Paulo R. Margotto/ESCS-DF ; [email protected]@gmail.com I Congresso Materno-Infantil e Adolescente.
Isabel Paz Joaquim Bezerra Lucas Queiroz Dr. Paulo R. Margotto Escola Superior de Ciências da...
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Isabel PazJoaquim BezerraLucas Queiroz
Dr. Paulo R. MargottoEscola Superior de Ciências da Saúde (ESCS)
Internato 2010 Pediatria - HRAS/SES/DFwww.paulomargotto.com.br - Brasília, 12/02/2010
Infecções pós-natais recorrentes são associadas com lesão progressiva da
substância branca em recém-nascidos prematuros
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Dda Isabel, Ddo Lucas e Ddo Joaquim (sentado)
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Introdução
Lesão não cística da substância branca, incluindo anormalidades focais, perda de volume da massa branca, estreitamento do corpo caloso e áreas difusas e hiperintensas, está emergindo juntamente com lesões do SNC detectadas pela RNM em prematuros.
Estudos demonstram uma associação entre esse tipo de lesão e o comprometimento do neurodesenvolvimento motor e cognitivo.
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Introdução
Pesquisas em humanos e animais sugerem que a lesão da substância branca pode ser atribuível a um precursor suscetível a estresse oxidativo.
Estudos prévios identificaram alguns fatores de risco: prematuridade, hipóxia, isquemia e infecção fetal-maternal.
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Introdução
Quando avaliados na RNM: período neonatal – lesão da
substância branca é focal, não cística com áreas hiperintensas.
após(RNT) – perda de volume e sinais de mudança.
Estudos - áreas hiperintensas focais em prematuros = gliose e que está levaria a resultados neurológicos adversos.
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Introdução
Essas lesões hiperintensas vistas na RNM normalmente estabilizam-se ou melhoram em follow-up.
Sugere que é adquirida precocemente.
Porém, em uma minoria, há progressão das lesões (maiores e mais numerosas). A causa é desconhecida.
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Objetivo
Análise de dados de crianças de um estudo de coorte examinadas com RNM (preditor do neurodesenvolvimento).
Identificar fatores de risco para a lesão da substância branca em prematuros.
Identificar a causa para entender a patologia e desenvolver terapias e prevenção.
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Métodos
População de estudo:- 133 crianças com < 34 semanas de
IG admitidas na UTI de dois hospitais universitários (University of California, San Francisco, Medical Center and the Children’s and Women’s Health Centre of British Columbia);
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Métodos
Critérios de exclusão:- Evidencia clinica de malformação
congênita;- Infecção congênita (toxoplasmose,
rubéola, citomegalovirus, herpes simples);
- Sindrômicos.
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Métodos
Os recém-nascidos foram submetidos a Ressonância Magnética por duas vezes conforme protocolo do estudo (quando estáveis para o transporte e quando atingiam idade equivalente a termo ou antes de transferência do hospital) quanto à evolução para lesão progressiva da substancia branca.
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Métodos
Limitações da análise:- Não foi possível repetir a RM por causa da
indisponibilidade do médico ou/e do scanner, ou alta precoce (N= 46);
- Alguns exames de RM foram prejudicados por artefatos ou não contiam seqüências suficientes para a interpretação das lesões (N= 13);
- A criança foi retirada do estudo (N= 5);- Ocorrência de óbito antes do segundo exame
(N= 3);- Presença de grau máximo de lesão da
substância branca no primeiro exame (N= 3);- Presença de malformação cerebral identificada
em imagens de ressonância magnética (N= 1).
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Métodos
Coleta de dados clínicos:- Os dados foram coletados dos prontuários
das mães e dos RN por uma equipe de enfermeiras treinadas em investigação neonatal.
- Variáveis perinatais consideradas: idade gestacional, peso ao nascer, características maternas, e tipo de gestação (única ou múltipla).
- Variáveis pós-natais consideradas: uso de corticóide, PCA, enterocolite necrosante, doença pulmonar crônica e dias de ventilação por pressão positiva.
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Métodos
Ressonância Magnética- Realizada conforme protocolo do
trabalho, citado anteriormente.- Aparelho usado: 1.5-T scanner
(General Eletric Signa) e um especifico, de alta sensibilidade, para os que se encontravam em incubadora (MRI-compatible incubator: General Eletric).
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Métodos
Dois neuroradiologistas alheios a condição clínica dos envolvidos avaliaram as imagens de ressonância magnética para a identificação de lesão progressiva da substancia branca.
Caso não se encontrasse anormalidades na substancia branca, o exame era dito normal.
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Métodos
Cada exame avaliou a presença de áreas focais de hiperintensidade em T1, sendo graduadas em uma escala de 4 pontos.
- Lesão Mínima: <=3 áreas alteradas em T1, cada uma <2mm.
- Lesão Moderada: > 3 áreas alteradas em T1 ou se elas >2 mm, mas <5% do hemisfério envolvido.
- Lesão Grave: presença de área >5% do hemisfério acometido.
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Métodos
Crianças que no exame inicial foi constatado lesão grave foram excluídas da análise, por não haver fator de risco de progressão da lesão.
A lesão cerebral era considerada progressiva quando no segundo exame de RM se evidenciava lesão de grau superior ou alguma nova lesão.
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Métodos
No estudo, também foi avaliado a presença de hemorragia parenquimatosa e intraventricular, ventriculomegalia, e mudanças qualitativas na substancia branca cerebral.
