Ir ēna Daberte SKUJU BIEZ Ā EKSTRAKTA KAPSUL ĒTAS … · Zā u formu tehnolo ijas katedra Ir...
Transcript of Ir ēna Daberte SKUJU BIEZ Ā EKSTRAKTA KAPSUL ĒTAS … · Zā u formu tehnolo ijas katedra Ir...
Zu formu tehnoloijas katedra
Irna Daberte
SKUJU BIEZ EKSTRAKTA KAPSULTAS FORMAS
TEHNOLOIJA UN IZPTE
Promocijas darbs
Specialitte Farmcija
Darba zintnisk vadtja:
Dr. pharm., asocit profesore Ilze Brene,
RSU Zu formu tehnoloijas katedras vadtja
Promocijas darbs tapis ar ESF projekta
Atbalsts doktorantiem studiju programmas apguvei un zintnisk grda ieguvei
Rgas Stradia universitt atbalstu
Rga 2010
2
SATURS DARB LIETOTIE SASINJUMI .............................................................................................................. 4 IEVADS .......................................................................................................................................................... 5
Darba aktualitte ............................................................................................................................... 5 Darba mris un uzdevumi ................................................................................................................ 7 Darba novitte un praktisk nozme .................................................................................................. 7
1. LITERATRAS APSKATS ........................................................................................................................ 8 1.1. Skuju biomasas prstrde ............................................................................................................ 8
1.1.1. Mei k bioloiski aktvu dabas vielu avots ..................................................................... 8 1.1.2. Parast priede .................................................................................................................... 8 1.1.3. Skuju biomasas prstrdes tehnoloijas ............................................................................ 10
1.2. Skuju biez ekstrakta bioloiski aktvs vielas ............................................................................ 12 1.2.1. Karotinodi ........................................................................................................................ 13 1.2.2. Hlorofila atvasinjumi .......................................................................................................17 1.2.3. Citi savienojumi ................................................................................................................ 21 1.2.4. Skuju biez ekstrakta preklnisk un klnisk izpte ........................................................ 23
1.3. Doztas formas izstrde ............................................................................................................... 26 1.3.1. Perorla dozta forma kapsula ....................................................................................... 26
1.3.1.1. Izejvielas kapsulu pagatavoanai ............................................................................. 28 1.3.1.1.1. elatns ......................................................................................................... 30
1.3.1.2. Kapsulu pagatavoanas metodes ............................................................................. 31 1.3.1.2.1. Iemrkanas metode ..................................................................................... 31 1.3.1.2.2. Presanas metode ........................................................................................ 32 1.3.1.2.3. Pilinanas metode ........................................................................................ 33
1.3.1.3. Kompozcijas kapsulu pildanai ............................................................................. 35 1.3.1.3.1. Kapsulu pildana ar cietas konsistences pildjumiem .................................. 35 1.3.1.3.2. Kompozcijas mksto kapsulu pildanai ...................................................... 36 1.3.1.3.3. idrumu un puscieto masu pildana cietajs kapsuls ............................... 38
1.3.2. Lipdus saturoas aktvo vielu piegdes sistmas ............................................................. 39 1.3.2.1. Lipdi un aktvo vielu absorbcija ............................................................................. 39 1.3.2.2. Lipdu dumi un emulsijas .................................................................................... 41
1.3.2.2.1. Nejonogns virsmas aktvs vielas ............................................................. 42 1.3.2.2.1.1. Monoglicerdi ...................................................................................... 42
1.4. Dozto formu stabilitte .............................................................................................................. 43 1.4.1. Krustenisko saiu veidoans elatn .............................................................................. 45
2. MATERILI UN METODES ...................................................................................................................... 47 2.1. Materili ....................................................................................................................................... 47
2.1.1. Izejviela ............................................................................................................................. 47 2.1.1.1. SBE ieganas process ............................................................................................. 47
2.1.2. Citas aktvs vielas un palgvielas .................................................................................... 47 2.1.3. Reaktvi ............................................................................................................................. 49 2.1.4. Aparatra un ierces .......................................................................................................... 50
2.2. Metodes ........................................................................................................................................ 50 2.2.1. SBE un to saturoo prepartu rj izskata, krsas, smaras un garas noteikana .......... 50 2.2.2. SBE identittes noteikana ................................................................................................ 50
2.2.2.1. Hlorofila pierdana ................................................................................................ 50 2.2.2.2. Karotinodu un nepiestinto ogderau pierdana ........................................... 51 2.2.2.3. Karotinodu identificana ar plnsla hromatogrfiju .......................................... 51
2.2.3. Masas zuduma vjot noteikana SBE un to saturoos prepartos ................................. 51 2.2.4. deraa eksponenta (pH) noteikana SBE ..................................................................... 52 2.2.5. Karotnu satura noteikana SBE un to saturoos prepartos ............................................. 52
2.2.5.1. Karotnu summas kvantitatv noteikana SBE1 un SBE2 ....................................... 54 2.2.5.2. Karotnu summas kvantitatv noteikana SBE2 saturoajs kapsuls
(modifict metode) ................................................................................................ 55 2.2.6. SBE1 saturoo pulveru birstambas noteikana ................................................................. 56 2.2.7. SBE2 saturoo mksto elatna kapsulu dozanas precizittes noteikana ....................... 57 2.2.8. SBE2 saturoo mksto elatna kapsulu sairanas laika noteikana ................................... 57
3
2.2.9. SBE saturoo prepartu stabilittes ptjumi ..................................................................... 58 2.2.10. Datu statistisk apstrde .................................................................................................. 58
3. REZULTTI 3.1. SBE pabu izpte, kvalittes novrtana un karotnu satura noteikanas metodes
izstrde SBE dozt form .......................................................................................................... 59 3.1.1. SBE dbas noteikana ................................................................................................... 59 3.1.2. SBE kvalitatv sastva noteikana ar plnsla hromatogrfijas metodi ........................ 59 3.1.3. SBE kvalitatv sastva noteikana ar kolonnas hromatogrfijas un UV/VIS
spektrofotometrijas metodi .............................................................................................. 62 3.1.4. Ptjum izmantoto SBE sriju kvalittes novrtana ..................................................... 69 3.1.5. Karotnu summas SBE2 MK kvantitatvs noteikanas metodes pamatojums ............... 69 3.1.6. Karotnu summas SBE2 MK kvantitatvs noteikanas metodes validcija ................ 71
3.2. Palgvielu un tehnoloisku pamienu pielietoanas iespjas izpte SBE doztas formas izveidoanai ................................................................................................................................. 73 3.2.1. SBE1 saturou pulveru sastvu pildanai cietajs elatna kapsuls tehnoloijas
izstrde ............................................................................................................................. 73 3.2.1.1. SBE1 saturou pulveru sastvu I varianta pagatavoana .......................................... 73 3.2.1.2. SBE1 saturou pulveru sastvu II varianta pagatavoana ........................................ 75
3.2.2. SBE saturou mksto elatna kapsulu tehnoloijas izstrde ............................................ 77 3.2.2.1. Iemrkanas metode MK pagatavoanai ............................................................... 77 3.2.2.2. SBE1 kompozciju pagatavoana pildanai MK .................................................. 79 3.2.2.3. vta SBE1 kompozciju pagatavoana pildanai MK ....................................... 80 3.2.2.4. SBE2 saturou MK laboratorijas srijas pagatavoana ar iemrkanas metodi .... 81
3.2.3. Cieto kapsulu pildana ar SBE2 saturou sastvu ............................................................ 84 3.2.4. Raoan izmantojamo kapsulu ieganas metou pielietoanas iespjas SBE2 saturoa
sastva iekapsulanai ..................................................................................................... 86 3.2.4.1. Pilinanas metodes izmantoana MK pagatavoanai ar SBE2 saturou sastvu 86 3.2.4.2. Presanas metodes izmantoana MK pagatavoanai ar SBE2 saturou sastvu 87
3.2.5. MK pildjuma SBE2 saturoa sastva disperss sistmas raksturojums ......................... 90 3.3. SBE2 doztas formas stabilittes izpte ........................................................................................91
3.3.1. SBE2 MK laboratorijas srijas stabilitte ....................................................................... 91 3.3.2. SBE2 MK pilotsriju stabilitte ...................................................................................... 94 3.3.3. SBE2 MK raoanas sriju stabilitte ............................................................................. 96 3.3.4. Iepakojuma ietekme uz SBE2 MK stabilitti .................................................................. 99 3.3.5. SBE2 MK sairanas patnbas ......................................................................................... 99 3.3.6. SBE2 MK uzglabanas laika prognozana .................................................................. 101
4. DISKUSIJA ................................................................................................................................................... 105 4.1. SBE pabu izpte, kvalittes novrtana un karotnu satura noteikanas metodes
izstrde SBE dozt form .......................................................................................................... 105 4.2. Palgvielu un tehnoloisku pamienu pielietoanas iespjas izpte SBE doztas formas
izveidoanai ................................................................................................................................. 110 4.3. SBE2 doztas formas stabilittes izpte ........................................................................................ 115
5. SECINJUMI ................................................................................................................................................120 6. PRAKTISKS REKOMENDCIJAS ......................................................................................................... 122 7. IZMANTOT LITERATRA UN INFORMCIJAS AVOTI ................................................................... 123 PIELIKUMI ...................................................................................................................................................... 138
1. pielikums. Nepolros dintjos iegto priedes zalea ekstraktvielu vidjais sastvs.......... 139 2. pielikums. SBE kvalittes rdtji ............................................................................................ 142 3. pielikums. I varianta SBE1 saturou pulveru sastvi ................................................................ 143 4. pielikums. SBE2 MK laboratorijas srijas stabilitte ............................................................. 144 5. pielikums. SBE2 MK 1. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 146 6. pielikums. SBE2 MK 2. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 148 7. pielikums. SBE2 MK 3. pilotsrijas stabilitte ...................................................................... 150 8. pielikums. SBE2 MK I raoanas srijas stabilitte ............................................................... 152 9. pielikums. SBE2 MK II raoanas srijas stabilitte .............................................................. 154 10. pielikums. Skuju biez ekstrakta 300 mg kapsulu kvalittes specifikcijas projekts .............. 156 11. pielikums. Skuju biez ekstrakta 300 mg kapsulu kvalittes kontroles metodes ..................... 157
PATEICBAS .................................................................................................................................................... 161
4
DARB LIETOTIE SASINJUMI
via garums, nm
ABPE augsta blvuma polietilns
Al/PVH blisteri alumnija folijas un polivinilhlorda plves blisteri
BAV bioloiski aktvs vielas
GMO glicerna monoolets
MK mkst elatna kapsula
n analizto paraugu skaits
NMP ne mazk par
NVP ne vairk par
pH deraa eksponents
PSH plnsla hromatogrfija
r korelcijas koeficients
R2 determincijas koeficients
Rf retardcijas faktors
RM relatvais mitrums
RSD relatv standartnovirze
SBE skuju biezais ekstrakts
SBE1 skuju biezais ekstrakts ar mitruma un gaistoo vielu saturu ne vairk par 40 %
SBE2 skuju biezais ekstrakts ar mitruma un gaistoo vielu saturu ne vairk par 10 %
SD standartnovirze
UV/VIS ultraviolet un redzam gaismas spektra daa
VAV virsmas aktv viela
ZBPE zema blvuma polietilns
5
IEVADS
Darba aktualitte
Dadu slimbu rstan un profilaks plai lieto augu izcelsmes prepartus. ie
preparti satur gan vielas ar izteiktu farmakoloisku iedarbbu, gan cilvka organismam
nepiecieamos vitamnus, minerlvielas, nepiestints taukskbes, antioksidantus u.c.
bioloiski aktvs vielas, kuras pozitvi ietekm organisma trofiskos un reparatvos procesus.
Augu izcelsmes ldzekiem piemt uniklas pabas, kuru nav sinttiskajiem
prepartiem. Daba paredz sareto savienojumu daudzveidbu, bioloiski aktvo vielu
kompleksus, kuri nodroina terapeitisku aktivitti vai profilaktisks pabas, kuras nevar
izpausties, lietojot komponentus atsevii [1]. Pasaul aptuveni 25 % no recepu zlm satur
vismaz vienu komponentu, kas tiek iegts, vai kdreiz tika iegts no augiem [1, 2].
Starp kokiem, kuriem piemt rstniecisks pabas, nozmga vieta ir mea jeb
parastajai priedei (Pinus sylvestris, L.). K evolucionri senks sklaugu grupas augs, t
spjusi izdzvot un pielgoties nelabvlgiem apstkiem, izstrdjot uniklu bioloiski aktvo
vielu kompleksu, kuru plai izmanto zintniskaj un tautas medicn [3].
