Introducción a la Inmunopatología

Dra. Marielly Herrera Maimone Pediatra e Inmunólogo Clínico

drmarielly.@gmail.com

@mariellyherreramaimone

Introducción a la Inmunopatología: Objetivos

• a) Introducción: De la Inmunología a la Inmunopatología. De la Salud a la Enfermedad

• b) Inmunodeficiencias Primarias: Enfoque General.

• c) Alteraciones Específicas de la Inmunidad humoral, mediada por células, sistema fagocítico y/o del complemento.

• d) Desde las Inmunodeficiencias Primarias a la Autoinmunidad:

• e) Mecanismos Inmunes de Lesión Tisular. Hipersensibilidades (Clasificación de Gell y Coombs)

VIRUS

VIRUS

The_immunesystem.org

Órganos del Sistema Inmunitario

Tejidos generadores o primarios: Timo Médula Ósea

Tejidos periféricos o secundarios: Ganglios linfáticos Bazo Tejidos linfoides asociados a mucosas (MALT)

Tipos de respuestas inmunes

Zhou. Immunity, 30, may 22, 2009, 646-655

Células T reguladoras

Nagler C. Control Freaks: Inmune regulatory cells, Nature Immunology 2004; 5(2):119-22

Treg

Th1

Th17

Th2

Treg

Th1

Th17

Células del Sistema Inmune

Marcha de Disregulación Inmune

INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

Definición

• Las inmunodeficiencias primarias (IDP) son un grupo heterogeneo de mas de 200 enfermedades congenitas causadas por alteraciones cuantitativas y/o funcionales de distintos mecanismos implicados en la respuesta inmunitaria. Están caracterizadas por una mala respuesta frente a agentes infecciosos, presentando infecciones de repetición y una mayor prevalencia de manifestaciones autoinmunitarias, alergias y enfermedad linfoproliferativa

- Martin-Nalda A. y cols. An Pediatr. 2011; 74:74-83.

Células T

• Respuesta Inmune Celular

• Regulación de la respuesta de anticuerpos

• Regulación de otras células T

• Activación de Macrófagos

• Maduran en el timo

Células B

Respuesta Inmune Humoral

Maduran en la Médula Ósea

Producción de Anticuerpos

Los anticuerpos son importantes en los procesos de MEMORIA inmunológica

Células Fagocíticas

Los Neutrófilos (PMN) constituyen la primera línea de defensa y fagocitan bacterias

Macrófagos también son células fagocíticas importantes en TBC y Micobacterias

- Registro LASID 2011

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

Infecciones e IDP

• Bronquitis, Otitis, Sinusitis

• Infecciones Bacterianas Severas(Neumonia, meningitis, sepsis, etc)

• Bronquiectasia

• Abscesos cutáneos

• Linfangitis Bacteriana

• Diarrea persistente severa

• Candidiasis oral Severa

• Neumonia por Pneumocystis jirovecci

• Infecciones Virales Severas Persistentes (incluyendo Varicela Zoster)

Def

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Rezaei N, Aghamohammadi A ,Notarangelo L.. Primary Inmunodeficiency Diseases. Edit. Springer 2008. Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010

Microorganismos e IDP

Células B

Pneumococos, H. influenza

Células T Micobacterias, Virus, CMV,

EBV, VSR, VVZ, parainfluenza,

Pneumocystis j, Histoplasma,

Cryptosporidium, Toxoplasma

Fagocitos Gram(-): E.coli, Klebsiella,

Pseudmonas, Serratia, Salmonela

Gram(+): Nocardia, Lysteria

Hongos: Aspergillus, Cándida

Hongos Cándida

Modificado de Nonoyama S. Approach for diagnosis of PIDs. Presentation at IDP International Course LASID 2010

• Para el año 2009 se habían descrito cerca de 200 IDP, y en más de 150 se conocía su defecto genético

- Notarangelo et al. J Allergy Clin Immunol 2009;124:1161-78

Inmunodeficiencias Primarias (IDP)

Clasificción de IDP

• IDP Combinadas: Severas o no

• ID Predominantemente de Anticuerpos: Enf de Bruton, CVID, THI, def específica de Ac con concentraciones normales de Igs y Células B.

• Síndromes bien definidos: WAS, ATM, DiGeorge

• Def de Fagocitos: Neutropenias, CGD, CHS

• Def de complemento

Generalidades

Generalidades

Por qué un niño nace con SCID

Inmunodeficiencia Severa Combinada

Disgenesis Reticular

Células NK - Deficiencia de ADA

Células B –

Células NK + Deficiencia RAG1 o RAG2

Células T – Deficiencia cadena γc

Células NK - Deficiencia de JAK3

Células B +

Células NK + Deficiencia de IL7Rα

Células T+ Células B bajas Células NK+ Síndrome de Ommen

Defectos de Anticuerpos

Hipogammaglobulinemia Transitoria de la Infancia Entre el tercer y sexto mes todos los infantes tienen niveles bajos de IgG como resultado de la disminución de IgG materna (recibida vía placenta antes del nacimiento) y el ajuste de la IgG del infante que esta comenzando a producirse. Este nivel bajo lleva como término hipogammaglobulinemia fisiológica de la infancia y usualmente no es clínicamente significativa. Es más pronunciada en los infantes prematuros debido a que la cantidad de IgG materna está disminuida. En algunos infantes el periodo de hipogammaglobulinemia es más severo o se prolonga hasta después de los 6 meses de edad.

