Ariádine Martins Ferreira

LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura

Palmas – TO

2019

Ariádine Martins Ferreira

LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura

Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) II elaborado e apresentado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Biomedicina pelo Centro Universitário Luterano de Palmas (CEULP/ULBRA).

Orientador (a): Prof. Dra. Anne Caroline Dias Neves.

Palmas – TO

2019

Ariádine Martins Ferreira

LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura

Trabalho de Conclusão de Curso (TCC) II elaborado e apresentado como requisito parcial para obtenção do título de bacharel em Biomedicina pelo Centro Universitário Luterano de Palmas (CEULP/ULBRA).

Orientador (a): Prof. Dra. Anne Caroline Dias Neves.

Aprovado em: _____/_____/_______

BANCA EXAMINADORA

____________________________________________________________

Profª. Dra. Anne Caroline Dias Neves

Orientadora

Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP

____________________________________________________________

Profª. Dra. Gabriela Ortega Coelho Thomazi

Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP

____________________________________________________________

Prof. M.e Luís Fernando Albarello Gellen

Centro Universitário Luterano de Palmas – CEULP

Palmas – TO

2019

Este trabalho é dedicado ao meu avô materno (em memória), por hoje estar realizando

o seu sonho, e aos meus pais, por suas lutas para que esta graduação se concretize.

AGRADECIMENTOS

Agradeço aos meus pais pela luta e apoio que me forneceram durante o período de

minha graduação, que me apoiaram em momentos de desespero.

Aos meus irmãos que em momentos de necessidades, cumpriram com minhas

obrigações, enquanto escrevia este TCC e me confortaram.

Aos professores pelos ensinamentos passados, sem eles não teria chegado a este dia.

Agradeço a Days, Samilla e Patrícia que em momentos de estresse e falta de tempo,

me ajudaram nos trabalhos e deveres da faculdade, me apoiaram em enquanto estava

estressada.

Agradeço a Maria pelo apoio no laboratório.

Por fim, agradeço a professora Anne Caroline Dias Neves pelo apoio, pelo ensino e

pelas oportunidades, que tornou este trabalho concreto.

“A saúde é conservada pelo conhecimento e observação do próprio corpo”. (CÍCERO, 106-43 a.C.).

RESUMO

FERREIRA, Ariádine Martins. LEISHMANIOSE X CURCUMINA: Revisão de Literatura. 2019. f. Trabalho de Conclusão de Curso (Bacharel) – Curso de Biomedicina, Centro Universitário Luterano de Palmas, Palmas/TO, 2019.

A leishmaniose é uma zoonose endêmica no país e que afeta tanto homens quanto animais,

principalmente os cães pois são considerados como reservatórios do protozoário. Essa doença

apresenta um quadro clínico que pode acometer todo o organismo, surgindo desde úlceras na

pele a esplenomegalias seguidas de falência renal. Caso não seja tratada pode levar o homem,

ou o cão ao óbito. A resposta do sistema imune ao protozoário consiste na produção de

citocinas pró-inflamatórias e espécies reativas de oxigênio e nitrogênio, muitas vezes sendo

incapazes de combater o parasita devido a sua rápida replicação, portanto torna-se necessário

o uso de medicamentos para o combate à doença. Com a escassez de drogas capazes de

combater a leishmaniose, sem que haja danos hepáticos a longo prazo, tornou-se importante a

busca por novas alternativas de medicamentos com menor toxicidade. A ampla eficácia e

efeito biológico da curcumina, a torna uma das diversas plantas a serem pesquisadas com a

finalidade de tratar doenças inflamatórias e parasitárias, tais como a leishmaniose. Para

compreender melhor a ação da curcumina contra a leishmaniose foi realizada uma pesquisa

em páginas de busca de artigos científicos (Scielo e Bireme) e nos bancos de tese e dissertação

da Universidade Federal do Tocantins e Universidade de Brasília.

Palavras-chave. Descrita no DeCS: Antioxidantes. Citocinas. Espécies Reativas de Oxigênio.

Leishmaniose.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

Figura 1 - Ciclo Biológico da Leishmania spp. (Adaptado CDC, 2017)..................................13

Figura 2 - Formação das espécies ativas de oxigênio e nitrogênio (canto superior esquerdo),

alvos dessas espécies reativas (canto inferior esquerdo), relação das ROS com a ativação do

NF-kB e transcrição de citocinas pró-inflamatórias (à direita).................................................17

Figura 3 - Ativação das vias de sinalização do NF-kB (A) e do AP-1 (B) promovida pelo

TNFα (Adaptado de BASTOS, 2009; CRUZ MACHADO, 2010)..........................................18

Figura 4 - Ação da L. donovani no Fator Nuclear Kappa B (NF-kB) (Adaptado MURPHY,

2014).........................................................................................................................................20

