MAURO A. NINCIGenzyme

ITALIAN ORPHAN DRUGS DAYVenerdì 13 febbraio 2015

Sala conferenze Digital for Business - Sesto San Giovanni (MI)

www.digitalforacademy.com

|www.genzyme.com

Sol Pompe disease Argentina

L’Organizzazione degli Studi Clinici nelle

Malattie Rare

Mauro A. Ninci

Medical Affairs Director – Genzyme, a Sanofi Company

Discovery& Preclinical

Research

PreclinicalDevelopment

ClinicalPhases 1-3

RegulatorySubmission

Post-Approval

CINQUE FASI CODIFICATE

Il processo di Sviluppo Clinico

• Malattie comuni generalmente ben definite

• Industria ed Accademia finanziate per identificare modelli

animali appropriati per comprendere la fisiopatologia di

indicazioni blockbuster

• Percorso di sviluppo ed enpoint degli studi chiaramente

definiti

− Valutazioni tradizionali ampiamente descritte e validate

• Studi clinici coinvolgono da centinaia a migliaia di pazienti

Sviluppo clinico tradizionale

• Modelli animali per dimostrare i benefici del trattamento

• Studi tossicologici su (almeno) 2 differenti specie animali

• Fase 1 condotta generalmente su volontari sani per

studiare PK e safety

• Fase 2 coinvolge centinaia di pazienti per proof of

concept, dose finding, interazioni farmacologiche

• (Almeno) due studi di fase 3 per determinare efficacia e

tollerabilità

Sviluppo tradizionale

Le Malattie Rare

80%

origine

genetica

• La maggior parte delle malattie umane ha etiologia

multifattoriale

− Spettro di mutazioni

− Presentazione clinica eterogenea

− Progressione altamente variabile

• I modelli animali hanno limiti intrinseci

− Generalmente una singola mutazione capace di mimare la malattia

umana

− Profilo genetico degli individui estremamente omogeneo

− Evoluzione della malattia prevedibile

Ricerca di base e Malattie Rare

• La maggior parte della malattie orfane sono lentamente

progressive, eterogenee, su base genetica

− Gli “esperti” sono spesso tanto rari quanto le malattie e seguono un

esiguo numero di pazienti

− Ancor più rari I ricercatori che lavorano con I modelli animali e la

fisiopatologia

• Il topo knock-out è spesso il modello animale utilizzato

− Tutti gli individui sono identici

− La progressione della malattia è omogenea

− Le proteine terapeutiche umane determinano una considerevole

risposta immunitaria nel topo

Difficoltà nello sviluppo dei farmaci per MR (1)

• Il percorso di sviluppo è del tutto indeterminato e gli

endpoints sono spesso inesistenti o necessitano una

validazione condizione-specifica

• Il numero di pazienti disponibile per un trial clinico è

limitato (talvolta limitatissimo)

− Anche fase 1 e fase 2 sono da eseguire su malati rari

• I costi di produzione e sviluppo non sono

significativamente differenti da quelli delle malattie

comuni

Difficoltà nello sviluppo dei farmaci per MR (2)

• Conoscere l’evoluzione dei singoli outcome clinici di una MR è

essenziale

− Imprescindibile la disponibilità di un database di storia naturale ben strutturato

− La raccolta degli outcome (respiratori, ematologici, cardiovascolari, muscolari,

etc.) necessita di adeguata documentazione

• I Registri di Malattia – in cui raccogliere dati clinici del malati rari –

sono estremamente utili

− La raccolta di dati longitudinali “puliti” è tuttavia difficoltosa

− Si tende a raccogliere tutto ciò che porta ad un difetto

− Data la lenta progressione di queste malattie, l’accuratezza delle valutazioni è

cruciale per

− Determinare gli endpoints

− Dimensionare adeguatamente gli studi

Conoscere la malattia

• Gli endpionts validati sono

− Spesso estrapolati da studi negli adulti di altre patologie

− Richiedono una validazione per la specifica malattia

• Gli strumenti per misurare la QoL sono spesso insufficienti (o del tutto inesistenti)

• Molti pazienti con MR giungono a diagnosi dopo anni di progressione della malattia

− Gli organi bersaglio possono risultare seriamente compromessi -“punto di non ritorno”

− Le possibilità di un trattamento efficace sono spesso la prevenzione della progressione più che il recupero dalla malattia

− Ritardo diagnostico (per limitata capacità di riconoscere le MR) complica la possibilità di arruolare pazienti più giovani (nei quali un danno irreversibile non si è ancora instaurato)

