos

nėr

a ar

ba ji

laba

i m

aža.

A (E

nter

obac

ter)

, B

(kiti

)[4

6, 4

7]

9.3

Ente

roba

cter

iace

ae

(daž

niau

siai

Kl

ebsi

ella

spp.

ir

Esch

eric

hia

coli)

Tika

rcili

nas,

pipe

raci

linas

Pipe

raci

linas

JEI o

rgan

izm

as a

tspa

rus

tikar

cilin

ui,

bet j

autr

us p

iper

acili

nui,

TAD

A p

iper

a-ci

lino

rezu

ltata

s ke

ičia

mas

į „at

spar

us“.

Tika

rcili

ną h

idro

lizuo

janč

ios

β la

ktam

azės

ska

ido

ir pi

pe-

raci

liną,

tači

au a

tspa

rum

as

gali

ir ne

būti

laba

i aki

vaiz

dus,

jei e

kspr

esija

yra

žem

o ly

gio.

Ta

isyk

lė n

etai

kom

a in

hibi

torių

de

rinia

ms

su š

iais

pen

icili

nais

.

C[2

3, 1

05]

ESBL

(ang

l. ex

tend

ed-s

pect

rum

β-la

ctam

ase)

– p

lata

us s

pekt

ro β

lakt

amaz

ė.


10 le

ntel

ė. β

lakt

amų

ir k

itų

gram

neig

iam

ų ba

kter

ijų in

terp

reta

vim

o ta

isyk

lės

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

10.1

Hae

mop

hilu

s in

fluen

zae

Am

pici

linas

ar

amok

sici

linas

(ir

β la

ktam

azės

ap

tikim

as)

Am

pici

linas

, am

oksi

cilin

as ir

pi

pera

cilin

as

JEI o

rgan

izm

as g

amin

a β

lakt

amaz

ę,

TAD

A re

zulta

tuos

e nu

rodo

mas

ats

pa-

rum

as a

mpi

cilin

ui, a

mok

sici

linui

ir

pipe

raci

linui

.

Am

pici

linas

yra

kla

sės

atst

o-va

s am

oksi

cilin

ui. A

tspa

rum

as

ampi

cilin

ui, a

tsira

ndan

tis d

ėl

β la

ktam

azės

gam

ybos

, gal

i lik

ti ne

atpa

žint

as ti

riant

dis

kų

difu

zijo

s m

etod

u. β

lakt

ama-

zės

gam

ybą

reik

ia n

usta

tyti

chro

mog

enin

iu ty

rimu.

A[1

06, 1

07]

10.2

Hae

mop

hilu

s in

fluen

zae

Am

pici

linas

ar

amok

sici

linas

(ir

β la

ktam

azės

ap

tikim

as)

Am

pici

linas

, am

oksi

cilin

as,

amok

sici

linas

su

kla

vula

natu

, am

pici

linas

su

sulb

akta

mu,

ce

fakl

oras

, ce

furo

ksim

as,

cefu

roks

imo

akse

tilis

, pi

pera

cilin

as ir

pi

pera

cilin

as s

u ta

zoba

ktam

u

JEI β

lakt

amaz

ės n

eapt

inka

ma,

tači

au

yra

atsp

arum

as a

mpi

cilin

ui (B

LNA

R),

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

tspa

rum

ą am

-pi

cilin

ui, a

mok

sici

linui

, am

oksi

cilin

ui

su k

lavu

lana

tu, a

mpi

cilin

ui s

u su

lbak

-ta

mu,

pip

erac

ilinu

i, pi

pera

cilin

ui s

u ta

zoba

ktam

u, c

efak

loru

i, ce

furo

ksim

ui

ir ce

furo

ksim

o ak

setil

iui.

BLN

AR

pade

rmės

pas

ižym

i m

ažes

niu

PBP

afini

škum

u β

lakt

amam

s. N

ors

atro

do, k

ad

pipe

raci

linas

ir p

iper

acili

nas

su ta

zoba

ktam

u m

ažia

usia

i nu

kenč

ia n

uo P

BP s

ąlyg

oto

atsp

arum

o, k

linik

inių

duo

me-

nų ta

m p

agrįs

ti ne

paka

nka.

C[4

8, 4

9,

108]

10.3

Hae

mop

hilu

s in

fluen

zae

Am

oksi

cilin

as

su k

lavu

lana

tu

(ir β

lakt

amaz

ės

nust

atym

as)

Am

pici

linas

su

sulb

akta

mu,

ce

fakl

oras

, ce

furo

ksim

as,

cefu

roks

imo

akse

tilas

, pi

pera

cilin

as ir

pi

pera

cilin

as s

u ta

zoba

ktam

u

JEI β

lakt

amaz

ės a

ptin

kam

a ir

yra

atsp

arum

as a

mok

sici

linui

su

klav

ula-

natu

(BLP

ACR)

, TA

DA

pra

neša

ma

apie

at

spar

umą

ampi

cilin

ui, a

mok

sici

linui

, am

oksi

cilin

ui s

u kl

avul

anat

u, a

mpi

cili-

nui s

u su

lbak

tam

u, c

efak

loru

i, pi

pera

-ci

linui

, pip

erac

ilinu

i su

tazo

bakt

amu,

ce

furo

ksim

ui ir

cef

urok

sim

o ak

setil

iui.

BLPA

CR p

ader

mės

gam

ina

β la

ktam

azę

ir pa

sižy

mi s

u-m

ažėj

usiu

PBP

afin

išku

mu

β la

ktam

ams.

Nor

s at

rodo

, kad

pi

pera

cilin

as ir

pip

erac

ilina

s su

tazo

bakt

amu

maž

iaus

iai

nuke

nčia

nuo

PBP

sąl

ygot

o at

spar

umo,

klin

ikin

ių d

uom

e-nų

tam

pag

rįsti

nepa

kank

a.

C[4

8, 1

08]

10.4

Nei

sser

ia

gono

rrho

eae

Benz

ilpen

icili

nas,

ampi

cilin

as a

rba

amok

sici

linas

(ir

β la

ktam

azės

ap

tikim

as)

Benz

ilpen

icili

nas,

ampi

cilin

as ir

am

oksi

cilin

as

JEI β

lakt

amaz

ės a

ptin

kam

a, TA

DA

pr

aneš

ama

apie

ats

paru

mą

benz

ilpe-

nici

linui

, am

pici

linui

ir a

mok

sici

linui

.

Ats

paru

mą

peni

cilin

ui g

ali

sąly

goti

plaz

mid

ėse

kodu

o-ja

mos

β la

ktam

azės

gam

yba

(TEM

-1).

Chro

mos

omin

ės

mut

acijo

s, ku

rios

keič

ia P

BP

afini

škum

ą, m

ažin

a pr

alai

du-

mą

ar v

eiki

a iš

met

imą,

taip

pa

t gal

i sąl

ygot

i ats

paru

mą

derin

iam

s su

β la

ktam

azės

in

hibi

toria

is. β

lakt

amaz

ės

nega

min

anči

ų pa

derm

ių

jaut

rum

as p

enic

ilinu

i nus

tato

-m

as p

agal

ribi

nes

reik

šmes

.

A[5

5–57

]

PBP

(ang

l. pe

nici

llin-

bind

ing

prot

ein)

– p

enic

iliną

prij

ungi

antis

bal

tym

as.


maKroLIDų, LINKoZamIDų Ir StrEptogramINų rEZULtatų INtErprEtavImo taISYKLėS Nors makrolidų, linkozamidų ir streptograminų cheminės struktūros skiriasi, jų veikimo mechanizmai

panašūs ir jie gali būti paveikti tų pačių atsparumo mechanizmų. EUCAST ekspertų taisyklės, susijusios su šiomis medžiagomis, apima stafilokokus, streptokokus, Peptostreptococcus spp. ir Bacteroides spp. (11 len-telė, 11.1–11.5 taisyklės). Kiti organizmai, pvz., H. influenzae, šioje ekspertų taisyklių versijoje pateko tik į prigimtinio atsparumo lenteles.

Eritromicinas laikomas klasiniu 14-nario (klaritromicinas) ir 15-nario (azitromicinas) žiedo makrolidų at-stovu, išskyrus ketolidus (telitromiciną). Atsparumas šioms medžiagoms dažniausiai sukeliamas ribosomų metilazių, koduojamų erm genuose. Taip susidaro konstitucinis arba indukuojamas makrolido, linkozami-do ir streptogramino B (MLSB) fenotipas. Atsparumą gali sąlygoti ir išmetimo pompos (M fenotipas, sutei-kiantis atsparumo eritromicinui, bet ne klindamicinui ir (arba) streptograminui) [58]. Abiem atvejais pasi-reiškia kryžminis atsparumas tarp eritromicino ir kitų 14-nario ar 15-nario žiedo makrolidų (11.1 taisyklė). Šis atsparumas gali būti kryžminis su klindamicinu ir linkozamidais arba ne. Stafilokokų ir streptokokų pa-dermės, atsparios eritromicinui, tačiau jautrios klindamicinui, turi būti tikrinamos, ar nėra indukuojamo MSLB atsparumo (disocijuoto atsparumo) [58].

Indukuojamam MLSB atsparumui aptikti taikant rekomenduojamą diskų difuzijos metodą netoliese vienas kito dedami eritromicino ir klindamicino diskai. Inhibicijos zonos aplink klindamicino arba linkoza-mido diską suplokštėjimas netoli nuo eritromicino disko (D raidės formos zona) yra indukuojamo MLSB fe-notipo, kurį sąlygoja erm geno buvimas, rodiklis. Suplokštėjusios zonos nebuvimas siejamas su išmetimo pompos buvimu (mef genas). Vertinant kliniškai klindamicino ir linkomicino nereikėtų naudoti, kai infekci-ja sukelta padermių su indukuojamu MLSB fenotipu. Šios padermės turėtų būti vertinamos kaip atsparios arba teikiant atsakymą reikia perspėti, kad gydant klindamicinu ar linkomicinu galima gydymo nesėkmė (11.2 taisyklė) [59]. Stafilokokų, atsparių tiek eritromicinui, tiek klindamicinui arba linkomicinui, jautrumo tyrimo rezultatai turi būti pranešami kartu perspėjant, kad jautrumas kvinupristinui su dalfopristinu bus sumažėjęs, o baktericidinio veikimo nebus (11.5 taisyklė) [60, 61].

