Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche Daniela Parolaro
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Interazione tra cannabinoidi ed oppiacei: prospettive terapeutiche
Daniela Parolaro
Università dell’Insubria, Centro di Neuroscienze
Analgesia Sedazione/catalessia Ipotermia Inibizione dell’attività locomotoria
spontanea Inibizione della motilità intestinale Alterazioni dell’umore Depressione del sistema immunitario
OPPIODI e CANNABINOIDI: proprietà farmacologiche comuni
Papavero Somniferum
Cannabis Sativa
OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione
Recettori OPPIACEI
Recettori CANNABICI
Gi/G
o
Gi/G
o
Cellula postsinaptica
Cellula presinaptica
AC-Ca++
-
K+ir
+
MAPK
PAGPAGRapheRapheTalamoTalamo
StriatoStriatoIppocampoIppocampoSostanza Sostanza nigranigra
CB1
Rec.oppiacei
Analgesia da oppioidi
terapia del dolore MORFINA = analgesico principale nel dolore severo, soprattutto nel dolore cronico oncologico.
Uso prolungato effetti collaterali indesiderati
• costipazione, depressione respiratoria, nausea
• Tolleranza e dipendenza fisica
Fride, Brain Res 697 1995
0 30 60 90 1200
5
10
15
20 CP-55,940
vehicle
time (min)
late
ncy
(se
c)
0 60 120 180 240 3000
5
10
15THCvehicle
time (min)
late
ncy
(se
c) Anandamide
Analgesia da cannabinoidi : duratura, simile alla morifna
Analgesia da cannabinoidi
Effetti collaterali indesiderati:
• vertigini, rallentamento del pensiero, alterazioni della percezione spazio-tempo, ansia e attacchi di panico
• Modelli animali analgesia duratura potenza simile agli oppioidi
• Poco studiata nell’uomo con risultati contrastanti. Recentemente Sativex
L’uso combinato di morfina e cannabinoidi può offrire qualche vantaggio nella terapia del dolore ?
L’effetto analgesico della morfina o della codeina sono potenziate dall’associazione con THC a dosi di per sé inefficaci
Cichewitz et al 1999
Anche l’effetto analgesico di altri oppiacei μ è potenziato dal THC
Cichewitz et al 1999
Cichewitz et al 2004
L’interazione morfina-THC è sinergica cioè l’effetto prodotto è maggiore della somma degli effetti provocati dai
singoli farmaci
Cichewitz 2004
Il naloxone ma non il naltrindolo, blocca l’analgesia indotta dal trattamento THC+morfina o THC+codeina
Antagonista Morfina Delta 9 THC THC + Morfina
Naloxone (μ) Bloccata Non antagonizzato antagonizzata
Naltrindolo (δ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata
Nor-BNI (κ) Non antagonizzata Non antagonizzata Non antagonizzata
Effetto di antagonisti selettivi per i diversi recettori oppiacei sull’analgesia da morfina, THC e THC+morfina somministrati per via orale
Yesilyurt et al 2003
Viganò et al 2005
Il cannabinoide sintetico CP 55940 e la morfina potenziano reciprocamente il loro effetto analgesico
Ma il potenziamento è reciproco ? Cioè la morfina potenzia l’analgesia da THC ?
Reche et al 1996
•THC i.v.
▪ THC+MorfTail flick
Hot plate
Jumping
Test THC
ED50 (mg/Kg)
THC+morfina
ED50 (mg/Kg)
Tail flick 2.1 0.85
Jumping 4.71 1.51
Paw lick 2.47 0.73
Sia il naloxone che il composto SR141716A(antagonista dei recettori CB1 cannabici) bloccano l’effetto analgesico dell’associazione
I due farmaci agiscono su recettori diversi attivati in sequenza od in cascata.
La reciproca capacità di liberare endocannabinoidi o oppioidi endogeni potrebbe giustificare il potenziamento
Esistono dati nell’uomo sull’ efficacia terapeutica dell’associazione morfina-cannabinodi?
Naef et al 2003
Naef et al 2003
Naef et al 2003
Naef et al 2003
Esiste interazione durante i trattamenti cronici?