Endpoints per studi clinici in MR

• Il test dovrebbe essere validato per la specifica condizione di impiego

− Es: 6 minute walk test per MPS-1, malattia di Pompe, scompenso cardiaco, distrofia muscolare di Duchenne

• I risultati del test dovrebbero individuare in modo discriminante i pazienti

− Risultati distribuiti preferibilmente con una gaussiana

− Altamente raccomandata la costruzione di una curva di normalità (in una popolazione di pari età) a scopo comparativo

• Il test dovrebbe essere riproducibile

− Test e retest in un determinato intervallo dovrebbero dare risultati simili

− Riproducibilità del test indipendente da operatore e contesto

− Fare attenzione alle curve di apprendimento

Validazione dei test (1)

• Lo stesso test dovrebbe essere applicabile a gruppi di età i più

ampi possibile

− Deve inoltre minimizzare le differenze culturali

• Il test migliore dovrebbe minimizzare lo “sforzo di volontà”

• Il test dovrebbe essere sufficientemente preciso e sensibile da

cogliere cambiamenti nella popolazione che si manifestano nel

tempo

• Standardizzazione del test (istruzioni chiare e seguite: utili video

esemplificativi)

− Strumentario impiegato da standardizzare e calibrare

− Istruzioni per i pazienti più giovani (video!)

− Valutazione del set-up ambientale (dimensione della stanza, accoglienza,

incoraggiamento o meno, etc.)

Validazione dei test (2)

0 1 2 3 4 5 60

100

200

300

400

500

600

700

8006MWD, m

Mean SD

Healthy Boys (n=34)

Boys with DMD (n=21)

621 68

366 83

Time (minutes)

6-M

inu

te W

alk

Dis

tan

ce (

m)

Validazione del test in DMD: 6MWD differenzia

pazienti da soggetti sani

C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010

0 100 200 300 400 500

100

200

300

400

500

N = 20

Median interval = 8 days

r = 0.91

SD for change = 36 m

6MWD -- Visit 1, m

6M

WD

--

Vis

it 2

, m

C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010

Validazione del test in DMD: test/retest per 6MWD

estremamente coerente

0

100

200

300

400

500

600

700

800

Bas

elin

e

~ 1 

Wee

k

~ 1 

Year

DMD (N=13)

Control (N=8)

6M

WD

, m

7/8 (88%) with

in 6MWD

10/13 (77%) with

in 6MWD

C. McDonald et al Muscle & Nerve 2010

Validazione del test in DMD: 6MWD peggiora nel

tempo nei soli pazienti

100

200

300

400

500

600

700

Baseline ~ 1 Year

DMD (N=13)

Healthy Controls (N=8)

611 m639 m = +28 m (+5%)

350 m

302 m

= -48 m (-19%)

Me

an

6M

WD

SE

M, m

Vantaggi ulteriori

della deambulazione (-19%) superiore ad effetto del trattamento atteso (+10%)

La sola stabilizzazione della deambulazione rappresenterebbe un notevole beneficio

Validazione del test in DMD: il decremento % medio

di 6MWD nei pazienti è sostanziale

Un esempio delle difficoltà presenti nello

sviluppo clinico dei farmaci per RD

La malattia di Pompe

Malattia di Pompe

INHERITANCE AND EPIDEMIOLOGY

Carrier mother(unaffected)

Carrier father(unaffected)

Affected childCarrier child(unaffected)

Carrier child(unaffected)

Unaffected child

Gene with Pompe

mutationNormal gene

Hirschhorn. The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Diseases. 2001

http://www.pompe center.nl/index.html. Accessed 29 Oct 2009.

Ereditarietà autosomica recessiva

Entrambi i genitori devono essere portatori del gene difettivo

25% di probabilità ad ogni nascita che il figlio risulti affetto

Epidemiologia

Incidenza complessiva mondiale di 1:40,000 nati vivi

Genetica

Gene GAA localizzato su cromosoma 17q251

>400 mutazioni del gene GAA descritte ad oggi

Fisiopatologia della malattia di Pompe

PATHOPHYSIOLOGY

Lisosoma normale

Mutazione difettiva nel gene per alfa-glucosidasi acida (GAA), l’enzima deputato alla degradazione del glicogeno

nei lisosomi

Da 0% a 40% di normale attività GAA

Progressivo accumulo di glicogeno negli organi

Lisosoma infarcito di glicogeno

Conseguenze dell'accumulo di glicogeno

• Il progressivo accumulo di glicogeno causa

infiammazione, fibrosi, e perdita degli

elementi contrattili del muscolo

• Prevalentemente colpiti nei bambini:

− Cuore

− Muscolatura scheletrica

− Muscolatura respiratoria

• Prevalentemente colpiti nei bambini e negli

adulti:

− Muscolatura scheletrica prossimale (spt

tronco e arti inferiori)

− Muscolatura respiratoria

PATHOPHYSIOLOGY

Muscolo normale

Muscolo con evidente accumulo di

glicogenoImages courtesy of Beth Thurberg.