Apie streptokokus surinkta mažiau duomenų: eritromicinui atsparios ir klindamicinui jautrios pader-mės turi būti tiriamos dėl indukuojamo MLSB atsparumo, o teikiant atsakymą nurodoma, kad jos klinda-micinui jautrios, jei buvo gautas teigiamas atsakymas, tačiau užsitęsus gydymui gali išsivystyti atsparu-mas (11.3 taisyklė) [58]. Jei Peptostreptococcus spp. ir Bacteroides spp. turi išreikštą MLSB fenotipą, atspa-rumą klindamicinui in vitro aptikti sunku. Todėl ši medžiaga neturėtų būti kliniškai vertinama kaip aktyvi (11.4 taisyklė) [62, 63].


11 le

ntel

ė. M

akro

lidų,

link

ozam

idų

ir s

trep

togr

amin

ų in

terp

reta

vim

o ta

isyk

lės

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

11.1

Visi

Eritr

omic

inas

Azi

trom

icin

as,

klar

itrom

icin

as ir

ro

ksitr

omic

inas

JEI o

rgan

izm

ai ja

utrū

s, vi

dutin

iška

i ja

utrū

s ar

ba a

tspa

rūs

eritr

omic

inui

, TA

DA

toks

pat

s ja

utru

mo

laip

snis

tu

ri bū

ti nu

rodo

mas

ir a

zitr

omic

inui

, kl

aritr

omic

inui

ir ro

ksitr

omic

inui

.

Eritr

omic

inas

yra

kla

sės

atst

o-va

s 14

-nar

io ir

15-

nario

žie

do

mak

rolid

ams.

Ats

paru

mas

eri-

trom

icin

ui d

ažni

ausi

ai s

uke-

liam

as ri

boso

min

ės m

etila

zės,

kuri

kodu

ojam

a er

m g

enų.

Jie

sąly

goja

mak

rolid

o, li

nkoz

ami-

do ir

str

epto

gram

ino

B (M

LSB)

feno

tipą.

Ats

paru

mas

taip

pat

ga

li bū

ti su

kelta

s at

sira

dus

išm

etim

o po

mpo

ms.

Abi

em

atve

jais

pas

ireiš

kia

kryž

min

is

atsp

arum

as ta

rp e

ritro

mic

ino

ir ki

tų 1

4-na

rio ir

15-

nario

ži

edo

mak

rolid

ų.

C[5

8]

11.2

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Eritr

omic

inas

ir

klin

dam

icin

asKl

inda

mic

inas

JEI o

rgan

izm

as ja

utru

s kl

inda

mic

inui

, be

t ats

paru

s er

itrom

icin

ui, T

AD

A re

i-ki

a tik

rinti,

ar n

ėra

indu

kuoj

amo

MLS

B at

spar

umo.

JEI n

ėra,

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie ja

utru

mą

klin

dam

icin

ui. J

EI y

ra,

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

tspa

rum

ą kl

inda

mic

inui

arb

a ap

ie ja

utru

mą,

bet

su

per

spėj

imu,

kad

gyd

ant k

linda

mi-

cinu

gal

i išt

ikti

klin

ikin

ė ne

sėkm

ė, n

es

bus

sele

ktyv

iai a

trin

kti k

onst

ituci

škai

at

spar

ūs m

utan

tai.

Todė

l kar

tu re

ikia

pe

rspė

ti, k

ad s

unki

ų in

fekc

ijų a

tvej

ais

klin

dam

icin

o ge

riau

veng

ti.

Mak

rolid

ams

atsp

arūs

, bet

kl

inda

mic

inui

jaut

rūs

stafi

lo-

koka

i gam

ina

erm

ribo

som

i-ne

s m

etila

zes,

kurio

s są

lygo

ja

indu

kuoj

amą

MLS

B feno

tipą

arba

turi

išm

etim

o po

mpa

s. In

duku

ojam

o M

LSB fe

notip

o at

veja

is k

onst

ituci

škai

at-

spar

ūs m

utan

tai a

tren

kam

i na

udoj

ant k

linda

mic

iną.

Jei

atsp

arum

as s

ąlyg

otas

išm

e-tim

o po

mpų

, klin

dam

icin

ui

atsp

arių

mut

antų

sel

ekci

nės

atra

nkos

rizi

ka y

ra n

e di

desn

ė ne

i erit

rom

icin

ui ja

utrių

pa-

derm

ių.

Gyd

ant s

tafil

okok

ų su

indu

-ku

ojam

u M

LSB fe

notip

u su

kel-

tas

ligas

klin

dam

icin

u, p

asita

i-kė

tiek

klin

ikin

ės s

ėkm

ės, t

iek

nesė

kmės

atv

ejų.

Ti

riant

dis

kų d

ifuzi

jos

met

odu,

in

duku

ojam

as M

LSB fe

notip

as

aptin

kam

as p

agal

sup

lokš

-tė

jimą

klin

dam

icin

o zo

noje

, es

anči

oje

arči

ausi

ai e

ritro

mi-

cino

dis

ko.

B[5

8, 5

9]


11.3

Stre

ptoc

occu

s spp

.Er

itrom

icin

as ir

kl

inda

mic

inas

Klin

dam

icin

as

JEI o

rgan

izm

as ja

utru

s kl

inda

mic

inui

, be

t ats

paru

s er

itrom

icin

ui, T

AD

A re

i-ki

a tik

rinti,

ar n

ėra

indu

kuoj

amo

MLS

B at

spar

umo.

JEI y

ra, T

AD

A p

rane

šam

a ap

ie ja

utru

mą

klin

dam

icin

ui k

artu

pe

rspė

jant

, kad

gyd

ymo

met

u ga

li iš

sivy

styt

i ats

paru

mas

.

Stre

ptok

okai

gal

i tap

ti at

spa-

rūs

mak

rolid

ams

pasi

gam

inę

ribos

omin

ės m

etila

zės,

kurio

s er

m g

enas

sud

aro

pagr

indą

M

LSB fe

notip

ui, a

rba

turė

dam

i iš

met

imo

pom

pas,

kodu

oja-

mas

mef

(A) g

enų

klas

ės. I

ndu-

kuoj

amo

MLS

B feno

tipo

atve

ju

klin

dam

icin

as g

ali b

ūti v

eikl

us

arba

ne.

Tai

prik

laus

o nu

o er

m

geno

tipo

ir iš

reik

štum

o. Je

i at

spar

umas

suk

elta

s iš

me-

timo

pom

pų, k

linda

mic

inui

at

spar

ių m

utan

tų s

elek

cinė

s at

rank

os ri

zika

nev

iršija

eri-

trom

icin

ui ja

utrių

pad

erm

ių

rizik

os.

Tiria

nt d

iskų

difu

zijo

s m

etod

u,

indu

kuoj

amas

MLS

B feno

tipas

ap

tinka

mas

pag

al s

uplo

kš-

tėjim

ą kl

inda

mic

ino

zono

je,

esan

čioj

e ar

čiau

siai

erit

rom

i-ci

no d

isko

. Vi

s dė

lto n

ors

klin

ikin

ių

duom

enų

apie

nes

ėkm

ingu

s gy

dym

us n

ėra,

tači

au s

unki

ų in

fekc

ijų a

tvej

ais

reik

ėtų

jo

veng

ti.

C[5

8]

11.4

Pept

ostr

epto

cocc

us

spp.

ir B

acte

roid

es

spp.

Eritr

omic

inas

ir

klin

dam

icin

asKl

inda

mic

inas

JEI P

epto

stre

ptoc

occu

s spp

. erit

rom

ici-

no M

SK y

ra >

8 m

g/L

arba

Bac

tero

ides

sp

p. e

ritro

mic

ino

MSK

> 3

2 m

g/L,

ta

čiau

nus

taty

tas

jaut

rum

as k

linda

mi-

cinu

i, TA

DA

ver

tinam

as k

aip

atsp

arus

kl

inda

mic

inui

.

Pept

ostr

epto

cocc

us s

pp. i

r Ba

cter

oide

s spp

. ats

paru

mas

m

akro

lidam

s da

žnia

usia

i su

kelia

mas

ribo

som

inės

erm

m

etila

zės,

kuri

sąly

goja

MLS

B fe

notip

ą. To

kiai

s at

veja

is

atsp

arum

as k

linda

mic

inui

in

vitr

o yr

a m

ažai

išre

ikšt

as,

tači

au š

is v

aist

as tu

rėtų

būt

i la

ikom

as n

eakt

yviu

.

C[6

2, 6

3]

11.5

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Klin

dam

icin

asKv

inup

ristin

as s

u da

lfopr

istin

u

JEI o

rgan

izm

as k

linda

mic

inui

ats

pa-

rus,

TAD

A p

atei

kiam

as p

ersp

ėjim

as,

kad

kvin

upris

tino

su d

alfo

pris

tinu

bakt

eric

idin

is a

ktyv

umas

bus

sum

a-žė

jęs.

Ats

paru

mas

klin

dam

icin

ui

(sus

ijęs

su a

tspa

rum

u er

itro-

mic

inui

) yra

kon

stitu

cini

o M

LSB a

tspa

rum

o fe

notip

o žy

muo

. Kry

žmin

is a

tspa

rum

as

su s

trep

togr

amin

o B

tipo

fakt

oriu

mi s

ąlyg

oja

sum

ažėj

u-sį

bak

teric

idin

į kvi

nupr

istin

o ir

dalfo

pris

tino

derin

io a

kty-

vum

ą. E

kspe

rimen

tiniu

ose

stafi

loko

kini

o en

doka

rdito

m

odel

iuos

e ga

uti p

riešt

arin

gi

rezu

ltata

i api

e kv

inup

ristin

o su

dal

fopr

istin

u po

veik

į in

vivo

, kai

buv

o gy

dom

i kon

sti-

tuci

nį M

SLB a

tspa

rum

ą tu

rin-

čiom

is p

ader

mėm

is u

žkrė

sti

gyvū

nai.