Gráfico 1 - Casos Confirmados de Leishmaniose Visceral dos Anos de 2012 a 2017.............14

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ALT

DNA

DeCS

Alanina Aminotransferase

Ácido Desoxirribonucleico

Descritores em Ciências da Saúde

INF Interferon

IL Interleucina

iNOS Óxido Nítrico Induzível

MHC Molécula de Histocompatibilidade

NET

NADPH

Network

Fosfato de Dinucleotídeo de Nicotinamida e Adenina

NF-kB Fator Nuclear Kappa B

ROIs

ROS

PRRs

SINAN

SVS

TGP

Th

TNG

TO

UFT

UNB

Reativos Intermediários de Oxigênio

Espécie Reativa de Oxigênio

Receptor de Reconhecimento Padrão

Sistema de Informação de Agravos e Notificação

Secretaria de Vigilância em Saúde

Transaminase Piruvica

T Helper

Fator de Necrose Tumoral

Tocantins

Universidade Federal do Tocantins

Universidade de Brasília

LISTA DE SÍMBOLOS

α Alfa

β Beta

Ca+

H+

HO•

HO2•

H2O2

NO

O2

O2-

O2•

OH

ONOO-

γ

Cálcio

Íon de Hidrogênio

Hidroxil

Hidroperoxila

Peróxido de Hidrogênio

Óxido Nítrico

Oxigênio

Ânion de Superóxido

Superóxido

Hidroxila

Peroxinitrito

Gamma

SUMÁRIO

LISTA DE ILUSTRAÇÕES....................................................................................................6

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS..............................................................................7

LISTA DE SÍMBOLOS............................................................................................................8

INTRODUÇÃO.......................................................................................................................10

LEISHMANIOSE X CURCUMINA.....................................................................................12

Ciclo biológico da Leishmania spp.........................................................................................12

Epidemiologia..........................................................................................................................13

Sintomas e Tratamento...........................................................................................................14

Resposta Imune a Leishmania spp.........................................................................................15

Ação da curcumina.................................................................................................................17

DISCUSSÃO............................................................................................................................20

CONSIDERAÇÕES FINAIS.................................................................................................22

REFERÊNCIAS......................................................................................................................23

INTRODUÇÃO

A leishmaniose é uma doença parasitária endêmica, que afeta tanto os homens quanto

os animais, causada pelo protozoário do gênero Leishmania spp., da família

Trypanosomatidae. Dependendo da espécie de Leishmania spp., o infectado pode adquirir três

formas da doença sendo elas: visceral, cutânea ou muco-cutânea. Esses protozoários

acometem diversos tipos de animais e fazem deles reservatórios, podendo ser animais

silvestres, tais como, os marsupiais (Didelphis albiventris), raposas (Dusicyon vetulus e

Cerdocyonthous), mas podem acometer também animais domésticos principalmente, o cão

(Canis familiaris) (LEITE, 2014; CAMARGOS, 2015; MARÇOLA, 2016; AGUIAR;

RODRIGUES, 2017).

A forma de transmissão desse protozoário ocorre através da picada do flebotomíneo

fêmea da espécie Lutzomya longipalpis, também conhecida como Mosquito-palha ou birigui.

Durante o repasto sanguíneo são inoculados a forma promastigota do protozoário, no qual se

transformará posteriormente na forma amastigota. Essa forma amastigota será fagocitada por

células do sistema imune inato do hospedeiro, conhecidos como macrófagos e neutrófilos,

cujo mecanismos serão falhos no combate ao protozoário resultando na multiplicação das

formas amastigotas e lise celular. Com esse mecanismo de escape, os protozoários estimulam

a produção de diversas citocinas, entre elas a interleucina 6, interleucina 4 e interleucina 10,

além da liberação de espécies reativas de oxigênio pelos fagócitos ativados e a produção de

anticorpos das classes IgG e IgM (MARÇOLA, 2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

Tendo em vista, todo o mecanismo de ação dos protozoários e ativação do sistema

imunológico, observamos o surgimento dos sinais clínicos. Esses sinais clínicos estão

associados com o aumento da carga parasitária, da resposta imunológica do hospedeiro

(inflamação) e do acometimento dos tecidos (dependendo do tipo de Leishmania spp.). Os

sintomas mais clássicos são perda de peso, febre, falta de apetite e úlceras na pele. Em casos

mais graves observa-se a linfoadenomegalia, hepatoesplenomegalia e insuficiência renal, e

quando não tratada pode levar o hospedeiro a óbito. Os sinais clínicos da doença nos cães em

alguns casos podem ser assintomáticos, porém em outros casos esses podem aparecer logo

após a infecção do parasita sendo observado principalmente falta de apetite, perda de peso e

queda de pelos (LEITE, 2014; CAMARGOS, 2015; MARÇOLA, 2016).

