INSTITUTO PRESBITERIANO MACKENZIE

FACULDADE EVANGÉLICA MACKENZIE DO PARANÁ

INSTITUTO DE PESQUISAS MÉDICAS

RODRIGO DIAS DA COSTA

O PAPEL DA ECOENDOSCOPIA CONVENCIONAL NAS DECISÕES TERAPÊUTICAS

EM PACIENTES COM TUMORES NEUROENDÓCRINOS GASTROINTESTINAIS

CURITIBA

2018

RODRIGO DIAS DA COSTA

O PAPEL DA ECOENDOSCOPIA CONVENCIONAL NAS DECISÕES TERAPÊUTICAS EM PACIENTES COM TUMORES NEUROENDÓCRINOS GASTROINTESTINAIS

Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação

em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, Instituto Presbiteriano Mackenzie, como requisito parcial para a obtenção do grau

acadêmico de Mestre Orientadora: Profa. Dra. Carmen Australia Paredes Marcondes Ribas. Coordenador: Prof. Dr. Osvaldo Malafaia

CURITIBA

2018

Dados Internacionais de Catalogação na Publicaçâo (CIP)

(Biblioteca da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná)

C837 Costa, Rodrigo Dias da.

O papel da ecoendoscopia convencional nas decisões terapêuticas em

pacientes com tumores neuroendócrinos gastrointestinais / Rodrigo Dias da

Costa. — Curitiba, 2019.

Orientadora : Profa. Dra. Carmen Austrália Paredes Marcondes Ribas.

Dissertação (mestrado) – Instituto Presbiteriano Mackenzie, Faculdade

Evangélica Mackenzie do Paraná, Programa de Pós-Graduação em Princípios

da Cirurgia, 2019.

1. Endoscopia. 2. Ecoendoscopia. 3. Neuroendocrinologia. I. Título.

CDD 616.07545

“A alegria está na luta, na tentativa, no sofrimento envolvido e não na vitória propriamente dita”.

Mahatma Gandhi

Dedico esta Dissertação aos meus pais Irene e Hélio,

juntamente com meus irmãos Diego e Adriano que

dignamente me apresentaram à importância da família.

À minha esposa Débora pela motivação, suporte,

paciência e contribuição na realização de mais uma

etapa da minha vida. Dedico, em especial, a minha filha

amada Lara, minha eterna motivação. Dedico também

ao Coordenador do Programa de Pós-Graduação em

Princípios da Cirurgia da FEMPAR, pela atenção

demonstrada em todo período do curso, principalmente

na parte final da dissertação, dando o apoio e

contribuições necessárias para o término da pesquisa

com primor.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente à Deus pelas graças recebidas.

Agradeço a oportunidade de cursar o Mestrado no Programa de Pós-Graduação em

Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, com profissionais

renomados e qualificados que contribuíram grandemente para a realização desta

dissertação.

Agradeço à minha orientadora Profa. Dra. Carmen Australia Paredes Marcondes

Ribas, pela paciência e dedicação, pelas suas correções e incentivo, que foram

fundamentais para realizar e finalizar esse estudo, colaborando em todos os momentos na

elaboração desta Dissertação.

Ao Prof. Dr. Osvaldo Malafaia, coordenador da Pós-Graduação em Princípios da

Cirurgia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná, pelo pioneirismo na pesquisa

científica, além da sua total dedicação ao sucesso deste programa.

Ao Prof Dr. José Celso Ardengh, sumidade em ecoendoscopia, pelos ensinamentos

nesta área, direcionando a efetivação desta pesquisa.

Aos nossos grandes incentivadores de caminhada e funcionários do Programa de

Pós-Graduação em Princípios da Cirurgia da Faculdade Evangélica Mackenzie do Paraná,

Sra. Érika Gomes da Rosa e Sr. Bruno Luiz Ariede, pela colaboração e instruções

recebidas em todas as fases da pesquisa e normas do programa.

À CAPES que fomentou, consolidou e ajudou a promover esta excelente Pós-

Graduação, que vem crescendo a cada dia.

A todos os pacientes que participaram deste trabalho, permitindo a concretização da

dissertação.

À toda minha família pelo apoio incondicional, especialmente a Débora, esposa e

companheira dedicada, minha eterna gratidão pelo amor, incentivo e partilha de

conhecimento.

A todos o meu muito obrigado!

RESUMO

Introdução: Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais (TNE-g) são raros e apresentam-se como tumores subepiteliais ou polipóides. O diagnóstico preciso e principalmente a indicação do tipo de tratamento ainda é controverso. O objetivo desse trabalho foi determinar a eficácia da ecoendoscopia (EE) para estadiar TNE-g identificados pela endoscopia com a finalidade de indicar a melhor forma de tratamento, endoscópico e/ou cirúrgico, além de avaliar os resultados da remoção endoscópica no seguimento de médio prazo. Método: Incluímos 27 pacientes todos submetidos à ecoendoscopia para estadiamento TN do TNE-g, para indicar ou não a ressecção endoscópica. As variáveis estudadas foram: tamanho, camada de origem, grau de invasão tissular e a presença de nódulos linfáticos (NL) perilesionais. Excluímos os TNE-g > 2,0 cm, que infiltravam a muscular própria, com NL perilesionais e metástases à distância. A ressecção endoscópica foi feita com alça de polipectomia, mucosectomia após injeção de solução salina ou após a ligadura com banda elástica. O estudo anatomopatológico dos espécimes incluiu a avaliação das margens e o estudo imunoistoquímico (cromogranina, sinaptofisina e Ki 67) para classificar o TNE-g. O seguimento dos pacientes foi realizado com 1, 6 e 12 meses. Resultados: Nesse estudo realizou-se 15 polipectomias com alça diatérmica, 5 mucosectomias com injeção de solução salina e 3 mucosectomias após a ligadura com banda elástica, os 4 pacientes restantes foram encaminhados ao serviço de cirurgia, pois enquadravam-se nos critérios de exclusão.. A cromogranina e a sinaptofisina foram positivas, enquanto o Ki 67 foi menor que 5% em todos os casos. No seguimento, observou-se três casos de recidiva da doença. A média de tamanho dos tumores no estômago foi de 7,6 mm e no duodeno 7,2 mm. Dos parâmetros incluídos na avaliação pela EE as lesões bem descritas como hipoecoicas e homogêneas ocorreram em 75% dos casos; as pertencentes à camada mucosa 80% e as da mucosa profunda e submucosa 70% dos casos. Conclusões: A EE mostrou ser bom método para o estudo dos TNE-g podendo identificar a camada acometida pela neoplasia, determinar o grau de invasão, a ecogeneicidade, heterogeneidade, tamanho da lesão e acometimento linfonodal perilesional, trazendo benefícios à aplicabilidade ou não do tratamento endoscópico.