C[6

0, 6

1,

109]


amINogLIKoZIDų rEZULtatų INtErprEtavImo taISYKLėS Aminoglikozidai – tai baktericidinės medžiagos, kurios efektyviai veikia daugelį gramteigiamų ir gramnei-

giamų organizmų. Jie jungiasi prie 16S rRNR 30S bakterijų ribosomų subvienete ir taip slopina baltymų sinte-zę. Aminoglikozidų aktyvumą gali sumažinti keletas mechanizmų: i) sumažėjęs pralaidumas ir (arba) amino-glikozidų susikaupimas, sukeltas pasyvią difuziją ar aktyvų transportą veikiančių mutacijų, porinų, ir (arba) li-popolisacharidų pakitimai (tik gramneigiamuose organizmuose) bei aktyvi išmetimo pompos veikla; ii) tai-kinio (ribosominės) modifikacijos, sukeltos ribosomų baltymų mutacijų (S3, S4, S5, S6, S12, S17 ir L6) ir naujų metilazių, veikiančių 16S RNR, veikimo; iii) aminoglikozidus modifikuojantys fermentai, t. y. acetiltransferazės, fosfotransferazės arba nukleotidiltransferazės (dar vadinamos adenililtransferazėmis) [64–68].

Fenotipo nustatymas tokių atsparumo mechanizmų atvejais dažniausiai yra sudėtingesnis nei verti-nant β laktamines medžiagas. Sumažėjusio pralaidumo ir (arba) atsparumo mechanizmai, susiję su išmeti-mo pompomis, dažniausiai sąlygoja žemo lygio atsparumą, kuris pasireiškia beveik visiems aminoglikozi-dams. Išskyrus P. aeruginosa, išmetimo pompų sąlygotas atsparumas nėra lengvai numatomas sprendžiant iš fenotipinio jautrumo [68], tačiau kryžminis atsparumas kitoms antimikrobinėms medžiagoms (fluorochi-nolonams arba tetraciklinams) rodo galimą tokių pompų buvimą. Ribosominės mutacijos yra ypač retos, nesudaro pagrindo klasiniam atsparumui ir ne visada pasireiškia aukšto lygio atsparumu. O 16S RNR meti-liacija sąlygoja aukšto lygio atsparumą, dažniausiai paveikdama dvigubą 4,6- pakeitimą turinčių junginių veikimą (pvz., kanamicino, gentamicino, tobramicino, amikacino ir netilmicino), bet nedaro įtakos 4,5- pa-keitimus turinčių junginių (neomicinas ir paramomicinas), streptomicino ir (arba) aminociklitolio prepara-to spektinomicino veikimui [69].

Labiausiai aminoglikozidų poveikiui įtaką darantys atsparumo mechanizmai yra susiję su aminogliko-zidus modifikuojančiais fermentais. Fermentines aminoglikozidų modifikacijas gali atlikti įvairūs fermentai. Modifikacijos ne visada sukelia fenotipinį atsparumą. Tokiu atveju atsparumas aiškiau nustatomas tiriant aminoglikozidus, kurie paprastai nenaudojami gydymo tikslais [69–72]. Šios grupės rezultatų interpretavi-mą dar komplikuoja tai, kad skirtingų aminoglikozidų fermentinės modifikacijos gali būti kilusios iš vieno fermento arba keletas nesusijusių fermentų gali sukelti panašaus atsparumo fenotipo susiformavimą. Be to, viena padermė gali gaminti įvairius modifikuojančius fermentus. Todėl atsparumo fenotipų interpreta-cija darosi sudėtinga, o kartais – nepatikima.

Nepaisant tokių sudėtingų sąlygų, keletą EUCAST interpretavimo taisyklių galima panaudoti vertinant ir aminoglikozidų jautrumą (12 lentelė). Gramteigiamuose organizmuose šios taisyklės padeda aptikti si-nergijos tarp specifinių aminoglikozidų ir β laktamų ar glikopeptidų nebuvimą (12.1–12.6 taisyklės). Ente-rokokų grupėje šių taisyklių įrodymai vertinami A arba B laipsniu ir yra patvirtinti klinikiniais duomenimis [73, 74]. Vis dėlto stafilokokų grupėje daugeliui taisyklių naudojami įrodymai klasifikuojami kaip C, nes mi-krobiologiškai įrodyta, kad in vitro sinergijos tarp aminoglikozidų ir ląstelės sienelės aktyvių komponentų nėra net tose padermėse, kurios akivaizdžiai jautrios aminoglikozidams [75, 76].

Gramneigiamiems organizmams EUCAST interpretavimo taisyklės aminoglikozidų atveju rekomen-duoja rezultatą „jautrus“ ir „vidutiniškai jautrus“ keisti į „atsparus“ (12.7–12.10 taisyklės). Įrodymai, susiję su visomis šiomis taisyklėmis, vertinami kaip C ir labiausiai priklauso nuo biocheminių duomenų, rodančių fermentinius antimikrobinių medžiagų pakitimus. Dažniausiai MSK padidėjimas arba inhibicijos zonų su-mažėjimas būna labai nežymus. Pakeitus rezultatus į „atsparus“ kategoriją aminoglikozidų vengiama nau-doti gydant [77–80].

Kai kurie gramneigiami organizmai, pvz., Providencia stuartii (bet ne Providencia rettgerii) ir Serratia marcescens, aminoglikozidus modifikuojančius fermentus koduoja chromosomose ir juos išreiškia silpnai.


Kadangi mutacijos sąlygoja fenotipinį atsparumą, šios padermės turi būti laikomos iš prigimties atspario-mis aminoglikozidams (1 lentelė, 1.12 ir 1.14 taisyklės) [81–83]. E. faecium gamina chromosominį aminogli-kozidą modifikuojantį fermentą (prigimtinis atsparumas), kuris, be kita ko, atsakingas ir už sinergijos tarp tam tikrų aminoglikozidų ir aktyvių ląstelės sienelės komponentų nebuvimą (4 lentelė, 4.8 taisyklė) [84].


12 le

ntel

ė. A

min

oglik

ozid

ų in

terp

reta

vim

o ta

isyk

lės

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

12.1

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Kana

mic

inas

Am

ikac

inas

JEI k

anam

icin

o M

SK y

ra >

8 m

g/L,

TA

DA

ver

tinam

a ka

ip a

tspa

rus

ami-

kaci

nui.

Ats

paru

mą

kana

mic

inui

daž

-ni

ausi

ai n

ulem

ia A

PH(3′)-

I-3,

AN

T(4′

)(4′′)

-I ar

bifu

nkci

niai

A

PH(2′)-

AAC

(6) f

erm

enta

i, ku

rie le

mia

kan

amic

ino

ir am

ikac

ino

sine

rgiz

mo

su β

la

ktam

ais

ir gl

ikop

eptid

ais

prar

adim

ą, n

eprik

laus

omai

nu

o M

SK d

ydži

ų.

C[7

6, 1

10]

12.2

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Tobr

amic

inas

Kana

mic

inas

ir

amik

acin

asJE

I ats

paru

s to

bram

icin

ui, T

AD

A v

er-

tinam

as k

aip

atsp

arus

kan

amic

inui

ir

amik

acin

ui.

Ats

paru

mą

tobr

amic

inui

da

žnia

usia

i lem

ia A

NT(

4′)(4′′)

-I ar

bifu

nkci

niai

APH

(2′)-

AAC

(6)

ferm

enta

i, dė

l kur

ių p

rara

nda-

mas

kan

amic

ino,

tobr

amic

ino

ir am

ikac

ino

sine

rgiz

mas

su

β la

ktam

ais

ir gl

ikop

eptid

ais,

nepr

ikla

usom

ai n

uo M

SK.

C[1

10]

12.3

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Gen

tam

icin

asVi

si

amin

oglik

ozid

aiJE

I ats

paru

s ge

ntam

icin

ui, T

AD

A

vert

inam

as k

aip

atsp

arus

vis

iem

s am

inog

likoz

idam

s.

Ats

paru

mą

gent

amic

inui

da

žnia

usia

i suk

elia

bifu

nkci

-ni

o A

PH(2′)-

AAC

(6) f

erm

ento

ga

myb

a, le

mia

nti s

iner

gizm

o pr

arad

imą

tarp

vis

ų am

inog

li-ko

zidų

(išs

kyru

s st

rept

omic

iną

ir ar

beka

ciną

) ir β

lakt

amų

bei

glik

opep

tidų,

nep

rikla

usom

ai

nuo

MSK

duo

men

ų.

B[7

5, 1

11]

12.4

Ente

roco

ccus

spp

. ir

Stre

ptoc

occu

s spp

.St

rept

omic

inas

Stre

ptom

icin

asJE

I pas

ireiš

kia

aukš

to ly

gio

atsp

aru-

mas

str

epto

mic

inui

(MSK

> 5

12 m

g/l),

TA

DA

nur

odyk

ite a

ukšt

o ly

gio

atsp

a-ru

mą

stre

ptom

icin

ui.

Aukš

to ly

gio

atsp

arum

as ro

do,

kad

gam

inam

a A

NT(

6) a

r kitų

fe

rmen

tų, a

rba

yra

ribos

o-m

inių

mut

acijų

. Sin

erge

tinio

ve

ikim

o ta

rp s

trep

tom

icin

o ir

β la

ktam

ų en

tero

kokų

su

aukš

to ly

gio

atsp

arum

u st

rep-

tom

icin

ui n

ėra.

A

(Ent

eroc

occu

s),

C (S

trep

toco

ccus

)[7

3]

12.5

Ente

roco

ccus

spp

. ir

Stre

ptoc

occu

s spp

.Ka

nam

icin

asA

mik

acin

asJE

I nus

tato

mas

auk

što

lygi

o at

spar

u-m

as k

anam

icin

ui (M

SK >

512

mg/

l),

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

ukšt

o ly

gio

atsp

arum

ą am

ikac

inui

.

