InmunopatogéNesis De La InfeccióN Por Vih
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Inmunopatogénesis de la Inmunopatogénesis de la Infección por VIHInfección por VIH
Dr. José Antonio Ortega MartellDr. José Antonio Ortega Martell
Hospital del Niño DIFHospital del Niño DIF
Pachuca, HidalgoPachuca, Hidalgo
Epidemia MundialEpidemia Mundial
ONU (SIDA)ONU (SIDA) 43 millones de infectados43 millones de infectados
MéxicoMéxico Diciembre 2005Diciembre 2005
102,575 pacientes 83% = hombres102,575 pacientes 83% = hombres
30,000 pacientes en Tx activo (Sector Salud)30,000 pacientes en Tx activo (Sector Salud)
Contagio:Contagio: Sexual (92%), Transfusión (3%), Drogas (0.7%)Sexual (92%), Transfusión (3%), Drogas (0.7%)
SIDA en MéxicoSIDA en México
Casos por Casos por estadosestados
20052005
Epidemia MundialEpidemia Mundial
Epidemia MundialEpidemia Mundial
clinicaloptions.com/hiv
Update From the 2006 International AIDS Conference
North Africa and Middle EastNorth Africa and Middle East440,000440,000
SubSub--Saharan AfricaSaharan Africa24.5 million24.5 million
Eastern Europe and Eastern Europe and Central AsiaCentral Asia
1.4 million1.4 million
OceaniaOceania78,00078,000
North AmericaNorth America1.3 million1.3 million
CaribbeanCaribbean330,000330,000
Southern and Southern and SouthestSouthest AsiaAsia
7.6 million7.6 million
Latin AmericaLatin America1.6 million1.6 million
UNAIDS, 2006. Available at: http://www.unaids.org.
Western/Western/Central EuropeCentral Europe
720,000720,000
Adults and Children Estimated to Be Living With HIV, 2005
East AsiaEast Asia680,000680,000
HistoriaHistoria
1959, Rep. Democrática del Congo1959, Rep. Democrática del Congo RetrospectivamenteRetrospectivamente Muestra de sangre, paciente ….. HIV-1Muestra de sangre, paciente ….. HIV-1
1979 – 1981, Los Ángeles y Nueva York1979 – 1981, Los Ángeles y Nueva York Hombres homosexualesHombres homosexuales Neumonía, Cáncer, linfopeniaNeumonía, Cáncer, linfopenia
1982, EUA1982, EUA SIDA : infecciones oportunistas, Neumonía SIDA : infecciones oportunistas, Neumonía
por Pneumocystis, Sarcoma de Kaposipor Pneumocystis, Sarcoma de Kaposi
HistoriaHistoria
1983 : Descubrimiento del Virus1983 : Descubrimiento del Virus HTLV-III / LAV (virus linfotrópico de células T HTLV-III / LAV (virus linfotrópico de células T
humanas asociado a linfadenopatía)humanas asociado a linfadenopatía)
HIV (Virus de inmunodeficiencia humana)HIV (Virus de inmunodeficiencia humana)
Controversia Gallo / MontagnierControversia Gallo / Montagnier
1999 : Descubrimiento del origen1999 : Descubrimiento del origen Mutación de Virus simiano Mutación de Virus simiano
Chimpancés de África ecuatorial occidentalChimpancés de África ecuatorial occidental
Cazadores, TribusCazadores, Tribus
Prof. Luc MontagnierProf. Luc Montagnier
Instituto PasteurInstituto Pasteur Paris, FranciaParis, Francia
Prof. Robert GalloProf. Robert Gallo
HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3HTLV-1, HTLV-2, HTLV-3
Baltimore, EUABaltimore, EUA
Descubrimiento del VIHDescubrimiento del VIH
Tipos de VIHTipos de VIH
Tipo 1Tipo 1 (HIV – 1)(HIV – 1) Procede del SIV del ChimpancéProcede del SIV del Chimpancé
Es el más comúnEs el más común
Subtipos A - NSubtipos A - N
Tipo 2Tipo 2 (HIV – 2)(HIV – 2) Procede del SIV del MangabeyProcede del SIV del Mangabey
Menos frecuente (África) Menos frecuente (África)
Distribución de subtipos de HIV-1Distribución de subtipos de HIV-1
Estructura del VIHEstructura del VIH
Organización genética del HIV-1Organización genética del HIV-1
Gen gagGen gag : Proteínas estructurales : Proteínas estructurales p18p18 p24p24 p7 / p9p7 / p9
