Introducción a la formación de comprimidos por

granulación húmeda

1 Introducción

La mayoría de las tabletas farmacéuticas son procesados por granulación húmeda, y sin embargo,

es el más complejo de los medios

procesamiento de la tableta. La popularidad de granulación en húmedo es porque se puede

aplicar a todos los fármacos, y para

muchos formuladores es el método de elección de los fármacos con una alta dosis y una dosis muy

baja.

En esta introducción nos fijamos en algunos de los principales factores que afectan a la

formulación de las propiedades de los comprimidos

hecho por granulación húmeda, y también tocar algunos factores relacionados con el proceso en

relación con el punto final

determinación y aumento de escala. Los factores relacionados con el proceso son la fuente de un

gran número de estudios y

una revisión completa está más allá del alcance de esta introducción, aunque es posible dar en

general

orientación sobre los factores relacionados con procesos. El potencial de diversos factores

medibles para ser utilizado

como la detección de punto final ha sido ampliamente revisado (1) en otro lugar.

2 ¿Por qué elegir la granulación húmeda

La mayoría de los formuladores de productos ver granulación húmeda como un medio de

aplicación universal de procesamiento de la tableta . todo

de la funcionalidad requerida de una mezcla de compresión - buen flujo , buena compactación , la

distribución uniforme

de fármaco y liberación del fármaco controlable - puede ser construido en el uso de la granulación

en húmedo sin depender de la

propiedades intrínsecas de la droga o de los excipientes. Además el uso de la granulación en

húmedo es posible conseguir

agentes tales como modificadores de pH estabilizador en estrecho contacto con el fármaco y así

potencialmente maximizar

la estabilidad de la tableta .

Para los medicamentos de dosis altas , mala circulación y la compactación del activo significa que

la granulación húmeda puede ser el único

medio factible para la producción de tabletas , y para los medicamentos de dosis bajas el proceso

de granulación es visto como

capaz de " bloqueo " de drogas en gránulos y con ello minimizar el potencial de la segregación y la

mala

uniformidad de contenido .

Hay por lo tanto una serie de ventajas inherentes a la granulación en húmedo , pero hay también

un número de

desventajas . El agua utilizada en los procesos de granulación puede provocar cambios no

deseados en las drogas o en

excipientes ; los beneficios de la uniformidad del contenido de fármacos de dosis bajas no son

necesariamente se dieron cuenta ; y el

complejidad del proceso en comparación con , por ejemplo , compresión directa aumenta en gran

medida el número de calidad

factores críticos que deben estudiado y controlado en un programa de desarrollo QbD . Por lo

tanto a pesar de la

amplia aplicabilidad de granulación en húmedo puede ser más sencillo y en última instancia la

producción más eficiente de primera

mirar a la compresión directa o granulación en seco .

3 Tipos de granulación húmeda

La granulación en húmedo se puede dividir en tres procesos principales de bajo cizallamiento , de

alto cizallamiento , y de lecho fluido

granulación . Además, hay una tendencia hacia la granulación húmeda continua de mejora en

la eficiencia de fabricación . Cada proceso tiene sus propias ventajas y desventajas que pueden ser

útiles para diferentes

formulaciones , pero en la práctica un formulador puede no tener la opción de que el proceso a

utilizar para una determinada

producto , la selección está determinado por la disponibilidad de los equipos y de la preferencia de

la empresa.

La figura 1 muestra el proceso típico de baja y alta de granulación de cizallamiento con ejemplos

de los diferentes

tipos de equipos utilizados .

3.1 Granulación bajo cizallamiento

Se trata de los medios tradicionales de granulación que emplean planetaria baja velocidad o

mezcladoras valle en el que el

excipientes de drogas y intragranulares se granulan con una solución de aglutinante , la

masa húmeda resultante es

proyectado para formar gránulos discretos que típicamente se secan en un secador de

bandeja. Los gránulos secos se

controlados de nuevo, o se muele hasta el tamaño requerido , mezclado con excipientes

extragranulares , lubricado y

comprimido . Las principales desventajas de este proceso son la naturaleza abierta de los

equipos y el

transferencia manual de los materiales que se están procesando , los largos tiempos de

secado , el potencial para la migración de soluble

componentes durante el secado de la bandeja ( 2 ) y la falta general de instrumentos para el

control en proceso .