Chronic morphine cross-tolerance to cannabinoids analgesia (Thorat and Barghava 1994, Massi et al 2001)
Chronic k opioid agonists cross-tolerance to THC analgesia (Smith et al. 1994)
Chronic morphine no tolerance to THC (Mao et al. 1994; Martin et al. 1985, Pertwee 2001)
Chronic morphine potentiation to cannabinoid analgesia (Melvin et al. 1993; Rubino et al. 1997; Viganò et al. 2005)
Behavioral evidences
Chronic morphine + THC prevents the development of tolerance to morphine
analgesia
Rubino et al., Neuroreport, 1997
Morphine pellets implantation sensitizes rats to THC analgesia
Rubino et al., Neuroreport, 1997
Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
0
500
1000
1500
2000controlacute morphine 5mg/kgchronic morphine
*
°
#
*
chronic morphine + CP-55,940 0.2 mg/kg
acute CP-55,940 0.2 mg/kg
acute CP-55,940 0.4 mg/kg
** **$$
chronic morphine + CP-55,940 0.4 mg/kg
$
AU
C
Chronic morphine injections sensitize rats to CP-55,940 analgesia
0
500
1000
1500
2000controlacute CP-55,940 0.4 mg/kgchronic CP-55,940acute morphine 5 mg/kg
**
#
chronic CP-55,940 + morphine 5 mg/kg
#
AU
C
°
Chronic CP-55,940 injections develop cross tolerance to morphine analgesia
DIVERSE LONG TERM INTERACTIONS BETWEEN OPIATE AND CANNABINOIDS CAN TAKE PLACE DEPENDING ON
THE EXPERIMENTAL SET UP
Tolerance to morphine analgesia
Tolerance to CP-55,940 analgesia
Sensitization to cannabinoid analgesia
Cross tolerance to opioid analgesia
Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
Alteration in CB1 receptor functionality during chronic morphine
Treatment CB1 binding
cerebral area
GTPS binding
cerebral area
References
morphine pellet (75mg) daily for 5 days
CPu - - Rubino et al. 1997
Chronic morphine (from 8mg/kg to 45) for 5 days
Gl.pall. SN, PAG Romero et al. 1998
Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days
CPu, limbic area
- - Gonzalez et al. 2002
Morphine (5mg/kg) twice a day for 5 days
Ippo, cereb NAc Viganò et al. 2003
Chronic morphine (from 10mg/kg to 100) for 6 days
Ctx, midbrain
Ctx, brainstem
Gonzalez et al. 2003
Alteration in CB1 receptor functionality induced by chronic opioid seems to be:
Region and time dependent
and results are divergent
Different species
Different strains
Different protocol of chronic exposure
Several studies do not relate the observed alteration with behavioral parameters
Thus we can suggest that the alteration in receptor functionality represent the final event following other cellular adaptations i.e.
signalling activated by CB1 and opioid receptor
OPPIODI e CANNABINOIDI: recettori e cammini di trasduzione
Recettori OPPIACEI
CB!
Gi/G
o
Gi/G
o
Cellula postsinaptica
Cellula presinaptica
AC-Ca++
-
K+ir
+
MAPK
Is there any interaction at the second messenger system?
striatum
0
25
50
75
DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M
*
% i
nh
ibit
ion
vs
FS
K
dorsal mesencephalon (PAG)
0
25
50
75vehiclein vivo morphine
DAMGO 5M CP 3M CP 10M CP 30M
% i
nh
ibit
ion
vs
FS
K
striatum
0
10
20
30
40
50
CP 10M DAMGO 5M DAMGO 10M
**
% i
nh
ibit
ion
vs
FS
K
dorsal mesencephalon (PAG)
0
10
20
30
40
50Vehiclein vivo CP-55,940
CP 10M DAMGO 5M DAMGO 10M
% i
nh
ibit
ion
vs
FS
K
Viganò et al., Psychopharmacol, 2005
CONCLUSION
The interaction between opioid and cannabinoid system during chronic treatment therapeutic perspective in pain therapy
either in replacement as in combination.
The precise nature of this interaction remains to be explored
I promettenti risultati ottenuti con gli animali da laboratorio sia dopo trattamento acuto che cronico costituiscono un approccio promettente per la terapia del dolore
•Il sinergismo permetterà di associare basse dosi dei due farmaci così riducendo i loro effetti collaterali
•L’associazione dei due farmaci permetterà di rallentare lo sviluppo della tolleranza
L’utilizzo di associazioni ben titolate di oppioidi e cannabinodi potrebbe migliorare la qualità della terapia del dolore