Gen polGen pol : Enzimas : Enzimas p66/55 = transcriptasa reversap66/55 = transcriptasa reversa p31 = integrasap31 = integrasa p10 = proteasap10 = proteasa
Organización genética del HIV-1Organización genética del HIV-1
Gen envGen env : Proteínas de la envoltura : Proteínas de la envoltura
gp 160 = precursorgp 160 = precursor
gp 120 = extracelulargp 120 = extracelular
gp 41 = transmembranalgp 41 = transmembranal
Gen nefGen nef : Regulación de replicación : Regulación de replicación
Gen LTRGen LTR : Secuencias terminales : Secuencias terminales
Virus y células CD4Virus y células CD4++
Linfocitos ThLinfocitos Th
Macrófagos Macrófagos (CPA)(CPA)
Unión gp120 a CD4Unión gp120 a CD4
gp 120gp 120
CD4CD4
CCR5CCR5
CXCR4CXCR4
gp 41gp 41
Co Receptores para HIVCo Receptores para HIV
Desprendimiento de gp 120Desprendimiento de gp 120
Inserción de gp 41Inserción de gp 41
HR1HR1
HR2HR2
Fusión ViralFusión Viral
Ciclo Vital del HIVCiclo Vital del HIV
Entrada del VIH
Transcriptasa reversa
Integra a DNA
Transcripción
Traducción
Proteasa
Ciclo vital del HIVCiclo vital del HIV
Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV
CD8
Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV
Respuesta contra el HIVRespuesta contra el HIV
InmunopatogénesisInmunopatogénesis
HIV estimula respuesta excesiva pero HIV estimula respuesta excesiva pero
insuficiente insuficiente (Th2)(Th2)
Buena respuesta Buena respuesta Th1Th1 = no infección = no infección
Linfocitos Linfocitos TcTc pueden destruir al virus o pueden destruir al virus o
al sistema inmunológico al sistema inmunológico (GVHD)(GVHD)
HIV requiere unión a CD4 HIV requiere unión a CD4 (gp 120)(gp 120)
pero también a CCR5 o CXCR4 pero también a CCR5 o CXCR4 (gp 41)(gp 41)
VIHVIH
GP120GP120
GP41GP41
CD4CD4
CCR5CCR5CXCR4CXCR4
Progresión de la EnfermedadProgresión de la Enfermedad
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
Formas de ContagioFormas de Contagio
Sexual Sexual anal, vaginalanal, vaginal
Sanguíneo Sanguíneo transfusión, agujastransfusión, agujas
Perinatal Perinatal transplacentario, transplacentario,
leche maternaleche materna
Progresión de la InfecciónProgresión de la Infección
Periodo de VentanaPeriodo de Ventana (6 – 26 semanas) (6 – 26 semanas)
Cuadro rinofaringeoCuadro rinofaringeo
Serología negativaSerología negativa
ELISA, Western BlotELISA, Western Blot
Útiles: p24 o cultivo viral o PCRÚtiles: p24 o cultivo viral o PCR
Progresión de la InfecciónProgresión de la Infección
Seropositivo asintomático Seropositivo asintomático
2 – 12 años2 – 12 años
Lucha entre HIV ~ Th1 ~ TcLucha entre HIV ~ Th1 ~ Tc
Tx antiretroviral prolongan este periodoTx antiretroviral prolongan este periodo
Decisión de agresividad del TxDecisión de agresividad del Tx
Contagio a no infectadosContagio a no infectados
Progresión de la enfermedadProgresión de la enfermedad
SIDA SIDA (1 – 3 años) (1 – 3 años)
Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas
NeoplasiasNeoplasias
Deterioro neurológicoDeterioro neurológico
FallecimientoFallecimiento
DiagnósticoDiagnóstico
ELISA para HIVELISA para HIV > sensibilidad (conformacional)> sensibilidad (conformacional)
Western Blot para HIVWestern Blot para HIV > especificidad (lineal)> especificidad (lineal)
Detección de p24Detección de p24 Útil en ventana pero no en asintomáticoÚtil en ventana pero no en asintomático
PCR para HIV (DNA o RNA)PCR para HIV (DNA o RNA) Muy específica (muy costosa)Muy específica (muy costosa)
ELISA para HIVELISA para HIV
Búsqueda Ab vs HIV en sangreBúsqueda Ab vs HIV en sangre
Ag de HIV fijos en placaAg de HIV fijos en placa
Unión IgG Unión IgG HIV y Ag de HIV HIV y Ag de HIV
Colorante cambia de color (enzima)Colorante cambia de color (enzima)