No estado do Tocantins, a leishmaniose se destaca e, é considerada endêmica, sendo

registrado nos últimos 6 anos, 1.404 casos confirmados de Leishmaniose do tipo visceral,

mais conhecida como calazar. Os dados foram obtidos através do Sistema de Informação de

Agravos e Notificação (SINAN NET) (BRASIL, 2019).

11

O fato da Leishmania spp. ser parasita intracelular obrigatório, tornam a estratégia de

tratamento mais difícil devido a ação citotóxica com uso a longo prazo do antimoniato

pentavalente e a Anfotericina B. Frente a essa característica farmacológica, observou-se a

necessidade de desenvolver fármacos menos nocivos à saúde no homem ou animal. Para isso

surgiu nas últimas décadas o aumento do uso de plantas medicinas e seus princípios ativos.

Dentre as plantas mais usadas como nutrientes e como fitoterápico se destaca o famoso

açafrão (AGUIAR; RODRIGUES, 2017; SOUSA et al, 2017).

O açafrão, tumérico ou cúrcuma é uma raiz semelhante a “dedos” e de interior

amarelado que possui diversas ações biológicas, dentre elas antitumoral, antioxidante,

antiparasitária e anti-inflamatória (VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009; COLLINO, 2014).

O fato da leishmaniose ser uma doença endêmica no estado do Tocantins, que tem se

destacado nos últimos anos seja por infecção em humanos ou cães, torna-se necessário uma

pesquisa acerca dos mecanismos imunológicos e da forma de tratamento por métodos não

convencionais, tais como o uso da curcumina. Nesse trabalho iremos fazer uma abordagem

molecular dos mecanismos imunológicos característicos da infecção pela Leishmania spp. e o

mecanismo de ação do princípio ativo do açafrão (curcumina).

12

LEISHMANIOSE X CURCUMINA

A leishmaniose é uma zoonose parasitaria causada pelo protozoário da família

Trypanosomatidae, do gênero Leishmania spp. Tem o cão, como principal reservatório

doméstico, e dos reservatórios silvestres os marsupiais e raposas. A doença é transmitida pelo

vetor Phlebotomus spp. ou Lutzomya spp. que durante a picada no animal ou ser humano,

transmite as formas promastigotas para o hospedeiro (LEITE, 2014; MARÇOLA, 2016;

AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

A leishmaniose é uma zoonose que possui uma distribuição mundial, que afeta

primariamente os animais, mas quando passa a infectar o homem é chamada de

antropozoonose. Se não tratada é uma doença que pode levar tanto o homem quanto o animal

ao óbito. O parasita da doença são intracelulares com preferência ao sistema fagocitário

mononuclear. Possui duas formas: amastigota e promastigota. A forma amastigota do parasita

é arredondada e mede 3 a 6µ de diâmetro, enquanto que a forma promastigota é losangular,

flagelada, mede 10 a 15µ (SCHIMMING; SILVA, 2012; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

Ciclo biológico da Leishmania spp.

A Leishmania spp. é um parasita intracelular obrigatório que se multiplica no sistema

fagocitário do hospedeiro. Dependendo do local em que se encontra irá adquirir formas

diferentes. No vetor o protozoário encontra-se no tubo digestivo com a forma promastigota,

que diferencia-se apenas da forma amastigota por esta possuir flagelos. No momento da

picada, o flebotomíneo regurgita a forma infectante do parasita, a forma promastigota

metacíclica, na corrente sanguínea do hospedeiro. Células do sistema imune conhecida como

neutrófilos e macrófagos migram para o local lesionado e parasitado no intuito de eliminar os

agentes invasores, realizando fagocitose dos mesmos. No interior dessas células imunes o

protozoário mudará da forma promastigota para amastigota, se localizando em células do

sistema fagocitário tais como o baço, fígado e medula óssea. (LEITE, 2014; MARÇOLA,

2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

O protozoário na sua forma amastigota passa a se replicar no fagossoma do fagócito a

ponto de rompê-lo e infectar as células vizinhas. O vetor é contaminado ao picar um

hospedeiro infectado pela Leishmania spp. e ingerir o sangue contendo células parasitadas por

formas amastigotas, que se diferenciarão em promastigotas e permanecerão no tubo digestivo

do vetor até que este pique um novo hospedeiro iniciando novamente todo o processo de

infecção (figura 1) (LEITE, 2014; MARÇOLA, 2016).

13

Figura 1 - Ciclo Biológico da Leishmania spp. (Adaptado CDC, 2017)

Fonte: CDC (2017).

Alterações em temperatura, pH, atividade citotóxica e enzimática podem ser um dos

fatores que tornam o parasita capaz de adaptar ao ambiente dentro da célula e torná-lo mais

virulento. Acredita-se que a capacidade do parasita escapar da resposta imune do hospedeiro

deve-se a sua evolução que o tornou capaz de alterar a indução de apoptose, autofagia,

produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) e degradação do lisossoma (MARÇOLA,

2016).