Attstoties mea biomijai, ir izveidotas skujkoku zas masas, kas ir kokmaterilu
raoanas atkritumi, prstrdes tehnoloijas, kuras auj iegt vrtgs dabas vielas
izmantoanai medicn, kosmtik, lauksaimniecb, rpniecb u.c. nozars.
Latvijas mei ir uzskatmi par ekoloiski tru augu valsts izejvielu ieguves avotu [4,
5]. A/S Biolat no prieu skujm un jauniem dzinumiem rao biezo ekstraktu, kas satur
hlorofilus, karotinodus, poliprenolus, E un K vitamnu, nepiestints taukskbes,
fitosternus u.c. bioloiski aktvs vielas [6, 7].
Msdienu sabiedrb ir aktulas nepareiza dzvesveida problmas: nepilnvrtgs
uzturs, mazkustgums, stress, apkrtjs vides piesrojums, un ar to saistts sekas kua
un zarnu trakta slimbas, imunittes pazeminans u.c. kaites. rstniecbas augi var paldzt
c ar m problmm. Plai tiek pttas augu izcelsmes bioloiski aktvs vielas, kurm
piemt kompleksa iedarbba uz kua un divpadsmitpirkstu zarnas lu, vienlaikus uzrdot
reparatvu un antioksidanta efektu, sevii gadjumos, kad ir diagnosticta las slimba un
Helicobacter pylori infekcija [815].
du komplekso iedarbbu kua un zarnu trakta slimbu rstan un profilaks
uzrda prieu skuju biezais ekstrakts. Preklniskajos ptjumos noskaidrots, ka skuju biezajam
ekstraktam piemt gastroprotektv iedarbba un reparatva iedarbba uz eksperimentlm
6
kua lm, baktericda iedarbba uz grampozitvo mikrofloru, gramnegatvm baktrijm
Pseudomonas aeruginosae, antioksidatva darbba, vja imnmoduljoa darbba [1621].
Ekstraktam nav kairinoas, alerizjoas iedarbbas, kancerognu, teratognu un mutagnu
pabu, un tas nav toksisks siltasiu dzvniekiem [18].
Skuju biez ekstrakta klnisk izpte pardja, ka preparts ir labi panesams,
neskatoties uz t specifiskm organoleptiskm pabm. Skuju biez ekstrakta efekts saistts
ar sekretorisk A imnglobulna izdales stimulciju siekals, mikrocirkulcijas uzlaboanu,
gotu sekrcijas stimulciju kua un divpadsmitpirkstu zarnas gotd [16]. Skuju biez
ekstrakta lietoanas indikcijas ir hronisks aktvs gastrts (prsvar B tipa), palgterapija
hroniskas gastroduodenlas las un aktva gastrta gadjum, ulceroza un neulceroza
dispepsija [16]. Prieu skuju biezais ekstrakts var papildint un optimizt pacientu ar
pcradicijas sindromu rstanu [22].
Prieu skuju biezais ekstrakts ar nosaukumu Fitestens Latvij tika lietots k
gastroprotektors no 1995. ldz 2005. gadam. K zu forma tas bija pildts tuma stikla burks
pa 50 g vai 100 g, un t dozanai izmantoja karotti. Neskatoties uz augstu rstniecisku
efektivitti un pietiekamu izejvielas daudzumu, o zu realizcijas apjomi nebija lieli.
Iespjams, tas daji saistts ar to, ka skuju biez ekstrakta zu forma nebija pietiekami rta
lietoan: t nebija dozta, un, lietojot biezo ekstraktu perorli, bija jtama specifiska, rgta
gara.
Latvijas zu reistr un uztura bagtintju reistr nav analogu produktu. Uztura
bagtintju reistr ir reistrti hlorofilnu, k ar karotnus saturoie preparti. Krievij ir
reistrti skuju hlorofila-karotna pastu saturoie uztura bagtintji Lesmin un Feokarpin
tableu un cieto kapsulu form. Austrlij reistrts skujkoku zao skuju kompleksu (conifer
green needle complex CGNC) saturos uztura bagtintjs Bioeffectives 320 kapsuls.
emot vr iepriek minto, var secint, ka skuju biez ekstrakta doztas formas
izstrde ir aktuls uzdevums.
Kua un zarnu trakta slimbu rstan un profilaks galvenokrt izmanto perorls
dozts formas, kuru vid viena no optimlkm ir kapsulas. Kapsulas ir preczi doztas, rti
lietojamas, ts mask preparta nepatkamo garu un smaru, nodroina aktvo vielu
stabilitti [2325]. Tpc kapsulas ir izvltas k skuju biez ekstrakta dozt forma.
Izstrdjot preparta dozto formu, ir svargi izptt aktvs vielas pabas, piemeklt
optimlas palgvielas, veicint tehnoloiju ievieanu rpnieciskaj raoan, izstrdt
7
produkta kvalittes noteikanas metodes, izvlties piemrotu iepakojumu. Visu o
uzdevumu risinanai ir veltts is ptjums.
Darba mris un uzdevumi
Darba mris: izstrdt skuju biez ekstrakta kapsultu formu un izptt ts kvalitti
un stabilitti.
Darba uzdevumi:
1. Izptt skuju biez ekstrakta sastv esoo karotinodu un hlorofilu k kvalittes marieru
pabas.
2. Izstrdt skuju biezo ekstraktu saturou pulverveida sastvu pildanai cietajs elatna
kapsuls un novrtt t kvalitti un stabilitti.
3. Izstrdt skuju biezo ekstraktu saturou lipofilu sastvu pildanai mkstajs un cietajs
elatna kapsuls, izmantojot piemrots palgvielas un tehnoloiskus pamienus,
novrtt t kvalitti un stabilitti.
4. Izvrtt dadu iekapsulanas metou pielietoanas iespjas skuju biez ekstrakta
doztas formas pagatavoanai.
5. Izstrdt skuju biez ekstrakta kapsultas formas kvalittes kontroles metodes.
6. Izptt skuju biez ekstrakta kapsultas formas stabilitti dados iepakojuma veidos
ilgtermia un patrints glabanas apstkos.
Darba novitte un praktisk nozme
1. Izstrdta skuju biez ekstrakta perorla dozta forma un izptta ts stabilitte.
2. Izstrdts skuju biez ekstrakta mksts elatna kapsulas reistrtas LR Prtikas centr
uztura bagtintju reistr ar nosaukumu Fitestens.
3. Sagatavots skuju biez ekstrakta mksto elatna kapsulu raoanas procesa apraksta
projekts, izstrdtas kvalittes kontroles metodes un kvalittes specifikcijas projekts.
8
1. LITERATRAS APSKATS
1.1. Skuju biomasas prstrde
1.1.1. Mei k bioloiski aktvu dabas vielu avots
Mei ir viena no galvenajm Latvijas nacionlajm bagtbm. Pc mea statistisks
inventarizcijas datiem mes un mea kritrijiem atbilstos lauksaimniecbas zemes Latvij
aizem 3,22 milj. ha jeb 49,9 % no valsts teritorijas. Saldzinjumam, pasaul kopum mei
aizem 30,3 % teritorijas, bet Eirop 44,3 % [26]. Latvijas meaudzes prsvar veido trs
valdos koku sugas priede, egle un brzs, kuru audzes kop aizem 74 % no visas mea
platbas. Prieu audzes aizem 29 % no meaudu kopplatbas, egu audu patsvars ir 17 %
[27].
Mes k viena no trkajm ekosistmm tiek uzskatts par perspektvu avotu
augstvrtgu un ltu izejvielu ieguvei. miskiem savienojumiem bagtais sastvs un
izmantoanas iespjas visa gada laik padara skujkoku zaleni (skujas un neprkoksnjuos
dzinumus) pievilcgu k izejvielu dadu organisku savienojumu, t.sk. bioloiski aktvo vielu,
ieganai. Latvij ik gadu cirsms paliek ldz 0,8 milj. tonnu koku zalea ekoloiski tras
izejvielas ar augstu bioloiski aktvo dabas vielu saturu [4, 5, 28]. Latvijas Valsts
mezintnes institt Silava veic mea nekoksnes izejvielu izpti un produktu izstrdi [29].
Prstrdjot egles un priedes zaleni, a/s Biolat Latvij iegst dadus produktus prtikas,
farmcijas, lauksaimniecbas, kosmtikas, sadzves mijas u.c. vajadzbm [6, 30, 31].
Ptjumi par koku nekoksnes daas (mizas un zalea) izmantoanu tiek veikti ar Kand,
Krievij, Somij, Austrlij, n, ASV u.c. valsts [28, 3237].
1.1.2. Parast priede
Parast priede (Pinus sylvestris L.) ir viena no visplak izplattajm Eirzijas
skujkoku sugm [38]. T sastopama vis Latvij, vietm veido traudzes (silus), aug ar
jauktos meos, smilain, retk purva augsn [3].
Parast priede ir mza, ldz 40 m augsts prieu (Pinaceae) dzimtas skujkoks ar
sarkanbrnu, krevainu mizu. Skujas zilganzaas, pa divm kop uz svasm. Augs ir
vienmjnieks. Vriajiem iekuriem ir daudz puteklapu, apputekoana notiek ar vja
paldzbu. Sieviie iekuri ir zai, vlk tie kst pelkbrni. Sklas ar lidsprnu nogatavojas
otraj gad [3].
9
Izmanto parasts priedes jaunos pumpurus un prieu skujas, kas ievktas no jauniem
zariem, vai zaru galotnes ar jaunm skujm un pumpuriem. Prieu pumpuru un skuju
uzljumu vai novrjumu lieto saaukstans slimbu, augjo elpceu iekaisuma, akta un
hroniska bronhta gadjum. No prieu skujm gatavoto uzljumu lieto ar k vitamnu
dzrienu, bet iegto terisko eu izmanto inhalcijm. Skuju ekstrakts tiek izmantots
rstnieciskm vannm reimatisma, nervu, sirds asinsvadu slimbu gadjum. Skuju hlorofila-
karotna pastu izmanto rgai lietoanai, t ir mutes dobuma higinas ldzeku sastv [3].
Prieu terisk ea iedarbojas kairinoi. Tai piemt izteikta pretiekaisuma, baktericda,
bronholtiska, diurtiska, pretspju, gremoanu stimuljoa un ultsdzinja aktivitte. No
priedm 5 10 gadus pirms to nociranas tecina sveus dabgo prieu balzamu. Sveus
prdestil, lai iegtu terpentneu, kurai piemt dezinficjoa un kairinoa iedarbba, un
kolofoniju. Frakcionti destiljot terpentneu, iegst t saukto smago eu, kas ietilpst
dados medicniskos prepartos, kurus lieto k spazmoltiskus un bakteriostatiskus
ldzekus. No prieu celmiem, kas atraduies zem 5 10 gadus, saus prtvaic iegst darvu,
kuru izmanto k dezinficjou ldzekli, tehnisko terpentnu un ogli [3].
Prieu skuju miskais sastvs un bioloiski aktvs vielas tiek plai pttas. Literatr
ir dati, ka prieu skujas un jaunie dzinumi satur terisko eu (~1,7 %), kuras galvenie
komponenti ir mono- un seskviterpni (- un -pinns, kamfns, mircns, 3-karns,
limonns, -fellandrns, -terpinns, -terpineols, terpinolns, kariofilns, -selinns, -, -
murolns, -kadinns, spatulenols, -kadinols u.c.), kampars, borneols, izoborneols,
bornilacetts, bisabolols u.c. [39 41]. Skuju sastv ir hlorofili, karotinodi: -karotns (ldz
67 gg-1), lutens (ldz 120 gg-1), neoksantns (ldz 38 gg-1), violaksantns (ldz 42 gg-
1) u.c. [42, 43], flavonodi: kvercetna, mircetna un kempferola atvasinjumi (ampelopsns,
taksifolns, izokvercetns, astragalns, izoramnetns, trifolns, hiperns, izomircitrns u.c.),
miecvielas (ldz 5 %): katehns, gallokatehns u.c. [44]. Prieu skujas ir bagtas ar
vitamniem: askorbnskbi (0,1 0,3 %), K vitamnu (16 gg-1 filohinona [45]), E un B
grupas vitamniem; minerlvielm un mikroelementiem (kliju, kalciju, magniju, fosforu,
mangnu, cinku, dzelzi, boru, alumniju, nieli, selnu, hromu, jodu) [3]; aminoskbm [46].
