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INVESTIGAÇÃO EPIDEMIOLÓGICA
ESTUDOS EXPERIMENTAIS
Ana AzevedoServiço de Higiene e Epidemiologia
Faculdade de Medicina da Universidade do Porto
3.Novembro.2003
• Definição, história e natureza dos estudos experimentais
• Aleatorização
• Confundimento pela indicação
• Dupla ocultação
• Subtipos de desenho
• Análise segundo a intenção de tratar
• Monitorização e early stop
etiologia
diagnóstico
intervenção
prognóstico
“We are never able, in a single instance, to discover any power or necessary connection, any quality which binds the effect to the cause, and renders the one an infallible consequence of the other. We only find that one does actually, in fact, follow the other.”
D. HUME
British Medical Research CouncilMedical Research Council. Streptomycin treatment of pulmonary tuberculosis. BMJ 1948;2:769-82
Austin Bradford Hill
O ensaio clínico tal como hoje o conhecemos
Ensaios clínicos
• Fase I - tolerabilidade em humanos(dose máxima tolerada)
• Fase II - actividade biológica(estudo piloto da eficácia)
• Fase III - ENSAIO CLÍNICO (papel na prática clínica)
• Fase IV - vigilância pós-comercialização(efeitos adversos e segurança)
Estudos experimentais
A atribuição de uma exposição (intervenção) implica quenem todos os estudos experimentais sejam exequíveis:
-não pode haver conhecimento de uma intervenção melhordo que as que fazem parte do protocolo
-as exposições/tratamentos só podem ser intervençõespotencialmente preventivas de doenças/consequências de doenças (investigação etiológica => estudos observacionais)
Estudos experimentaisOs ensaios clínicos são úteis para estudar efeitos desejados de umaintervenção (eficácia) mas não efeitos indesejados (segurança).
Objectivo: avaliar a eficácia de um tratamento em termos quantitativos:-frequência de eventos-tempo de evolução da doença
Outcome => critérios objectivos e clarossimples, mas clinicamente relevante
Ensaio clínico
• estudo prospectivo• participantes humanos• intervenção• efeito da intervenção vs controlo• “estratégias de intervenção” vs “intervenções”
(pessoas e não animais...)• eficácia vs efectividade
Ensaio clínico
Intervenção
Placebo Evento
Ø Evento
Evento
Ø Evento
R
Presente Futuro
Critérios de inclusão - objectivos
Optimizar
a frequência do evento
a efectividade esperada da intervenção
a generalizabilidade dos resultados
a facilidade do recrutamento
a probabilidade de compliance (intervenção e follow-up)
Critérios de inclusão
HomogeneidadeGeneralizabilidade
Critérios de exclusão - motivos
1. a Risco inaceitável de reacção adversa ao tratamento activo
b Risco inaceitável de receber placebo
2. Impossibilidade ou baixa probabilidade de eficácia
3. Baixa probabilidade de aderir à intervenção (run-in)
4. Baixa probabilidade de completar follow-up (planos de emigrarantes do final do estudo, faltas às consultas, alto riscocompetitivo)
5. Questões práticas (ex: atraso mental que impede de responder)
Ensaios clínicos
A distribuição dos participantes por grupos deve ser feita de modo a:
• promover a comparabilidade entre grupos (fact. prognóstico)
• impedir a manipulação pelos investigadores (ex: dar o medicamentonovo a doentes mais graves ou em quem outras intervençõesfalharam)
• permitir fazer inferências causais com o mínimo de pressupostosnecessários
=> RANDOMIZAÇÃO
---------------------------confundimento pela indicação
Ensaios clínicos“confundimento pela indicação”
Exemplo:doentes mais graves => tratamento cirúrgicodoentes menos graves => tratamento médico
doentes mais graves => pior prognóstico
TRATAMENTO CIRÚRGICO => PIOR PROGNÓSTICO
Confounding by indication arises as the result of good medical practice.
Alexander Walker, Epidemiology 1996;7:335
Ensaios clínicos“confundimento pela indicação”
Aleatorização
A aleatorização não pode ser substituída pelautilização de modelos multivariados na análise?
NÃO, porque é impossível controlar:•confundidores não medidos•confundidores que só se podem medir imprecisamente•confundimento pela indicação - “the doctor’s hunch”
• aleatório = fortuito– sequencialmente à medida que são admitidos– dias par / ímpar (data de nascimento, data de
internamento, etc)– número de doentei.e. qualquer critério que permita prever qual vai ser o
grupo atribuído antes de se avaliar a elegibilidade
Aleatorização - conceitos errados
• aleatorização garante grupos semelhantes
• diferenças nas características dos grupos são
prova do desrespeito pela aleatorização
• só estudos randomizados são válidos
Aleatorização - conceitos errados
Aleatorização por blocosAssegura uma distribuição equilibrada do número de doentes por grupo (importante em ensaios pequenos)
ABBABA BBBAAA ABABAB ...N=30 => 15 / 15N=33 => 15 / 18 ou 16/17
Blocos de dimensão variável:ABBA BBAABA ABABBBAA BABBAA ...