Palavras-chave: Ecoendoscopia. Tumor carcinoide. Tumor neuroendócrino. Tratamento

endoscópico. Endoscopia Alta. Mucosectomia.

ABSTRACT

Introduction: Gastrointestinal neuroendocrine tumors (NET) are rare and present as subepithelial or polypoid tumors. The precise diagnosis and especially the indication of the type of treatment is still controversial. Objective: The of this study was to determine the efficacy of endoscopic ultrasound endoscopy (EUS) for endoscopic surgery in order to indicate the best endoscopic and / or surgical treatment, as well as to evaluate endoscopic removal results in the follow-up of medium term. Method: We included 27 patients, all of whom underwent echoendoscopy for TN staging of NET, to indicate endoscopic resection or not. The studied variables were: size, layer of origin, degree of tissue invasion and presence of perilesional lymph nodes (NL). We excluded NET> 2.0 cm, which infiltrated the muscle itself, with perilesional NL and distant metastases. Endoscopic resection was performed with polypectomy, mucosectomy after saline injection or after elastic band ligation. The anatomopathological study of the specimens included the evaluation of the margins and the immunohistochemical study (chromogranin, synaptophysin and Ki 67) to classify NET. Patient follow-up was performed at 1, 6 and 12 months. Results: In this study, 15 polypectomies with a diathermic loop, 5 mucosectomies with saline solution injection and 3 mucosectomies were performed after elastic band ligation. The remaining 4 patients were referred to the surgical service, as they were included in the exclusion criteria. Chromogranin and synaptophysin were positive, whereas Ki 67 was less than 5% in all cases. In the follow-up, three cases of relapse of the disease were observed. The mean size of the tumors in the stomach was 7.6 mm and in the duodenum 7.2 mm. Of the parameters included in the EUS evaluation, lesions described as hypoechoic and homogeneous occurred in 75% of the cases; those belonging to the mucosal layer 80% and those of the deep and submucosal mucosa 70% of the cases. Conclusions: EUS was a good method for the study of NET to identify the layer affected by the neoplasia, to determine the degree of invasion, echogenicity, heterogeneity, lesion size and perilesional lymph node involvement, bringing benefits to the applicability or non-treatment endoscopic.

Keywords: Ecoendoscopy. Carcinoid tumor. Neuroendocrine tumor. Endoscopic treatment.

High Endoscopy. Mucosectomy.

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

FIGURA 1 - Processadora de Ultrassonografia endoscópica Fujinon (SU 7000).......25

FIGURA 2 - Ecoendoscópio setorial (EG 530UT).........................................................26

FIGURA 3 - Ecoendoscopio radial (EG 530UR) ……….................................................26

TABELA 1 - Caracteristicas demográficas e variáveis avaliadas................................29

FIGURA 4 - Paciente com TNE(g) ................................................................................30

FIGURA 5 - Paciente com TNE(g) encaminhado à cirurgia..........................................30

LISTA DE SIGLAS

TNE-g - TUMOR NEUROENDÓCRINO GASTROINTESTINAL

EE - ECOENDOSCOPIA

TNEd - TUMOR NEUROENDÓCRINO DUODENAL

OMS - ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE

NEM 1 - NEOPLASIA ENDÓCRINA MULTIPLA TIPO 1

TNEs - TUMORES NEUROENDÓCRINOS GASTROINTESTINAIS

SEER - REGISTRO DE EPIDEMIOLOGIA DE VIGILÂNCIA E RESULTADOS

FINAIS

EMR - RESSECÇÃO ENDOSCÓPICA DA MUCOSA

EDA - ENDOSCOPIA DISGESTIVA ALTA

SZE - SÍNDROME DE ZOLLINGER - ELLISON

IPEM - INSTITUTO DE PESQUISAS MÉDICAS

HUEC - HOSPITAL UNIVERSITÁRIO EVANGÉLICO DE CURITIBA

ABNT - ASSOCIAÇÃO BRASILEIRA DE NORMAS TÉCNICAS

IPARDES - INSTITUTO PARANAENSE DE DESENVOLVIMENTO ECONÔMICO E

SOCIAL

TC - TOMOGRAFIA COMPUTADORIZADA MULTIFÁSICA

RM - RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO .................................................................................................... 11

1.1 OBJETIVOS ...................................................................................................... 13

2 REVISĀO DA LITERATURA ............................................................................. 14

2.1 ECOENDOSCOPIA ............................................................................................ 15

2.2 TUMOR NEUROENDÓCRINO ........................................................................... 16

2.3 APRESENTAÇÃO CLÍNICA E DIAGNÓSTICO ................................................... 18

2.4 TRATAMENTOS ................................................................................................. 20

3 CASUÍSTICA E MÉTODOS ............................................................................... 22

3.1 CASUÍSTICA ...................................................................................................... 23

3.1.1 Critérios de Inclusão ............................................................................................ 23

3.1.2 Critérios de Exclusão ........................................................................................... 24

3.2 SELEÇÃO DE PACIENTES E TRATAMENTO ................................................... 24

3.3 EQUIPAMENTOS UTILIZADOS .......................................................................... 25

3.4 SEGUIMENTO CLÍNICO ..................................................................................... 26

4 RESULTADOS ................................................................................................... 28

5 DISCUSSĀO ...................................................................................................... 32

6 CONCLUSÃO .................................................................................................... 35

REFERÊNCIAS .................................................................................................. 37

11

1 INTRODUÇÃO

12

O tumor neuroendócrino gastrointestinal (TNE-g) não funcionante é o mais frequente

de todos os tumores neuroendócrinos do sistema digestório, ocorrendo em cerca de 74%

dos casos. No estômago/duodeno eles estão presentes em 25%, reto 14%, apêndice

vermiforme 12% e o pâncreas é o órgão menos afetado (MODLIN, et al. 2008; YAO, et al.

