Uyku bozukluklarının tedavisi hakkında genel bilgi ve uyku

hastalıkları

İNSOMNİ tedavisinde kullanılan farmakolojik ajanlar

Prof. Dr. Hakan Kaynak09 Mart 2013 – Cumartesi / HEKİM KURSU

15:45 – 16:30

İnsomni

Uykuyu başlatma, Sürdürme, Sabah erken uyanma, Uykunun dinlendirici olmaması

“Hiperarousal” tipler

Genellikle farklı tipler birarada görülebilir

Aldrich, M.S. Sleep Medicine. 1999; Oxford University Press. 1e.

% 23.7 si insomniden şikayet ediyor

% 17.6 sı kronik insomni.

İnsomni Ayırıcı TanısıTedavi Seçiminde Önemli

Komorbidite• Psikiyatrik hastalıklar• Medikal, nörolojik hastaıklar

• kalp yetmezliği • İlaç ve/veya madde kullanımı, kötü kullanımı

Diğer uyku hastalıkları• Uyku-apne sendromu• RLS- PLMS• Sirkadiyen ritm bozuklukları

Primer insomniler• Psikofizyoloıjik insomni• İdiyopatik insomni• Paradoksal insomni

İnsomni tedavisinde İlk Seçenek

Ömür boyu sürebilen bir boz.Kognitif ve davranışçı tedaviler Uzun süre etkinliği devam eder.

% 100 etkinlik sağlanamamakta.

Gerektiğinden daha az kullanılmakta.

Antihistaminikler

İnsomi hastalarının % 25 i kullanıyor

% 5 sürekli kullanıyorBenadryl(diphenhydramine)

Unisom (doxylamine)

Uykuya dalmada etkisi minimum,

Uykunun kalitesini bozuyor,

Ertesi gün uykululuk yapıyor

Doğal maddeler ve Yiyecekler

Melatonin ve Valerian dışında veri yok

Standart özellikleri bilinmediğinden dikkatli ve sınırlı kullanılmalı

Melatonin

Melatonin sirkadiyen ritm düzensizliklerinde kısa süreli kullanılabilir.,

“Jet lag”, vardiyalı çalışma

Gece kullanıldığında hipnotik etki minimum

Yaşlı hastalar fayda görebilir

Körlerde kullanılabilirBrzezinsk A. NEJM 1997;336(3):186-195.

Melatonin Agonistleri

Ramelteon selektif olarak melatonin MT1 ve MT2 reseptörlerine bağlanır.

2005 yılından beri FDA tarafından onaylanmıştır.

Ramelteon

Farklı etki mekanizması olan bir hipnotik

Uykuya dalma zorluğu ile şekillenen veya

Sirkadiyen ritm bozukluğunun ön planda olduğu uykusuzluklarda

Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. J Biol Rhythms. 2005;20:27-37.

Ramelteon-transient Insomnia

Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

Ramelteon

Ramelteon

1. Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

2. Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. J Biol Rhythms. 2005;20:27-37.

Diğer nörotransmitter sistemleri ile etkileşmediği için ilaç etkileşimi yok

Bağımlılık ve tolerans yok

Prolonged-release formulation of melatonin (Circadin) for the treatment of insomniaApril 2012, Vol. 13, No. 6 , pp. 895-905Patrick Lemoine †1 & Nava Zisapel2

Yavaş Salınımlı Melatonin:“Circadin”

Fizyolojik melatonin salınımını taklit ediyor

55 yaş üstü uykusuzluklarda kullanılabilir

Ertesi gün uyanıklık daha iyi

İyi tolere ediliyor ,etkileşim yok, bağımlılık yok

Alkol

Uyku latensini kısaltmak dışında iyi etkisi yok

Uykunun kalitesini ( gece içi uyanıklık süre ve sayısını artırarak) bozuyor

REM uykusunu azaltıyor

Bağımlılık ve tolerans riski dolayısı ile kullanılmamalı

Amitriptyline,

Trazodone [Desyrel],

Mirtazapine [Remeron]

en sık kullanılanlardır.

Antidepresanlar

Uyku latensini ve

Uyku sonrası uyanıklık süresini azaltırlar.

İnsomni depresyon ile birlikte ise daha etkilidirler

Trazodone insomni ve depresyon birlikteliğinde en sık kullanılan ilaç

Depresyon olmadığında etki ???