ELISA de Nueva generaciónELISA de Nueva generación
Western Blot para HIVWestern Blot para HIV
Recomendaciones en periodo agudoRecomendaciones en periodo agudo
Toma de muestra para Ab vs HIV :Toma de muestra para Ab vs HIV :
BasalBasal
6 semanas post exposición6 semanas post exposición
12 semanas post exposición 12 semanas post exposición
26 semanas post exposición26 semanas post exposición
Seroconversión “nunca” > 6 mesesSeroconversión “nunca” > 6 meses
PCR PCR
para para
HIVHIV
DNADNA
RT PCR (RNA)RT PCR (RNA)
Estratificación de la EnfermedadEstratificación de la Enfermedad
CD4CD4
(cels/mm(cels/mm33))
AA
AsintomáticoAsintomático
BB
Sintomático Sintomático
(No A o C)(No A o C)
CC
Indicador de Indicador de SIDASIDA
> 500 (>29%)> 500 (>29%) A1A1 B1B1 C1C1
200-499 200-499
(14-28%)(14-28%) A2A2 B2B2 C2C2
< 200 (<14%)< 200 (<14%) A3A3 B3B3 C3C3
CDC, Atlanta EUACDC, Atlanta EUA
Infecciones OportunistasInfecciones Oportunistas
Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 200-500 cels/mm200-500 cels/mm33
TipoTipo
Neumonía neumocóccicaNeumonía neumocóccica bacterianabacteriana
TuberculosisTuberculosis pulmonar pulmonar bacterianabacteriana
Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi viralviral
Herpes zosterHerpes zoster viralviral
CandidaCandida micóticamicótica
CryptosporidiumCryptosporidium parasitariaparasitaria
Leucoplaquia oralLeucoplaquia oral viralviral
CandidaCandida Orofaringea Orofaringea micóticamicótica
Candidiasis oralCandidiasis oral
Candidiasis PerinealCandidiasis Perineal
Sarcoma de KaposiSarcoma de Kaposi
Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas
Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 <200 cels/mm<200 cels/mm33
TipoTipo
Neumonía por Neumonía por pneumocystis cariniipneumocystis carinii
micótica (antes parasitaria)micótica (antes parasitaria)
Candida esofágicaCandida esofágica micóticamicótica
Herpes simple Herpes simple recurrente/diseminadorecurrente/diseminado
viralviral
ToxoplasmosisToxoplasmosis parasitariaparasitaria
HistoplasmosisHistoplasmosis micóticamicótica
CoccidioidomicosisCoccidioidomicosis micóticamicótica
Leucoencefalopatía Leucoencefalopatía progresiva multifocalprogresiva multifocal
viralviral
microsporidiasismicrosporidiasis parasitariaparasitaria
Tuberculosis extrapulmonarTuberculosis extrapulmonar bacterianabacteriana
Neumonía intersticialNeumonía intersticial
Hipocratismo digitalHipocratismo digital
Encefalopatía en SIDAEncefalopatía en SIDA
Calcificaciones de Calcificaciones de ganglios basalesganglios basales
Dilatación de Dilatación de ventrículosventrículos
Atrofia cerebralAtrofia cerebral
Desarrollo Desarrollo neurológico neurológico alteradoalterado
Infecciones oportunistasInfecciones oportunistas
Cuenta de CD4 Cuenta de CD4 <50 cels/mm<50 cels/mm33
TipoTipo
CitomegalovirusCitomegalovirus viralviral
Complejo deComplejo de mycobacterium aviummycobacterium avium bacterianabacteriana
SIDA en NiñosSIDA en Niños
SIDA en NiñosSIDA en Niños
Progresión:Progresión:
Muy rápida / muy lentaMuy rápida / muy lenta
Depende de función del TimoDepende de función del Timo
Diagnóstico < 18 meses de edad:Diagnóstico < 18 meses de edad:
No depender de serología (ELISA, WB)No depender de serología (ELISA, WB)
Detección de Virus (p24, Cultivo, PCR)Detección de Virus (p24, Cultivo, PCR)
Pruebas: < 48hrs, 2 sem, 6 mesesPruebas: < 48hrs, 2 sem, 6 meses
SIDA en NiñosSIDA en Niños
Transmisión perinatal:Transmisión perinatal:
Depende de carga viral materna (Depende de carga viral materna (> > 1000)1000)
Disminuye con uso de AZTDisminuye con uso de AZT
Cesárea = < riesgo de transmisiónCesárea = < riesgo de transmisión
Nuevas dudas:Nuevas dudas:
¿Lactancia materna?¿Lactancia materna?