Epidemiologia

Segundo Aguiar e Rodrigues (2017) a leishmaniose está distribuída em 69 países,

sendo que no período de 2001 a 2014 foram registrados 3.480 casos anualmente nas

Américas, desses 96,42% (46.976 casos) foram registrados no Brasil. Segundo dados do

SINAN-DATASUS dos anos de 2012 a 2017 foram registrados no total 1.404 casos

confirmados no Tocantins, onde 315 casos foram registrados apenas na capital Palmas. O ano

de maior quantidade de casos registrados no estado do Tocantins foi em 2012 com 339 casos

confirmados, e na capital Palmas em 2017 com 70 casos confirmados (gráfico 1) (AGUIAR;

RODRIGUES, 2017; BRASIL, 2019).

14

Gráfico 1 - Casos Confirmados de Leishmaniose Visceral dos Anos de 2012 a 2017.

Fonte: BRASIL (2019).

O aumento dessas características epidemiológicas está relacionado com o fluxo

migratório, desmatamento, mudanças no ecossistema devido a ação do homem,

susceptibilidade do hospedeiro, além da introdução de hospedeiros infectados em locais que já

existem o vetor. Outro fator relacionado a presença da doença é a negligência de sua

existência, principalmente em locais com baixo estado socioeconômico (AGUIAR;

RODRIGUES, 2017).

Sintomas e Tratamento

Os sintomas causados por Leishmania spp. são semelhantes entre homens e cães, e

também podem ser confundidos com outras doenças. Quando não tratados podem levar tanto

o homem como o cão ao óbito. As manifestações clínicas da doença mais comuns podem

cursar como: febre, perda de peso, ulcerações na pele, hepatoesplenomegalia, hemorragias,

nevralgias, neuralgia, poliarterite, linfadenopatia, pele seca e quebradiça, perda de pelos,

unhas anormalmente longas ou quebradiças e insuficiência renal (DIAS, 2008; SCHIMMING;

SILVA, 2012; LEITE, 2014).

Dos achados laboratoriais os resultados da série bioquímica podem consistir em

hiperglobulinemia, hipoalbuminemia, proteína total sérica elevada (encontra-se normal em

casos que a hipoalbuminemia é severa, mesmo com as globulinas elevadas), proteinúria

(decorrente da doença glomerular), diminuição de alanina aminotransferase (ALT/TGP). Já

nos parâmetros hematológicos, os cães apresentam anemias, plaquetopenias, leucopenia com

15

neutrofilia relativa e desvio a esquerda, aumento nos bastonetes e eosinofilia. Os valores de

referência dependem do tipo de kit utilizado na análise (DIAS, 2008; LEITE, 2014).

Até os dias de hoje a forma mais utilizada para combater a leishmaniose tem sido a

eutanásia em cães e a eliminação do mosquito, porém hoje, já existe a vacina Leishtec contra

a Leishmania spp. porém não é totalmente eficaz contra a doença. As drogas mais utilizadas

para o tratamento da leishmaniose são os antimoniais pentavalentes (Alopurinol e

Metilfosina) e Anfotericina B. Apesar de serem eficazes, esses medicamentos não previnem

contra retorno da doença, e muitas vezes tem efeitos tóxicos no organismo

(ALBUQUERQUE; LANGONI, 2018; CARDOSO, 2018).

Resposta Imune a Leishmania spp.

A primeira linha de defesa do hospedeiro são os neutrófilos, que fagocitam o parasita e

depois sofrem lise celular gerando corpos apoptóticos que servem como um sinalizador para

os macrófagos. Numa resposta normal do macrófago, ele se ligará às moléculas receptoras de

reconhecimento padrão (PPRs) e passam a produzir quimiocinas e citocinas pró-inflamatórias

como por exemplo, o fator de necrose tumoral alfa (TNFα), interleucina 1 beta (IL-1β) e

interleucina 6 (IL-6). Essa produção de quimiocinas levam a geração de reativos

intermediários de oxigênio (ROIs) e nitrogênio, protease, hidrolases, dentre outros

(MARÇOLA, 2016; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

Das capacidades de escape do parasita ao sistema imune do hospedeiro, uma delas é a

inibição da fusão do fagossomo ao lisossomo no macrófago durante a fagocitose, promovendo

assim a redução da atividade da enzima sintase do óxido nítrico induzível (iNOS), que é

responsável pela produção de óxido nítrico no momento em que o macrófago é ativado. A

eliminação de patógenos interiorizados ocorre pela apresentação de antígenos aos linfócitos T

auxiliar CD4+ (LTCD4), por meio da Molécula de Histocompatibilidade II (MHC II) que

secretam citocinas que ativam o macrófago no qual produzirá radicais de oxigênio e

nitrogênio e substâncias microbicidas com o objetivo de intensificar a resposta imune e

eliminar o protozoário (MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; AGUIAR;

RODRIGUES, 2017).