Skujas satur alilglicerdus, fosfo- un glikolipdus, sternus un to sterus ar taukskbm
(olenskbi, linolnskbi, linolskbi, palmitnskbi) [47], p-sitosternu-3-o-p-o-
glikopiranozdu; fenolsavienojumus: kanskbi, p-kumrskbi, p-hidroksifeniletanolu,
gvajaciletanolu, havikolu, eigenolu, izoeigenolu, koniferilaldehdu, pinosilvna
monometilsteri, dimetoksirezveratrolu, ferlskbi, dihidrokoniferilspirtu, pinorezinolu [48];
10
izoabienolu, poliprenolus, epimanoiloksda-19-skbi [49]; vaskus u.c. vielas [37]. Bioloiski
aktvo vielu sastvs prieu zalen mains atkarb no koku vecuma, gadalaika, auganas
vietas, apkrtjs vides klimatisko un ekoloisko faktoru ietekmes [36, 37, 40, 43, 44, 46,
49].
Literatras dati, zintnisks un tautas medicnas pieredze liecina, ka parast priede ir
oti vrtgs rstniecbas augs, kuram piemt daudzveidga bioloisk aktivitte.
1.1.3. Skuju biomasas prstrdes tehnoloijas
Attstoties zintnes jaunajam virzienam mea biomijai, zintnei par koka dzvo
elementu identifikciju, ekstrakciju un utilizciju skujkoku zalea produktu izmantoana
ieguva zintnisku pamatojumu.
Mea biomijas attstbas pirmskumi mekljami Krievij pagju gadsimta 40-jos
gados. Ts pamatlicjs ir eingradas (tagad Sankt-Pterburgas) mea tehnisks akadmijas
profesors F. T. Solodkijs, kur uzska ptjumus par koku zas masas racionlo izmantoanu
un bioloiski aktvo vielu ieganu no priedes un egles skujm, un izstrdja skuju hlorofila-
karotna pastas raoanas tehnoloiju [50].
Mea biomijas attstbas rezultt izveidoti koku zalea izmantoanas divi virzieni:
skuju komplekso prepartu iegana un individulo bioloiski aktvo savienojumu izdalana.
Zalea prstrdes tehnoloiju pamat ir ekstraktu iegana ar polriem vai nepolriem
dintjiem un to sadalana grups vai trviels, pielietojot dadus misks tehnoloijas
pamienus [51].
K izejvielu izmanto priedes, egles un baltegles zaleni skujas un neprkoksnjuos
zarius diametr ldz 6 mm, kas satur apmram 80 % skuju [36]. Izdalot bioloiski aktvs
vielas (BAV), em vr komponentu sastva un to daudzuma izmaias gada cikla laik,
atkarb no auganas vietas, skujkoku sugas, izejmaterila uzglabanas procesa u.c. [36, 52],
k ar izvrt koku zalea piesrojumu ar pesticdiem un smagajiem metliem [4, 51].
Priedes zalea prstrdei visbiek lieto F. T. Solodkija izstrdto metodi, kuras
pamat ir lipdu kompleksa izdalana, izmantojot ekstrakciju ar benznu ar tai sekojou
lipdu hidrolzi ar ntrija srma dens dumu. Pc s metodes iegst skuju hlorofila-
karotna pastu (skuju biezo ekstraktu), kas satur hlorofila atvasinjumus, karotinodus,
tokoferolus, sternus u.c. BAV, un k blakusproduktus skuju dens ekstraktu, skuju vasku,
terisko eu un skuju miltus. Prstrdjot priedes un egles zaleni kop vai tikai egles zaleni,
iegst ntrija hlorofilnu, provitamnu koncentrtu, kas satur karotnus, sternus un
11
tokoferolus, balzamisku pastu, kas satur hlorofila atvasinjumus, sveskbes, taukskbes u.c.
vielas, un dadas terisks eas frakcijas [36].
Risinot koku zalea prstrdes jautjumus, ptjum [52] ir saldzinti divu Latvijas
galveno koku sugu ekstraktvielu iznkumi dados periodos. Ir secints, ka izdevgkais
skujkoku zalea prstrdes laiks maksiml produkcijas iznkuma ieganai ir rudens
ziemas periods, kaut gan normatvs dokumentcijas prasbm atbilstou produkciju var iegt
jebkur gadalaik. Produktu vidjais iznkums attiecgi no egles un priedes zalea ziemas
period ir (% no abs. sausa zalea): terisks eas 0,14 un 0,25; den stoo vielu 1,47
un 1,25; lipdu 6,95 un 8,25; ntrija hlorofilna 1,09 un 0,98; provitamnu koncentrta
2,78 un 2,45. Egles zalenis satur vairk poliprenolu (1,2 1,5 %), saldzinot ar priedes zaleni
(0,6 0,8 %) un hlorofila (1,09 % eglei un 0,95 % priedei). Lipdu iznkums no priedes
zalea ir lielks galvenokrt uz sveskbju rina. Egles zalea prstrdei priekroka ir
dodama tad, kad vairk tiek pieprasti hlorofila un provitamnu koncentrta prstrdes
produkti, k ar dens ekstrakts, bet priedes zalea prstrdei kad ir pieprasta skuju
vitamnu pasta un hlorofila karotna pasta (skuju biezais ekstrakts) [52].
Optimizjot skujkoku zalea prstrdes procesu, tiek veikti ekstrakcijas procesa
intensifikcijas ptjumi. Piedvts izmantot zalea ekstrakcijai neprtrauktas darbbas
pretplsmas apartus, k ar intensifict ekstrakcijas procesu rotorpulscijas apartos [53, 54].
Citi autori piedv izmantot ultraskau ekstrakcijas proces [36].
Ir pardts, ka skujkoku zalea ekstrakcijas process ar nepolriem dintjiem
(benznu, Nefrzi, heksnu, petrolteri), kuram seko apziepjoana augst temperatr 70
80 C, veicina BAV miskas izmaias [37, 55, 56]. Tpc notiek citu perspektvu dintju
mekljumi. Bija pardts, ka svarga loma ekstrakcij ir ekstraenta dabai (minimums vielu
tiek izvilkts ar nepolro dintju, maksimums ar polro) [57]. Zalea ekstrakcijai
piedv izmantot trihloretilnu un izopropilspirtu, k ar dadas koncentrcijas etilspirtu un
deni, kas palielina ekstraktvo vielu iznkumu [58]. Kaut gan, ptot etanola un Nefrzes
ekstraktus, konstatts, ka minerlvielas un metli tajos priet nelielos daudzumos, saldzinot
ar dens ekstraktiem [4].
Ekstraktvielu ieganai no augu materila piedv izmantot saidrints gzes. K
priekrocbu var mint ekstrakcijas zemu temperatru (18 30 C), kas auj iegt vielas
praktiski natv stvokl. Saidrinto gzu izmantoana vienkro ekstrakcijas procesa
tehnoloisko shmu, jo izsldz ekstraenta reenercijas stadiju. Plai tiek izmantota BAV
ekstrakcija ar saidrinto ogskbo gzi [37, 55]. K negatvo momentu var mint samr
12
nelielu ekstraktvo vielu saturu ekstraktos. Tpc saidrinto ogskbo gzi izmanto prsvar
izejvielas kompleksaj prstrd. Ekstrakcijai izmanto ar saidrinto propnu un/vai butnu
(20 26) C temperatr un 0,07 Mpa spiedien. Iegtie ekstrakti satur hlorofilus,
karotinodus, taukos stoos vitamnus, sternus, terisks eas, vaskus, polinu
savienojumus [55].
Tiek veikti atseviu bioloiski aktvo savienojumu izdalanas ptjumi no skujkoku
zalea. Ir izstrdta emulsijas metode lipdu, t.sk. terpenodu ieganai no skujkoku zalea,
izmantojot ntrija srma dens dumu. Metode balsts uz virsmas aktvo vielu (VAV)
taukskbju un sveskbju su veidoanos ekstrakcijas vid, lipdu ekstrakciju ar emulsijas
paldzbu, ar sekojou produktu izdalanu ar petrolteri un spirtu. d veid iegst neitrlo
vielu koncentrtu (provitamnu koncentrtu), lipdu koncentrtu, poliprenolus, balzamisko
pastu. Izveidota poliprenolu ieganas tehnoloija no zalea ekstrakta neitrls frakcijas,
ekstrahjot ar polro dintju. Izstrdta fosfolipdu koncentrtu ieganas tehnoloija no
skujkoku zalea, kas satur 1,2 1,8 % fosfolipdu, izmantojot ekstrakciju ar acetonu un
izopropanolu. Pateicoties tam, ka skujkoku zalenis satur ievrojamu daudzumu protena
(piem., priedes skujs protena saturs ir 8 14 %), kur ir svargs aminoskbes, galvenokrt
lizns, ir izstrdtas olbaltumvielu un vitamnu koncentrtu ieganas tehnoloisks shmas
[36].
1.2. Skuju biez ekstrakta bioloiski aktvs vielas
Skuju biezais ekstrakts (SBE) satur prieu zalea ekstraktvielas, kuras iegtas,
ekstrajot ar nepolriem dintjiem, un atdalot terisko eu un den stoos
savienojumus. Visus ekstrakta miskos savienojumus var iedalt divs liels grups: neitrls
vielas un brvs skbes (skat. 1. pielikumu) [6, 59, 60].
SBE bioloisko aktivitti nosaka hlorofila atvasinjumu, karotinodu, taukos stoo
E un K vitamnu, fitosternu, poliprenolu, skvalna, nepiestinto taukskbju u.c. bioloiski
aktvo vielu komplekss. Literatr ir dati par hlorofila-karotna pastas (skujkoku zao skuju
kompleksa, conifer green needle complex CGNC) BAV saturu (skat. 1. tabul) [61].
Darba teortiskaj da detalizti apskattas divas bioloiski aktvo vielu grupas:
karotinodi un hlorofili, kuru pabu izpte ir eksperimentls daas rezulttu pamat. Kaut
gan jem vr, ka SBE ie savienojumi atrodas kompleks ar citm BAV, un tikai o vielu
komplekss nodroina ekstrakta farmakoloisks pabas un terapeitisko darbbu organism.
13
1. tabula. Hlorofila-karotna pastas (CGNC) sastvs
Komponents Saturs Ntrija hlorofilns un citi hlorofila atvasinjumi 400 1600 mg / 100 ml -karotns un citi karotinodi 20 120 mg / 100 ml E vitamns 30 50 mg / 100 ml K grupas vitamni 1,2 2 mg / 100 ml Fitosterni (g.k. -sitosterns) 1,5 2,9 % Poliprenoli 0,46 1,2 % Skvalns 0,14 0,16 % Minerlvielas 5 7 % Taukskbju, sveskbju, divbzisku, okso- un oksiskbju ntrija si
44 60 %
Vaski 5 8 % terisk ea 1 1,2 % dens ldz 100 %
1.2.1. Karotinodi
Karotinodi prstv lielu dab esoo pigmentu grupu, kurus sintez augi, aes, snes,
baktrijas [6264] un pat viena kukaiu suga [65]. Cilvka un dzvnieku organisms nespj
sintezt karotinodus un saem tos ar barbu. obrd dab ir identificti apmram 750
karotinodi [66]. 1831 g. Wackenroder izolja pigmentu no burkniem, kuru nosauca par
karotnu (no latu v. Daucus carota) [67]. is pigments -karotns prstv pirmo lielo
karotinodu grupu karotnus jeb ogderau karotinodus. Otra liel karotinodu grupa,
kuru 1837. g. atklja Berzelius dzeltenajs rudens laps un deva nosaukumu ksantofili,
satur pamat karotnu ogderau skeletu un papildus skbeka atomus, parasti spirtu,
aldehdu, ketonu, epoksi- un/vai karboksil- funkcionlo grupu veid [64, 67, 68]. 1931. g.
Karrer ar ldzstrdniekiem atklja -karotna un A vitamna struktru. 1939. g. Wagner ar
ldzstrdniekiem atklja, ka -karotna prvrans A vitamn notiek zarnu gotd.
Karotinodi parasti ir C40 tetraterpenodi, sastv no astoiem izoprna fragmentiem.