Antidepresanlar

Hakan KAYNAK, Derya KAYNAK, Erbil GÖZÜKIRMIZI, Christian GUİLLEMİNAULT,

The effects of Trazodone on sleep in patients treated with stimulant antidepressants.

Sleep Medicine 2004, 5(1) pp15-20

AntidepresanlarTrazodone

SSRI kullananİnsomni şikayeti olan veya

tedavi sonrasında insomni eklenen12 kadın hastadaTrazodone eklenmesi ile insomni şikayetinde objektif ve subjektif düzelme

Doxepinİnsomni için, FDA onaylı,

trisiklik antidepresan.Depresyon da 100 to 200 mg İnsomnia da 3 to 6 mg.

Hipnotik dozlarda, selektif olarak histamin 1 reseptörlerine etkili

Tipik antikolinerjik yan etkiler yokUyku latensine etkili değil.Uyku içindeki uyanıklıklara etkili.

Uykuya dalmayı kolaylaştırır,

REM süpresyonu yapar

2 haftadan uzun süre ile kullanılmamalı,Tolerans ve bağımlılık potansiyeli yüksek

Solunum ve kardiyovasküler sistemi depresyonu

Akut intoksikasyon ve ölüm riski

Barbitüratlar

Hipnotikler Etki Mekanizmaları

Genelllikle

GABAA reseptörü - klor kanal kompleksindeki

selektif bağlanma yerlerini

aktive ederek etkili olurlar

GABAA Benzodiazepin reseptörleri

GABAA reseptöründe bilinen

13 alt ünit vardır

Benzodiazepine duyarlı olanlar

α1, α2, α3, α5

Benzodiazepine duyarlı olmayanlar

α4 ve α6

GABAA Benzodiazepin reseptörleri

α1 sedatif

anterograd amnezi

antikonvülsan etki

α2 anksiyolitik

α3, α5 antikonvülsan

α2, α4 kas gevşetici, alkol etkisini artırıcı

GABA - A

α1 uykuyu en çok etkileyen alt ünittir.

Anksiyolitik Sedatif HipnotikAntiepileptik

(Diazepam, Klonazepam) Kas gevşetici

(Diazepam, Klordiazepoksid)

Benzodiazepinler

Uyuşukluk, uyuklama

Konfüzyon, amnezi

Dezoriyantasyon, ataksi

Alkolle birlikte fazla doz : ölüm

Artık Etki +++

İlaç kesildiğinde ortaya çıkan

“Rebound” insomni

BenzodiazepinlerYan Etkileri

BenzodiazepinlerFDA tarafından insomni tedavisinde onaylı

Benzodiazepin Yarı Ömür Doz

EstazolamFlurazepam

ProSomDalman

8-24 48-120

1-2 mg15-30 mg

Quazepam Doral 48-120 7.5-15 mg

TemazepamTriazolam

RestorilHalcion

8-202-4 saat

7.5-30 mg0.125 mg

Non- Benzodiazepin Hipnotikler

Yapı olarak benzodiazepinlerden farklı

Etki yeri ve şekli olarak benzodiazepinlere benzer

Sedatif ve hipnotik etkileri anksiyolitik etkilerinden daha belirgin

Non- Benzodiazepin Hipnotikler

Çabuk emilirler Karaciğerde metabolize olurlar Böbrek yoluyla atılırlar En yüksek plazma konsantrasyonu

genellikle 1 saatte Sedasyon sağlarken anksiyolitik,

antikonvülsan ve kas gevşetici etki göstermezler

Uykunun yapısını bozmazlar

Non- Benzodiazepin Hipnotikler

Yan etki : uykuya eğilim, “diziness”, bulantı

Tolerans seyrek

“Rebound” insomni seyrek

Uygun dozlar kullanıldığında bağımlılık beklenmez

Zolpidem: Uyku Latensine Etkisi5 hafta süreyle kalıcı

*Significantly different from placebo (p<0.05). Vogel G, et al. Sleep Res. 1989;18:30. Abstract.