Aukš

to ly

gio

atsp

arum

as

kana

mic

inui

daž

nai s

ukel

ia-

mas

APH

(3′)-

I-3 a

r bifu

nkci

nių

APH

(2′)-

AAC

(6) f

erm

entų

, dėl

ku

rių n

eten

kam

a ka

nam

icin

o ir

amik

acin

o si

nerg

izm

o su

β

lakt

amai

s ir

glik

opep

tidai

s, ne

prik

laus

omai

nuo

MSK

.

B (E

nter

ococ

cus)

, C

(Str

epto

cocc

us)

[74,

76]


12.6

Ente

roco

ccus

spp

. ir

Stre

ptoc

occu

s spp

.G

enta

mic

inas

Visi

am

inog

likoz

idai

, iš

skyr

us

stre

ptom

icin

ą

JEI a

ptin

kam

as a

ukšt

o ly

gio

atsp

aru-

mas

gen

tam

icin

ui (M

SK >

128

mg/

l),

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

ukšt

o ly

gio

atsp

arum

ą vi

siem

s am

inog

likoz

idam

s, iš

skyr

us s

trep

tom

icin

ą.

Aukš

to ly

gio

atsp

arum

ą ge

n-ta

mic

inui

daž

niau

siai

suk

elia

bi

funk

cini

s A

PH(2′)-

AAC

(6)

ferm

enta

s, ku

ris s

ąlyg

oja

sine

rgiz

mo

prar

adim

ą ta

rp

visų

am

inog

likoz

idų

(išsk

yrus

st

rept

omic

iną

ir ar

beka

ciną

) ir

β la

ktam

ų be

i glik

opep

tidų,

ne

prik

laus

omai

nuo

MSK

.

A

(Ent

eroc

occu

s),

C (S

trep

toco

ccus

)[7

3, 1

12]

12.7

Viso

s En

tero

bact

eria

ceae

, Ps

eudo

mon

as

aeru

gino

sa ir

Ac

inet

obac

ter

baum

anni

i

Tobr

amic

inas

, ge

ntam

icin

as ir

am

ikac

inas

Am

ikac

inas

JEI n

usta

tom

os to

bram

icin

ui v

idut

i-ni

škai

jaut

rios

ar a

tspa

rios

pade

rmės

, ku

rios

yra

jaut

rios

gent

amic

inui

ir

amik

acin

ui, T

AD

A E

nter

obac

teria

ceae

la

ikom

os v

idut

iniš

kai j

autr

iom

is a

mi-

kaci

nui,

o Ps

eudo

mon

as s

pp. i

r Aci

ne-

toba

cter

spp

. – a

tspa

riom

is.

Įgyt

o A

AC(6′)-

I fer

men

to

prod

ukci

ja g

ali s

ąlyg

oti

feno

tipin

io a

tspa

rum

o su

si-

dary

mą,

nep

aisa

nt a

mik

acin

o m

odifi

kaci

jų.

C[7

7–80

, 11

3]

12.8

Viso

s En

tero

bact

eria

ceae

Gen

tam

icin

as

ir ki

ti am

inog

likoz

idai

Gen

tam

icin

asJE

I gen

tam

icin

ui v

idut

iniš

kai j

autr

ūs

orga

nizm

ai y

ra ja

utrū

s ki

tiem

s am

i-no

glik

ozid

ams,

TAD

A v

ertin

ama,

kad

or

gani

zmas

ats

paru

s ge

ntam

icin

ui.

Ferm

ento

AAC

(3)-I

gen

o ra

iška

gal

i būt

i žem

a ir

todė

l pa

derm

ės p

asiž

ymės

sum

ažė-

jusi

u ja

utru

mu

gent

amic

inui

.C

[69,

114

]

12.9

Viso

s En

tero

bact

eria

ceae

Tobr

amic

inas

, ge

ntam

icin

as ir

am

ikac

inas

Tobr

amic

inas

JEI o

rgan

izm

as v

idut

iniš

kai j

autr

us

tobr

amic

inui

, ats

paru

s ge

ntam

icin

ui

ir ja

utru

s am

ikac

inui

, TA

DA

ver

tinam

a,

kad

jis a

tspa

rus

tobr

amic

inui

.

Ferm

ento

AN

T(2′′)

geno

raiš

ka

gali

būti

žem

a, to

dėl p

ader

-m

ės p

asiž

ymės

sum

ažėj

usiu

ja

utru

mu

tobr

amic

inui

.C

[69,

115

]

12.1

0Vi

sos

Ente

roba

cter

iace

aeN

etilm

icin

as ir

ge

ntam

icin

asN

etilm

icin

as

JEI o

rgan

izm

as v

idut

iniš

kai j

autr

us

netil

mic

inui

, vid

utin

iška

i jau

trus

arb

a at

spar

us g

enta

mic

inui

ir to

bram

icin

ui,

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

tspa

rum

ą ne

tilm

icin

ui.

Ferm

entų

AAC

(3′′)

-II a

rba

AAC

(3′′)

-IV g

enų

raiš

ka g

ali

būti

žem

a ir

todė

l pad

erm

ės

pasi

žym

ės s

umaž

ėjus

iu ja

u-tr

umu

netil

mic

inui

.C

[69,

78]


ChINoLoNų rEZULtatų INtErprEtavImo taISYKLėS Chinolonai yra antimikrobinės medžiagos, kurios veikia greitai baktericidiškai esant tam tikroms kon-

centracijoms, o koncentraciją viršijus letalinis poveikis susilpnėja [85]. Chinolonai sąveikauja su bakterijų II tipo topoizomerazėmis, DNR girazėmis, koduojamomis gyrA ir gyrB genuose, bei su topoizomeraze IV, ko-duojama parC ir parE (stafilokokuose, grlA ir grlB), kurios yra pageidautini taikiniai atitinkamai gramneigia-muose ir gramteigiamuose organizmuose. Topoizomerazės mutacijos, nulemtos gyrA ir parC, bei taikinio taškų, prie kurių jungiamasi, sumažėjimas, įskaitant porinų modifikacijas ir išmetimo sistemas, yra klasiki-niai chromosominiai mechanizmai, mažinantys chinolonų veikimo efektyvumą. Topoizomerazės mutaci-jos gali sąlygoti aukšto lygio atsparumą dažniausiai dėl pakopinės selektyvios kelių mutacijų toje pačioje ar kitoje topoizomerazėje atrankos [86].

Plazmidžių sąlygotas chinolonų atsparumas pastaraisiais dešimtmečiais paplito tarp gramneigiamų lazdelių. Dabar jis dažnai nustatomas įvairiose pasaulio vietose [87]. Tai silpnai išreikštas atsparumas, ku-ris nebūtinai paveikia visus fluorochinolonus. Taikinio apsaugos mechanizmai, pvz., baltymo Qnr, buvo pirmieji aprašyti plazmidžių sąlygoti atsparumo mechanizmai [88]. Šiuo metu aprašyta keletas šio balty-mo šeimų, dažniausiai tarp enterobakterijų. Be to, šiuose organizmuose dar rasta fermentinių modifikaci-jų, t. y. mutavęs aminoglikozidus modifikuojantis fermentas ir kiti, veikiantys tam tikrus fluorochinolonus. Fermentas (AAC(6’)-Ib-cr) veikia fluorochinolonus su pakeitimais C7-piperazinilo žiede, ciprofloksaciną ir norfloksaciną, bet neveikia levofloksacino [89]. Neseniai atrasti du nuo plazmidžių priklausomi mechaniz-mai, kuriuose dalyvauja QepA ir OqxAB pompos, siejamos su didžiausios facilitatorių superšeimos pernešė-jais. Šiuo atveju atsparumas būna žemo lygio ir fenotipinis jo aptikimas labai sunkus [90, 91].

Apibendrinant galima teigti, kad senesnieji chinolonai yra mažiau aktyvūs nei naujai sukurtieji. Tai ryš-kiau matyti gramneigiamuose organizmuose ir labai akivaizdu tarp enterobakterijų. Vis dėlto kai atsparu-mas kyla dėl topoizomerazių mutacijų, sumažėjusį jautrumą vienam fluorochinolonui atspindi sumažėjęs jautrumas ir kitiems fluorochinolonams (klasinis atsparumas). Tokiose padermėse atsirandant įvairių muta-cijų atsparumas fluorochinolonams stiprėja. Tačiau Qnr baltymo pakitimai, išmetimo pompos ir fermenti-nės modifikacijos atsparumo visiems fluorochinolonams gali ir nesukelti. Tokie žemo atsparumo lygio me-chanizmai aptinkami labai sunkiai. Jie rodo, kad yra selekcinių galimybių atsirasti aukšto lygio atsparumo mechanizmams.

Vertinant gramneigiamų ir gramteigiamų organizmų jautrumą chinolonams, atsparumas aktyviausiam fluorochinolonui in vitro reiškia atsparumą visiems fluorochinolonams [92–94]. Šios taisyklės išimtis gram-neigiamuose organizmuose yra galima fermento AAC(6’)-Ib-cr, kuris veikia ciprofloksaciną, bet neveikia le-vofloksacino, gamyba. Visos EUCAST interpretavimo taisyklės, skirtos fluorochinolonams (13.2, 13.4, 13.5, 13.6 ir 13.8 taisyklės), sudarytos tokiu principu, o įrodymai vertinami skirtingai (vertinimas B arba C). Kai kuriems organizmams (Enterobacteriaceae ir H. influenzae) nalidiksino rūgštis gali būti naudojama atsparu-mo mechanizmams, veikiantiems fluorochinolonus, numatyti [95–97]. Vis dėlto Enterobacteriaceae ši me-džiaga nepadeda aptikti qnr sąlygotų ir kitų su plazmidėmis susijusių chinolonų atsparumo mechanizmų, kurių visame pasaulyje nustatoma vis daugiau. Todėl antroje ekspertų taisyklių versijoje rekomenduojama interpretuoti Salmonella spp. jautrumo fluorochinolonams tyrimo rezultatus pagal ciprofloksacino MSK reikšmes, nes aiškiai kliniškai įrodyta, kad ciprofloksacinu gydant sistemines infekcijas, sukeltas Salmonella spp. su žemo lygio atsparumu chinolonams (MSK > 0,064 mg/L) (13.6 taisyklė), būna blogas atsakas. Turimi duomenys kol kas apibūdina tik Salmonella Typhi, tačiau yra atskirų atvejų studijų, kai prastas atsakas buvo stebimas ir gydant kitų salmonelių sukeltas infekcijas [95, 97, 98]. Ir atvirkščiai – 13.6 taisyklė netaikoma kitoms enterobakterijoms, nes trūksta aiškių klinikinių duomenų apibendrinančioms rekomendacijoms


suformuluoti. Vis dėlto laboratorijos gali informuoti klinicistus, kad naudojant fluorochinolonus infekci-joms, sukeltoms silpnai išreikštą atsparumą fluorochinolonams turinčių enterobakterijų, gydyti gali išsi-vystyti aukšto lygio atsparumas.