Apego materno al HAART Apego materno al HAART
¿Lactancia materna?¿Lactancia materna?
Estratificación en NiñosEstratificación en Niños
Situación Situación InmunológicaInmunológica < 12 meses< 12 meses 1 – 5 años1 – 5 años 6 – 12 años6 – 12 años
No supresiónNo supresión >1500>1500 >1000>1000 >500>500
Supresión Supresión moderadamoderada 750 - 1499750 - 1499 500 – 1000500 – 1000 200-500200-500
Supresión Supresión gravegrave <750<750 <500<500 <200<200
Cuenta absoluta de Linfocitos CD4Cuenta absoluta de Linfocitos CD4++
Estratificación en NiñosEstratificación en Niños
Situación Situación InmunológicaInmunológica
NNNo No
síntomassíntomas
AASíntomas Síntomas
levesleves
BBSíntomas Síntomas
moderadosmoderados
CCSíntomas Síntomas
gravesgraves
No supresiónNo supresión N1N1 A1A1 B1B1 C1C1
Supresión Supresión moderadamoderada N2N2 A2A2 B2B2 C2C2
Supresión Supresión gravegrave N3N3 A3A3 B3B3 C3C3
Clasificación ClínicaClasificación Clínica
Carga ViralCarga Viral
100,000 copias / mililitro100,000 copias / mililitro
> 100,000 = iniciar Tx> 100,000 = iniciar Tx
> 55,000 en adolescentes> 55,000 en adolescentes
Objetivo del TxObjetivo del Tx
< 50 copias / mililitro< 50 copias / mililitro
TratamientoTratamiento
Inhibidores de Transcriptasa reversaInhibidores de Transcriptasa reversa
NucleósidosNucleósidos
No nucleósidosNo nucleósidos
Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa
HAART (Tx antiretroviral de gran actividad)HAART (Tx antiretroviral de gran actividad)
TratamientoTratamiento
Inhibidores de Transcriptasa Inhibidores de Transcriptasa ReversaReversa
NucleósidosNucleósidos Zidovudina (Retrovir, AZT, ZDV)Zidovudina (Retrovir, AZT, ZDV)
Lamivudina (Epivir, 3TC)Lamivudina (Epivir, 3TC)
Didanosina (Videx, DDI)Didanosina (Videx, DDI)
No NucleósidosNo Nucleósidos Efavirenz (Sustiva)Efavirenz (Sustiva)
Nevirapina (Viramune)Nevirapina (Viramune)
Delavirdina (Rescriptor)Delavirdina (Rescriptor)
Inhibidores de ProteasaInhibidores de Proteasa
NelfinavirNelfinavir (Viracept) (Viracept)
IndinavirIndinavir (Crixivan) (Crixivan)
RitonavirRitonavir (Norvir) (Norvir)
SaquinavirSaquinavir (Fortovase) (Fortovase)
AmprenavirAmprenavir (Agenerase) (Agenerase)
Opciones de tratamientoOpciones de tratamiento
2 Nucleósidos + 1 Inh proteasa2 Nucleósidos + 1 Inh proteasa
AZT + 3TC + NelfinavirAZT + 3TC + Nelfinavir
2 Nucleósidos + 1 No Nucleósido2 Nucleósidos + 1 No Nucleósido
AZT + 3TC + EfavirenzAZT + 3TC + Efavirenz
Nucleósido + No Nucl + Inh ProtNucleósido + No Nucl + Inh Prot
AZT + Efavirenz + NelfinavirAZT + Efavirenz + Nelfinavir
Prevención de PneumocystisPrevención de Pneumocystis
Trimetoprim / SulfametoxazolTrimetoprim / Sulfametoxazol 1-5 años = 1-5 años = < < 500 CD4500 CD4
6-12 años = < 200 CD46-12 años = < 200 CD4
También previene Toxoplaxma gondiiTambién previene Toxoplaxma gondii
Mycobacterium aviumMycobacterium avium ClaritromicinaClaritromicina
AzitromicinaAzitromicina
Inhibidores de la EntradaInhibidores de la Entrada
UniónUnión CCR5CCR5 CXCR4CXCR4 FusiónFusión
RsCD4RsCD4 SCH-CSCH-C AMD3100AMD3100 T20*T20*
PRO542PRO542 TAK-779TAK-779 SDF-1alfaSDF-1alfa T1249T1249
Pro-140Pro-140 AOP-RantesAOP-Rantes T-7T-7 D-PéptidosD-Péptidos
T22T22
Enfuvirtide inhibe la fusiónEnfuvirtide inhibe la fusión
T20T20
T20T20
T20T20
Enfuvirtide (FuzeonEnfuvirtide (Fuzeon®®))
¿Papel en el tratamiento?¿Papel en el tratamiento?