De acordo com o mecanismo imune, as citocinas que são secretadas durante o

reconhecimento pelo antígeno ligado ao MHC II, o linfócito T helper 1 (Th1) irá secretar

citocinas pró-inflamatórias como interferon gama (INFγ), enquanto que o linfócito helper 2

(Th2) irá secretar citocinas como a interleucina 4 (IL-4) e interleucina (IL-10), que promove a

resposta humoral, capacidade anti-inflamatória e inibição da ativação do fagócito. A secreção

16

de INFγ por meio da resposta do Th1 ativa o macrófago de forma a impedir o crescimento da

Leishmania spp. Enquanto, que a secreção de citocinas anti-inflamatórias pelo Th2 inibe o

macrófago facilitando a multiplicação da Leishmania spp. e ocasionando a doença

(MIRANDA, 2012; AGUIAR; RODRIGUES, 2017).

As respostas do T helper 1 e T helper 2 é um dos meios mais importantes de resposta

do organismo contra agentes que não são próprios do organismo. O Th1 tem ação contra

bactérias intracelulares, vírus e protozoários, enquanto que o Th2 age contra bactérias

extracelulares e helmintos. Ambos, são antagônicos, enquanto o Th1 produz citocinas da

fagocitose, como o INFγ, TNFα e IL-2, o Th2 secreta IL-4, IL-5, IL-10 e IL-13. Para uma

resposta equilibrada do sistema imune o INFγ inibe a resposta do Th2 enquanto, que a IL-4 e

IL-10 inibe a resposta do Th1 (MACHADO et al, 2004).

Do INFγ produzido pelo LTA1 há a indução de iNOS que estimula a produção de

óxido nítrico a partir de L-arginina, que provoca a destruição do parasita, enquanto, que a

secreção de IL-4 pelo LTA2 induz a expressão da arginase que produz ureia e outros

metabólitos. Ela age como uma enzima regulatória e modula a disponibilidade de L-arginina

na célula para a produção de óxido nítrico (NO) (MIRANDA, 2012).

Naqueles indivíduos em que não se produz INFγ e não há a ativação de macrófagos,

há a disseminação da Leishmania spp. Naqueles em que há o desvio de T helper 1 ocorre a

produção de citocinas como INFγ, IL-2 e TNFα que causará danos teciduais, gerando úlceras

nas peles e mucosas. Este dano tecidual é mediado por TNFα e pelo NO (MACHADO et al,

2004; MIRANDA, 2012).

O NO produzido da ação da iNOS tem uma ação citotóxica/citostática e promove a

destruição de microrganismos, parasitas e células tumorais. A ação NO liberado de

macrófagos, células endoteliais e neutrófilos ativados, com ânion de superóxido (O2-) forma o

peroxinitrito (ONOO-). Na presença de íon de hidrogênio (H+) o ONOO- se protona gerando o

hidroxil (HO•) aumentando a ação de NO e O2-, fazendo que a célula produtora e as vizinhas

sejam destruídas. A produção de NO por macrófagos pode gerar a morte do parasita, porém

em casos em que a produção de NO é inibida, há proliferação da Leishmania spp. e evolução

da doença (MIRANDA, 2012).

A redução do oxigênio (O2) formando água, gera intermediários como o radical de

superóxido (O2-), hidroperoxila (HO2

•), hidroxila (OH) e o peróxido de hidrogênio (H2O2), que

é capaz de atravessar camadas lipídicas. O peróxido é um ROS (espécie reativa de oxigênio)

deletério e tem um efeito mais tóxico que o O2- na Leishmania spp., porém é dependente da

forma em que o parasita se encontra no hospedeiro. A produção de peróxido de hidrogênio,

17

ânion de superóxido e ácido hipocloroso pelo neutrófilo, ativa a NADPH (Fosfato

Dinucleotídeo de Nicotinamida e Adenina) oxidase, que pode ser ativada também por meio da

INFγ, IL-1β e TNFα (FILLIPIN et al, 2008; MIRANDA, 2012; NEVES, 2015).

Ação da curcumina

A curcumina é um princípio ativo do Curcuma longa L. uma raiz da família das

Zingiberaceaes, também conhecido como açafrão da Índia, tumérico e cúrcuma. Ela tem a

capacidade de quelar metais como ferro, cobre e zinco, e de doar ou receber hidrogênio. A

curcumina é capaz de estabilizar os ROS (figura 2) de forma a impedir que ocorra reações em

cadeia que são provocadas pelos radicais livres, evitando a peroxidação lipídica e danos

celulares. A ação antioxidante da curcumina é capaz de eliminar principalmente o radical de

hidroxila, o oxigênio singleto, o dióxido de nitrogênio e o óxido nítrico. A curcumina, ainda é

capaz de inibir a produção de radicais de superóxido e protege o organismo contra danos

oxidativos. A ação anti-inflamatória da curcumina está relacionada como sua ação

antioxidante devido a inibição da produção de radicais livres que são liberados pelos

fagócitos, diminuindo o processo inflamatório e infeccioso (MESA et al, 2000; COLLINO,

2014).