2008). Dados de vigilância epidemiológica americana mostram que nos últimos 35 anos, o

número dos TNE-g no intestino delgado aumentou entre 300% a 500% (HOFFMANN,

FURUKAWA, JENSEN, 2005; BARROS, et al. 2015).

O TNE-g localizado no estômago do tipo I tende a ser benigno, com baixo risco de

progressão ou metástases. Ocorrem em 7% de todos os TNE-g e em cerca de 2% de

todos os pólipos gástricos excisados (HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005;

HASSAN, et al. 2008). Os TNE-g do duodeno com diâmetro ≤ 10 mm, tem seu diagnóstico

e tratamento realizados mais precocemente. (HIRIPI, et al. 2009; STROSBERG,

GARDNER, KVOLS, 2009). Geralmente são não funcionantes e são identificados durante

endoscopia digestiva alta realizada por outras indicações (RINKE, et al. 2009).

No caso de um TNE-g gástrico (TNEg) apresentar hipersecreção hormonal a

situação é diferente e muito mais rara. Os TNE-g duodenais (TNEd) funcionantes

geralmente se apresentam com metástases no momento do diagnóstico (SCHINDL,

KESERER, MIEDERIE, 2001; HOSOKAWA, et al. 2005; DAKIN, et al. 2006). Em passado

recente, os TNEg e TNEd eram tratados cirurgicamente, por gastrectomia ou

duodenopancreatectomia, respectivamente. Atualmente a tendência é ser mais

conservador e indicar o tratamento endoscópico com técnicas seguras e eficazes como a

polipectomia e/ou mucosectomia, além do seguimento e vigilância endoscópica serem

fundamentais para determinar a cura dos pacientes. Muitos estudos têm mostrado que a

remoção bem sucedida de um TNE-g pequeno com a mucosectomia não apresenta

recorrência frequente em seguimento em longo prazo (JENSEN, et al. 2006). A ressecção

endoscópica deve remover o tumor completamente (ressecção R0). Até o momento, não

foi descrito nenhuma recorrência observada após polipectomia/mucosectomia que afetasse

o prognóstico geral desses pacientes. A ecoendoscopia (EE) tem sido cada vez mais

usada para avaliar a invasão desses tumores e identificar a presença de metástases sobre

nódulos linfáticos (NL), além de determinar o estádio adequado da lesão (LOUREIRO, et

al. 2006). Poucos são os trabalhos que avaliam seu papel com a intenção de determinar

quais os melhores candidatos à ressecção endoscópica (THOM, et al. 1991; NORTON, et

al. 2004).

13

1.1 OBJETIVO

O objetivo foi determinar a eficácia da EE para estadiar os TNE-g identificados pela

endoscopia, como preditor para indicar a melhor forma de tratamento, se endoscópico e/ou

cirúrgico, e avaliar os resultados da remoção endoscópica no seguimento em médio prazo.

14

2 REVISÃO DA LITERATURA

15

2.1 ECOENDOSCOPIA

Nas duas últimas décadas, o enfoque da gastroenterologia e da doença oncológica,

tem sofrido mudanças com o advento da EE. Conhecida como uma das técnicas

endoscópicas, com comprovação clínica, mais desafiadoras da atualidade. O aprendizado

dessa modalidade diagnóstica é prolongado e exige empenho, bem como conhecimento

de anatomia humana e aspectos ultrassonográficos, pois combina duas modalidades que,

simultaneamente integram a visualização endoscópica e ultrassonografia de alta

frequência (5, 7, 5, 10 e 12 MHz) (ARDENGH, et al. 2008).

A ultrassonografia endoluminal complementa a endoscopia clássica e tem mostrado,

de forma consistente, o seu impacto significativo no diagnóstico e avaliação de várias

doenças. Permite identificar estruturas vasculares, linfáticas e vísceras sólidas

relacionadas às diferentes porções digestivas, desde que próximas ao transdutor

(ARDENGH, et al. 2007). Como indicações, incluem: investigação de lesões provenientes

das camadas mais profundas da parede do esôfago, estômago ou duodeno, que são as

chamadas lesões submucosas; doenças que envolvem as vias biliares, principalmente

extra hepáticas; avalia de forma detalhada o pâncreas e promove o estadiamento de

neoplasias do sistema digestório, tais como: esôfago, estômago, duodeno, pâncreas, vias

biliares e reto. Permite a punção ecoguiada para a obtenção de material para análise

histológica (MALUF-FILHO et al., 2007).

O algoritmo diagnóstico por imagem começa com endoscopia (duodenoscopia,

ileocoloscopia) e uma amostra de tecido para diagnóstico histológico (CAPELLA, et al.

1991). No caso de TNEd a EE deve ser realizada, pois ela permite determinar o tamanho e

a profundidade da infiltração do TNEd e também NL locorregionais (CHAK, 2002). A EE

determina com precisão a camada de origem da lesão e o padrão ecogênico baixo ou alto,

aumentando a chance de um diagnóstico diferencial preciso. Curiosamente, os TNE-g do

íleo terminal podem ser avaliadas pela EE usando miniprobes de alta frequência passados

através do canal de biópsia do colonoscópio (ARDENGH, et al. 2007).

16

2.2.TUMOR NEUROENDOCRINO

No passado, a maioria dos tumores de células neuroendócrinas eram chamadas de

carcinóides. Mas em 2000 a Organização Mundial da Saúde (OMS) reclassificou-os como

tumores neuroendócrinos (TNE). São tumores raros que surgem de células

neuroendócrinas com crescimento lento e malignidade duvidosa. Acometem vários órgãos

e com maior frequência o sistema digestório (NIKOU et al., 2005).

Os TNE mais frequentemente se desenvolvem no sistema digestório em órgãos

como o estômago, intestino delgado, reto e pâncreas. Podem ainda, mesmo que

raramente, acometer os testículos ou ovários, além dos pulmões. Ademais sabe-se que,

mais de um TNE pode desenvolver-se no mesmo órgão (KLOPPEL, et al. 1996).

Como os TNE-g se desenvolvem a partir de células neuroendócrinas, eles podem

produzir níveis elevados de neuropeptídeos e aminas, que são substâncias semelhantes a

hormônios. No entanto, estas substâncias quando liberadas em quantidades

suficientemente elevadas podem causar sintomas. Como resultado, observa-se um

crescimento lento por muitos anos, sem diagnóstico preciso (CANCER.NET, 2018).