Karotinodu biosintzes skuma stadijs notiek C5 des pagarinans ldz C10
(geranilfosfts), C15 (farnezildifosfts) un C20 (geranil-geranildifosfts), kura dimerizcijas
rezultt veidojas fitons, pirmais C40 karotinods, aciklisks bezkrsains savienojums, no kura
veidojas C40H56 struktra likopns, pirmais krsainais karotinods ar garu polinu di, kurai
ir konjugto dubulto saiu sistma, kas ir visu karotinodu pamat. Ciklizcijas,
hidrogenizcijas, dehidrogenizcijas, dubulto saiu migrcijas, oksidans, izomerizcijas,
u sasinans vai pagarinans, prkrtoans un o procesu kombinciju rezultt
veidojas dadi karotinodi (skat. 1. att.) [66, 6972]. Dab karotinodi atrodas galvenokrt
14
stabil pilngi-trans izomru form, bet eksist ar cis izomri. Konjugto dubulto saiu
sistma darbojas k gaismu absorbjos hromofors un nodroina karotinodiem brnigu
krsu no dzeltens ldz sarkanai [62, 63, 66, 70, 73, 74].
Dab izveidojas apmram 100 milj. tonnu karotinodu gad [71, 72], lielk daa no
kuriem ir atrodama jras as (fukoksantns) un zaajs laps (lutens, violaksantns un
neoksantns). Augstkajos augos karotinodi atrodas plastds. Karotinodu sastvs laps ir
viends vism sugm: -karotns (~25 30 %), lutens (~45 %), violaksantns (~15 %) un
neoksantns (~15 %) un nelielos daudzumos -karotns, - un -kriptoksantns, zeaksantns,
anteraksantns un lutens-5,6-epoksds. Laps karotinodi ir neesterifict veid, prjos audos
ar esterificti [66, 70, 71]. Augos karotinodi kop ar hlorofiliem piedals fotosintzes
proces un aizsarg nas no fotooksidatvs degradcijas [63, 64, 72].
fitons likopns
-karotns -karotns
-kriptoksantns lutens
violaksantns zeaksantns
anteraksantns neoksantns
1. attls. Karotinodu misk struktra
15
Cilvka asins plazm un audos ir identificti apmram 20 karotinodi [66, 64],
galvenie no kuriem ir -karotns, -karotns, likopns, lutens, -kriptoksantns un zeaksantns
[63, 65, 75]. Karotinodu koncentrcija plazm ir 1 2 moll-1 [65].
Karotinodi atrodas augu fotosinttiskaj apart (hloroplastos zaajs laps),
hromoplastos vai izdinti eas pilienos (augos), k ar membrns puskristlisko cieto
daiu veid (tomtos, burknos) [76]. Tas, kd veid karotinodi atrodas prtik, ietekm to
absorbciju cilvka organism, piem., karotinodi labk absorbjas no augiem, nek no
drzeiem. Karotinodu cis izomri absorbjas labk, nek trans izomri, tpc prtikas
termiska apstrde, kad no karotinodu trans izomriem veidojas cis izomri, veicina to
uzskanos [66].
Karotinodu absorbcija notiek vairks stadijs, kuras iekauj mikronizciju un
emulanu kua-zarnu trakt, uzskanos tievajs zarns, transportanu caur limftisko
sistmu un vrta vnu akns, tlk asins un izplatanos audos [66, 73, 75].
Karotinodi ir lipofils vielas, tpc tie slikti uzscas bez emulans. Karotinodu,
k ar tauku emulana notiek tievajs zarns ults su kltbtn, veidojot lipdu micellas
[45, 66, 75, 77]. Tauki, stimuljot ults sekrciju un lipdu micellu veidoanos, paaugstina
karotinodu biopieejambu [65, 66, 77]. Biopieejambu negatvi ietekm vielas, kuras saista
ults sus vai norda micellu struktru: alkohols, pektni, iedrvielas. Karotinodu
absorbcija ir traucta ar ultsceu un kua-zarnu trakta slimbu gadjum [66, 77].
Absorbcijas efektivitte samazins, palielinoties karotinodu devai [65, 76, 77]. -
karotna nepiecieam diennakts deva ir 5 6 mg [72, 77].
Zarnu gotd lielk daa karotinodu, kuriem piemt A provitamna aktivitte,
transformjas retinol, tomr ievrojama daa (apm. 30 %) uzscas neizmaint veid, kaut
gan karotinodi no zarnm absorbjas sliktk nek A vitamns [65, 66].
Karotinodu absorbcija zarnu gotd nenotiek pasvs difzijas rezultt, k vl nesen
tika uzskatts. is process notiek ar enteroctu paldzbu, kuri prtransport karotinodus
plazm. Karotinodi tiek pakoti hilomikronos, no kuriem hepatocti tos inkorpor
lipoprotenos, kuri nonk asinsrit [73, 75, 76, 78, 79]. Karotni (-karotns, likopns)
prsvar koncentrjas zema blvuma lipoprotenos, bet vairk polri ksantofili (lutens,
zeaksantns) gan zema, gan augsta blvuma lipoprotenos [76].
Karotinodi uzkrjas akns, aizkua dziedzer, niers, virsniers, sird,
vairogdziedzer, olncs, priekdziedzer, lies, acs audos. pai daudz karotinodu ir akns un
tauku ns [65, 66]. Tpat k asins plazm, galvenie karotinodi audos ar ir - un -
16
karotns, likopns, lutens, zeaksantns un -kriptoksantns. Daos audos akumuljas
specifiski karotinodi un to izomri. T, piem., acs makula akumul liel koncentrcij
lutenu un zeaksantnu [62, 76, 80], priekdziedzera nas likopnu un t izomrus [65, 66,
76], -karotns galvenokrt uzkrjas akns, reproduktvajos audos un virsniers [76].
Karotinodi ir galvenais un viengais droais A vitamna dabgais avots [63, 65, 77].
Cilvka un dzvnieku organism A vitamns veidojas karotinodu fermentatv metabolisma
(fermenta -karotn-15-15 dioksigenzes darbbas) rezultt. Karotinodi nav toksiski, bet A
vitamna veidoans no tiem ir enzimtiski limitta [72, 79].
Tomr ne visiem karotinodiem piemt A provitamna aktivitte. Pc struktras A
vitamns (retinols) ir tiei puse no -karotna molekulas ar pievienotu dens molekulu
laterls polinu des gal. Tdjdi, -karotns ir potencilais provitamns A ar 100 %
aktivitti. Vitamna A aktivittes esambas minimums ir neaizvietotais gredzens ar C11
polinu di. A provitamna aktivitte piemt ar - un -karotnam, un -kriptoksantnam
[63, 65, 66, 70, 72, 79].
Karotinodiem piemt ar citas specifiskas pabas, kuras nav saisttas ar A
provitamna aktivitti.
Karotinodi pilda antioksidantu funkcijas, saistot singleto skbekli 1O2, kas veidojas
fotomiskajs reakcijs, lipdu peroksdus u.c. radiklus. Lutens un zeaksantns aizsarg
fotoreceptors nas no gaismas enertiem skbeka radikliem, tdjdi aizkavjot
makulro deenerciju. Ar karotinodu (galvenokrt -karotna un likopna) antioksidantu
pabm daji saista ar to iespjamo protektvo efektu pret sirds asinsvadu slimbm un vzi
[62, 63, 65, 66, 70, 73, 77, 78]. Pierdta karotinodu ietekme uz va nu inhibanu in
vitro, dzvnieku modeos un cilvkiem plauu, taisns zarnas, krts un priekdziedzera va
gadjumos [64, 73].
Tomr noteiktos apstkos karotinodi (t.sk. -karotns) var darboties ar k pro-
oksdanti [65, 66, 73, 80, 81]. Svargs faktors, kas nosaka karotinodu protektvo efektu pret
brvajiem radikliem, ir to polaritte, no kuras, savukrt, ir atkarga to atraans vieta un
orientcija membrns. Nepolrie -karotns un likopns darbojas galvenokrt membrnas
iekj hidrofobaj sln, turpret polrie ksantofili cns ar brvajiem radikliem membrnas
rj da, kas saskaras ar dens fzi [66, 81]. Liels karotinodu koncentrcijas oksidatvajos
apstkos var izpausties karotinodu pro-oksidatvaj efekt [66, 73]. Ar o efektu, iespjams,
bija saistti ptjumu rezultti, kuros -karotns, lietots liels devs ne tikai neuzrdja
17
aizsardzbu pret vzi vai sirds asinsvadu slimbm, bet riska populcij (smtjiem un
azbesta strdniekiem) uzrdja paaugstintu va un sirds slimbu risku [73, 80].
Izteiktku antioksidantu aktivitti karotinodi uzrda darbojoties vairkiem
karotinodiem maisjum, vai ar kop ar citiem antioksidantiem (tokoferoliem,
askorbnskbi) [64, 79].
Ir izteikts piemums, ka karotinodu va inhibjos efekts saistts ar to spju uzlabot
starpnu kontaktus, palielinot transmembrnu protena koneksna-43 ekspresiju. pai aktvi
aj proces izrdjs -karotns, kantaksantns un lutens [6365, 72, 73, 78].
Nesen veiktie ptjumi pardja, ka karotinodu darbbai organism var bt ar citi
mehnismi, piem., nu auganas regulcija, imns atbildes modulana, enzmu aktivittes,
t.sk. citohroma-450 monooksigenzes sistmas modulana [63, 65, 72, 73, 78]. Karotinodi
(lutens un zeaksantns), iespjams, var aizkavt kataraktas attstbu [73].
1.2.2. Hlorofila atvasinjumi
Hlorofils ir zaais pigments, kas atrodas augu hloroplastos, as un cinbaktrijs. T
nosaukums nk no grieu valodas vrdiem (hloros, za) un (fillon, lapa).
Pirmo reizi hlorofilu izolja Pelletier un Caventou 1818. g. Detaliztu hlorofila struktru,
t.sk. porfirna gredzenu, atklja Fischer ar ldzstrdniekiem 1937. g. [82]. 1960. g. Woodward
publicja pilnu hlorofila molekulas sintzi. 1967. g. stereomisko struktru izskaidroja
Fleming.
Pc struktras hlorofils ir ciklisks tetrapirols, kur viens pirola gredzens ir reducts.
Struktras centr ir helatts magnija jons. Hidrofila porfirna makrocikla snu des skbe ir
esterificta ar augsti hidrofobu diterpnu spirtu fitolu. Palaik ir zinmi apmram 10
pigmenti, kuri ietilpst hlorofilu grup un vairk par 50 dadas ar hlorofila struktru saisttas
molekulas [82].
Starp augiem dab visplak ir izplatts hlorofils a. To satur visi fotosintezjoie
organismi, izemot baktrijas. Zili-zas aes satur tikai hlorofilu a. Citas augu grupas satur
papildus hlorofilus. T, piem., hlorofils b ir augstkajos augos un zaajs as, bet hlorofili c,
d, e un to atvasinjumi ir atrodami brnajs as un diatomu sugs t.sk. brnajs, sarkanajs
un dzelten-zaajs as [82]. Hlorofila a un b attiecba augstkajos augos ir 3 : 1 [83].
Cucurbitaceae iekjais sklu apvalks, kas ir za krs, satur protohlorofilu, kuram pirola
gredzens nav reducts [82]. Fotosintezjoajs baktrijs ir t.s. bakteriohlorofili [83].
18
Hlorofiliem ir svarga loma fotosintz, tie uztver saules gaismas eneriju, kas tiek
prvrsta miskaj enerij. Pateicoties hlorofilu molekul esoai konjugto dubulto saiu
polinu sistmai, tie ir oti efektvi fotoreceptori. Hlorofili absorb gaismu zilaj un sarkanaj
elektromagntisk spektra da [82].
Dabgie hlorofili ir jutgi pret pH izmaim un temperatras paaugstinanos, no tiem
veidojas dadi degradcijas produkti. Hlorofila sabrukanas proces vairkum gadjumu
hlorofils skum defitiljas ldz hlorofildam hlorofilzes kltbtn un pc tam ar Mg-
dehelatzes paldzbu noeas centrlais Mg2+ jons. Atsevios gadjumos Mg2+ noelans
no hlorofila notiek pirms defitilanas, veidojoties feofitnam. Abu o reakciju rezultt
veidojas feoforbds pdjais zaas krsas katabolts aj proces (skat. 2. att.) [84].
2. attls. Hlorofilu un to defitilto un demetalizto atvasinjumu struktras;
hlorofilam a un t atvasinjumiem R= -CH3; hlorofilam b un t atvasinjumiem R= -CHO [84].
Mg-dehelatze
Mg-dehelatze
hlorofilze hlorofilze
hlorofils feofitns
feoforbds hlorofilds
19
Feofitnu un feoforbdu veidoanos var novrot pc krsas prmaim no spilgti zaas
uz olvu zao vai olvu dzelteno [83]. Feofitni un feoforbdi veido feopigmentus lielo dau
dabas zao pigmentu [84].