Transient Hypogammaglobulinemia of Infancy (THI)

THI

Agammaglobulinemia ligada al cromosoma X o Enf de Bruton

• CVID: ESID 2004 (www.esid.com)

Probable: Hombre o mujer con disminución por debajo de 2 SD de 2 de las 3 principales isotipos de inmunoglobulinas (IgG, IgM o IgA), además de los siguientes criterios:

• Inicio después de los 2 años

• Ausencia de isohemaglutininas o pobre respuesta a vacunas

• Descartado causas secundarias de hipogammaglobulinemia

Inmunodeficiencia Común Variable

http://www.uv.es/derma/CLindex/CLatopia/CLatop15.html

Síndrome de Wiskott Aldrich

Ataxia Telangiectasia

Sindrome de DiGeorge

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)

• Es una Inmunodeficiencia primaria producida por la ausencia o disfunción del sistema enzimático NADPH oxidasa en las células fagocíticas, este sistema es responsable de la producción del estallido respiratorio. 60-70% ligado a X (gen CYBB) Pueden afectarse mujeres (formas AR) Incidencia 1: 200.000

Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

• 60 % XL-CGD Defecto en el gen que codifica a CYBB (Electron transport protein gp91 phox) y reside en el cromosoma Xp21.1 . Madres portadoras

• 30 % AR-CGD. Defecto en gen que codifica NCF1 (adapter protein p47phox)

• 10 % AR-CGD • CYBA (Electron transport protein p22 phox)

• NCF2 (adapter protein p67 phox)

• NCF4 (adapter protein p40phox)

Enfermedad Granulomatosa Crónica: Tipos

. Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

Enfermedad Granulomatosa Crónica (CGD)

• Es una Inmunodeficiencia primaria producida por la ausencia o disfunción del sistema enzimático NADPH oxidasa en las células fagocíticas, este sistema es responsable de la producción del estallido respiratorio. 60-70% ligado a X (gen CYBB). Pueden afectarse mujeres (formas AR) Incidencia 1: 200.000

Seger, RA. Modern management of chronic granulomatous disease. British J Haematol. 2008;140:255-266

Sindrome de Chediak Higashi

Ramirez-Duque, Merino F. The Chediak-Higashi Syndrome: Description of a cluster in a Venezuelan Andean Isolaled region. J Med 1982; 13(5-6): 431-51

Vesicular Transport

Chediak-Higashi Syndrome

Olkkonen VM, Ikonen E. N Engl J Med. 2000 Oct 12;343(15):1095-104

- 60 mutaciones - 2 tipos: Citotoxicidad

Autoinmunidad en IDP

Autoinmunidad

Suceptibilidad a infecciones

Verbsky. T regulatory cells in PID. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2011 December ; 11(6): 539–544.

Autoinmunidad e IDP

• 1.- Defectos de los mecanismos de inmunotolerancia:

• Central: APECED

• Periférica: HIGM, CVID y IPEX

• 2.- Defectos en la inmunoproliferación y supervivencia:

• Inmnoproliferación: S. Omnen y S. De Di George

• Apoptosis: ALPs

• 3.- Defectos en las vias de señalización intracelular: WAS

• 4.- Defectos del Clearence antigénico: IgAD y Complemento

Akirav. Nature Reviews Endocrinology. 2011, 7. 25- 33

Tolerancia Central: APECED

APECED

Husebye. J Int Med. 2009. 514-529

100%

84%

64%

88%

100%

IPEX: Inmunodisregulación, Poliendocrino y enteropatía, ligada al X.

• Desde el nacimiento enfermedad inflamatoria intestinal y eczema (mayor exposición a gérmenes)

• Retraso en el desarrollo, DM-1, Tiroiditis, Addison, alergias alimentarias y citopenias autoinmune.

12 Signos de Sospecha de IDP

Inmunodeficiencias Primarias

Shearer WT, Cunningham-Rundles C. Images in Immunodeficiency. J. Allergy Clin Immunol 2007;120:982-4.

Registro Parcial de IDP

Registro Parcial de IDP

• Fuente: Red Venezolana de IDP

• Años: 2011-2014

• Total de pacientes registrados: 81 pacientes

• De 81 pacientes 22 reciben IVIG

Registro Parcial de IDP

Femenino 48%

Masculino 52%

Registro Parcial de IDP

0

5

10

15

20

25

30

35

<1 1-5 6-10 11-15 16-20 >20

Pac

ien

tes

( %

)

Edad

Registro Parcial de IDP

Defectos Autoinflamatorios

4%

Deficiencias de Anticuerpos

43%

Deficiencias de Fagocitos

20%

Enfermedades de Inmunodisregulación

5%

Inmunodeficiencias Combinadas

10%

Inmunodeficiencias Combinadas con

caracteristicas asociadas o Síndromes

18%

Herramientas Diagnósticas en IDPs

Herramientas Bibliográficas

Presentación Dra. Español, Curso Avanzado Inmunología, UCV 2011

Las Inmunodeficiencias....

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