Nustatytas stafilokokų ir viridans grupės streptokokų atsparumas mažiau veikliems (bet ne veikles-niems) fluorochinolonams rodo, kad galima pirmoji mutacija (angl. first step mutation). Tokiais atvejais pateikiant jautrumo tyrimo rezultatus būtina įrašyti perspėjimą, kad klinicistai atkreiptų dėmesį į galimą aukšto lygio atsparumo mechanizmo (kai yra įvairios mutacijos) selekcinę atranką (13.1 ir 13.3 taisyklės).

Specifinių atsparumo fluorochinolonams mechanizmų nustatymas dauginiu atsparumu pasižymin-čiuose organizmuose gali būti sudėtingas, nes tokie organizmai paprastai turi vienas kitą dengiančius at-sparumo mechanizmus (tiek žemo, tiek aukšto lygio atsparumo). Be to, visais atvejais, kai atsparumas su-sijęs su plazmidėmis, interpretacinis rezultatų vertinimas yra mažai pritaikomas. Kartais nustatomas nežy-mus jautrumo sumažėjimas visų chinolonų atžvilgiu, tačiau kartais fluorochinolonams pasireiškia žymes-nis jautrumo sumažėjimas nei buvo gauta tiriant nalidiksino rūgštimi [89–91].


13 le

ntel

ė. C

hino

lonų

inte

rpre

tavi

mo

tais

yklė

s

tais

yklė

s n

r.o

rgan

izm

asti

riam

oji

anti

mik

robi

nė

med

žiag

a

ant

imik

robi

nės

med

žiag

os,

kuri

oms

prit

aiko

ma

tais

yklė

tais

yklė

išim

tys,

mok

slin

is

pagr

indi

mas

ir

kom

enta

rai

Įrod

ymų

vert

ėli

tera

tūra

13.1

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Oflo

ksac

inas

, ci

profl

oksa

cina

s, le

voflo

ksac

inas

ir

mok

siflo

ksac

inas

Visi

flu

oroc

hino

lona

i

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

oflok

saci

nui i

r cip

roflo

ksac

inui

, be

t ne

levo

floks

acin

ui a

rba

mok

siflo

ksac

inui

, TA

DA

in

form

uoja

ma,

kad

gyd

ant

chin

olon

ais

yra

rizik

a iš

sivy

styt

i at

spar

umui

.

Įgyj

ama

vien

a ta

ikin

io

mut

acija

grlA

gen

e. C

[86,

92]

13.2

Stap

hylo

cocc

us s

pp.

Levo

floks

acin

as ir

m

oksi

floks

acin

asVi

si

fluor

ochi

nolo

nai

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

levo

floks

acin

ui a

rba

mok

siflo

ksac

inui

, TA

DA

pr

aneš

ama

apie

ats

paru

mą

visi

ems

fluor

ochi

nolo

nam

s.

Ats

irand

a m

utac

ijų

derin

iai g

rlA ir

gy

rA g

enuo

se ir

ta

i sąl

ygoj

a vi

sišk

ą ar

ba d

alin

į kry

žmin

į at

spar

umą

visi

ems

fluor

ochi

nolo

nam

s.

C[9

2, 1

16,

117]

13.3

Stre

ptoc

occu

s pn

eum

onia

e

Oflo

ksac

inas

, ci

profl

oksa

cina

s, le

voflo

ksac

inas

ir

mok

siflo

ksac

inas

Visi

flu

oroc

hino

lona

i

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

oflok

saci

nui i

r cip

roflo

ksac

inui

, be

t ne

levo

floks

acin

ui a

rba

mok

siflo

ksac

inui

, TA

DA

in

form

uoja

ma

kart

u pe

rspė

jant

, ka

d gy

dant

kita

is c

hino

lona

is

pirm

os m

utac

ijos

atsi

radi

mas

ga

li są

lygo

ti at

spar

umo

išsi

vyst

ymą.

Bent

vie

nos

taik

inio

m

utac

ijos

atsi

radi

mas

, pv

z., p

arC

(par

E) g

ene.

Pi

rmoj

i mut

acija

pa

tikim

iau

aptin

kam

a tir

iant

su

norfl

oksa

cinu

.

C[9

4, 1

18–

120]

13.4

Stre

ptoc

occu

s pn

eum

onia

eLe

voflo

ksac

inas

ir

mok

siflo

ksac

inas

Visi

flu

oroc

hino

lona

i

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

levo

floks

acin

ui a

rba

mok

siflo

ksac

inui

, TA

DA

pr

aneš

ama

apie

ats

paru

mą

visi

ems

fluor

ochi

nolo

nam

s.

Ats

irand

a m

utac

ijų

derin

iai,

pvz.

, par

C ir

gyrA

ge

nuos

e, k

urie

lem

ia

visą

arb

a da

linį k

ryžm

inį

atsp

arum

ą vi

siem

s flu

oroc

hino

lona

ms.

B[1

21]

13.5

Ente

roba

cter

iace

aeCi

profl

oksa

cina

sVi

si

fluor

ochi

nolo

nai

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

cipr

oflok

saci

nui,

TAD

A

pran

ešam

a ap

ie a

tspa

rum

ą vi

siem

s flu

oroc

hino

lona

ms.

Ats

irand

a be

nt d

vi ta

ikin

io

mut

acijo

s gy

rA a

rba

gyrA

ir

parC

gen

uose

. Ats

kira

s at

vejis

– A

AC(6′)-

Ib-c

r fe

rmen

tas,

kuris

gal

i būt

i sv

arbu

s ci

profl

oksa

cinu

i, ta

čiau

ne

levo

floks

acin

ui.

B[9

3]


13.6

Salm

onel

la sp

p.Ci

profl

oksa

cina

sVi

si

fluor

ochi

nolo

nai

JEI c

ipro

floks

acin

o M

SK >

0,

06 m

g/L,

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

tspa

rum

ą vi

siem

s flu

oroc

hino

lona

ms.

Yra

duom

enų,

ka

d gy

dym

as

fluor

ochi

nolo

nais

gal

i būt

i ne

sėkm

inga

s ta

is a

tvej

ais,

kai a

tspa

rum

ą su

kėlė

be

nt d

viej

ų m

utac

ijų

atsi

radi

mas

gyr

A ge

ne.

A (S

alm

onel

la

typh

i), B

(kito

s Sa

lmon

ella

spp

.)[9

5, 9

7, 9

8]

13.7

Hae

mop

hilu

s in

fluen

zae

Nal

idik

sino

rū

gštis

Visi

flu

oroc

hino

lona

i

JEI o

rgan

izm

as a

tspa

rus

nalid

iksi

no rū

gšči

ai p

agal

dis

kų

difu

zijo

s at

rank

inį t

yrim

ą,

TAD

A re

ikia

nus

taty

ti gy

dym

ui

pasi

rinkt

o flu

oroc

hino

lono

M

SK (o

floks

acin

o,

cipr

oflok

saci

no, l

evofl

oksa

cino

ar

mok

siflo

ksac

ino)

.

Sum

ažėj

ęs H

. in

fluen

zae

jaut

rum

as

fluor

ochi

nolo

nam

s, su

kelta

s ta

ikin

io

topo

izom

eraz

ės m

utac

ijų,

gali

būti

patik

imia

u nu

stat

ytas

nau

doja

nt

nalid

iksi

no rū

gštį.

Au

kšto

lygi

o at

spar

umas

flu

oroc

hino

lona

ms

apra

šom

as re

tai.

Kol

nebu

s įro

dym

ų ap

ie

toki

ų pa

derm

ių k

linik

inę

reik

šmę,

jie

turė

tų b

ūti

laik

omi a

tspa

riais

.

C[9

6, 1

22]

13.8

Nei

sser

ia

gono

rrho

eae

Cipr

oflok

saci

nas

ir ofl

oksa

cina

sVi

si

fluor

ochi

nolo

nai

JEI n

usta

tom

as a

tspa

rum

as

cipr

oflok

saci

nui a

rba

oflok

saci

nui,

TAD

A p

rane

šam

a ap

ie a

tspa

rum

ą vi

siem

s flu

oroc

hino

lona

ms.

Įgyj

amos

ben

t dvi

taik

inio

m

utac

ijos

arba

gyr

A, a

rba

gyrA

ir p

arC

genu

ose.

C[1

23]


EKSpErtų taISYKLėS atEItYjE Ir baIgIamoSIoS mINtYSEkspertų taisyklės parengtos kaip mikrobiologams skirta pagalbinė priemonė, kuri padėtų interpre-

tuoti antimikrobinio jautrumo tyrimų rezultatus. Pagrindinė šių taisyklių užduotis – pakeisti klinikinę inter-pretaciją pagal klinikinių jautrumo ribų kriterijus. Dažniausiai jautrūs arba vidutiniškai jautrūs organizmai perkvalifikuojami į atsparius, kai tik nustatomi atsparumo mechanizmai, kurie gali būti svarbūs klinikinė-je praktikoje. Toks perkvalifikavimas remiasi klinikiniais įrodymais ir (arba) mikrobiologijos žiniomis. Pagal klinikinių ribinių reikšmių apibrėžimą perkvalifikavimas gali reikšti, kad naudojamos neoptimalios ribinės reikšmės ir todėl joms papildyti reikalingos ekspertų taisyklės.