Os TNEg associados à gastrite atrófica crônica, anemia perniciosa e menores que 2

cm geralmente apresentam evolução indolente e não resultam em metástases. Os tumores

nesses pacientes não se comportaram de forma pior do que os outros carcinóides. Isso

porque, um dentre quatro pacientes que morreram de tumor neuroendocrino, o tumor

primário tinha 2 cm ou mais. Sendo assim, o tamanho parece ser um fator prognóstico para

os TNE-g (MOORE, ARDENGH, et al. 2013). Em estudos anteriores de TNE duodenais e

retais revelaram que tumores maiores que 2 cm estavam associados a metástases. De

acordo com o estudo imunoistoquímico e clínicopatológico de 104 pacientes, de Rebeca e

col., o paciente com invasão transmural e metástase ganglionar na apresentação inicial,

culminou em doença disseminada e morte. No entanto, outro paciente com invasão

transmural e um tumor de 1,2 cm teve curso menos agressivo, permaneceu vivo e sem

evidência de doença 10 anos depois. A cromogranina foi demonstrada em todos os

pacientes. A sinaptofissina e Leu-7 também parecem ser marcadores sensíveis. A

substância hormonal mais frequentemente positiva foi a serotonina. Nenhuma das reações

imunoistoquímicas correlacionaram-se com o desfecho da doença (BUSHNELL, et al.

2010; IMHOF, et al. 2011).

17

Assim, os TNE gástricos geralmente são tumores indolentes, particularmente

quando associados à anemia perniciosa, hipergastrinemia ou menores de 2 cm. A

cromogranina é o marcador mais sensível. (THOMAS et al., 1994)

Todos os anos, cerca de 8.000 adultos nos Estados Unidos são diagnosticados com

TNE no trato GI. O número de tumores diagnosticados tem aumentado, mas a razão para

isso é ainda desconhecida. O intestino delgado é de acometimento mais comum no trato

GI. As pessoas são mais frequentemente diagnosticadas na sexta década de vida

(CAPELLA, et al. 1991).

Dos fatores de risco para se desenvolver um TNE, a história familiar de neoplasia

endocrina múltipla tipo 1 (NEM 1) é a que tem maior associação com esse tipo de tumor. A

neoplasia endócrina múltipla tipo 1 (NEM1) é condição hereditária que aumenta o risco de

desenvolver tumores na glândula pituitária, glândula paratireóide e pâncreas. Estima-se

que aproximadamente 10% dos tumores GI estão associados a NEM1. Os TNE GI são

mais comuns entre os negros, e os homens negros têm risco maior do que as mulheres

negras. Entre os brancos, homens e mulheres apresentam o mesmo risco. Além disso,

doenças gástricas prévias, como as responsáveis pela diminuição da produção de ácidos

têm maior risco de desenvolver tumor carcinoide no estômago. Em particular, as pessoas

com anemia perniciosa e atrofia gástrica apresentam maior risco de desenvolver TNEg

(JIAO, et al. 2011).

A taxa de sobrevida em 5 anos depende de muitos fatores, entre eles a localização,

tamanho da lesão, presença ou ausência de metástases locais ou a distancia. Sendo

assim, aquelas com TNE gastrointestinal não metastático varia de 65% a 90%,

dependendo da sua localização. No entanto, se for constatado metástase locorreginal, a

sobrevida em 5 anos pode variar de 46% a 78%. Assim sendo, as taxas de sobrevida

podem variar de 14% a 54%, quando diagnosticado metástases à distância (SCHERUBL,

et al. 2010).

Os tumores neuroendócrinos gastrointestinais (TNEs) estão sendo diagnosticados

cada vez mais frequentemente. Os últimos números do Registro de Epidemiologia de

Vigilância e Resultados Finais (SEER) mostram que, nos últimos 35 anos, o número de

tumores / carcinomas neuroendócrinos do intestino delgado aumentou 300% - 500%

(HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005; BARROS, et al. 2015). Tendências

semelhantes foram observadas na Suécia e na Noruega. A causa desse aumento notável

é desconhecida; muitas vezes é atribuído ao fato de que imagens de alta resolução e

endoscopia estão sendo usadas mais comumente na prática clínica diária e

18

imunoistoquímica com mais frequência em patologia. Outros fatores de risco para TNE do

intestino delgado incluem álcool e tabagismo em um estudo, sexo feminino e história

familiar positiva de câncer. TNE intestinais também ocorrem com frequência aumentada

em algumas síndromes hereditárias (CHEN, NEUGUT, ROTTERDAM, 1994; KAERLEV, et

al. 2002; HASSAN, et al. 2008).

Os TNEs do intestino delgado, particularmente aqueles localizados no duodeno, são

cada vez mais detectados em estágios iniciais e facilmente tratáveis (com um diâmetro de

tumor de ≤10 mm) (HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005; ERIKSSON, et al. 2008).

Estes pequenos tumores são principalmente não funcionais (hormônio inativo) e

geralmente não causam desconforto. Os TNEd (tumor neuroendócrino duodenal) são

muitas vezes diagnosticados durante gastroduodenoscopia que está sendo realizada por

outras razões (HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005; ERIKSSON, et al. 2008). No

entanto, se os TNE duodenais apresentam síndrome de hipersecreção hormonal

(Zollinger-Ellison ou síndrome carcinoide), a situação é diferente. Estas apresentações,

cursando com hipersecreção hormonal, geralmente vêm acompanhadas de metástase no

momento do diagnóstico (WEBER, et al. 1995; NORTON, et al. 1999; NORTON, et al.

2004). Atualmente, cerca de 22% de todas os TNEs do intestino delgado surgem no

duodeno, enquanto o íleo permanece o sítio mais frequente no intestino delgado (> 70%).

Em geral, o aumento da detecção precoce de TNEs do intestino delgado levou à melhora

no prognóstico (SCHERUBL, et al. 2010).