3.2 de alta granulación de cizallamiento

Granuladores mezclador de alto cizallamiento se caracterizan por su uso de dos paletas de

mezcla . Un impulsor que gira

en la base de la mezcladora y un "interruptor " de alta velocidad que rompe continuamente

la masa húmeda como

procede de granulación . Esta combinación proporciona para una mezcla muy eficaz de los

componentes y el uso de

pequeñas cantidades de agua en comparación con la granulación bajo cizallamiento. Todo

el proceso de mezcla y de granulación

se puede completar en unos pocos minutos y los sistemas pueden ser equipados con una

variedad de dispositivos para vigilar y

determinar el punto final de granulación .

Un granulador mezclador de alto cizallamiento es un recipiente cerrado , y los gránulos

producidos son generalmente capaces de ser

se transfirió a un secador de lecho fluido en un sistema cerrado minimizando así el grado de

manipulación necesaria .

Una ventaja clave de alta cizalladura de granulación es su amplia aplicabilidad a casi

cualquier formulación.

Sin embargo, la intensidad del proceso de mezcla puede conducir rápidamente a durante la

granulación con efectos adversos sobre

gránulos en comprimidos ( 3 ) . En general, cualquier factor de proceso que aumenta el

alcance de la granulación ( aumento

agua , tiempo o velocidad del impulsor ) concentrando tiende a aumentar la densidad de

gránulo y reducir en comprimidos ( 4 ) . lo

puede ser posible para contrarrestar el efecto de overgranulation en cierta medida por el

fresado de los gránulos secos

( 5 ) . Nuestro consejo general , sobre la base de los estudios publicados y trabajar en

nuestros propios laboratorios , es hacer una luz

granulación , pero uno que es consistente con un buen flujo . Tal granulación se logra

mediante cuidadosamente

el control de las proporciones relativas de diluyentes , la cantidad de agua de granulación y

la duración de mojado

concentrando .

Así, con la granulación de alto cizallamiento es importante para controlar el punto final del

proceso de granulación a

lograr la coherencia de las propiedades de los gránulos , como el tamaño y la densidad. La

determinación del punto final Típicamente se consigue mediante el control del consumo de

potencia del motor impulsor , aunque muchos otros métodos

se han investigado ( 1 ) .

Una desventaja compartida por tanto de granulación bajo y alto cizallamiento es que el

agua se mezcla íntimamente con la

componentes de la formulación . El agua puede estar en contacto con estos componentes

durante un tiempo significativo , y

por tanto, pueden ocurrir cambios activados agua a la droga y los excipientes . Transiciones

de agua reportado activadas de

activos por lo general implican la formación de hidratos. Los ejemplos incluyen besilato de

amlodipina ( 6 ) , la cafeína ,

carbamazepina , sulfaguanidina ( 7 ) , teofilina ( 8 ) y baclofen ( 9 ) . En algunos casos, la

transición puede ser

minimizada por la inclusión de excipientes poliméricos tales como hipromelosa ( 7 , 8 ) , en

otros casos estos

polímeros no tuvieron ningún efecto en la transformación de drogas . No parece haber

formulación generalmente aplicable

acercarse por lo tanto, a la prevención de tales transiciones .

Transiciones inducidas agua también se han observado para excipientes tales anhidro â-

lactosa a una sin lactosa

monohidrato ( 10 ) y A- manitol a â - manitol ( 11 ) . Sin embargo, es posible el granulado

A - anhidro

lactosa sin la transición informado mediante el empleo de granulación en lecho fluidizado ,

y esta técnica puede

reducir tales transiciones para sustancias activas sensibles .

3.3 fluidizado de granulación en lecho

Fármaco y los excipientes se cargan en un procesador de lecho fluido , fluidificado con aire , y el

líquido de granulación se

rociado en la cama , por lo general desde arriba , con una corriente continua de aire de secado

caliente. Esta es a menudo una

tres proceso de etapa de

? La mezcla , en la que el fármaco y los excipientes se mezclan con un bajo volumen de aire de

fluidización a

lograr la homogeneidad y para calentar los polvos secos . El cuidado necesita ser tomado en esta

etapa que

partículas finas de fármaco no se eliminan de la cama por arrastre en aire a alta velocidad . eficaz

fluidización depende en parte del tamaño de partícula de los polvos a ser fluidizado , y en la

práctica un

polvo fácilmente fluidizado tendrá un tamaño medio de partícula de 30 a 120Am ( 12 ) y muchos

diluyentes tales

como lactosa molida y mentira celulosa microcristalina en este rango.