Ja feofitna molekul centrlo vietu ieem Zn2+ vai Cu2+ joni, savienojumi atgst
spilgti zao krsu [83]. Metlu jonus saturoie hlorofilu atvasinjumi feofitinti labi st
taukos, etilspirt un citos organiskos dintjos, bet slikti st den. Labi st den
hlorofilu atvasinjumu ntrija un klija si hlorofilni.
Informcija par hlorofila savienojumu biopieejambu ir nepietiekama [83]. Ptjumos,
kuros in vitro tiek imitts gremoanas process ku un tievajs zarns, konstatts, ka
gremoanas procesa laik dabgie hlorofili prvras feofitna atvasinjumos. Efektvk
notiek hlorofila a atvasinjumu micelarizcija, saldzinot ar hlorofila b atvasinjumiem.
Zarnu nas absorb 5 10 % no micelarizto hlorofila atvasinjumu [85]. Pagaidm nav
zinms, k dabgie hlorofila atvasinjumi metabolizjas un/vai nonk asinsrit [83].
Vairk informcijas ir par hlorofila pussinttisk atvasinjuma den sto ntrija
hlorofilna, kas satur Cu2+ k centrlo jonu, biopieejambu. Konstatts, ka savienojuma
atvasinjumi uzscas cilvka organism, tomr absorbcija notiek selektvi [83, 86, 87]. den
stoie hlorofila atvasinjumi, t.sk. hlorni, hlorofildi, feoforbdi, ir stabili gremoanas
procesa laik un absorbjas zarnu gotd ar aktv transporta paldzbu. Daa nonk asinsrit,
tomr metabolisms nav zinms [83, 86].
Tomr ir svargs pat neliels hlorofila atvasinjumu absorbcijas lmenis, emot vr
zao pigmentu lielus daudzumus, ko cilvks saem ar prtiku [83].
Publictie ptjumi liecina, ka augu pigmentiem, t.sk. hlorofiliem, ir liela nozme
cilvka veselb. Tiek plai ptti gan dabgie hlorofili, gan to pussinttiskie atvasinjumi
[83]. Hlorofila misks struktras ldzba ar asins hemoglobnu ir pamat t prepartu plaai
izmantoanai medicn k hematoenzi stimuljoos ldzekus. Tiem piemt pretmikrobu un
pretiekaisuma pabas. Tie stimul imno atbildi un veicina lu, bru un apdegumu
rstanu [61]. Hlorofili aizsarg DNS no kancerognu u.c. toksnu bojjoas ietekmes [88].
Pdj laik uzmanba tiek pievrsta hlorofila atvasinjumiem k va
hemoprofilakses ldzekiem. ie savienojumi ir uzrdjui ievrojamu bioloisko aktivitti in
vitro un in vivo, kas saistta ar aizsardzbu pret vzi, t.sk. antioksidantu, antimutagno
aktivitti, ksenobiotiu metabolizjoo enzmu modulciju, va nu lniju apoptozes
indukciju [87, 88]. Hlorofili blo kanceroenzes pirmo etapu (veselo nu prvranos
20
va ns). Nesen veiktajos ptjumos pardta taisns zarnas va riska samazinans
cilvkiem, kuri lietojui ar hlorofilu bagtu uzturu [83].
Hlorofila atvasinjumu va profilakses efekts tiek plai ptts, pai to in vitro
antimutagn un antigenotoksiska aktivitte pret atseviiem uztura un apkrtjs vides
mutagniem, tdiem k heterocikliskie amni, aflatoksns, benzpirni u.c. Dabgie un
pussinttiskie hlorofila atvasinjumi uzrdja antigenotoksisku un antimutagno aktivitti
baktriju, kukaiu un zdtju ns [83, 89].
Ptjumos in vivo ar dzvnieku modeiem (das, aknu, kolorektlais vzis pelm,
urkm, forelm) galvenokrt ir ptti den stoie pussinttiskie hlorofila atvasinjumi,
mazk ptjumu ir ar dabgiem hlorofila atvasinjumiem. Konstatts, ka ntrija hlorofilns
modulja aflatoksna B1 inducto hepatokanceroenzi forelm, kavjot aflatoksna
saistanos ar DNS [83, 90]. Hlorofila atvasinjumi nodroinja spcgu aizsardzbu pret
aflatoksna B1 izraistas kanceroenzes agrniem biomiskajiem un vlniem
patofizioloiskajiem biomarieriem urku akns un taisnaj zarn [91].
Paaugstinta hepatokarcinomas riska reion, kur iedzvotji bija pakauti ilgstoai
aflatoksna B1 iedarbbai, randomizt dubultakl placebo kontrolt ptjum tika izmantoti
trs hlorofilna 100 mg devu saturoi uztura bagtintji 4 mneu laik. Konstatta
aflatoksna lmea samazinans urn par 55 % [87, 88].
Atsevios ptjumos izskaidrots hlorofila atvasinjumu va hemoprofilakses
mehnisms. In vitro un nu kultrs veiktajos ptjumos ir pierdta antioksidatv aktivitte,
mutagnu saistana, ksenobiotiu detoksikcijas modulana, k ar apoptozes indukcija. ie
iedarbbu veidi daji pamato hlorofila protektvo iedarbbu in vivo [83].
Kaut ar hlorofilu atvasinjumi biei tiek uzskatti par pro-oksidantiem, jo tie piedals
tauku un eu fotooksidcij, tomr gan hlorofilu atvasinjumi, gan feofitni uzrda
aizsardzbu pret eu auto-oksidans procesiem tums [83]. Hlorofila atvasinjumi spj
reduct brvos radiklus, t.sk. peroksdus, singleto skbekli 1O2 u.c. [89, 92]. Hlorofila a
atvasinjumi efektvk tver radiklus, saldzinot ar hlorofila b atvasinjumiem. Metlu
nesaturoie atvasinjumi, piem., hlorns, feofitns un pirofeofitns uzrdja ievrojami zemku
antiradiklu aktivitti, saldzinot ar metlu saturoiem atvasinjumiem, tdiem, k Mg-
hlorofili, Zn-feofitni, Zn-pirofeofitni, Cu-feofitni un Cu-hlorofilni [89]. Izmantojot urku
aknu mitohondrijas k modesistmu, hlorofilna membrnu protektvs pabas ir pierdtas
in vitro un ex vivo [93]. Hlorofilna antioksidatvs un radioprotektvs pabas ir prbaudtas
peu liesas limfoctos, kur tas inhibja lipdu peroksidciju un daji novrsa radicijas
21
inducto limfoctu apoptozi [94]. Ir pardts porfirnu, t.sk. hlorofilna, inhibjos efekts uz
oksidatvo DNS bojjumu un peu das iekaisumu, k pretaudzju mehnisms [95].
Prtik esoo mutagnu un kancerognu izolana ar starpnieku molekulm ir
koncepcija, kura ir attiecinma uz atseviiem savienojumiem, tostarp ar hlorofiliem [83].
Savienojumi, kuri slikti absorbjas kua-zarnu trakt, ar var bt fizioloiski svargi d to
spjas mijiedarboties ar citm vielm kua-zarnu trakt. Savienojumu veidoans ar prtik
esoiem mutagniem un kancerogniem, un o toksisko vielu biopieejambas samazinana
parda alternatvo mehnismu, k neabsorbjamie hlorofila atvasinjumi veic pretva
aizsardzbu [83]. Gan dabgie hlorofila atvasinjumi, gan to stoie analogi veido
kompleksus ar prtik esoiem mutagniem, t.sk. aflatoksnu [83, 89, 9698].
Vl viens literatr apraksttais hlorofila savienojumu darbbas mehnisms ir saistts
ar endogeno ksenobiotiu detoksikcijas sistmas modulanu [83, 99].
Hlorofila atvasinjumi var darboties hemoprofilaktiski ar pateicoties apoptozes
indukcijai prveidots ns un va ns. T, piem., ntrija hlorofilns inducja apoptozi
cilvka taisns zarnas, aknu un krts va ns [83].
1.2.3. Citi savienojumi
E vitamna grupai pieder tokola un tokotrienola metil-atvasinjumi, kuriem piemt -
tokoferola bioloisk aktivitte: -, -, - un -tokoferols, un -, -, - un -tokotrienols [45,
100]. E vitamns uzscas tievajs zarns, uzskanos veicina tauki un ults skbes [45]. E
vitamna savienojumu vid d--tokoferolam ir vislielk biopieejamba [100].
E vitamns pilda organism dadas funkcijas, galven no kurm ir antioksidanta
funkcija [45, 100, 101]. T ir nepiecieama nu membrnu stabilittes saglabanai. E
vitamns piedals protenu biosintz, audu elpoanas proces, normaliz lipdu vielmaiu
[45, 101]. E vitamna tokotrienolu formm piemt izteiktas hipoholesternmiskas, pretva
un neiroprotektvas pabas. Tokoferoliem piemt pretiekaisuma, antineoplastiska un
ntrijurtiska iedarbba. -Tokoferols inhib trombictu agregciju, nu proliferciju,
monoctu salipanu, -tokoferolam piemt lielka protektv iedarbba dau va tipu un
miokarda infarkta gadjum [100]. E vitamnam ir svarga loma organisma reproduktvaj
funkcij un deeneratvo procesu aizkavan [45, 101, 102].
K grupas vitamni (naftohinoni) plai izplatti dab un ir prstvti ar divm hinonu
grupm: filohinoni (K1 vitamni) un menahinoni (K2 vitamni). Filohinoni un to demetiltie
atvasinjumi ir augos, menahinonus sintez dadas baktrijas, k ar tie ir naftohinonu
22
transformcijas produkti organism [45, 103]. Daudz K1 vitamna satur prieu un egu skujas
[3]. Prieu skujs ir 16 gg-1, bet egu skujs 9,6 gg-1 filohinona [45].
K grupas vitamni uzscas tievajs zarns. Dabgiem K vitamniem, kuriem ir lipofilas
pabas, ir nepiecieama ults skbju un pankretisks lipzes kltbtne. Uzscas no 10 ldz
80 % K vitamna [45]. Darbbas mehnisma pamat ir K vitamna loma glutamnskbes
atlikumu modifikcij no K vitamna atkargajos asins recanas faktoros. K vitamna
nepietiekamba izpauas k asins recanas faktoru (II, VII, IX, X) satura samazinans,
izraisot hemorrijas, hematomas, deguna asioanu [45]. Ir atrasts, ka filohinoni uzrda
pretva aktivitti vairks nu lnijs (aknu, taisns zarnas, plauu, kua, deguna un rkles,
krts, mutes gotdas va un leikmijas). Ar atsevios klniskos ptjumos pardta K1
vitamna pretva aktivitte [103]. Palielinta K1 vitamna lietoana ar prtiku tiek saistta ar
sirds imiskas slimbas riska samazinanos [104, 105].
Fitosterni augu izcelsmes sterni (-sitosterns, kampesterns, stigmasterns) pc
struktras ir ldzgi holesternam [106]. Augos un mikroorganismos ir ar ergosterns, kas ir
ergokalciferola (D2 vitamna) provitamns [45].
Fitosterni veicina -lipoprotedu un holesterna lmea normalizanos asins.
Fitosterniem piemt pretaterosklerotiska [107] un pretva aktivitte [108, 109].
Fitosternu pretaterosklerotiska aktivitte ir saistta ar to spju samazint holesterna
uzskanos zarnu trakt, kas samazina holesterna un zema blvuma lipoprotedu lmeni asins
[108, 110]. Ar uzturu saemtie fitosterni samazina sirds asinsvadu slimbu risku par 20
25 % [110].
Epidemioloiskie ptjumi pardja palielinta fitosternu daudzuma uztur saistbu ar
resns zarnas, prostatas, krts va [106], kua va [111] un plauu va [112] riska
samazinanos. Fitosternu pretva darbbas mehnisms saistts ar to ietekmi uz nu
membrnas struktru un nu signlu regulanu. Tie inhib audzju auganu, induc va
nu apoptozi, stimul imno atbildi un normaliz holesterna metabolismu [106].
Poliprenoli ir augu poliizoprna spirti ar izoprna vienbu skaitu molekul no 10 20,
kuri atrodas augos, baktrijs, sns un dzvnieku organismos. oti lielos daudzumos
poliprenoli atrodas skujkoku skujs [113115]. Cilvks prenolus daji saem ar uzturu, bet
to lielk daa veidojas organism. No prenoliem akns sintezjas doliholi piestintie
poliprenolu atvasinjumi. Doliholi ir visos svargkajos orgnos: aizkua dziedzer,
smadzens, sird, niers, akns, lies u.c. audos. Doliholfosfta cikl ar dolihola paldzbu
notiek nu membrnu glikolizcija, t.i., glikoprotenu sintze [116].