18

Figura 2 - Formação das espécies ativas de oxigênio e nitrogênio (canto superior esquerdo), alvos dessas

espécies reativas (canto inferior esquerdo), relação das ROS com a ativação do NF-kB e transcrição de

citocinas pró-inflamatórias (à direita)

Fonte: FILIPPIN et al (2008).

Outra ação anti-inflamatória da curcumina é a inibição da produção de citocinas pró-

inflamatórias como o fator de necrose tumoral alfa (INFα), modula negativamente a via de

sinalização do fator de nuclear kappa B (NF-kB) (figura 3) de forma a diminuir a expressão

dos genes que codificam as moléculas pró-inflamatórias como: interleucina 1β (IL-1β),

interleucina 6 (IL-6), interleucina 8 (IL-8), interleucina 12 (IL-12), a síntese de iNOS e do

MHC classe I e II (MESA et al, 2000; COLLINO, 2014).

19

Figura 3 - Ativação das vias de sinalização do NF-kB (A) e do AP-1 (B) promovida pelo TNFα (Adaptado

de BASTOS, 2009; CRUZ MACHADO, 2010)

Fonte: COLLINO (2014)

Outra forma de ação da curcumina contra a Leishmania donovani é a sua capacidade

de influenciar em seu ciclo celular estimulando a produção de ROS e consequentemente

aumentando a concentração de cálcio no citosol, despolarizando a membrana de mitocôndrias

e liberando o citocromo C no citoplasma. Isso ocorre pela indução de danos oxidativos na

membrana do parasita, que libera o cálcio (Ca+) intracelular de seus estoques, gerando o

influxo de Ca+ para o meio extracelular, que acaba por despolarizar a membrana do

mitocondrial do parasita, liberando o citocromo C, além de induzir a morte celular pela

ativação de enzimas intracelulares e fragmentação do DNA. Na L. amazonensis foi descrito a

capacidade da curcumina de afetar suas formas promastigotas. Foram feitos testes em ratos e

descobriu-se que 9mg/mL de curcumina, foi capaz de inibir 65,5% do tamanho da lesão

provocada pelo parasita na pata do rato (SARTINI, 2015; PINTO, 2016).

Segundo Pinto (2016) a curcumina tem uma ação fotossensibilizadora contra a

Leishmania spp. e tem baixa toxicidade para o organismo. O tratamento de

fotossensibilização consiste no uso de um agente fotossensibilizador e uma fonte de luz e

oxigênio, esses juntos causam uma ação fotoquímica que causa a destruição seletiva de tecido

utilizando ROS (principalmente o oxigênio singleto) que induzem a inviabilização da célula

(PINTO, 2016).

A curcumina tem benefícios não só contra a inflamação causada pela Leishmania spp.,

mas também tem uma capacidade antiparasitária contra a Leishmania spp., como descrito

anteriormente. Em casos com leishmaniose a curcumina pode ser utilizada como anti-

20

inflamatório, antioxidante e antiparasitário. Pode ser usada nesses três mecanismos de ação

contra a doença: na produção de ROS durante a ativação do sistema imune, na inibição da

produção e transcrição de citocinas pró-inflamatórias e na ação contra o próprio parasita em

determinados casos causando a morte deste.

21

DISCUSSÃO

De acordo com Alves (2013) a L. donovani é capaz de inibir o deslocamento da p65

para o citoplasma do macrófago, de forma a diminuir a produção de óxido nítrico, um

importante mecanismo que auxilia na defesa contra o protozoário. A L. donovani ainda, é

capaz de inibir o deslocamento do NF-kB (Fator Nuclear Kappa B) p65/50 se deslocar para o

núcleo, estimula que o NF-kB p50/c-Rel se direcione ao núcleo fazendo com que aumente a

produção de IL-10 (figura 4). Esse fator é importante para a produção de citocinas como:

TNFα, IL-1β, IL-2, IL-6 e Il-8 e a síntese de iNOS que segundo Machado et al (2004) e

Miranda (2012) são importantes para o combate do parasita. Associam também, a baixa

produção de INFγ e o aumento de IL-10 que faz com a doença evolua e que o protozoário seja

capaz de se multiplicar (MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; ALVES, 2013).

Figura 4 - Ação da L. donovani no Fator Nuclear Kappa B (NF-kB) (Adaptado MURPHY, 2014).

Fonte: MURPHY (2014).

Collino (2014) e Mesa et al (2000) citam que a curcumina possui a capacidade de

inibir ROS por meio de óxido-redução e inibir a via de NF-kB (responsável pela transcrição

de citocinas pró-inflamatórias) de forma a inibir a inflamação e ROS e evitar danos teciduais.