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Análise Estatística
Software utilizado: Stata 9.2. Diferenças entre os preditores clínicos
foram avaliados usando o Test t de Student para as variáveis contínuas e o Teste do qui2 ou de Fisher para as variáveis categóricas.
Analise de regressão logística foi usada para avaliar a associação entre os fatores de risco clínicos e a lesão progressiva da substancia branca.
O valor de p foi usado para a determinação da significância estatística dos modelos de regressão logística.
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Resultados
Características clínicas Similares nas Universidades de São
Francisco (N:111) e Columbia (N:22).
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Resultados
Lesão progressiva da massa branca
Em 12 RN, a 2ª RNM demonstrou um aumento da lesão.
Não houve diferença na escolha do tempo para realização do exame e no intervalo entre as RNM.
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Resultados
Nenhum RN apresentou lesão cística ou hiperintesa difusa e excessiva.
O curso neonatal e o neurodesenvolvimento foi heterogêneo.
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Resultados
RN com lesão progressiva tiveram uma incidência maior de infecção, instabilidade pressórica e doença pulmonar crônica.
2 crianças tiveram meningoencefalite por Candida. Elas apresentaram lesões progressivas(microabscessos). Devido a características fisiopatológicas distintas, foram excluídas de análises maiores.
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Resultados
Um RN com lesão moderada progrediu para severa após colocação de shunt ventriculoperitoneal.
Outro evoluiu de uma lesão moderada para severa após múltiplas infecções e meningites.
Um 3º teve múltiplas infecções e doença pulmonar crônica. Ele teve incialmente RNM normal e após moderada lesão.
Os 7 restantes obtiveram 1ª RNM normal com posterior grau moderado.
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Resultados
Análise não ajustada Utilizou-se análise regressiva para
avaliar a associação entre potenciais fatores de risco perinatais e pós-natais para a lesão progressiva da massa branca.
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Resultados
IG mais avançada = fator protetor. Não houve significância estatística
em relação ao sexo e peso ao nascimento entre os grupos.
Houve associação entre doença pulmonar crônica e lesão progressiva da massa branca (17,1%/4,3%).
RN com lesão necessitaram de VPP por mais tempo.
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Não houve significância estatística em relação à lesão.
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Resultados
Recorrência de cultura positiva associa-se significativamente ao aumento do risco de lesão progressiva.
36,4% tiveram lesão progressiva / 5,0% sem múltiplas infecções.
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Resultados
Análise ajustada A associação entre infecção e lesão
progressiva da substância branca persistiu após ajuste para IG ao nascimento(P:0.016).
Porém, a DPC perdeu sua significância(P:0.13).
O critério de infecção recorrente continuou válido com P:0.043.
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Discussão
Lesão progressiva de substância branca Relacionada a doenças sistêmicas
graves pós-natais < 10% da coorte apresentou mais lesões
hiperintensas na 2ª RM
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Discussão
Infecções com cultura positiva recorrentes continuaram associadas a lesão progressiva de substância branca mesmo após ajuste para IG (OR: 8,3; 95% IC: 1,5 – 45,3; p=0,016)
Associação com doença pulmonar crônica não apresentou significância estatística após o mesmo ajuste
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Discussão
Leviton e Gilles: Pioneiros na associação de infecção e lesão de substância branca perinatal (1973)
Wu e Colford: Associação de coriamnionite com leucomalácia periventricular cística, e PC (2000/2002)
Stoll et al: Associação de RN extremo baixo peso e infecção, com atraso de crescimento e DNPM
O estudo em questão foi o 1º a mostrar associação de infecções recorrentes e lesão progressiva de substância branca, in vivo por RM
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Discussão
Patogênese da associação é desconhecida Infecção em SNC: invasão direta de
microorganismos (?) Infecções em outros sítios: Agressão a pré-
oligodendrócitos por radicais livres e citocinas inflamatórias, em períodos de isquemia e reperfusão Estudos em prematuros mostram relação de
níveis de citocinas inflamatórias e lesão de substância branca (Hansen-Pupp et al; Ellison et al)
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Discussão
Fisiopatologia da lesão progressiva de substância branca ainda precisa de mais elucidações
Associação entre infecção e lesão progressiva de substância branca pode estar associada a variáveis confundidoras não mensuradas (Ex: hipotensão, hipóxia, etc)
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Discussão
Limitações do estudo Coorte pequena e ocorrência rara do
evento esperado Não foi avaliada significativamente
associação entre lesão progressiva de substância branca e desenvolvimento neuropsicomotor Implicações clínicas permanecem obscuras
Entretanto, estudos anteriores avaliaram associação de lesão de substância branca e desenvolvimento neurológico
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Discussão
Limitações do estudo Lesão em SNC não foi avaliada com precisão
Não houve associação estatisticamente significante com lesão em substância branca
Variáveis não abordadas podem explicar melhor a associação encontrada (hipóxia, hipotensão, medicações administradas, etc)
Pouco se conhece sobre tempo de progressão ou regressão de lesões em substância branca Alguns casos de lesão progressiva podem ter
sido perdidos
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Discussão
Maiores estudos são necessários para avaliar impacto de lesões moderadas e severas de substância branca no desenvolvimento neurológico de crianças
Se resultados positivos, crianças com infecção recorrente podem ser um grupo ideal para investigação de agentes neuroprotetores
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Obrigado!
Ddos Joaquim,Isabel, Lucas e Dr. Paulo R. Margotto