2.3 APRESENTAÇÃO CLINICA E DIAGNÓSTICO

A maioria dos TNE duodenais são assintomáticos e são detectados durante o estudo

de endoscopia digestiva alta (EDA) para sintomas não relacionados ao tumor

(HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005). Os sintomas mais comuns que levam à

detecção do TNE duodenal e à EDA são: dor abdominal vaga (37%), hemorragia (21%),

anemia (21%) e icterícia (18%). Em contraste com outros TNE duodenais, os TNE

duodenais localizados na região periampular ou na ampola de Vater causam mais

frequentemente sintomas, com até 60% de icterícia em alguns estudos. Os tumores de

região duodenal são geralmente silenciosos (60% -98% dos pacientes em diferentes

19

estadios). No entanto, uma revisão de casos demonstrou que 10% dos pacientes com TNE

duodenal desenvolvem a síndrome de Zollinger-Ellison (SZE), 4% síndrome de Cushing e

casos raros desenvolvem acromegalia. Além disso, raros pacientes têm TNE duodenal

funcional que é insulinoma ou glucagonoma (WEBER, et al. 1995; NORTON, et al. 1999;

NORTON, et al. 2004; ICHIKAWA, et al. 2003).

Pacientes com síndrome de Zollinger-Ellison apresentam azia, úlcera gastroduodenal

e/ou diarreia crônica (WEBER, et al. 1995; NORTON, et al. 1999; NORTON, et al. 2004).

Em contraste, a maioria dos tumores neuroendócrinos de acometimento ileal apresentam

sintomas, devido ao próprio TNE ileal. Estes sintomas incluem diarreia crônica, desconforto

abdominal ou dor, isquemia, sangramento gastrointestinal e perda de peso (YAO, et al.

2008; DRUCE, ROCKALL, GROSSMAN, 2009). Com TNEs do intestino delgado, 6% a

30% dos pacientes desenvolvem síndrome, caracterizada pela presença de diarreia,

ataques de rubor, doença cardíaca, constrição brônquica e dor abdominal / cólicas

(DRUCE, ROCKALL, GROSSMAN, 2009). Uma exacerbação potencialmente fatal da

síndrome carcinoide pode ocorrer e é chamada de crise carcinoide. Ela pode ser

desencadeada por anestesia, certas drogas ou por procedimento cirúrgico. Seu padrão

clínico inclui ataque prolongado, hipo ou hipertensão, arritmias cardíacas, espasmos

pulmonares graves e diarreia (DRUCE, ROCKALL, GROSSMAN, 2009; SWARD, et al.

2009).

Os níveis de gastrina sérica e de cromogranina A sérica devem ser determinados em

pacientes com TNE duodenal. Se for encontrada hipergastrinemia e um estômago

hiperácido (pH gástrico basal ≤ 2 ou saída de ácido gástrico ≥ 10 mmol / h), um teste de

estimulação de secretina deve ser realizado para estabelecer SZE (WEBER, et al. 1995;

NORTON, et al. 1999; NORTON, et al. 2004). Antes de realizar o teste de estimulação de

secretinas, os inibidores da bomba de prótons devem ser interrompidos por 5-8 dias; se

necessário, um bloqueador de H2 pode ser dado temporariamente. Um aumento dos níveis

de gastrina de ≥ 120 pg / mL ou superior é considerado resultado de teste positivo, com um

estudo recente mostrando sensibilidade de 94% e especificidade de 100%. No íleo, 5-HIAA

(em urina 24 h) e cromogranina A sérica devem ser medidas. Em 4% dos pacientes, a

síndrome carcinoide pode estar presente com TNE duodenais (SWARD, et al. 2009;

DOHERTY, et al. 2011).

20

2.4 TRATAMENTOS

A diferenciação histológica, a localização do tumor, o tipo, a biologia, o estágio

tumoral e as circunstâncias individuais devem ser levados em consideração ao planejar a

terapia (PAVEL, et al. 2011). Gerenciamento de TNEs duodenais não funcionais e bem

diferenciadas (G1) sem fatores de risco para metástases que se limitam à mucosa /

submucosa, até 10 mm de tamanho e crescem de forma não angioinvasiva podem ser

removidos endoscopicamente. Esses TNEs apresentam baixo risco de metástase linfática

ou à distancia (ICHIKAWA, et al. 2003). O ultrassom endoscópico avalia a invasão linfática

duodenal e a presença de possíveis metástases linfonodais. Na ausência de infiltração

tissular e metástases, várias abordagens endoscópicas terapêuticas podem ser

consideradas. Atualmente, a ressecção endoscópica da mucosa (EMR) é mais

amplamente realizada (ICHIKAWA, et al. 2003). Faz-se a ressecção endoscópica para

remover completamente o tumor (ressecção R0) e, até agora, não foram observadas

recidivas tumorais após polipectomia / mucosectomia que afetasse o prognóstico geral do

paciente (ICHIKAWA, et al. 2003; STROSBERG, GARDNER, KVOLS, 2009).

A terapia é controversa para TNEs do duodeno que não são funcionais, bem

diferenciadas (G1), limitadas à mucosa / submucosa, de 10 a 20 mm de tamanho, crescem

de forma não angioinvasiva e não metastática. Ambas as terapias endoscópicas e a

cirurgia são consideradas nessa situação (MAGGARD, et al. 2004). Por outro lado, há um

amplo consenso de que, em pacientes operáveis, não-funcionais, TNE duodenal maior que

20 mm, bem como todos os gastrinomas esporádicos, devem ser submetidos ao

tratamento cirúrgico. O TNE duodenal não funcional, com fatores de risco para doença

metastática, que apresenta boa diferenciação (G1, G2) histologicamente, mas que se

estendem para além da submucosa (T2-T4) ou se metastatizam para os linfonodos

locorregionais e / ou de forma angioinvasiva, representam TNE com fatores de risco

prognosticamente relevantes; portanto, eles devem ser tratados cirurgicamente

(HOFFMANN, FURUKAWA, JENSEN, 2005; BILIMORIA, et al. 2009).

No entanto, muitos pacientes, no momento do diagnóstico, são idosos e sofrem de

comorbidades significativas. Por esta razão, a decisão sobre a terapêutica precisa de uma

discussão interdisciplinar e é recomendada a terapia individual. Os TNEs pouco

diferenciados são raros com poucos casos relatados (KLIMSTRA, et al. 2010). Estes são

tumores altamente invasivos (G3), com linfonodos regionais e / ou metástases à distância

21

geralmente presentes no diagnóstico e a maioria dos pacientes morreu pela doença

tumoral (KLIMSTRA, et al. 2010). No paciente, onde nenhuma metástase à distância está

presente em estudos de imagem cuidadosa, a ressecção cirúrgica deve ser considerada

(KLIMSTRA, et al. 2010).