Pacientes con mala respuesta a Pacientes con mala respuesta a
múltiples antivirales previamentemúltiples antivirales previamente
Esperar…..pero no demasiadoEsperar…..pero no demasiado
Vacunas para el SIDAVacunas para el SIDA
Día Mundial de la Día Mundial de la
Vacuna contra el SIDAVacuna contra el SIDA
Tipos de VacunasTipos de Vacunas
PreventivasPreventivas Personas no infectadasPersonas no infectadas
Evita infecciónEvita infección
TerapTerapéuticaséuticas Personas VIH positivasPersonas VIH positivas
Disminuye progresiónDisminuye progresión
Junto con HAARTJunto con HAART
VacunasVacunas
Virus muta demasiado Virus muta demasiado (gp 120)(gp 120)
Respuesta humoral no es suficienteRespuesta humoral no es suficiente
Estimular respuesta celular Estimular respuesta celular (Tc CD8(Tc CD8++))
Sobrevivientes a contactos:Sobrevivientes a contactos: Deleción Deleción 32 en CCR532 en CCR5
Mutación en NEFMutación en NEF
Mutación en TLRMutación en TLR
Opciones de VacunasOpciones de Vacunas
Vacunas de subunidadesVacunas de subunidades Péptidos del HIV (envoltura)Péptidos del HIV (envoltura)
Vacunas de vectores recombinantesVacunas de vectores recombinantes Virus o Bacterias portadores de proteínas Virus o Bacterias portadores de proteínas
Virus Canario (ALVAC), Adenovirus 5Virus Canario (ALVAC), Adenovirus 5
Vacunas de DNAVacunas de DNA DNA “desnudo” DNA “desnudo”
Estrategias de Inducción - RefuerzoEstrategias de Inducción - Refuerzo
Estudio Fase III con RV144Estudio Fase III con RV144
Estudio de eficaciaEstudio de eficacia
Tailandia, 29 Septiembre 2003Tailandia, 29 Septiembre 2003
500 voluntarios sanos500 voluntarios sanos
InducciónInducción = ALVAC-HIV (vCP1521) = ALVAC-HIV (vCP1521)
RefuerzoRefuerzo = VaxGen 120 (AIDSVAX B/E) = VaxGen 120 (AIDSVAX B/E)
Estimula tanto la respuesta celular como Estimula tanto la respuesta celular como la respuesta humoralla respuesta humoral
¿Previene? ¿Aminora?¿Previene? ¿Aminora?
1999 – 2001 : estudios Fase I y II1999 – 2001 : estudios Fase I y II
Evaluación de T CD8Evaluación de T CD8++, T CD4, T CD4++ y Ab y Ab
No equivalente en animalesNo equivalente en animales
Aprobado por Aprobado por OMSOMS y y FDAFDA
Controversia : ¿solo mejora CD4?Controversia : ¿solo mejora CD4?
¿Efectos secundarios? ¿Seropositividad?¿Efectos secundarios? ¿Seropositividad?
Estudio Fase III con RV144Estudio Fase III con RV144
www.niaid.nih.gov/newsroom/releases/rv144.htmwww.niaid.nih.gov/newsroom/releases/rv144.htm
BibliografíaBibliografía AIDS Education & Training AIDS Education & Training
Centers National Resource Centers National Resource CenterCenterwww.aids-etc.org/www.aids-etc.org/
AIDS Education Global AIDS Education Global Information SystemInformation System www.aegis.com/www.aegis.com/
CDC National Prevention CDC National Prevention Information Network Information Network www.cdcnpin.orgwww.cdcnpin.org
HIV Clinical Resource, New HIV Clinical Resource, New York State Department of York State Department of Health AIDS InstituteHealth AIDS Institute www.hivguidelines.orgwww.hivguidelines.org
National Institute of Health, National Institute of Health, AIDS information AIDS information www.aidsinfo.nih.govwww.aidsinfo.nih.gov
Johns Hopkins AIDS Service Johns Hopkins AIDS Service www.hopkins-aids.eduwww.hopkins-aids.edu