23
Poliprenoli ir mazmolekulrie bioregulatori, kuru darbbas pamat ir to
membrnaktvs pabas. Tie veic kofermentu funkcijas k membrnaktvie hidrofilo daiu
transporta dalbnieki polisahardu, glikoprotedu, peptdgliknu u.c. ldzgu oghidrtus
saturou polimru biosintzes proces [117] Poliprenoli atjauno olbaltumu oghidrtu
vielmaiu, normaliz imno funkciju, tiem piemt pretlas efekts, aknu funkciju
atjaunoanas, antioksidantu un pretaudzju aktivitte [117, 118, 119, 120].
Skvalns ir triterpns, C30 poliprenols, kas satur 6 izoprna atlikumus un ir holesterna
biosintzes metabolts. Skvalns ir viena no svargkm BAV, kura regul lipdu un sterodu
vielmaiu. Tam piemt imnstimuljoa, hipoholesternmiska, hipolipidmiska,
antioksidanta, pretva un pretiekaisuma aktivitte. Eksperimentlie un klniskie ptjumi
pardja, ka skvalns aizsarg das nas no peroksidcijas, piedals ksenobiotiu
detoksikcij, stimul nu un nespecifisko imno atbildi, samazina holesterna un
triglicerdu lmeni asins [121]. Ptjumi ar dzvniekiem pardja, ka skvalns inhib resns
zarnas, plauu un das kanceroenzi [122].
Skuju biezajam ekstraktam piemt fitoncdu aktivitte, kuru nodroina sveskbes un
terisk ea [3, 41, 40, 123].
1.2.4. Skuju biez ekstrakta preklnisk un klnisk izpte
Preklniskajos ptjumos noskaidrots, ka SBE piemt gastroprotektv iedarbba un
reparatva iedarbba uz eksperimentlm kua lm, baktericda iedarbba uz grampozitvo
mikrofloru un gramnegatvm baktrijm Pseudomonas aeruginosae, antioksidatva un vja
imnmoduljoa darbba.
Ptta SBE gastroprotektv un reparatv paba un darbbas mehnisms [1719].
Eksperimentlajos ptjumos tika izmantotas modelts patoloijas metodes, kas pc
izcelsmes mehnisma ir iespjami tuvas las klnisko formu etioloijai un patoenzei.
Ptjumos tika izmantotas kua las trs eksperimentlie modei: akt neirodistrofiska la
[19], akt indometacna la [18, 19] un hroniska acetta la [1719]. Gastroprotektv un
reparatv aktivitte tika saldzinta ar smiltsrka eas iedarbbu.
Ptjumu rezultt konstatts, ka skuju ekstrakts samazinja las bojjumu skaitu 6,5
reizes, taj pa laik smiltsrka ea 1,6 reizes. Tdjdi, skuju ekstrakta pretlu
aktivitte bija 4 reizes lielka, nek smiltsrka eas aktivitte [19]. is fakts liecina par
skuju ekstrakta izteiktu adaptogno efektu, kas izpauas pirmkrt kua gotdas aizsardzb
no las bojjuma un ir saska ar t neirotropo iedarbbu.
24
Akts las gadjum histoloiskie ptjumi pardja, ka 10. rstanas dien ar SBE
izteikti samazinjs kua gotdas tska un hipermija, izzuda gastrta pardbas, bet
rstanas kursa beigs samazinjs destrukciju daudzums.
Hroniskas kua las gadjum samazinjs nekrozes zona. 20. dien 25 % gadjumu
notika pilna las epitelizcija. Skuju ekstrakta iedarbbas rezultt izteikti samazinjs
absoltais perforciju skaits, lielu daudzkameru cistu skaits, strutaino abscesu skaits,
samazinjs masveida leikoctu sabrukana nekrozes rezultt, samazinjs bojjuma zonas
mikrobu kontamincija [19], ko var izskaidrot ar SBE antibakterilo iedarbbu [18], k ar ar
t imnmoduljom pabm [21]. las indekss 20. terapijas dien samazinjs rstanas
rezultt ar SBE un smiltsrku eu respektvi 3 un 3,4 reizes, t.i. skuju ekstrakts un
smiltsrku ea dod labu terapeitisku efektu un veicina lu trku dzanu [19].
Ptta ar ekstrakta iedarbba uz skbi veidojou un fermentus veidojou kua
funkciju, antihipoksiska un antieksudatv aktivitte. Konstatts, ka SBE neietekmja kua
sekretoro funkciju, k ar nepagarinja dzvnieku dzves ilgumu hipoksijas apstkos, t.i. tam
nepiemt antihipoksiskas pabas, k ar tas neietekmja formalna izraisto iekaisuma
eksudatvo fzi [19].
Pamatojoties uz iegtiem rezulttiem, secints, ka SBE uzrda izteiktu aizsardzbu uz
neirodistrofisko kua lu veidoanos urkm. T reparatv iedarbba ir saldzinma ar
smiltsrka eas efektu, bet atiras atkarb no las bojjuma modea (indometacna vai
acetta). SBE priekrocba ir t labvlg ietekme uz pcoperciju procesa gaitu,
komplikciju skaita samazinans, masvas leikoctu bojejas nekrozes d novrana,
inficans riska samazinans nekrozes zon [1719].
Ptot SBE baktericds pabas, konstatts, ka tas baktericdi iedarbojas uz
grampozitvo floru un gramnegatvm baktrijm Pseudomonas aeruginosa. SBE
neiedarbojas uz gramnegatvm baktrijm Escherichia coli un uz Candida albicans [18, 19].
SBE antioksidatvo pabu izvrtanai, ptta skujkoku zas masas prstrdes
produktu, t.sk. SBE iedarbba uz ults oksidciju in vitro, jo hroniska holecistta
uzliesmojuma gadjum paaugstins lipdu peroksidcijas aktivitte, ultspsl uzkrjas daudz
lipdu peroksidcijas produktu, kas nelabvlgi iedarbojas uz t gotdu. Veikta ults
oksidcijas pabu noteikana pc metilnzil, jo cilvka ult atrodama metilnzil
leikoforma un hromogns. Iegtie rezultti, izmantojot metilnzilo ults oksidcijas
noteikanai, prliecinoi pierdja, ka SBE piemt antioksidanta pabas jau mazs devs,
kuras pieaug, palielinot vielas devu. SBE inhibjo darbba nerodas tlt pc pievienoanas,
25
bet gan inkubcijas proces, pai izteikti 2 3 stundas pc inkubcijas skuma, kas liecina,
ka SBE komponenti iesaists oksidcij. Turklt, ilga inkubcijas perioda gadjum noris
liela hromogna daudzuma atjaunoana leikoform. Veicot lipdu peroksidcijas produktu
noteikanu ar 2-tiobarbitrskbi, konstatts, ka 2-tiobarbitrskbe uzkrjas, inkubjot SBE,
kas liecina, ka SBE satur lipdus un notiek to oksidcija. Vienlaikus ekstraktam piemt spja
inhibt skbeka aktvo formu veidoanos [20].
SBE nav kairinoas, alerizjoas iedarbbas, kancerognu, teratognu un mutagnu
pabu [16] un tas nav toksisks siltasiu dzvniekiem: ievadot ekstraktu perorli baltm
bezsugas pelm dev vairk k 10 000 mgkg-1, LD50 nebija atrasta [18].
SBE klnisk izpte pardja, ka preparts ir labi panesams, neskatoties uz t
specifiskm organoleptiskm pabm, galvens blaknes saisttas ar alerisku reakciju uz
skuju produktiem un loklu ezofagogastroduodenl apvidus kairinjumu un zu
prdozanu. SBE ir gotdas aizsargfaktoru stimulators ku un divpadsmitpirkstu zarn.
T darbbas mehnisms saistts ar sanoentisko procesu aktivanu (mikrocirkulcijas
uzlaboanu, gotu sekrcijas stimulciju) kua un divpadsmitpirkstu zarnas gotd.
Indikcijas SBE lietoanai ir hronisks aktvs gastrts (prsvar B tipa), palgterapija hroniskas
gastroduodenlas las un aktva gastrta gadjum, ulceroza un neulceroza dispepsija [16].
Ptjum, kur piedaljs ernobias AES avrijas seku likvidatori, novrtts
lipdperoksidcijas process un antioksidantas sistmas stvoklis pacientiem ar pcradicijas
sindromu, izptta SBE panesamba, efektivitte un antioksidanta pabas. Pirms un pc
rstanas noteica antioksidanto fermentu aktivitti, lipdperoksidcijas intensitti, Ca-
ATFzes aktivitti, dolihola ekskrcijas lmeni urn. Noskaidrots, ka pc rstanas kursa
pamatgrup lipdperoksidcijas intensittes rdtji prliecinoi samazinjs,
glutationperoksidze plazm, Ca-ATFzes aktivitte un dolihola ekskrcija normalizjs, bet
glutationperoksidze eritroctos un katalzes aktivitte praktiski neizmainjs [22].
Hlorofila-karotna pastas (skujkoku zao skuju kompleksa, CGNC) plai preklniskie
un klniskie ptjumi veikti Krievij, kur pierdta aktv kompleksa adaptogns un
imnstimuljos pabas, asinsrades pabas, antioksidanta, reenerciju stimuljoa, anti-
aterosklerotiska, pretmikrobu un pretva aktivitte [61].
26
1.3. Doztas formas izstrde
Doztas formas izstrdes galvenais mris ir pankt aktvs vielas prognozjamu
terapeitisko iedarbbu td kompozcij, kuru ir iespjams raot rpnieciski ar atkrtojamu
produkta kvalitti. im nolkam ir nepiecieams nodroint farmaceitisk produkta misko,
fiziklo un mikrobioloisko stabilitti, dozanas viendabgumu, lietoanas rtumu,
piemrotu iepakojumu [23]. Doztai formai ir jbt efektvai, stabilai un droai lietoan.
Izstrdjot doztu formu, ir jem vr sekojoi faktori:
1. Biofarmaceitiskie faktori, kuri ietekm aktvs vielas absorbciju, izmantojot
doztas formas dadus ievadanas veidus.
2. Aktvs vielas fizikls un misks pabas.
3. Terapeitiskie faktori, kuri ietver klnisks indikcijas un pacienta attieksmi [23].
Perorla lietoana ir viens no visplak izmantojamiem aktvo vielu ievadanas
veidiem, jo tas ir visvienkrkais, rtkais un drokais ievadanas veids. Populrks
perorls dozts formas ir tabletes, kapsulas, suspensijas, dumi un emulsijas [23].
Stabila un efektva farmaceitiska produkta ieganai ir svargi izptt aktvs vielas
fizikls un misks pabas, ts saderbu ar palgvielm, stabilitti doztas formas
raoanas, transportanas, uzglabanas un lietoanas laik [23, 124, 125].
Svargs faktors ir doztas formas lietoanas rtums. Daudzm aktvm vielm, kuras
paredztas perorlai lietoanai, piemt nepatkamas organoleptiskas pabas. dm vielm
pai piemrota ir kapsulta forma, kas nodroina ar preczu aktvo vielu dozanu [23].
1.3.1. Perorla dozta forma kapsula
Vrds kapsula ir clies no latu valodas vrda capsula, kas nozm neliela kastte,
krbia, konteiners [126, 127]. Kapsula ir gatava dozta forma, kura sastv no dadas
formas un tilpuma cieta vai elastga apvalka, un cieta, idra vai pastveida konsistences
pildjuma. Kapsulas parasti satur vienu aktvs vielas devu [128].
Mksts elatna kapsulas izgudrotas 1834. g. Francij. Aptiekri Mothes un Dublanc
izmantoja das maisius, pildtus ar dzvsudrabu, kurus iemrca elatna dum, atdzesja,
izlja dzvsudrabu no das maisia un noma elatna apvalku, kuru piepildja ar zlm un
aizkausja. Metla formas ska izmantot 1846. g. Giraud. Kapsulas gatavoja ar formu
iemrkanu elatna dum. Msdienu iekrtai ldzgu mksto kapsulu raoanas manu ar
rotjom presformm izgudroja Scherer 1933. g. (patentja 1934. g.) un neprtraukti
27
uzlaboja [126, 129131]. Pilinanas metodi mksto kapsulu ieganai raoan ieviesa
pagju gadsimta 60-jos gados Holand [132, 133].