? La granulación , en la que el agua o una solución de aglutinante se pulveriza sobre el lecho

fluidizado . crecimiento del gránulo

durante esta fase depende de un número de factores tales como la viscosidad del fluido de

granulación y la gotita

tamaño y la velocidad de pulverización . En general el aumento de alguno de estos factores tiende

a aumentar el crecimiento del gránulo

tasa .

? El secado , en la que se detiene la pulverización y el lecho de polvo es fluidizado suavemente

hasta que el

La granulación se seca . El punto final es generalmente determinada por la temperatura del lecho .

Durante este

fase puede haber algo de desgaste gránulo .

Ventajas de la granulación de lecho fluidizado son que es un proceso contenido , que una sola

pieza de

equipo se puede utilizar para la granulación y secado , lo que representa un ahorro de más del

capital de alto cizallamiento

granulación , y que lecho fluido gránulos procesados son típicamente de baja densidad y

compresible ( 13 ) .

Las desventajas son que algunas combinaciones de fármacos y excipientes son incapaces de ser

mezclado por

de fluidización antes de la granulación , y en estos casos una premezcla tiene que estar preparado

. Finamente molido o

medicamentos micronizados pueden ser arrastradas en la corriente de aire de fluidización y se

pierden a partir del polvo a granular .

Una vez más una solución práctica consiste en preparar una mezcla previa y comenzar granulación

por pulverización inmediatamente ( 12 ) .

4 Los excipientes para granulación húmeda

Típicamente, una formulación granulada húmeda contendrá uno o más diluyentes para granel o

para ayudar a procesamiento , una

aglutinante para facilitar el crecimiento de gránulos y para ayudar a la compactación en

comprimidos duros, un disgregante y un lubricante .

Agentes humectantes Adicionalmente , agentes estabilizantes y colorantes se utilizan según se

requiera . La Tabla 1 muestra

comúnmente utilizado excipientes clave .

FUNCION EXCIPIENTE NIVEL TIPICO

(APROXIMADO)

DILUYENTE

Celulosa microcristalina 10%-30%

Lactosa monohidratada Hasta el 90%

Fosfato cálcico dibasico Hasta el 90%

manitol Hasta el 90%

AGLUTINANTE

Almidón pregelatinizado 2%-5%

povidona 1%-3%

Hidroxipropil celulosa 1%-3%

Hipromelosa 1%-3%

DESINTEGRANTE

Almidon parcialmente pregelatinizado

5%-20%

Glicolato sódico de almidon 2%-6%

Croscamelosa sodica 2%-6%

crospovidona 2%-6%

LUBRICANTE

Estereato de magnesio 0.5%-1%

Estearil fumarato de sodio 0.5%-1%

Talco/ acido esteárico 3%-5% / 1%-2%

DESLIZANTE Dióxido de silicio cloidal 0.1%-0.3%

4.1 Los diluyentes

De bajo a dosis drogas medianas los diluyentes son propensos a hacer la mayor parte de la tableta.

Pero diluyentes hacen

más que proporcionar a granel y algunas propiedades de los diluyentes utilizados comúnmente se

discuten a continuación .

4.1.1 celulosa microcristalina

La celulosa microcristalina (MCC ) se utiliza con mucha frecuencia en la granulación húmeda , y por

lo general estos son 101

grados con diámetro medio de aproximadamente 50 um. En los procesos de corte bajo y alto ,

MCC permite que el agua sea

distribuida de manera uniforme a través de la granulación y se presta a la robustez del proceso .

MCC es muy altamente

compactable y su inclusión puede agregar fuerza y solidez a una tableta . Adicionalmente, las

formulaciones

contiene MCC son en general relativamente fácil desintegrar ( cuando se utiliza con un

superdesintegrante ) que conduce

al potencial para la disolución rápida del fármaco . Sin embargo la capacidad de compactación de

la MCC está influenciada por

granulación , y factores que tienden a aumentar el grado de granulación tales como el aumento de

cantidad de

agua , mayor tiempo de masificación y mayor velocidad de la mezcladora tienden a reducir la

capacidad de compactación de la MCC . Cuando el

cantidad de diluyente es relativamente alta, entonces la MCC tiende a ser utilizado en conjunción

con otro diluyente .