Dabartinis EUCAST darbo procesas leidžia peržiūrėti klinikines jautrumo ribas. Peržiūrėjus ribines reikš-mes tiksliau koreliuojami MSK dydžiai ir numatomos klinikinės baigtys. Tinkamų klinikinių ribinių reikšmių nustatymas leidžia atsisakyti kai kurių senosios versijos ekspertų taisyklių. Be to, atsiranda būtinybė perra-šyti arba pakeisti kai kurias kitas taisykles. Taip nutiko su ESBL ekspertų taisykle, kurios dabar nebereikia, nes įsigaliojo naujos ribinės reikšmės cefalosporinų atveju.

Baigiant reikia pažymėti, kad klinikinės ribinės reikšmės, kaip jas apibrėžia EUCAST, nėra numatytos tam, kad būtų nustatyti visi galimi bakterijų atsparumo mechanizmai. Jos labiau skirtos infekcinėmis ligo-mis sergančių asmenų antimikrobinio gydymo sėkmei numatyti remiantis mikrobiologiniais, farmakoki-netiniais / farmakodinaminiais ir klinikiniais kriterijais. Taip pat svarbu pridurti, kad EUCAST ekspertų tai-sykles reikia naudoti su EUCAST ribinėmis reikšmėmis, o naudojant kitų sistemų ribines reikšmes taisyklės gali netikti.


FINaNSavImaSEUCAST remiamas iš ECDC ir ESCMID suteiktų dotacijų.

INtErESų DEKLaraCIjaInteresų konfliktų nėra.

LItEratūra1. Winstanley T, Courvalin P. Expert systems in clinical microbiology. Clin Microbiol Rev. 2011; 24: 515-556.2. Courvalin P. Interpretive reading of antimicrobial susceptibility tests. ASM News. 1992; 58: 368-375.3. Courvalin P. Interpretive reading of in vitro antibiotic susceptibility tests (the antibiogramme). Clin Microbiol Infect.

1996; 2 (suppl 1): S26-S34.4. Livermore DM, Winstanley TG, Shannon KP. Interpretative reading: recognizing the unusual and inferring resistance

mechanisms from resistance phenotypes. J Antimicrob Chemother. 2001; 48 (suppl 1): 87-102.5. Macgowan AP. BSAC Working Parties on Resistance Surveillance. Clinical implications of antimicrobial resistance for

therapy. J Antimicrob Chemother. 2008; 62 (suppl 2): ii105-ii114.6. Vedel G, Peyret M, Gayral JP, Millot P. Evaluation of an expert system linked to a rapid antibiotic susceptibility testing sys-

tem for the detection of b-lactam resistance phenotypes. Res Microbiol. 1996; 147: 297-309.7. Livermore DL, Struelens, M, Amorim J et al. Multicentre evaluation of the VITEK 2 advanced expert system for interpre-

tive reading of antimicrobial resistance tests. J Antimicrob Chemother. 2002; 49: 289-300.8. Livermore DM. b-Lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev. 1995; 8: 557-584.9. Bush K, Jacoby GA. Updated functional classification of beta-lactamases. Antimicrob Agents Chemother. 2010; 54:

969-976.10. Zapun A, Contreras-Martel C, Vernet T. Penicillin-binding proteins and b-lactam resistance. FEMS Microbiol Rev. 2008;

32: 361-385.11. Pagès JM, James CE, Winterhalter M. The porin and the permeating antibiotic: a selective diffusion barrier in Gram-

negative bacteria. Nat Rev Microbiol. 2008; 6: 893-903.12. Poole K. Efflux pumps as antimicrobial resistance mechanisms. Ann Med. 2007; 39: 162-176.13. Page MG. Anti-MRSA β-lactams in development. Curr Opin Pharmacol. 2006; 5: 480-485.14. Brown DF. Detection of methicillin/oxacillin resistance in staphylococci. J Antimicrob Chemother. 2001; 48 (suppl 1):

65-70.15. Chambers HF, Sachdeva M, Kennedy S. Binding affinity for penicillin-binding protein 2a correlates with in vivo activity

of β-lactam antibiotics against methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis. 1990; 162: 705-710.16. Montanari MP, Massidda O, Mingoia M, Varaldo PE. Borderline susceptibility to methicillin in Staphylococcus aureus:

a new mechanism of resistance? Microb Drug Resist. 1996; 2: 257-260.17. Kimura K, Suzuki S, Wachino J et al. First molecular characterization of group B streptococci with reduced penicillin

susceptibility. Antimicrob Agents Chemother. 2008; 52: 2890-2897.18. Casey JR, Pichichero ME. Meta-analysis of cephalosporins versus penicillin for treatment of group A streptococcal

tonsillopharyngitis in adults. Clin Infect Dis. 2004; 11: 1526-1534.


19. File TM Jr. Clinical implications and treatment of multiresistant Streptococcus pneumoniae pneumonia. Clin Micro-biol Infect. 2006; 12 (suppl. 3): 31-41.

20. Nagai K, Davies TA, Jacobs MR, Appelbaum PC. Effects of amino acid alterations in penicillin-binding proteins (PBPs) 1a, 2b, and 2x on PBP affinities of penicillin, ampicillin, amoxicillin, cefditoren, cefuroxime,cefprozil, and cefaclor in 18 clinical iso-lates of penicillin-susceptible, -intermediate, and -resistant pneumococci. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 5: 1273-1280.

21. Fontana R, Ligozzi M, Pittaluga F, Satta G. Intrinsic penicillin resistance in enterococci. Microb Drug Resist. 1996; 2: 209-213.

22. Leclercq R. Enterococci acquire new kinds of resistance. Clin Infect Dis. 1997; 24 (suppl 1): S80-S84.23. Jarlier V, Nicolas MH, Fournier G, Philippon A. Extended broad-spectrum β-lactamases conferring transferable resi-

stance to newer β-lactam agents in Enterobacteriaceae: hospital prevalence and susceptibility patterns. Rev Infect Dis. 1988; 10: 867-878.

24. Livermore DM, Brown DF. Detection of β-lactamase-mediated resistance. J Antimicrob Chemother. 2001; 48 (suppl 1): 59-64.

25. Drieux L, Brossier F, Sougakoff W, Jarlier V. Phenotypic detection of extended-spectrum β-lactamase production in Enterobacteriaceae: review and bench guide. Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (suppl 1): 90-103.

26. Kahlmeter G. Breakpoints for intravenously used cephalosporins in Enterobacteriaceae – EUCAST and CLSI break-points. Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (suppl 1): 169-174.

27. MacGowan A. Breakpoints for extended-spectrum β-lactamase-producing Enterobacteriacae: pharmacokinetic/pharmacodynamic considerations. Clin Microbiol Infect. 2008; 14 (suppl 1): 166-168.

28. Hawser SP, Badal RE, Bouchillon SK, Hoban DJ, Hsueh PR. Comparison of CLSI 2009, CLSI 2010 and EUCAST cephalos-porin clinical breakpoints in recent clinical isolates of Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Klebsiella oxytoca from the SMART Global Surveillance Study. Int J Antimicrob Agents. 2010; 36: 293-294.

29. Bin C, Hui W, Renyuan Z et al. Outcome of cephalosporin treatment of bacteremia due to CTX-M-type extended-spectrum β-lactamase-producing Escherichia coli. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006; 56: 351-357.

30. Endimiani A, Paterson DL. Optimizing therapy for infections caused by enterobacteriaceae producing extended-spectrum β-lactamases. Semin Respir Crit Care Med. 2007; 28: 646-655.

31. Maglio D, Ong C, Banevicius MA, Geng Q, Nightingale CH, Nicolau DP. Determination of the in vivo pharmacodyna-mic profile of cefepime against extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli at various inocula. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 1941-1947.

32. Wong-Beringer A, Hindler J, Loeloff M et al. Molecular correlation for the treatment outcomes in bloodstream in-fections caused by Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae with reduced susceptibility to ceftazidime. Clin Infect Dis. 2002; 34: 135-146.

33. Paterson DL, Ko WC, Von Gottberg A et al. Outcome of cephalosporin treatment for serious infections due to appa-rently susceptible organisms producing extended-spectrum β-lactamases: implications for the clinical microbiology labora-tory. J Clin Microbiol. 2001; 39: 2206-2212.

34. Bhavnani SM, Ambrose PG, Craig WA, Dudley MN, Jones RN, SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Outcomes evaluation of patients with ESBL- and non-ESBL-producing Escherichia coli and Klebsiella species as defined by CLSI refe-rence methods: report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program. Diagn Microbiol Infect Dis. 2006; 54: 231-236.

35. Potz NA, Colman M, Warner M, Reynolds R, Livermore DM. Falsepositive extended-spectrum β-lactamase tests for Klebsiella oxytoca strains hyperproducing K1 β-lactamase. J Antimicrob Chemother. 2004; 53: 545-547.

36. Walsh TR, Toleman MA, Poirel L, Nordmann P. Metallo-β-lactamases: the quiet before the storm? Clin Microbiol Rev. 2005; 18: 306-325.

37. Poirel L, Pitout JD, Nordmann P. Carbapenemases: molecular diversity and clinical consequences. Future Microbiol. 2007; 2: 501-512.

38. Poirel L, Héritier C, Tolün V, Nordmann P. Emergence of oxacillinase-mediated resistance to imipenem in Klebsiella pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 15-22.


39. Woodford N, Dallow J, Hill RLR et al. Mechanisms of ertapenem resistance among Klebsiella and Enterobacter su-bmitted in the United Kingdom to a reference laboratory. Int J Antimicrob Agents. 2007; 29: 456-459.

40. Daikos GL, Petrikkos P, Psichogiou M et al. Prospective observational study of the impact of VIM-1 metallo-β-lactamase on the outcome of patients with Klebsiella pneumoniae bloodstream infections. Antimicrob Agents Chemot-her. 2009; 53: 1868-1873.