Ciets elatna kapsulas izgudrotas 1847 g. vienlaikus Francij Lehuby un Anglij
Murdock. Hubel 1877. g. izgudroja kapsulu automtu. 1931. g. Colton patentja manu cieto
kapsulu raoanai, kuras princips ir msdienu manu pamat [126, 134].
Kapsulai k doztai formai ir vairkas priekrocbas, saldzinot ar citm perorlm
formm, t.sk. tabletm [24, 135137]. Kapsultiem prepartiem ir liela dozanas precizitte
( 1 3 %) un raba [135]. Atkarb no izmantojams aparatras, pildanas metodes,
pildjuma raksturojuma un dozjuma modernie automti auj iegt ldz 120 tkst. kapsulu
stund [138]. Raojot kapsulas, aktvs vielas retk tiek pakautas granulanai un presanai
[139]. Kapsulu veid var tikt uzlabota aktvo vielu stabilitte, jo pildjums ir ciei ietverts
apvalk un tdjdi aktvs vielas ir pasargtas no gaismas, gaisa, mitruma iedarbbas [139,
140]. Kapsulas mask vielu nepatkamo smaru un garu, ts ir viegli norijamas, kas ir
svargs faktors, pai vecka gadagjuma cilvkiem, k ar brniem, ja ir ranas traucjumi
[127]. Kapsulm ir esttisks izskats; uz kapsulas virsmas var uznest papildinformciju, k ar
ir iespjams kombint divas krsas [141], mkstm kapsulm pat vairkas krsas un
zmjumus [142]. Kapsulas viegli uzbriest, sairst, izst un uzscas kua-zarnu trakt.
Aktvs vielas farmakoloisk darbba skas jau pc 4 5 min (parastm kapsulm), jo
kapsulas apvalks biei vien sairst trk, nek tabletes vai draejas, un idrs vai nesaprests
pildjums trk un vieglk absorbjas organism [24, 135, 136]. Daudziem prepartiem
kapsuls ir augstka biopieejamba, saldzinot ar tabletm, jo elatna kapsulas viegli st
bioloiskajos dumos, atbrvojot aktvs vielas, kuras var bt ne tikai ciet, bet ar duma,
mikroemulsijas vai suspensijas form, kas patrina uzskanos [23]. pai tas attiecas uz
aktvm vielm, kurm ir slikta dba den. das vielas iestrd idras konsistences
kompozcijs, kuras pilda cietajs vai mkstajs kapsuls [139]. Izveidojot kapsulto formu, ir
nepiecieams mazk palgvielu, saldzinot ar tabletm un apvalkotm tabletm [25, 137].
Kapsuls var pildt savstarpji nesadergs vielas, atdalot vienu no otras ar apvalkiem,
mikrokapsulm, ievietojot kapsuls tabletes u.c. [141, 143]. Ar kapsulu paldzbu var regult
aktvs vielas atbrvoans vietu, trumu un laiku, iestrdjot noteiktas palgvielas apvalk,
pildjum, vai abos, un izmantojot specilus tehnoloiskus pamienus [25]. Izveidotas tri
sairstoas ciets kapsulas, kuras paredzts lietot mutes dobum [144]. Zles kapsulu form
biei vien tiek izmantotas pirms stadijas klniskajiem ptjumiem [135]. Kapsulas ir
saldzinoi grtk viltot [139].
28
Kapsulu negatvs pabas: kapsulas ir higroskopiskas (galvenokrt elatna d), tm
jnodroina optimlie uzglabanas apstki [145]. elatns ir mikroorganismu vairoans
vide, tpc kapsulu apvalka masai parasti pievieno konservantus [145, 146]. Kapsuls nevar
pildt vielas, kuras rea ar kapsulas apvalka materilu, elatnu, glicernu u.c., un kuras
dina, deform apvalku (piem., dens vai spirta dumus liel daudzum), ajos gadjumos
izmanto paus tehnoloiskus pamienus: higroskopisku vielu pievienoanu kapsulas
saturam (pektns, glikozes, maltozes srups, u.c.), daju vai pilngu glicerna aizvietoanu ar
sorbtu, polietilnglikoliem, to esteriem [147].
Visi mintie fakti, k ar ekonomiskie aspekti pamato kapsulu k doztas formas
priekrocbas un lietoanas pieaugumu farmaceitiskaj jom [141, 148].
Kapsulu veidi. Kapsulas iedala cietajs kapsuls un mkstajs kapsuls.
Cietm kapsulm ir cilindriska forma ar pussfriskiem galiem. Apvalks ir ciets, sastv
no divm dam: kapsulas korpusa un kapsulas vcia, sieniu biezums 0,1 0,12 mm.
Mitruma saturs kapsulas apvalk 13 16 %. Kapsulas ir 8 pamatizmru un nestandarta
izmra kapsulas. Cietm kapsulm ir specila noslganas sistma [127, 128, 139, 141, 149,
150].
Mksts kapsulas ir dozta forma, kas sastv no elastga apvalka un parasti pusidra
vai idra pildjuma. Mksts kapsulas var bt dadas formas un dada pildjuma tilpuma
ldz pat 20 ml. Mkstm kapsulm sienias biezkas 0,5 0,6 mm, mitrums no 5 8 % ldz
8 10 % [24, 25, 128, 136, 139]. Mksts kapsulas iegst vien proces: iekrt vienlaicgi
notiek gan kapsulu apvalka iegana, gan kapsulu pildana. Mksts kapsulas var bt ar uvi,
dadas formas un divkrsainas (iegst ar presanas metodi), un bez uves prles, sfriskas
formas, vienkrsainas (iegst ar pilinanas metodi) [138].
1.3.1.1. Izejvielas kapsulu pagatavoanai
Kapsulu masas galvens sastvdaas ir kapsulas sienias plvi veidojoa viela,
plastifikators un dens [151].
Plvi veidojoa viela polimrs:
elatns (liellopu, cku, zivju, putnu) izmanto cieto un mksto kapsulu
pagatavoanai [145, 147, 152154].
Hidroksipropilmetilceluloze (hipromeloze, HPMC) izmanto cietm kapsulm,
miski stabils savienojums, nav jpievieno konservanti, pateicoties zemam mitruma saturam
var tikt izmantots higroskopisko vielu pildanai [145, 147, 155].
29
Polisahardi: pululns den stos polisahards, kuru iegst no kukurzas
bakterils fermentcijas (Aureobasidium pullulans) rezultt [156], termoplastiska ciete,
kuru iegst no kartupeu cietes miskas modifikcijas proces vai no Tapioca cietes,
izmanto cietm un mkstm kapsulm [151, 157]. Algintus (ntrija algints, propilnglikola
algints), gelna gumijvielu (ekstracelulru, lineru anjonu polisahardu, kuru produc
baktrija Pseudomonas elodea), karagennu, mannna gumijvielu izmanto k papildvielas
kombincij ar elatnu, lai palielintu gela elastbu [151].
Plastifikatori nodroina kapsulas apvalka elastbu. K plastifikatorus kapsulu masas
sastv izmanto glicernu, sorbitolu, maltitolu, taukskbes, laktamdu, acetamdu,
polietilnglikolus [158]. Glicerns ir efektvs plastifikators mkstajs kapsuls, kuras pildtas
ar lipofilm kompozcijm, jo elatns un glicerns ir oti sadergi sav starp [151].
Polietilnglikoli samazina elatna kapsulu trauslumu. Tos lieto, kad pildjums satur
higroskopiskas vai pret mitrumu jtgas vielas [147]. Pievienojot apvalkam k plastifikatoru
1,2-propilnglikolu, ir iespjams iekapsult vielas, kuras st 1,2-propilnglikol k kapsulas
pildjum [159].
Plvi veidojoas vielas un plastifikatora attiecba kapsulas mas ir atkarga no t, vai
masa ir paredzta cieto vai mksto kapsulu gatavoanai, k ar ar kdu metodi kapsulas tiks
gatavotas.
Cieto kapsulu sastv ir vairk plvi veidojoas vielas, saldzinot ar mkstajm
kapsulm, bet mazk (ldz 0,3 %) vai vispr nav plastifikatora. Mitrums (dens saturs 13
16 %) izvtajs cietajs kapsuls kalpo par plastifikatoru. Ja mitruma saturs samazins,
kapsulas kst trauslas [147]. elatna saturs cieto kapsulu pagatavoanai paredzt mas ir
ldz 35 40 % [139].
elatna saturs mksto kapsulu masas sastv ir apmram 40 %. dens pagatavot
mas sastda 30 40 % [24, 139]. Mksto kapsulu masas sastv plastifikatora saturs ir
parasti 20 30 % [24, 127, 147]. Ja mksto kapsulu mas plastifikatora daudzums ir virs
30 %, kapsulas pc vanas bs prk mkstas, elastgas un lipgas, ja mazk par 20 %
prk trauslas un cietas; abos gadjumos kapsulas var plst glabanas un lietoanas laik
[139].
Izvto mksto kapsulu sastv plastifikatora un elatna attiecbai jbt no 0,4 : 1
ldz 0,8 : 1, vadoties no pildjuma sastva pabm un uzglabanas apstkiem [139, 151].
T, piem., hidrofilo pildjumu gadjum kapsulu mas jpievieno vairk plastifikatora,
kompensjot iespjamo plastifikatora migrciju no kapsulas apvalka pildjum. Kapsulas,
30
kuras paredzts uzglabt karst mitr klimat, jveido ar mazku plastifikatora daudzumu.
Ar kapsulu izmrs ietekm plastifikatora daudzumu tajs: lielkm kapsulm pievieno vairk
plastifikatora, lai ts vartu vieglk nort [151]. Mazkas glicerna koncentrcijas rekomend
izmantot mkstajs kapsuls, kuras pildjum satur viegli oksidjos vielas, jo skbeka
izspieans caur elatna plvm palielins, pieaugot glicerna saturam kapsulas apvalk
[160].
Konservanti: p-oksibenzoskbes metilesteris (nipagns), p-oksibenzoskbes
propilesteris (nipazols) ldz 0,2 %; sorbnskbe, salicilskbe, benzoskbe ldz 1 % [147].
Krsvielas kapsulu sastv var bt oti dadas. Tiek izmantotas dabgs krsvielas:
karmnskbe, hlorofils, b-karotns, kurkumns; neorganiskie pigmenti: dzeltenais, sarkanais,
melnais dzelzs oksds, titna dioksds; organisks krsvielas. Necaurspdgo apvalku
ieganai izmanto titna dioksdu, retk alumnija hidroksdu vai kalcija karbontu. Ar
specilm tintm uz kapsulm var izdart uzrakstus meln un balt krs [150, 151].
elatna masu gatavo apsildmos reaktoros ar iepriekjo elatna uzbriedinanu vai
bez uzbriedinanas, dinot elatnu sagatavotaj dens un plastifikatora maisjum 60
80 C temperatr, noteikt secb pievienojot visus komponentus. Pagatavoto masu
vakuum, lai atbrvotu to no gaisa, un termostat, lai nodrointu optimlo viskozitti. Tas ir
elatna masas kvalittes galvenais rdtjs, kas nodroina optimls struktrmehnisks
pabas un kapsulu sieniu biezumu [24, 138, 139].
1.3.1.1.1. elatns
elatna izmantoanas kapsulu gatavoanai pamat ir t dens dumu spja
atdziestot veidot blvu gelu. elatns ir galvenais komponents, no kura tradicionli veido
kapsulas. Clonis tam ir elatnam piemtoas pabas: elatns nav toksisks, to lieto prtik,
un tas ir pieejams izejmaterils; elatns ir stos bioloiskajos dumos ermea
temperatr; tas ir labs formjos materils izturga, elastga apvalka veidoanai; elatna
dumam ir izcilas reoloiskas pabas paaugstint temperatr (45 50 C); preja no
sola gela stvokl notiek samr zem temperatr (35 40 C) [127, 139, 145].
elatns ir kolagna dajs hidrolzes produkts. Kolagnu satur dzvnieku da, baltie
saistaudi, kauli u.c. Skbes vai srmi e kolagnu dada garuma nesazarots aminoskbju
ds elatn. Atkarb no des garuma elatnam var bt dada molekulmasa no 20 000
ldz 200 000 Da. elatna molekulas pamat ir polipeptdu de no 18 aminoskbm, tas satur
ldz 30 % glicnu, k ar g.k. alannu, prolnu, hidroksiprolnu, glutamnu [145].