Aleatorização estratificada
Assegura uma distribuição de um determinante do outcomemais equilibrada do que se poderia esperar pelo acaso
aleatorização dentro de cada estrato dessa variável(e.g. cada centro num ensaio multicêntrico)
↓ variabilidade no outcome atribuível a desproporçõesaleatórias nos seus determinantes => ↑ poder estatístico
Desnecessário em grandes ensaios (>1000 doentes)
Avaliação baseline• Descrever os participantes => extrapolação dos resultados
• Diferença antes-depois da intervenção => ↑ poder estatístico
• Confirmar a comparabilidade dos grupos
(preditores conhecidos do evento)
ATENÇÂO: provar que os grupos são semelhantes não é o mesmo que não encontrar diferenças significativas (erro tipo
II)
Controlo
• Inactivo (nenhuma intervenção, placebo)
• Alternativa standard (controlo positivo)
Estudo de equivalência
objectivo: aceitar a hipótese nula em vez de rejeitar
=> erro tipo II?
Ensaios clínicos
O efeito de um tratamento depende de:
• história natural da doença (HN)
• subjectividade do doente (SD)
• subjectividade do médico (SM)
• efeito farmacológico (EF)
E = HN + SD + SM + EF
Ei = HNi + SDi + SMi + EFi
Ec = HNc + SDc + SMc + EFc
E = Ei - Ec
E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)
Ei = HNi + SDi + SMi + EFi
Ec = HNc + SDc + SMc + EFc
E = Ei - Ec
E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)
Randomização
Ei = HNi + SDi + SMi + EFi
Ec = HNc + SDc + SMc + EFc
E = Ei - Ec
E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)
Randomização Ocultaçãodo doente
Ocultação do médico
Dupla ocultação
Ei = HNi + SDi + SMi + EFi
Ec = HNc + SDc + SMc + EFc
E = Ei - Ec
E = (HNi - HNc) + (SDi - SDc) + (SMi - SMc) + (EFi - EFc)
Randomização Ocultaçãodo doente
Ocultação do médico
Dupla ocultação
Isto é o que nósprocuramos...
Ensaio randomizado com dupla ocultação => E = EFi - EFc
População a estudar
Selecção de acordocom critérios definidos
Potenciais participantes Não elegíveis
Convite para participação
Participantes Recusas
Randomização
Grupo intervenção Grupo não exposto
(o mais tarde possível)
Desenho
• Grupos paralelos• Delineamento cruzado (“crossover”)• Factorial• Ensaios em doentes individuais (“N=1 trial”)
Desenho cruzado
A Intervenção Placebo
B Placebo Intervenção
os indivíduos são controlos de si próprios=>“intra” vs “inter-individual”
tamanho amostral necessário é menor(por vezes mais poder estatístico do que um desenho com gruposparalelos com 5-10 vezes mais doentes!!!)
A (n=10) Nicardipina Placebo
B (n=10) Placebo Nicardipina
2 semanas 1 semana 2 semanas
Kahan A et al. Nicardipine in the treatment of Raynaud’s phenomenon: a randomized double-blind trial. Angiology 1987;38:333-7
p
Placebo Nicardipina emparelhado independente
A 25±11 24±16
0,05 0,19
B 34±15 22±19
Desenho cruzado
1. períodos de tratamento curtos
2. efeitos rapidamente evidentes
3. “arrastar” do efeito
4. diferença sistemática entre os períodos
5. tratamento curativo (e.g. cirurgia) - resultados queregressam ao valor basal quando se suspende o tratamento
Comparações emparelhadas
Tratamentos alternativos são investigados nosmesmos indivíduos e simultaneamente:- usa-se para tratamentos que podem ser administrados de forma independente em partes anatómicas emparelhadas(ex: olhos, ouvidos, membros).
Tem todas as vantagens do delineamento cruzado e nenhuma das desvantagens!
Desenho factorialDois (ou mais) tratamentos são comparadossimultaneamente entre si e com um controlo:
A Placebo
B Placebo B Placebo
-esclarece 2 questões num só estudo
-permite avaliar a existência de interacção
-exige tamanho amostral muito maior
Desenho factorial
Hennekens CH, Eberlein K. A randomized trial of aspirin and beta-carotene among U.S. physicians. Prev Med 1985;14:165-8
Physician´s Health Study (n = 22 071)
Aspirina Placebo
β-caroteno Placebo β-caroteno Placebo
prevenção primária: AAS - mortalidade cardiovascular
β-car - incidência de cancro
Ensaio N=1
1. Possivelmente era essa a evolução natural da doença
2. Tanto o médico como o doente podem ser influenciados na avaliação dos sinais/sintomas porsaberem que foi feito um tratamento
3. Os resultados obtidos (sintomas, sinais ou valoreslaboratoriais) podem regredir para a média em medições subsequentes
Regressão para a médiaRadar => Multa para os condutores que forem
apanhados em velocidade ≥ 140km/h• transgressores habituais• mal classificados em relação à sua condução
habitual - erro do radar ou “azar”
140 km/h
%
Um mês mais tarde, o grupo dos multados é observado. A velocidade média na segunda observação deste grupovai ser menor porque:
1. é provável que alguns dos transgressores habituaisestejam a conduzir mais devagar nessa altura
2. é ainda mais provável que os “azarados” estejam a conduzir dentro dos limites permitidos
Regressão para a média
Multa => melhor comportamento dos castigados?