Os tumores neuroendócrinos gastroduodenais, que se comportam como gastrinoma

esporádico, isto é, sem NEM1( metástase em 40% -70% dos casos) e até gastrinomas

menores que 10 mm já podem apresentar metástases ganglionares paraduodenais e

peripancreáticas (BOSMAN, HRUBAN, THEISE, 2010) Sendo assim, a ressecção do tumor

cirurgicamente depende do tamanho do tumor; e a linfadenectomia é a terapia de escolha

no gastrinoma duodenal esporádico (BOSMAN, HRUBAN, THEISE, 2010).

O tratamento dos TNEs de células pequenas e grandes dos pulmões, geralmente

são recomendados à quimioterapia citorredutora que corresponde ao tratamento de células

pequenas dos pulmões (TRAVIS, et al. 1998; TRAVIS, et al. 2015).

Na terapêutica dos TNE da ampola de Vater, 20% frequentemente requerem

tratamento diferente porque podem ter um curso clínico e atividade biológica diferente do

que outros TNE duodenais (MODLIN, et al. 2008). Grandes TNEs da ampola de Vater

(papila de Vater) geralmente causam icterícia; no entanto, quando pequenos, são

diagnosticados precocemente de forma incidental em pacientes assintomáticos.

Infelizmente, não há estudos controlados sobre o gerenciamento ótimo de TNEs ampulares

iniciais. Tanto a papilectomia endoscópica como a ressecção cirúrgica do tumor podem ser

abordagens curativas na doença precoce, enquanto que em pacientes com carcinoides

ampulares maiores que 2 cm, a gastroduodenopancreatectomia é considerada o

tratamento de escolha (MODLIN, et al. 2008). A terapia endoscópica para TNEs precoces

e pequenos é caracterizada por morbidade e mortalidade baixa.

No tratamento dos tumores neuroendócrinos ileais, a cirurgia é a terapia de escolha

para TNEs iniciais do jejuno ou íleo (BUSHNELL, et al. 2010). Muitas vezes a

disseminação linfática, peritoneal ou hepática já ocorreu no momento do diagnóstico. O

tratamento com análogos de somatostatina ou interferon provoca principalmente resposta

tumoral citostática e raramente a diminuição no tamanho do tumor. A quimioterapia

citorredutiva paliativa não tem benefício de sobrevivência comprovado em doença

avançada e bem diferenciada da TNE do intestino delgado. Embora faltem estudos

controlados, a quimioterapia citorredutora descrita é o tratamento padrão para carcinomas

neuroendócrinos avançados do intestino delgado (CAPELLA, et al. 1991; RINKE, et al.

2009; BUSHNELL, et al. 2010).

22

3 CASUÍSTICA E MÉTODO

23

Este estudo foi realizado no Departamento de Endoscopia do Hospital 9 de Julho,

São Paulo, SP, Brasil e no Instituto de Pesquisas Médicas (Ipem) da Faculdade Evangélica

Mackenzie do Paraná, Curitiba PR, Brasil.

Utilizaram-se normatização da Dissertação seguiu o Guia Mackenzie de Trabalhos

Acadêmicos (2015), seguindo Normas para Referências Bibliográficas (NBR 6023) e

Abreviação de Títulos de Periódicos (NBR - 6032) da Associação Brasileira de Normas

Técnicas (ABNT), além das normas para apresentação gráfica de dados e tabelas, do

Instituto Paranaense de Desenvolvimento Econômico e Social (Ipardes), do Governo do

Estado do Paraná.

Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade

Evangélica Mackenzie do Paraná. Todos os pacientes foram previamente esclarecidos e

assinaram o consentimento informado utilizado pelo Departamento de Endoscopia do

Hospital 9 de Julho, São Paulo, SP, Brasil.

3.1 CASUÍSTICA

Os pacientes atendidos com suspeita de TNE, diagnosticados previamente por

endoscopia digestiva alta seguida de biópsia endoscópica, de setembro de 2004 a janeiro

de 2012, foram encaminhados para realização de ultrassonografia endoscópica para o

estadiamento tumoral TN da classificação TNM e avaliação da possibilidade de ressecção

endoscópica imediatamente após a ecoendoscopia. Foram selecionados 27 pacientes.

3.1.1 Critérios de inclusão

Foram incluídos os pacientes que preencheram os seguintes critérios: 1) risco

cirúrgico elevado; 2) TNE <2 cm; 3) ausência de comprometimento da muscular própria; e

4) ausência de adenopatias perilesionais ao exame de ecoendoscopia, tomografia e

ressonância sem metástases à distância. Foram excluídos os TNE >2 cm.

24

3.1.2 Critérios de exclusão

Os critérios de exclusão foram aqueles cujo tumor neuroendócrito apresentava

tamanho superior ou igual a 2 cm, e os não operados, que apenas fizeram seguimento da

doença.

3.2 SELEÇÃO DE PACIENTES E TRATAMENTO

Vinte e sete pacientes preencheram os critérios de seleção para este estudo e todos

com lesões subepiteliais identificadas pela endoscopia digestiva alta e/ou biópsia com

confirmação histológica de TNE, sendo submetidos à EE radial, setorial, ou com

miniprobes nas frequências de 5.0, 7.5, 10 e 12 MHz. Os dados foram coletados a partir de

uma base de dados prospectiva, obtidas da data em que os pacientes tiveram suspeita

clínica de TNE por endoscopia digestiva alta. Os exames foram realizados com sedação

profunda utilizando Propofol®, com doses individuais para cada paciente, conforme

protocolo da equipe de anestesiologia.

Os parâmetros estudados na ecoendoscopia foram: tamanho, camada de origem,

profundidade do acometimento (uT1=mucosa, uT1=submucosa, uT2=muscular própria e

uT3=serosa acometida) e presença ou ausência de adenopatias perilesionais.