• Topo 6neo/6neo, creato da Nina Raben

al NIH negli USA

• I topi presentano un’attività

enzimatica deficitaria ed un

accumulo di glicogeno nei muscoli

simile alla forma umana della

malattia di Pompe

• La comparsa di un fenotipo clinico è

generalmente tardiva

Il modello animale: topo GAA K-O

10-65% glicogeno tissutale 5-10% glicogeno tissutale

Topo GAA KnockoutPaziente Infantile Onset

Ma i topi non sono uomini…

Manifestazioni cliniche della forma “classica”

(infantile onset) della malattia di Pompe

Incapacità di raggiungere I traguardi motori Insufficienza respiratoria

Malattia di PompeNormale

Ingrossamento cardiaco insufficienza

2.0 + 2.5

4.7 + 8.8

5.9 + 6.3

8.7 + 1.0

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Age at1st Symptoms

n=166

Age atDiagnosis

n=165

Age at1st Ventilator

n=165

Age atDeathn=163

Med

ian

Age

+SD

(m

on

ths)

Le tappe principali nella malattia di Pompe

154

92%88% 87%

78%

62%57%

53% 50%45%

36%

9%4%

0

40

80

120

160

148 147131

105198

89 84

76

60

166

n

Frequenza di segni e sintomi di presentazione

Age (months)

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n o

f Pa

tie

nts

Aliv

e

Median age at death: 8.7 months

Survival at 12 mos.: 25.7%

Survival at 18 mos. 14.3%

Survival at 24 mos.: 9.0%

Survival at 36 mos.: 7.1%

*Based on n=163 with available data (Genzyme Study; data on file)

La popolazione dello studio sulla storia naturale delle forme IOè stata utilizzata come gruppo di confronto negli studi registrativi

La malattia di Pompe IO è una patologia

rapidamente fatale

AGLU01602 (n=18)

0 6 mos. 3 years

AGLU01702 (n=21)

Coda dello spettro più difficile da trattare

(progressione più rapida)

<1% attività GAA residua

Comparsa sintomi < 1 anno età (+++ cuore)

Sviluppo clinico di Myozyme

Israel

Japan

Il vero problema: trovare i pazienti

Trasferimento di pazienti (e famiglie) in EU

• Il rapido trasferimento ai centri sperimentali ha causato

non poche difficoltà:

− Barriere personali, linguistiche e culturali sofferte dalle famiglie trasferite

− Problemi assicurativi, mutualistici e di visto per i trasferiti non connazionali

negli studi multicentrici internazionali

− Disgregazione famigliare

• Soluzione per il F-U a lungo termine: ri-trasferimento

presso centri locali.

− Meno impattante sulle famiglie

Trasferire i pazienti: una soluzione impegnativa

Debolezza muscolatura scheletrica Debolezza muscolatura respiratoria

Incapacità alla deambulazione Insufficienza respiratoria

(ventilazione forzata)

Manifestazioni cliniche delle forme late onset

Sviluppo clinico di Myozyme nei pazienti

Late Onset

Adults6 mos. 5 years 15 years3 years0 18 years

8 years

(non ventilati invasivamente e deambulanti)

AGLU02804 (n=5)

~3-13% attività GAA residua

Sino a 40% attività GAA residua

(non ventilati e deambulanti)

Late onset treatment

study (n=95)

(ventilati e non deambulanti)

EAP & AGLU03105 (n=5)

Late Onset

Observational (n=58)

Una lezione esemplare….

• Conoscere la malattia

− Prepararsi sulla storia naturale – ma possono occorrere anni

− Essere sicuri che i dati siano robusti ed auditabili

• Selezionare gli endpoints

− Possono essere necessari studi differenti, con end-point differenti, per classi d’età diverse

− Validare gli endpoints per la specifica condizione

• Sapere dove trovare esperti e malati

− Collaborare con le Associazioni Pazienti e sfruttare i social media

• Dimensionare correttamente le attese

− Le condizioni sono spesso lentamente progressive

− Il recupero non sempre è possibile – stabilizzare è già un vantaggio

• Non sottostimare tempo e costi

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Rina Gaucher disease Kosovo

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