Ensaio N=1
Durante uma série de pares de períodos de tratamentovaria-se de forma sistemática o regime terapêutico.
Em cada par: 1 período => terapêutica em estudo
outro => placebo/terap. alternativa
a ordem é aleatória
a avaliação é duplamente cega
Cada par é semelhante a um estudo “crossover”
Ensaio N=1
É fundamental a selecção de um alvo terapêutico queserá avaliado no fim de cada período
•relevante (prognóstico, bem-estar do doente)
•possivelmente detectável uma rápida melhoria(reversível) com o início do tratamento
Exemplo: tratamento da asma
resultado - ida ao S.U.
Atenção: os resultados só se aplicam ao próprio doente!
Explanatório vs pragmáticoExplanatório Pragmático
Objectivo Esclarecer umprincípio biológico
Identificar o melhortratamento para a
prática clínica
Doentes Muito seleccionados Critérios maisalargados
Controlo Placebo Alternativa activa
Análise Tratamento completo Intenção de tratar
AnáliseParticipantes
Randomização
Tratamento A Tratamento B
1. Trat. A 2. Drop-out 3. Trat. B 4. Drop-out
1 vs 3 => Eficácia, ensaio explanatório
1+2 vs 3+4 => Efectividade, ensaio pragmático
Análise de acordo com a intenção de tratar
Exemplo: doentes randomizados por 2 grupos:
- tratamento médico
- tratamento cirúrgico
Se não se analisar de acordo com a intenção de tratar, há confundimento pelo prognóstico da doença, ou seja, perde-se o benefício da randomização.
Análise - resultados
1. χ2 = 19,268 => p<0,001
2. RR = RA/RB = 0,80
3. Redução do risco = RB - RA = 0,03
4. Número que é necessário tratar paraprevenir 1 evento = 1/ (RB - RA) = 33
Evento Semevento
A 600 4400 5000
B 750 4250 5000
1350 8650 10 000
Elegíveis
N = 10 000
Tratamento A
N = 5000
Tratamento B
N = 5000
Evento
600
Evento
750
R = 0,12 R = 0,15
Monitorização e early stop
Efeitos adversos não previstos
Eficácia demonstrada antes do final previsto
Eficácia inequivocamente demonstrada por outro estudo
Análises de dados antes do fim do estudo
(comparações múltiplas => ↓ α ?)
Ensaios de campoObjectivo: avaliar medidas de prevenção primária
Participantes: indivíduos sem doença
Elevado número de participantes
Abordagem na comunidade } ↑↑↑ custos
Exemplos: Salk vaccine trial (anos 50) - centenas de milhar de criançasMRFIT (Multiple Risk Factor Intervention Trial) -12866 participantes; $ 115 000 000 (1/2 bilião actualmente!!!)
Intervenções comunitáriasObjectivo: avaliar o efeito de intervenções preventivas
Participantes: comunidades naturalmente constituídas
Atribuição da exposição: aleatorização das comunidades
Exemplos: Suplementação de flúor na água de abastecimentopúblico para prevenção da cárie dentáriaProgramas de educação através dos mass media (Project Burn Prevention no Massachusetts)
Questions to ask when reading and interpreting the results of a clinical trial
Are the results of the study valid?Primary guides
Was the assignment of patients to treatment randomized?Were all patients who entered the study properly accounted for at its conclusion?Was follow up complete?Were patients analyzed in the groups to which they were
randomized?Secondary guides
Were patients, their clinicians and study personnel blinded to treatment?Were the groups similar at the start of the trial?Aside from the experimental intervention, were the groups treated equally?
McMASTER GROUP
Questions to ask when reading and interpreting the results of a clinical trial
What were the results?How large was the treatment effect?How precise was the treatment effect (confidence intervals)?
Will the results help me in caring for my patients?Does my patient fulfill the enrollment criteria for the trial? If not, how close is the patient to the enrollment criteria?Does my patient fit the features of a subgroup in the trial report? If so, are the results of the subgroup analysis in the trial valid?Were all the clinically important outcomes considered?Are the likely treatment benefits worth the potential harm and costs?
McMASTER GROUP