As técnicas de endoscopia terapêutica utilizadas foram: alça de polipectomia;

mucosectomia com injeção de solução salina; e mucosectomia após a ligadura com banda

elástica. Além disso, foi realizado estudo anatomopatológico, por um único patologista,

incluindo a avaliação das margens e o estudo imunoistoquímico com a prova da

cromogranina, sinaptofisina e Ki 67 da peça removida. A leitura do marcador foi realizada

por hotspot.

25

3.3 EQUIPAMENTOS UTILIZADOS

Todas as ecoendoscopias foram realizadas pelo mesmo ecoendoscopista, através

da utilização do aparelho Fujinon SU 7000 (Figura 1), EG 530UT (Figura 2) e EG530UR e

miniprobe (Figura 3).

FIGURA 1 - Processadora de ultrassonografia endoscópica - Fujinon (SU 7000)

Fonte: Site FujiFilm, 2018. Disponível em: http://www.fujifilm.in/Documents/products/medical/brochures/pdf/index/su7000.pdf

26

FIGURA 2 - Ecoendoscópio setorial (EG 530UT)

Fonte: Site FujiFilm, 2018. Disponível em: http://www.fujifilm.in/Documents/products/medical/brochures/pdf/index/su7000.pdf Nota: A) balonete repleto de água para melhorar a imagem do transdutor; B) canal de trabalho evidenciado na localização de saída da agulha de punção endoscópica; C) tubo de ecoendoscopia setorial).

FIGURA 3 – Ecoendoscópio radial (EG530UR) e canal de trabalho evidenciado na localização de saída do miniprobe.

Fonte: Site Olympus 100 years, 2019. Disponível em: http://medical.olympusamerica.com/products/probe-driving-unit

3.4 SEGUIMENTO CLÍNICO

O seguimento dos pacientes foi obtido com exames de imagem. Utilizou-se

ressonância magnética, tomografia computadorizada, endoscopia digestiva e

ecoendoscopia com 1, 6 e 12 meses. Adicionalmente, apenas nos último seis pacientes foi

27

realizado estudo com a cromogranina A sérica, pois ela entrou na prática clínica de

seguimento nesses últimos casos, já que anteriormente não tínhamos esse conhecimento

para acompanhamento ambulatorial.

28

4 RESULTADOS

29

As características demográficas de todos os 27 pacientes podem ser observadas na

Tabela 1. Eram 16 homens e 11 mulheres com média de idade de 59,4 anos (mínima 34 e

máxima 78). Dezesseis tinham TNEg (Figuras 4 e 5) sendo dois no fundo, três no corpo

proximal e médio, 11 no corpo distal. Onze eram TNEds sendo nove na primeira e 20 na

segunda porção duodenal.

TABELA 1 - Características demográficas e variáveis avaliadas (n=27)

Variáveis Número de pacientes (%)

Pacientes 27

Sexo

Masculino 16 (59.3)

Feminino 11 (40.7)

TNE ressecado 23 (85.1%)

Número de procedimentos 29

Pacientes com TNEs multifocais 5 (18.5%)

Condições associadas

Gastrite atrófica, tipo 1 4 (14.8)

Síndrome carcinoide 3 (11.1)

Localização

Estômago 16 (59.2)

Corpo 11

Fundo/corpo 3

Fundo 2

Duodeno 11 (40.8)

Primeira porção 9

Segunda porção 2

Tamanho

<10 14 (52)

11-19 mm 13 (48)

Técnica de ressecção

Técnica conventional – alça polipectomia 15 (55)

Mucosectomia com elevação (injeção) da submucosa 5 (34)

Mucosectomia após a ligadura com banda elástica 3 (11)

Ressecção completa (margens livres) 23/29 (79.3)

Complicações

Recidiva 3 (11)

Dor abdominal 1 (3.7)

Perfuração duodenal 1* (3.7)

Fonte: O autor (2018) Nota: Paciente foi a óbito após vários procedimentos cirúrgicos

30

FIGURA 4 - Paciente com TNEg

Fonte: O autor (2017) Nota: A) visão endoscópica; B) visão ecoendoscópica com a camada muscular livre; C) após a ressecção endoscópica

FIGURA 5 - Paciente com TNEg encaminhado à cirurgia

Fonte: O autor (2017) Nota: A) visão endoscópica do piloro; B) visão com invasão da camada

Nessa série a biópsia endoscópica fez o diagnóstico de TNE em 26/27 pacientes

(96,2%). Em apenas um paciente, o diagnóstico de certeza pela doença foi feito após a

ressecção cirúrgica. O achado de TNE foi incidental em 89% (n=24) e em 11% (n=3) a

síndrome carcinoide havia sido diagnosticada apenas clinicamente, antes da realização da

endoscopia. O tamanho dos tumores foi avaliado durante este exame, sendo dividido em

dois grupos: menores ou iguais a 10 mm (52%) e de 11-19 mm (48%).

Vinte e três pacientes (85%) foram submetidos à ressecção endoscópica tendo sido

ressecados 27 TNEs. Optou-se pela técnica convencional com alça de polipectomia em 15,

a mucosectomia com injeção de solução salina em cinco e a mucosectomia após a

A B

31

ligadura com banda elástica em três pacientes. O estudo anatomopatológico incluiu a

avaliação pormenorizada das margens e o estudo imunoistoquímico realizado com a prova

da cromogranina, sinaptofisina e Ki-67. A ressecção completa com margens livres foi

possível em 23 dos 27 pacientes (79,3%). Além disso, a sinaptofisina e cromogranina

estavam fortemente impregnadas no citoplasma das células estudadas caracterizando o

diagnóstico de TNE nas lesões removidas. O Ki-67, marcador nuclear de proliferação

celular, apresentou baixa expressão, sendo menor que 5% em todos os TNEs removidos.

Como complicações do procedimento, obteve-se um paciente que apresentou dor

abdominal e outro perfuração duodenal, sendo encaminhado para tratamento cirúrgico.

Três tiveram recidiva tumoral.

Os parâmetros avaliados pela EE foram: lesões bem demarcadas (75%);

hipoecóicas, homogêneas, pertencentes à camada mucosa (80%); e mucosa profunda de

localização submucosa (70%). Usando-se os três parâmetros para o diagnóstico de TNE

sobre os 27 pacientes, obteve-se valor preditivo positivo de 0,62 e valor preditivo negativo

de 0,83, com precisão de 0,71. No entanto, a maior parte das lesões de diagnóstico falso

foi localizada no antro (67%) e na segunda porção do duodeno (73%). A EE revelou que

22/27 TNEs acometiam a mucosa superficial e profunda; 4/27 (14,8%) a muscular própria e

1/27 (3,7%) a submucosa.