Porém, segundo Machado et al (2004) e Miranda (2012) para que o protozoário Leishmania

spp. seja eliminado é necessária a participação de citocinas como INFγ e NO. Fica a dúvida,

se a curcumina diminui a inflamação inibindo ROS e a produção de citocinas pró-

inflamatórias responsáveis pelo combate a Leishmania spp. ou se ela permite que o

L. donovani

Inibe produção de citocinas pró-

inflamatórias e NO, importantes

contra os protozoários da

Leishmania spp.

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protozoário se multiplique. Existe uma resposta para isso: Pinto (2016) relatou que a

curcumina tem uma ação fotossensibilizadora, que quando entra em contato com uma fonte de

luz e oxigênio causam uma reação fotoquímica. Essa reação utiliza ROS para gerar uma

destruição seletiva de tecidos. Já, Sartini (2015) e Pinto (2016) evidenciaram a ação da

curcumina contra a Leishmania spp. em que há uma ação no ciclo celular do parasita nos

seguintes mecanismos: estimulação da produção de ROS, a liberação de Ca+ do meio

intracelular para o meio extra celular, a despolarização da membrana mitocondrial do parasita,

liberação do citocromo C para o citoplasma, indução de morte celular e fragmentação do

DNA do parasita (MESA et al, 2000; MACHADO et al, 2004; MIRANDA, 2012; COLLINO,

2014; SARTINI, 2015; PINTO, 2016).

A baixa toxicidade da curcumina (SANTOS, 2013) e sua ampla ação biológica a torna

uma boa escolha como tratamento de diversas doenças inclusive contra leishmaniose. Já se

tem relatos e pesquisas de sua eficácia contra a Leishmania spp. (SARTINI, 2015; PINTO,

2016), porém ainda é necessário fazer mais pesquisas para que isso se torne mais concreto e

que a população seja beneficiada com essa fonte alternativa de tratamento menos nocivo à

saúde.

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CONSIDERAÇÕES FINAIS

Os estudos acerca da ação da curcumina não, só contra a leishmaniose, mas também

contra outras doenças como tumores, mal de Alzheimer, aterosclerose, dentre outros, ainda

são pequenos, senão escassos. São necessárias mais pesquisas para se aprofundar em relação

aos benefícios da curcumina. Os estudos que se tem principalmente sobre, sua ação

antioxidante, sua ação contra a produção de citocinas pró-inflamatórias já é um início na

busca de tratamentos contra doenças como aterosclerose, obesidade e outras doenças que

causam uma grande inflamação (MESA et al, 2000; VOLP; RENHE; STRINGUETA, 2009;

SANTOS, 2013).

O baixo efeito tóxico da curcumina (SANTOS, 2013) e sua ação contra o ciclo celular

da Leishmania donovani, já é um começo para se realizar a busca de novos tratamentos contra

a leishmaniose e que não são agressivos ao organismo do portador da doença.

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REFERÊNCIAS

AGUIAR, Paulo Fernando; RODRIGUES, Raíssa Khaterine. Leishmaniose Visceral no Brasil: Artigo de Revisão. Revista Unimontes Científica, Montes Claros, v. 19, n. 1, p.191-204, jan/jun.2017.

ALBUQUERQUE, Ana Luísa Holanda de; LANGONI, Helio. A Prática do Tratamento na Leishmaniose Visceral Canina (LCV) em Clínicas Veterinárias, Cuidados e Protocolos. Veterinária e Zootecnia, Botucatu, v. 25, n. 1, p.132-141, jun. 2018.

ALVES, Érica Alessandra Rocha. Influência do tratamento com inibidores da protease do Vírus da Imunodeficiência Humana sobre funções dos macrófagos peritoneais murinos incubados in vitro com Leishmania (L.) amazonensis. 2013. 157 f. Tese (Doutorado) - Curso de Medicina Veterinária, Universidade de Brasília, Brasília, 2013.

BRAGA, Fernanda Gambogi. Atividades de Derivados Purínicos em Leishmania amazonensis e Leishmania chagasi. 2008. 102 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Ciências Biológicas, Universidade Federal de Juiz de Fora, Juiz de Fora, 2008.

BRASIL. Ministério da Saúde. Secretaria de Vigilância em Saúde. Leishmaniose Visceral - Casos Confirmados Notificados no Sistema de Informação de Agravos de Notificação - Tocantins. Disponível em: <http://tabnet.datasus.gov.br/cgi/tabcgi.exe?sinannet/cnv/leishvto.def>. Acesso em: 08 jun. 2019.

CAMARGOS, Luciana Ribeiro. Descrição Morfoquantitativa de Lesões Cutâneas em Cães com Leishmaniose Visceral Canina. 2015. 16 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Medicina Veterinária, Universidade de Brasília, Brasília, 2015.