31
elatnu iegst, izmantojot divas metodes: skbju un srmu metodi. Hidrolzes
pamiens nosaka galaprodukta dabu. A tipa elatns skbais, to iegst ar daju skbo
hidrolzi no cku das, apstrdjot to ar skbi (HCl, H2SO4, H3PO4) pie pH 1 3 apmram 1
diennakti (izoelektriskais punkts pie pH 6 9,5). B tipa elatns srmainais, to iegst ar
daju srmaino hidrolzi no demineraliztiem liellopu kauliem, apstrdjot tos ar kalcija
hidroksdu 1 3 mneus (izoelektriskais punkts pie pH 4,7 5,6), vai kolagna fermentatvo
hidrolzi [128, 139]. A un B tipa elatns atiras pc fizikli-miskm pabm. Parasti
izmanto abu tipu maisjumu, tas auj gatavot elatna masu ar optimlm reoloiskm
pabm (gela stiprumu, viskozitti, pH u.c.). Lielka stipruma un viskozittes gelu iegst no
A tipa elatna [128, 145].
elatnam ir iedzeltena vai viegli brngana krsa [128]. Tas ir pieejams smalka
pulvera, rupja pulvera, gabalu vai loku veid. elatns ir stabils saus gais, bet mitr gais
pakauts mikrobu vairoans procesam. Viengais btiskais elatna trkums ir augsta jutba
pret mitrumu. Tas padara neiespjamu kapsulu pildanu ar vielm, kuras dina elatna
apvalku, ka ar prasa noteiktus apstkus glabanas laik [145].
Vl viena problma, kas saistta ar elatna k kapsulu izejvielas izmantoanu, ir
liellopu trakumsrga, kura pirmo reizi konstatta Lielbritnij 1986. gad [161]. o infekciju
transmitvo spongiformo encefaloptiju (BSE Bovine Spongiform Encephalopathy, TSE
Transmissible Spongiform Encephalopathy) izraisa DNS nesaturoa olbaltumviela ar zemu
molekulas masu prions (no angu valodas proteinaceous infectious particles prion)
[162]. Saistb ar o faktu uzstdtas stingrkas prasbas attiecb uz elatna ieganu un
kvalittes kontroli atbilstoi Eiropas Savienbas likumdoanai [128, 163]. aj sakar tiek
pttas iespjas par elatna izejvielu izmantot zivju du un mjputnu kaulus [128, 152154].
1.3.1.2. Kapsulu pagatavoanas metodes
1.3.1.2.1. Iemrkanas metode
Iemrkanas metodi izmanto cieto kapsulu raoanai un mksto kapsulu gatavoanai
laboratorijas apstkos.
Iekrta, kuru izmanto cieto kapsulu pagatavoanai, sastv no divm parallm
platformu-turtju rindm, katra platforma sastv no vairkm cilindriskm ar noapaotu galu
metla formm stieiem. Vien rind tiek gatavoti kapsulu vcii, otr paralli kapsulu
korpusi. Vien kapsulu man ir ldz 40 000 metla formu, un tiek saraots apmram 1 milj.
kapsulu dien [127]. Pirms lietoanas formas tiek ieziestas ar eu un atdzestas ldz 22 C
32
temperatrai. Metla formas tiek iegremdtas elatna mas, kas atrodas termostatjams
vanns 45 55 C temperatr. Tlk formas tiek izemtas no elatna masas un platformas
pagrieas ar formm uz augu. Platformas ar formm nonk vanas tunel, kur skum
kapsulas v ar siltu sausu gaisu, vlk temperatra tiek samazinta ldz 22 C, bet mitrums
tiek palielints t, lai iegtajs kapsuls mitruma saturs btu 15 18 %, kas atvieglo kapsulu
noemanu no formm. No vanas iekrtas platformas ar kapsulu formm nonk
automtiskaj ierc, kur kapsulas noteikt garum tiek nogrieztas, noemtas no formm un
padotas uz savienojuma bloku, kur kapsulu vcii savienojas ar korpusiem. Formas tiek
attrtas, ieziestas ar eu, un cikls atkrtojas. Tiek iegtas ciets elatna kapsulas ar sieniu
biezumu 0,10 0,12 mm un mitrumu 13 16 % (sauskas kapsulas ir trauslas, mitrkm
kapsulm samazins mehnisk izturba). Kapsulas viegli savienojas, pateicoties specilai
noslganas sistmai iedobtm uz korpusa un vcia [127, 150].
1.3.1.2.2. Presanas metode
Presanas metodi izmanto mksto kapsulu raoanai, iegst kapsulas dadas formas
un tilpuma ar uvi. Msdiens izmanto rotjoo cilindrisko presformu metodi (rotary die
method) [24, 138, 139]. Metodes priekrocba var veidot dadas formas un izmra
kapsulas, ts var bt divkrsainas. Metodes raba ldz 100 000 kapsulu stund [138].
Mksto elatna kapsulu iegana ar rotjoo presformu metodi pardta 3. attl.
elatna masa tiek padota divs atsevis uzzieanas tvertns, kuras izvietotas abs puss no
iekapsulanas ierces virs dzesanas cilindriem. Uz dzesanas cilindriem veidojas apvalka
materila divas elastgas lentas (katra apmram 150 mm plata un 800 m bieza). Lentas pc
iezieanas no abm pusm ar vazelneu vai augu eu ar filca ruu paldzbu virzs virs
pretj virzien rotjoiem valiem, kuri sastv no matricm ar asm malm. Katras matrices
dobums pc formas un izmra atbilst veidojams kapsulas pusei. Presformu temperatra tiek
uzturta (36 39) C robes, tas nodroina to, ka apvalka lentas ir pietiekami elastgas, bet
tomr nekst. Presformu vali ar noteiktu spku saspieas un rezultt divas lentas sakausjas
un kapsulas tiek izgrieztas ar asm matrices malm.
No skuma aizkausjas kapsulas apakj daa un sni, veidojot maisam ldzgu
formu. Maiss tiek piepildts ar pildjuma materilu ar a paldzbu. lis var tikt apsildts, lai
uzlabotu aizkausanu. Pildjuma daudzums, ko ievada katr kapsul, tiek kontrolts ar
dozjo ska paldzbu ar precizitti 1 3 %. Pildjums izple kapsulu, vienlaikus
izspieot no ts gaisu. Lai samazintu skbeka ietekmi uz vielm, kuras viegli oksidjas,
33
pildanas laik izmanto slpekli. Tlk kapsula aizkausjas pilngi un atdals no perfortas
lentas.
Kapsulas pc to virsmu attranas no eas ar organisku dintju, nonk rotjoos
cilindriskos grozos, kur notiek primr vana 20 30 C temperatr. s stadijas laik no
apvalkiem tiek atdalts apmram 50 % dens. Galg vana notiek tuneu vtavs pie
relatv gaisa mitruma 20 % vairkas dienas ldz pat 2 nedm, atkarb no apvalka un
pildjuma sastva [138].
3. attls. Rotjoo presformu metode (pc Fridrun Podczeck, 2004) [138].
1.3.1.2.3. Pilinanas metode
Pilienu veidoanas metode (pilinanas metode) samr jauna metode, ieviesta
raoan 20. gs 60-os gados Holand, kur tika izgudrots automts Globex Mark II, tpc dai
autori o metodi sauc par Globex metodi [132, 133], lai gan metodes pirmskumi mekljami
ar Scherer darbos (1943. g. patents) [164]. Palaik raoan izmanto automtu Globex Mark
III. Ar o metodi var iegt maza tilpuma mkstas bezuvju kapsulas stingri sfriskas formas
[151].
Tvertne ar pildjuma masu
Tvertne ar kapsulu apvalkus veidojou masu
Caurule uz uzzieanas
tvertni
Caurule uz uzzieanas tvertni
Uzzieanas tvertne
Kapsulu savkana un mazgana
Dzesjoais cilindrs
Dozjoais sknis
Pildanas lis
elatna lenta
elatna lentas atkritumi
Rotjos presformas
Kapsulas
34
Kapsulu iegana ar pilinanas metodi pardta 4. attl [138]. Lipofils pildjums un
kapsulas apvalka sastvs atrodas atsevis apsildms tvertns. Pildjums un apvalka
materils tiek sknti caur koncentrisku dubulto cauruli, ar pildjumu iekj caurul.
Pildjums tiek pumpts pulsjot, dodot pildjuma tilpumu no 20 ldz 600 mg. Pateicoties
pulscijai, apvalka materils, kas plst neprtraukti pa rjo caurulti, saraujas pc katras
pulscijas, k rezultt kapsulas atraujas viena no otras. Kapsulu veidoans ir atkarga no
virsmas spraiguma starp pildjumu un apvalka materilu. Apvalka materils parasti ir
hidrofils un tam piemt lielks virsmas spraigums. T k sistma cenas samazint virsmas
spraigumu, veidojas pilieni, kuri sastv no rj hidrofila apvalka un lipofila pildjuma.
Rezultt veidojas bezuvju apaas mkstas kapsulas. Koncentrisko cauruu gals atrodas
dzesjo vann, kas satur idrumu (piem., vazelneu), kas nejaucas ar apvalka materilu,
+ 4 C temperatr. tr atdzesana nodroina apvalka materila transformciju no sola
gel un tdjdi elastgas, stingras rjs plves veidoanos. Beigs mksts kapsulas tiek
savktas, mazgtas organiskaj dintj, lai atdaltu eas paliekas, un vtas pie relatv
mitruma 20 % infrasarkanajos tuneos [136, 138].
Viena Globex metodes priekrocba ir bezuvju kapsulu iegana, kurm ir minimla
tecanas iespja. Process ir samr lts, jo nav apvalka materila atkritumu. Metod iegst
preczi doztu formu 1,5%. Tomr ir ar metodes ierobeojumi, kas saistti ar pilienu
veidoans fizikliem principiem, t.i. optimlu virsmas spraigumu starp apvalka un pildjuma
materilu [138]. Iekapsulanai var izmantot tikai viegli tekous nedens pildjumus, kuriem
blvums un viskozitte ir tuvi eu rdtjiem [165]. Metodes raoanas jauda 10 000 40 000
kapsulu stund, atkarb no kapsulu izmra un pildjuma materila [138].
K apvalka materilu Globex metod var izmantot elatnu, ntrija algintu un agaru
maisjum ar glicernu [132]. Ir ziots, ka kapsulu ieganai k plvi veidojoas vielas
izmantoti ogderau polimri, alkilceluloze, hidroksialkilceluloze, dabgas un sinttiskas
gumijvielas kop ar poliglicernu, sorbitolu, polietilnglikolu, proplilnglikolu,
polipropilnglikolu, oligosahardiem, saharozes esteriem, glicerdiem, sorbitna esteriem. K
kapsulu pildjums izmantotas augu eas, kokosriekstu ea, piparmtras ea u.c. [166].
Pc tda paa principa darbojas ar iekrta Spherex (Japna), kura auj iegt pai
maza izmra kapsulas no 1 ldz 7 mm diametr. di iekapsul lipofilas suspensijas hidrofil
apvalk [167], k ar hidrofilus pildjumus, piem., dens dumus, lipofil apvalk no
glicerna un saharozes taukskbju esteriem, k uztvrju izmantojot hidroksipropilcelulozes
dens dumu [168]. Japnas zintnieki zio par oti maza izmra (0,5 5 mm) kapsulu
35
ieganu, modificjot aparatru kapsulu ieganai [169, 170], vai izmantojot izkausto cieto
pildjumu (palmu vasku ar augstu kuanas temperatru 86 C) [171]. Hidrofilo pildjumu
iekapsulana bezuves elatna, algintu vai agara kapsuls ir iespjama iekrt, kur var
iegt trsslu kapsulas [172]. Ziots par idr slpeka izmantoanu kapsulu uztveranai,
kas ir miski inerts un neatstj piesrojumu uz kapsulu virsmas [165].
a b
4. attls. Kapsulu iegana ar pilinanas metodi:
a. Globex iekrtas shma (pc Fridrun Podczeck, 2004 [137]): 1. pildjums, 2. kapsulu
apvalkus veidojos dums, 3. pulsjoais sknis, 4. dozjoais uzgalis, 5. dzesanas
vanna, 6. siets, 7. kapsulu savkana, 8. dzesjo idruma cirkulcija;
b. mksto bezuvju kapsulu veidoans process (http://capsulator.narod.ru/capsulator.html
(sk. 21.08.09.).
1.3.1.3. Kompozcijas kapsulu pildanai
1.3.1.3.1. Kapsulu pildana ar cietas konsistences pildjumiem
Cietajs kapsuls pilda pulv