32

5 DISCUSSÃO

33

Tumores neuroendócrinos gastroduodenais são raros e a maioria tem menos de 10

mm de tamanho, possuem margem bem definida e são de natureza hipoecóica; localizam-

se nas camadas mucosa e submucosa profundas. A associação dos achados

endoscópicos (localização, rugosidade, endurecimento), bem como as características

detectadas pela ecoendoscopia (ecogeneicidade, heterogeneidade e profundidade) são

fatores preditivos razoáveis, para o diagnóstico diferencial das lesões subepiteliais e

polipoides gástricas e/ou duodenais (MALUF-FILHO, et al. 2007).

Anteriormente, a maioria dos TNEs era tratada por gastrectomia total, semelhante

ao adenocarcinoma (ERIKSSON, et al. 2008; HIRIPI, et al. 2009). Nas últimas décadas, o

TNEg tem sido diagnosticado precocemente, e alguns tratados por ressecção endoscópica

(polipectomia/mucosectomia) (ICHIKAWA, et al. 2003). As técnicas de ressecção

endoscópicas são agora consideradas como opção viável para o tratamento do câncer

gástrico precoce, e suas indicações ampliadas (CHAK, 2002).

No entanto, alguns pacientes diagnosticados tardiamente, que apresentavam

doença inoperável, tiveram a terapia medicamentosa como alternativa para controlar a

progressão da doença. O tratamento também pode ser necessário para aliviar os sintomas

decorrentes da superprodução de aminas ou hormônios peptídicos em tumores ativos

(CAPLIN, PAVEL, RUSZNIEWSKI, 2014).

Para tal diagnóstico, cada vez mais tem sido recomendado o uso da ecoendoscopia

antes de qualquer tratamento, para avaliar a profundidade da invasão tumoral,

principalmente nos casos de TNEs. Por outro lado, outros estudos como o de Kulke e col.,

têm mostrado que ela pode não ser a modalidade de imagem ideal para o diagnóstico de

TNEs. A imagem anatômica transversal do abdome deve ser realizada com tomografia

computadorizada multifásica ou ressonância magnética (KULKE, et al. 2011).

Os TNEs são altamente vascularizados e aumentam intensamente com contraste

intravenoso durante as fases arteriais precoces da imagem, com washout durante a fase

venosa portal tardia. Em outras fases, no entanto, as metástases tumorais podem parecer

isodensas com o fígado e, como consequência, podem ser mal visualizadas. A variação

dramática no aparecimento de metástases com diferentes fases de contraste pode criar

desafios significativos na avaliação da resposta ou progressão do tumor durante os

ensaios clínicos. A tomografia computadorizada multifásica (TC), que inclui imagens da

fase venosa arterial e portal, geralmente fornece avaliação mais consistente da carga

tumoral em pacientes com TNEs e é encorajada para ensaios clínicos. A ressonância

magnética (RM) é alternativa razoável para as imagens de TNEs, pois as lesões podem

34

ser visualizadas sem contraste nas sequências T1 e T2 (DEBRAY, et al. 2001; DROMAIN,

et al. 2003). Limitação da ressonância magnética é que ela pode ser menos sensível que a

tomografia computadorizada para a doença extra-hepática de imagem. As imagens

anatômicas transversais basais para estudos clínicos devem incluir tórax, abdome, pelve e

quaisquer outros locais conhecidos da doença (KULKE, et al. 2011).

Já a ecoendoscopia é útil, pois oferece informações pré-operatórias adicionais sobre

a profundidade, que é fator de grande importância para determinar a ressecção cirúrgica

ao invés da ressecção endoscópica, evitando assim eventos adversos. A EE é bastante

precisa na diferenciação das camadas da parede do trato gastrointestinal e na definição da

camada de origem do tumor. Os tumores podem ser encontrados em qualquer uma das

três camadas e apresentam-se ligeiramente hipoecoicos e homogêneos (ERIKSSON, et al.

2008). Destarte ela decide se uma lesão pode ser ressecada com segurança por via

endoscópica ou se é necessária intervenção cirúrgica, fato esse que ocorreu nessa

casuística (ARDENGH, et al. 2008).

Os tumores com invasão confinados à submucosa podem ser tratados por

mucosectomia, enquanto aqueles com evidências de invasão mais profunda devem ser

tratados cirurgicamente (ICHIKAWA, et al. 2003).

O estudo imunoistoquímico tem-se mostrado de grande valia no processo

diagnóstico por meio de marcadores neoplásicos, como sinaptofisina, cromogranina e Ki

67. A sinaptofisina, assim como a cromogranina, apresentam expressiva impregnação

citoplasmática em células neoplásicas, observado na casuística desse estudo. Já o Ki-67,

quando apresenta alta expressão é importante indicador de mau prognóstico, o que não foi

observado neste estudo (MOORE, et al. 2013).

Além disso, após a ressecção completa do TNEg deve-se rotineiramente realizar

endoscopia com biópsia de controle em intervalos de seis meses, devido ao risco de

recorrência (SAFATLE-RIBEIRO, et al., 2007; SUNDIN, et al., 2009).

A diferenciação histológica, localização, tipo, biologia, estádio tumoral e as

circunstâncias individuais devem ser levadas em consideração no planejamento

terapêutico dos TNE duodenais (ARTALE, et al. 2005). O tratamento dos não funcionantes

e bem diferenciados, sem fatores de risco para metástases limitados à mucosa/submucosa

com até 10 mm de tamanho e sem invasão vascular, podem ser removidos por via

endoscópica, pois têm baixo risco para o desenvolvimento de metástases linfonodais ou à

distância (DELLE FAVE, et al. 2012).

35

6 CONCLUSÃO

36

A ecoendoscopia mostrou ser bom método para o estudo de lesões subepiteliais

podendo identificar a camada acometida pela neoplasia, grau de invasão, ecogenicidade,

heterogeneidade, tamanho da lesão e acometimento linfonodal perilesional, tornando o

tratamento endoscópico seguro e efetivo. Com esses indicadores permite ela apontar o

melhor tratamento, seja ele endoscópico ou cirúrgico.

37

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