41. Daikos GL, Markogiannakis A. Carbapenemase-producing Klebsiella pneumoniae: (when) might we still consider treating with carbapenems? Clin Microbiol Infect. 2011; 17: 1135-1141.

42. Tato M, Morosini M, García L, Albertí S, Coque MT, Cantón R. Carbapenem heteroresistance in VIM-1-producing Kleb-siella pneumoniae isolates belonging to the same clone: consequences for routine susceptibility testing. J Clin Microbiol. 2010; 48: 4089-4093.

43. Livermore DM. Has the era of untreatable infections arrived? J Antimicrob Chemother. 2009; 64 (suppl 1): i29-i36.44. Gavin PJ, Suseno MT, Thomson RB Jr et al. Clinical correlation of the CLSI susceptibility breakpoint for piperacillin–ta-

zobactam against extended-spectrum-β-lactamase-producing Escherichia coli and Klebsiella species. Antimicrob Agents Chemother. 2006; 50: 2244-2247.

45. Rodríguez-Baño J, Navarro MD, Romero L et al. Bacteremia due to extended spectrum β-lactamase-producing Es-cherichia coli in the CTX-M era: a new clinical challenge. Clin Infect Dis. 2006; 43: 1407-1414.

46. Chow JW, Fine MJ, Shlaes DM et al. Enterobacter bacteremia: clinical features and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med. 1991; 115: 585-590.

47. Schwaber MJ, Graham CS, Sands BE, Gold HS, Carmeli Y. Treatment with a broad-spectrum cephalosporin versus pi-peracillin–tazobactam and the risk for isolation of broad-spectrum cephalosporin-resistant Enterobacter species. Antimi-crob Agents Chemother. 2003; 47: 1882-1886.

48. Tristram S, Jacobs MR, Appelbaum PC. Antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae. Clin Microbiol Rev. 2007; 20: 368-389.

49. Ubukata K, Shibasaki Y, Yamamoto K et al. Association of amino acid substitutions in penicillin-binding protein 3 with β-lactam resistance in β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45: 1693-1699.

50. Morikawa Y, Kitazato M, Mitsuyama J, Mizunaga S, Minami S, Watanabe Y. In vitro activities of piperacillin against β-lactamase-negative ampicillin-resistant Haemophilus influenzae. Antimicrob Agents Chemother. 2004; 48: 1229-1234.

51. Kubota T, Higa F, Kusano N et al. Genetic analyses of β-lactamase negative ampicillin-resistant strains of Haemophilus influenzae isolated in Okinawa, Japan. Jpn J Infect Dis. 2006; 59: 36-41.

52. Matic V, Bozdogan B, Jacobs MR, Ubukata K, Appelbaum PC. Contribution of β-lactamase and PBP amino acid substitutions to amoxicillin/clavulanate resistance in β-lactamase-positive, amoxicillin/clavulanate-resistant Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother. 2003; 52: 1018-1021.

53. Bozdogan B, Tristram S, Appelbaum PC. Combination of altered PBPs and expression of cloned extended-spectrum β-lactamases confers cefotaxime resistance in Haemophilus influenzae. J Antimicrob Chemother. 2006; 57: 747-749.

54. Tristram SG, Pitout MJ, Forward K, Campbell S, Nichols S, Davidson RJ. Characterization of extended-spectrum β-lactamase-producing isolates of Haemophilus parainfluenzae. J Antimicrob Chemother. 2008; 61: 509-514.

55. Dillon JA, Yeung KH. β-Lactamase plasmids and chromosomally mediated antibiotic resistance in pathogenic Neis-seria species. Clin Microbiol Rev. 1989; 2: S125-S133.

56. Ropp PA, Hu M, Olesky M, Nicholas RA. Mutations in ponA, the gene encoding penicillin-binding protein 1, and a no-vel locus, penC, are required for high-level chromosomally mediated penicillin resistance in Neisseria gonorrhoeae. Antimi-crob Agents Chemother. 2002; 46: 769-777.

57. Olesky M, Zhao S, Rosenberg RL, Nicholas RA. Porin-mediated antibiotic resistance in Neisseria gonorrhoeae: ion, so-lute, and antibiotic permeation through PIB proteins with penB mutations. J Bacteriol. 2006; 188: 2300-2308.

58. Leclercq R. Mechanisms of resistance to macrolides and lincosamides: nature of the resistance elements and their cli-nical implications. Clin Infect Dis. 2002; 34: 482-492.


59. Lewis JS, Jorgensen JH. Inducible clindamycin resistance in staphylococci: should clinicians and microbiologists be concerned? Clin Infect Dis. 2005; 40: 280-285.

60. Entenza JM, Drugeon H, Glauser MP, Moreillon P. Treatment of experimental endocarditis due to erythromycin-sus-ceptible or -resistant methicillin-resistant Staphylococcus aureus with RP 59500. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39: 1419-1424.

61. Batard E, Jacqueline C, Boutoille D et al. Combination of quinupristin–dalfopristin and gentamicin against methi-cillin-resistant Staphylococcus aureus: experimental rabbit endocarditis study. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 2174-2178.

62. Reig M, Fernández MC, Ballesta JP, Baquero F. Inducible expression of ribosomal clindamycin resistance in Bacte-roides vulgatus. Antimicrob Agents Chemother. 1992; 36: 639-642.

63. Reig M, Moreno A, Baquero F. Resistance of Peptostreptococcus spp. to macrolides and lincosamides: inducible and constitutive phenotypes. Antimicrob Agents Chemother. 1992; 36: 662-664.

64. Kotra LP, Haddad J, Mobashery S. Aminoglycosides: perspectives on mechanisms of action and resistance and stra-tegies to counter resistance. Antimicrob Agents Chemother. 2000; 44: 3249-3256.

65. Jana S, Deb JK. Molecular understanding of aminoglycoside action and resistance. Appl Microbiol Biotechnol. 2006; 70: 140-150.

66. Vakulenko SB, Mobashery S. Versatility of aminoglycosides and prospects for their future. Clin Microbiol Rev. 2003; 16: 430-450.

67. Doi Y, Arakawa Y. 16S ribosomal RNA methylation: emerging resistance mechanism against aminoglycosides. Clin In-fect Dis. 2007; 45: 88-94.

68. Bonomo RA, Szabo D. Mechanisms of multidrug resistance in Acinetobacter species and Pseudomonas aeruginosa. Clin Infect Dis. 2006; 43 (suppl 2): S49-S56.

69. Shaw KJ, Rather PN, Hare RS, Miller GH. Molecular genetics of aminoglycoside resistance genes and familial relations-hips of the aminoglycoside-modifying enzymes. Microbiol Rev. 1993; 57: 138-163.

70. Davies J, Wright GD. Bacterial resistance to aminoglycoside antibiotics. Trends Microbiol. 1997; 5: 234-240.71. Wright GD. Aminoglycoside-modifying enzymes. Curr Opin Microbiol. 1999; 2: 499-503.72. Azucena E, Mobashery S. Aminoglycoside-modifying enzymes: mechanisms of catalytic processes and inhibition.

Drug Resist Updat. 2001; 4: 106-117.73. Chow JW. Aminoglycoside resistance in enterococci. Clin Infect Dis. 2000; 31: 586-589.74. Thauvin C, Eliopoulos, GM, Wennersten, C, Moellering, RC Jr. Antagonistic effect of penicillin-amikacin combinations

against enterococci. Antimicrob Agents Chemother. 1985; 28: 78-83.75. Martel A, Moreau N, Capmau ML, Soussy CJ, Duval J. 2“-O-phosphorylation of gentamicin components by a Staphy-

lococcus aureus strain carrying a plasmid. Antimicrob Agents Chemother. 1977; 12: 26-30.76. Courvalin P, Davies J. Plasmid-mediated aminoglycoside phosphotransferase of broad substrate range that phosp-

horylates amikacin. Antimicrob Agents Chemother. 1977; 11: 619-624.77. Benveniste R, Davies J. Enzymatic acetylation of aminoglycoside antibiotics by Escherichia coli carrying an R factor.

Biochemistry. 1971; 10: 1787-1796.78. Le Goffic F, Martel A, Witchitz J. 3-N enzymatic acetylation of gentamicin, tobramycin, and kanamycin by Escherichia

coli carrying an R factor. Antimicrob Agents Chemother. 1974; 6: 680-684.79. Martin P, Jullien E, Courvalin P. Nucleotide sequence of Acinetobacter baumannii aphA-6 gene: evolutionary and

functional implications of sequence homologies with nucleotide-binding proteins, kinases and other aminoglycoside-mo-difying enzymes. Mol Microbiol. 1988; 2: 615-625.

80. Shaw KJ, Hare RS, Sabatelli FJ et al. Correlation between aminoglycoside resistance profiles and DNA hybridization of clinical isolates. Antimicrob Agents Chemother. 1991; 35: 2253-2261.

81. Knothe H, Kettner M, Krcmery V. R-plasmids in Providencia and Proteus rettgeri strains from Frankfurt University Hospital. In: Mituhashi S, Roswal L, Krcmery V, eds. Plasmids. Medical and theoretical aspects. Berlin: Springer-Verlag, 1977; 435-439.


82. Widermann B, Klopfer-Kaul I, Tetzloff G. Untersuchungen uber das Aminoglykosid-Antibiotika inaktivienerde enzy-me AAC(6’). Infection. 1979; 7: S192-S196.

83. Macinga DR, Rather PN. The chromosomal 2´-N-acetyltransferase of Providencia stuartii: physiological functions and genetic regulation. Front Biosci. 1999; 4: D132-D140.

84. Chen HY, Williams JD. Transferable resistance and aminoglycoside-modifying enzymes in enterococci. J Med Micro-biol. 1985; 20: 187-196.

85. Smith JT. The mode of action of 4-quinolones and possible mechanisms of resistance. J Antimicrob Chemother. 1986; 18 (suppl D): 21-29.