Non- Benzodiazepin HipnotiklerZolpidem- Zolpidem XR

İmidazopiridin türevi

Çabuk emilir

Zolpidem 5 ve 10 mg

Zolpidem XR 6.25 ve 12.5 mg

Yarılanma ömrü kısa : 2.5 saat, XR 2.8 saat

α1 üzerine etkileri belirgin

antikonvülsan ve kas gevşetici etki yok

Yan etki : uykuya eğilim, “diziness”, diyare

Sabaha karşı uyanıklık

ZolpidemSublingual Tab. ve Oral spray

Sublingual Tablet :

1.75-3.5 mg. Yarılanma ömrü 2.5 saat 5-10 mg Yarılanma ömrü 2.8 saat

5-10 mg sublingual tablet ile etki süresi 6.7 saat

Oral Spray 5-10 mg.

Etki başlangıcı daha çabuk

Etki süresi : 8.4 saate kadar uzuyor

Non- Benzodiazepin HipnotiklerZaleplon

Pirazolopirimidine türeviÇabuk emilirYarılanma ömrü çok kısa : 1 saatİstenen uyanma saatinden 4 saat

öncesine kadar kullanılabilir.α1 üzerinden etkili Yan etki : uykuya eğilim, “diziness”,

diyare

Non- Benzodiazepin HipnotiklerZaleplon

Zolpidem ile karşılaştırıldığında “rebound” insomni yok

Uykuyu başlatma güçlüğü olan hastalarda kullanımı önerilmekte.

Non- Benzodiazepin Hipnotikler

Eszopiclone

Siklopirolon türevi

α1 alt üniti üstünden etkili olduğu düşünülmekte.

Yarılanma ömrü 6 saat

Scharf MB, Roth T, Vogel GW, Walsh JK. J Clin Psychiatry. 1994;55(5):192-199.

Non- Benzodiazepin HipnotiklerEszopiclone

6 ay süre ile kullanım sonunda:Uyku latensi kısa, Uyku sonrası uyanıklık süresi az, Uyanıklık sayısı az, Toplam uyku süresi artmış kalmaya devam

etmekteTolerans yok

FDA tarafından uzun süre kullanımı serbest

En sık yan etki : ağızda kötü tat ve bulantı

Krystal AD, Walsh JK, Laska E, et al. Sleep. 2003;26:793-799.

WALSH JK, KRYSTAL AD, AMATO DA, RUBENS R, CARON J, WESSEL TC, SCHAEFER K, ROACH J, WALLENSTEIN G, ROTH T.Sleep 2007;30(8):959-68.

J. Med Toxicol. 2013 Feb 13The Clinical and Forensic Toxicology of Z-drugs.Gunja N.

Non- Benzodiazepin hipnotiklerYan etkiler

Davranış bozuklukları,İleri yaşlılarda düşmeler

AmneziHalüsinasyonlarParasomniler

• Ritanserin,

• Eplivanserin,

• Volinanserin

Yavaş dalga uykusunda artma

Uykunun sürdürülmesinde güçlük, gece sık uyanma şikayeti olduğunda önerilmekte.

Çalışmalar durduruldu.

5HT2A Reseptör Antagonistleri

Orexin Antagonistleri

1. Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

2. Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. J Biol Rhythms. 2005;20:27-37.

Orexin -2 reseptör antagonistleri

Histaminerjik etkili Orexin -1 reseptör antagonistleri

Dopaminerjik etkili

Orexin Antagonistleri

1. Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

2. Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. J Biol Rhythms. 2005;20:27-37.

Orexin-1 (OX1R) Orexin-2 (OX2R) Almorexant Dual orexin etkiliOX1 / 2 reseptör antagonisti

2006-2011 yılları arasında yapılan faz II -III çalışmalarda uykusuzlukta etkili.2011 de çalışmalar durduruldu

Orexin Antagonistleri

1. Roth T, Stubbs C, Walsh JK. Sleep. 2005;28:303-307.

2. Hirai K, Kita M, Ohta H, et al. J Biol Rhythms. 2005;20:27-37.

Orexin -2 reseptör antagonistleri

Almorexant a göre

uykusuzlukta daha etkili

Neurology, 2012 Dec 4;79(23):2265-74.Herring WJ et.all

Dual Orexin Antagonistleri“SUVOREXANT”

Doza bağlı artan etkiUyku latensi, Uyku etkinliği ve Gece içi uyanıklıklarda

Genellikle iyi tolere ediliyor.

Kasım 2012 FDA onay süreci başladı