4.1.2 lactosa

La lactosa es un muy utilizado en la granulación en húmedo , y es preferible utilizar grados

elaborado de un - lactosa

monohidrato para este propósito . Se sabe que los grados más finos de lactosa poseer mejora la

compactación

propiedades y la calidad más comúnmente utilizado es " malla 200 " en el que la mayoría de las

partículas se

pasar un tamiz 75Am . Se ha informado de que, tal vez no es de extrañar que anhidro â- lactosa

puede ser

transformado en monohidrato de lactosa -á en la granulación en húmedo ( 11 ) .

4.1.3 Manitol

El manitol es utilizado en la granulación húmeda en forma molida . La forma más estable para la

granulación húmeda es la forma de â,

y se ha informado de que un -manitol sufre activado por humedad transición de regreso a la

forma- â en

granulación en húmedo , con un aumento en el área superficial y la mejora en la compactibilidad (

12 )

4.1.4 fosfato de calcio dibásico

Fosfato de calcio dibásico ( DCP ) , de nuevo en forma molida , es un diluyente de granulación en

húmedo . dibásico anhidro

fosfato de calcio parece ser más estable que el dihidrato , que se transforma parcialmente o

totalmente

a la forma anhidra en la granulación en húmedo ( 14 ) .

4.2 aglutinantes

Carpeta son generalmente polímeros solubles en agua naturales o sintéticos que pueden utilizarse

como soluciones , pero en alto

o bajo la granulación de cizallamiento que también se pueden añadir a la mezcla de polvo seco y

granulación efectúa utilizando

regar solamente. Los estudios sobre diversos aglutinantes celulósicos mostraron que su uso en la

solución aumentó la

proporción de gránulos gruesos en comparación con adición en seco por tanto de alto

cizallamiento ( 15 ) y lecho fluido ( 16 )

granulación .

4.2.1 Almidones

El almidón es el ligante más tradicional , pero en forma nativa tiene que ser gelatinizado ( cocido)

en agua caliente para

formar una pasta. Sin embargo hoy en día el almidón pregelatinizado está disponible y una forma

totalmente pregelatinizado es

preferido . Los almidones se utilizan típicamente en concentraciones relativamente altas de

alrededor de 5 % del peso del comprimido ,

o superior para almidón parcialmente pregelatinizado . Diversas fuentes botánicas se encuentran

en la farmacopea , pero

almidones a base de maíz y papa son los más comunes .

4.2.2 Los derivados de celulosa

Derivados de celulosa, celulosa más comúnmente hidroxipropil hipromelosa y se utilizan con

frecuencia

aglutinantes . Están disponibles en una amplia variedad de grados de viscosidad y se utilizan

típicamente a niveles de aproximadamente

1 % a 3 % en peso .

4.2.3 La povidona

La povidona es disponible en una gama de viscosidades que van desde K12 a K90 , y de nuevo se

utiliza típicamente a

niveles de 1 % a 3 % .

4.3 Los disgregantes

Un super - desintegrante que pueden desintegrarse efectivamente una tableta cuando se usa a

bajas concentraciones ( típicamente

2 % a 6 % en peso ) es el preferido. La croscarmelosa de sodio , glicolato de almidón sódico y

crospovidona

son los superdisgregantes más utilizados . Almidón parcialmente pregelatinizado es , además, un

desintegrante

así como un aglutinante .

Los disgregantes pueden añadirse a la fase intragranular o la fase extragranular , y diferente

estudios publicados han demostrado ventajas a diferentes formas de adición. Nuestra

recomendación cuando

usando Primojel ® o Primellose ® es añadir al menos 50 % del desintegrante a la fase intragranular

( 17 ) .

Esto es especialmente importante cuando la formulación contiene altas cantidades de materiales

insolubles .

4.4 Lubricantes

Al igual que con todas las formulaciones de comprimidos , estearato de magnesio es el lubricante

más común .

Estearil fumarato de sodio es un lubricante eficaz que no es hidrófobo .