86. Jacoby GA. Mechanisms of resistance to quinolones. Clin Infect Dis. 2005; 41 (suppl 2): S120-S126.87. Robicsek A, Jacoby GA, Hooper DC. The worldwide emergence of plasmid-mediated quinolone resistance. Lancet

Infect Dis. 2006; 6: 629-640.88. Martínez-Martínez L, Pascual A, Jacoby GA. Quinolone resistance from a transferable plasmid. Lancet. 1998; 351:

797-799.89. Robicsek A, Strahilevitz J, Jacoby GA et al. Fluoroquinolone-modifying enzyme: a new adaptation of a common ami-

noglycoside acetyltransferase. Nat Med. 2006; 12: 83-88.90. Martínez-Martínez L, Eliecer Cano M, Manuel Rodríguez-Martínez J, Calvo J, Pascual A. Plasmid-mediated quinolone

resistance. Expert Rev Anti Infect Ther. 2008; 6: 685-711.91. Rodríguez-Martínez JM, Cano ME, Velasco C, Martínez-Martínez L, Pascual A. Plasmid-mediated quinolone resistan-

ce: an update. J Infect Chemother. 2011; 17: 149-182.92. Jones ME, Visser MR, Klootwijk M, Heisig P, Verhoef J, Schmitz FJ. Comparative activities of clinafloxacin, grepafloxacin,

levofloxacin, moxifloxacin, ofloxacin, sparfloxacin, and trovafloxacin and nonquinolones linezolid, quinupristin-dalfopri-stin, gentamicin, and vancomycin against clinical isolates of ciprofloxacin-resistant and -susceptible Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother. 1999; 43: 421-423.

93. Komp Lindgren P, Karlsson A, Hughes D. Mutation rate and evolution of fluoroquinolone resistance in Escherichia coli isolates from patients with urinary tract infections. Antimicrob Agents Chemother. 2003; 47: 3222-3232.

94. Montanari MP, Tili E, Cochetti I, Mingoia M, Manzin A, Varaldo PE. Molecular characterization of clinical Streptococ-cus pneumoniae isolates with reduced susceptibility to fluoroquinolones emerging in Italy. Microb Drug Resist. 2004; 10: 209-217.

95. Helms M, Vastrup P, Gerner-Smidt P, Molbak K. Excess mortality associated with antimicrobial drug-resistant Salmo-nella typhimurium. Emerg Infect Dis. 2002; 8: 490-495.

96. Rodríguez-Martínez JM, López L, García I, Pascual A. Characterization of a clinical isolate of Haemophilus influenzae with a high level of fluoroquinolone resistance. Antimicrob Chemother. 2006; 57: 577-578.

97. Kadhiravan T, Wig N, Kapil A, Kabra SK, Renuka K, Misra A. Clinical outcomes in typhoid fever: adverse impact of in-fection with nalidixic acid-resistant Salmonella typhi. BMC Infect Dis. 2005; 5: 37.

98. Slinger R, Desjardins M, McCarthy AE et al. Suboptimal clinical response to ciprofloxacin in patients with enteric fever due to Salmonella spp. with reduced fluoroquinolone susceptibility: a case series. BMC Infect Dis. 2004; 4: 36.

99. Nathwani D, Wood MJ. Penicillins. A current review of their clinical pharmacology and therapeutic use. Drugs. 1993; 6: 866-894.

100. Karlowsky JA, Jones ME, Mayfield DC, Thornsberry C, Sahm DF. Ceftriaxone activity against Gram-positive and Gram-negative pathogens isolated in US clinical microbiology laboratories from 1996 to 2000: results from The Surveillance Network (TSN) Database-USA. Int J Antimicrob Agents. 2002; 5: 413-426.

101. Kuriyama T, Karasawa T, Nakagawa K, Nakamura S, Yamamoto E. Antimicrobial susceptibility of major pathogens of orofacial odontogenic infections to 11 β-lactam antibiotics. Oral Microbiol Immunol. 2002; 5: 285-289.

102. Jones ME, Draghi DC, Karlowsky JA, Sahm DF, Bradley JS. Prevalence of antimicrobial resistance in bacteria isolated from central nervous system specimens as reported by US hospital laboratories from 2000 to 2002. Ann Clin Microbiol An-timicrob. 2004; 3: 3.

103. Weinstein MP, Mirrett S, Kannangara S et al. Multicenter evaluation of use of penicillin and ampicillin as surrogates


for in vitro testing of susceptibility of enterococci to imipenem. J Clin Microbiol. 2004; 8: 3747-3751.104. Ono S, Muratani T, Matsumoto T. Mechanisms of resistance to imipenem and ampicillin in Enterococcus faecalis. An-

timicrob Agents Chemother. 2005; 7: 2954-2958.105. Jarlier V, Soussy CJ, Chanal M et al. In vitro effect of piperacillin on aerobic bacteria. Variations according to the phe-

notypes of resistance to β-lactam antibiotics. Press Med. 1986; 15: 2272-2278.106. Thomas WJ, McReynolds JW, Mock CR, Bailey DW. Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae meningitis. Lancet.

1974; 7852: 313.107. Medeiros AA, O’Brien TF. Ampicillin-resistant Haemophilus influenzae type B possessing a TEM-type β-lactamase

but little permeability barrier to ampicillin. Lancet. 1975; 7909: 716-719.108. Kim IS, Ki CS, Kim S et al. Diversity of ampicillin resistance genes and antimicrobial susceptibility patterns in Hae-

mophilus influenzae strains isolated in Korea. Antimicrob Agents Chemother. 2007; 51: 453-460.109. Fantin B, Leclercq R, Garry L, Carbon C. Influence of inducible cross-resistance to macrolides, lincosamides, and

streptogramin B-type antibiotics in Enterococcus faecium on activity of quinupristin-dal-fopristin in vitro and in rabbits with experimental endocarditis. Antimicrob Agents Chemother. 1997; 41: 931-935.

110. Le Goffic F, Baca B, Soussy CJ, Dublanchet A, Duval J. ANT(4 )́I: a new aminoglycoside nucleotidyltransferase found in Staphylococcus aureus. Ann Microbiol (Paris). 1976; 127: 391-399.

111. Asseray N, Caillon J, Roux N et al. Different aminoglycoside-resistant phenotypes in a rabbit Staphylococcus aureus endocarditis infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46: 1591-1593.

112. Mederski-Samoraj BD, Murray BE. High-level resistance to gentamicin in clinical isolates of enterococci. J Infect Dis. 1983; 147: 751-757.

113. Galimand M, Lambert T, Gerbaud G, Courvalin P. Characterization of the aac(6 )́-Ib gene encoding an aminoglycosi-de 6´-N-acetyltransferase in Pseudomonas aeruginosa BM2656. Antimicrob Agents Chemother. 1993; 7: 1456-1462.

114. Witchitz JL. Plasmid-mediated gentamicin resistance not associated with kanamycin resistance in Enterobacteria-ceae. J Antibiot. 1972; 25: 622-624.

115. Benveniste R, Davies J. R-factor mediated gentamicin resistance: a new enzyme which modifies aminoglycoside an-tibiotics. FEBS Lett. 1971; 14: 293-296.

116. Stein GE, Schooley S, Tyrrell KL, Citron DM, Goldstein EJ. Bactericidal activities of methoxyfluoroquinolones gatifloxacin and moxifloxacin against aerobic and anaerobic respiratory pathogens in serum. Antimicrob Agents Chemot-her. 2003; 47: 1308-1312.

117. Santos Sanches I, Mato R, de Lencastre H, Tomasz A. CEM/NET Collaborators and the International Collaborators. Patterns of multidrug resistance among methicillin-resistant hospital isolates of coagulase-positive and coagulase-negative staphylococci collected in the international multicenter study RESIST in 1997 and 1998. Microb Drug Resist. 2000; 6: 199-211.

118. Perez-Trallero E, Marimon JM, Gonzalez A, Ercibengoa M, Larruskain J. In vivo development of high-level fluoroquinolone resistance in Streptococcus pneumoniae in chronic obstructive pulmonary disease. Clin Infect Dis. 2005; 41: 560-564.

119. Urban C, Rahman N, Zhao X et al. Fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae associated with levofloxacin therapy. J Infect Dis. 2001; 184: 794-798.

120. Varon E, Houssaye S, Grondin S, Gutmann L, Groupe des Observatoires de la Resistance du Pneumocoque. Nonmo-lecular test for detection of low-level resistance to fluoroquinolones in Streptococcus pneumoniae. Antimicrob Agents Che-mother. 2006; 50: 572-579.

121. Davidson R, Cavalcanti R, Brunton JL et al. Resistance to levofloxacin and failure of treatment of pneumococcal pneumonia. N Engl J Med. 2002; 346: 747-750.

122. Pérez-Vázquez M, Román F, Aracil B, Cantón R, Campos J. Laboratory detection of Haemophilus influenzae with de-creased susceptibility to nalidixic acid, ciprofloxacin, levofloxacin, and moxifloxacin due to GyrA and ParC mutations. J Clin Microbiol. 2004; 42: 1185-1191.

123. Knapp JS, Fox KK, Trees DL, Whittington WL. Fluoroquinolone resistance in Neisseria gonorrhoeae. Emerg Infect Dis. 1997; 3: 33-39.

išleido Higienos institutasDidžioji g. 22, LT-01128 Vilnius

Tel. +370 5 262 4583Faks. +370 5 262 4663El. p. [email protected]

www.hi.lt

Parengė spaudai leidybos įmonė „kriventa“V. Pietario g. 5-3, LT-03122 Vilnius

Tel. / faks. +370 5 265 0629El. p. [email protected]

www.kriventa.ltTiražas 100 egz.

Jautrumo antimikrobinėms

medžiagoms tyrimai


euCast ekspertų antimikrobinio

jautrumo tyrimų taisyklės

VILNIUS, 2012

Jau

tr

um

o a

nt

imik

ro

bin

ėm

s m

ed

žia

go

ms

ty

rim

ai

JAUTRUMO ANTIMIKROBIN MS MED IAGOMS TYRIMAI · Pseudomonas spp. MH agaras Stenotrophomonas...

Documents

Transcript of JAUTRUMO ANTIMIKROBIN MS MED IAGOMS TYRIMAI · Pseudomonas spp. MH agaras Stenotrophomonas...