CARDOSO, Jamille Mirelle de Oliveira. Tratamento da leishmaniose visceral canina empregando duas abordagens terapêuticas distintas: quimioterapia com antimoniato de meglumina lipossomal e imunoterapia com anticorpo monoclonal bloqueador do receptor de IL-10. 2018. 146 f. Tese (Doutorado em Ciências Biológicas) - Núcleo de Pesquisas em Ciências Biológicas, Universidade Federal de Ouro Preto, Ouro Preto, 2018.

CDC - CENTERS FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. . Leishmaniasis.2017. Disponível em: <https://www.cdc.gov/dpdx/leishmaniasis/index.html>. Acesso em: 21 jun. 2019.COLLINO, Luma. Curcumina: De Especiaria à Nutracêutico. 2014. 88 f. Tese (Doutorado) - Curso de Farmácia, Universidade Estadual Paulista, Araraquara-SP, 2014.

DIAS, Cecília Azevedo. Estudo das Alterações Clínico-Laboratoriais e Histopatológicas Renais em Cães com Leishmaniose Visceral Naturalmente Infectados no Distrito Federal. 2008. 82 f. Dissertação (Mestrado) - Curso de Medicina Veterinária, Universidade de Brasília, Brasília, 2008.

FILIPPIN, Lidiane Isabel et al. Influência de Processos Redox na Resposta Inflamatóra da Artrite Reumatóide. Rev. Bras. Rematol, Porto Alegre, v. 48, n. 1, p.17-24, jan./fev. 2008

25

LEITE, Luciana de Magalhães. Imunidade inata em cães com infecção natural pela Leishmania spp. 2014. xvii, 83 f., il. Dissertação (Mestrado em Medicina Tropical) —Universidade de Brasília, Brasília, 2014.

MACHADO, Paulo R. L. et al. Mecanismos de resposta imune às infecções. Anais Brasileiro de Dermatologia, Rio de Janeiro, v. 79, n. 6, p.647-664, nov./dez. 2004.

MARÇOLA, T. G. Investigação da variação da metilação de DNA em macrófagos de camundongo infectados com L.(L.) amazonensis e L.(L.) infantum. Brasília: Faculdade de Agronomia e Medicina Veterinária, Universidade de Brasília, 2016, 102 p. Tese de Doutorado.

MESA, M.d. et al. Efectos faramacológicos y nutricionales de los extractos de Curcuma longa L. y de los curcuminoides. Ars Pharmaceutica, Granada, v. 41, n. 3, p.307-321, 2000.

MIRANDA, Marthina Gomes de. Produção de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio e índice de infecção por macrófagos peritoneais de camundongos suscetíveis ou resistentes à leishmaniose infectados in vitro com Leishmania amazonensis. 2012. xvi, 93 f., il. Dissertação (Mestrado em Patologia Molecular) - Universidade de Brasília, Brasília, 2012.

MURPHY, Kenneth. Imunobiologia de Janeway. 8. ed. Porto Alegre: Artmed, 2014. 888 p.

NEVES, Anne Caroline Dias. Influência do Estímulo por PAF no Perfil de Abundância Proteica em Neutrófilos: Uma Abordagem Proteômica. 2015. 133 f. Tese (Doutorado) - Curso de Biomedicina, Departamento de Biologia Celular, Universidade de Brasília, Brasília, 2016.

PINTO, Juliana Guerra. Avaliação do efeito da teoria fotodinâmica com diferentes fotossensibilizadores em Leishmania major e Leishmania brasiliensis - Estudo in vitro. 2016. 78 f. Tese (Doutorado) - Curso de Biomedicina, Universidade do Vale do Paraíba, São José dos Campos, 2016.

SARTINI, Marcus Vinícius Pessoa. Avaliação pré-clínica da combinação de benznidazol e curcumina no tratamento etiológico da infecção por T. cruzi. 2015. 55 f. Dissertação (Mestrado em Biociências Aplicada à Saúde) - Universidade Federal de Alfenas, Alfenas, MG, 2015.

SCHIMMING, Bruno Cesar; SILVA, José Ricardo Carvalho Pinto e. Leishmaniose Visceral Canina - Revisão de Literatura. Revista Científica Eletrônica de Medicina Veterinária, Garça/ SP, n. 19, p.1-17, jul. 2012. Semestral.

SOUSA, Ian Jhemes Oliveira et al. A diversidade da flora brasileira no desenvolvimento de recursos de saúde. Revista Uningá Review, Maringá, v. 31, n. 1, p.35-39, jul./set. 2017.

VOLP, Ana Carolina Pinheiro; RENHE, Isis Rodrigues Toledo; STRINGUETA, Paulo César. Pigmentos naturais bioativos. Alim. Nutr, Araraquara, v. 20, n. 1, p.157-166, jan./mar. 2009.

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