Las mezclas de talco y ácido esteárico también pueden ser eficaces .

4.5 Los deslizantes

Dado que uno de los propósitos de granulación en húmedo es preparar una mezcla de compresión

de flujo libre , la necesidad de un deslizante

debería ser innecesario en principio. Sin embargo , en la práctica de sílice coloidal en 0,1 % a 0,3 %

es a veces

utilizado .

4.6 Otros

Los estabilizantes se pueden poner en contacto íntimo cerca con el fármaco durante la granulación

en húmedo . Por ejemplo ,

se encontró la estabilización de un fármaco sin nombre sensibles a la hidrólisis catalizada por ácido

de carbonato de sodio

ser mejorada mediante granulación en húmedo en comparación con el procesamiento en seco ( 18

) .

5 Medicamentos dosis baja

La granulación húmeda es a menudo la primera opción para los medicamentos de dosis

bajas ya que se considera que las soluciones de granulación

el fármaco en el gránulo y, por tanto elimina las preocupaciones de segregación .

Al igual que con cualquier formulación de un fármaco de dosis baja , el éxito comienza con

un control adecuado sobre el tamaño de partícula del fármaco ,

y si esto no se controla adecuadamente luego hay un proceso de formación de comprimidos

dará lugar a una buena uniformidad de dosis. Un útil

gráfico que muestra el tamaño de las partículas de fármaco requerida que le da una

probabilidad del 99 % de heredar la uniformidad USP

requisitos se ha desarrollado como una guía para una especificación de tamaño de las

partículas de fármaco apropiada ( 19 ) .

El fármaco puede ahora ser mezclado con los polvos secos ( ya sea en un mezclador de alto

cizallamiento o externamente) y

granulada en húmedo convencional o puede ser suspendido / disuelto en el líquido de

granulación . Cuando el

fármaco se añade en el líquido de granulación , a continuación, tanto de baja cizalladura y

mezcladores de alto cizallamiento se ha encontrado que

dar una buena uniformidad de contenido ( 20 ) .

Es posible que la distribución de la droga no es uniforme entre las diferentes fracciones de

tamaño de gránulo , y esto

puede conducir a la posibilidad de mala uniformidad de contenido si hay tamaño de la

segregación de los gránulos durante

procesos posteriores , como el transporte de polvo y la descarga de las tolvas de la máquina

de comprimidos .

En general, parece que la concentración de fármaco en los gránulos tiende a aumentar a

medida que el tamaño de gránulo

aumenta , cuando el fármaco es más fina que los excipientes ( 21 , 22 ) . Así, los gránulos

más grandes tienden a ser superpotentes

y las multas suelen ser sub - potente. Una posible solución para los medicamentos

micronizados es para granular

con excipientes micronizadas . Se ha demostrado que la granulación de ácido salicílico

micronizado o una hormona

con lactosa micronizado mejora la distribución de fármaco a lo largo tamaños granulares en

comparación con la granulación con

lactosa unmicronised ( 23 ) .

6 Conclusión

La granulación húmeda es posiblemente el medio más frecuentemente utilizadas para

producir una mezcla de compresión para las tabletas,

y un proceso que se puede aplicar a casi cualquier droga, pero el inconveniente es que

numerosos formulación

y factores del proceso y sus resultados de la interacción de los programas de desarrollo

complejos , incluso para

formulaciones aparentemente simples . Sin embargo en un nivel práctico hay algunas

pautas que parecen

ser de aplicación general :

? La granulación tiende a mejorar el flujo de polvo y empeorar la compactibilidad , por lo

tanto, concentrarse en

el desarrollo de una luz, de gránulos con un caudal suficiente para la formación de

comprimidos .

? Incluye por lo menos 50 % de disgregante en la porción intragranular de la formulación .

? Considere el potencial de agua para afectar adversamente el estado del fármaco o un

excipiente . Si en

duda evaluar granulación en lecho fluido , granulación en seco o compresión directa.

? Agentes estabilizantes pueden ser más eficaces cuando se utilizan de granulación húmeda

que en el beneficiado seco .

? Reducir al mínimo la posibilidad de que el tamaño de la segregación de gránulos en

operaciones aguas abajo para evitar

potencial falta de homogeneidad de la tableta .