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Inmunidad y cáncer de pulmón
JULIAN SANZ
Esquema
• Conceptos básicos de inmunidad.
• Métodos para valorar la inmunidad intratumoral
• Importancia de la inmunidad en diferentes estadios y situaciones del cáncer de pulmón.
• Nuestra experiencia
• Biopsia liquida?
-First theories: W Coley and P Elrich
-ImmunosurvillianceBurnet and Thomas’s
I I.- Conceptos de inmunidad:
Frank Macfarlane Burnet(1899–1985).
-Immunosenescence
-Immunoediting: Schreiber, Old and Smyth’s
1.- Elimination, 2.- Equilibrium, 3.- Escape.William Coley, 1880s, New
York surgeon,Coley toxins
• Menor antigenicidad vs inmunotolerancia
• Peor pronóstico
A.- Sin inflamación intratumoral
• Mejor pronóstico
B.- Con inflamación intratumoral
CD56+, CD3+
CD56+, CD3-
CD117
CD1a
Innate immunityAdaptive immunity
Chemical microenvironment
Role of Lymphocytes
T cells
CD4+ CD25- Foxp3-
7
CD4+ CD25+ Foxp3+
Linfocito T :
Balance de checkpoints activadores o inactivadores
Mellman I et al, Bature 2011; 480:481-9.
Ongoing therapies to avoid cancer avoiding immunity
1) Block immune checkpoints (inmunotolerancia):
AntiPDL1
Anti CTLA-4
2) Accelerating immunity with Agonist Ab:
GITR, Anti-OX40, antiCD40,…
3) Peptide-based vaccines
Ej: A10VAC
4) MDSC suppressor
5) Adoptive Immunity….
Agent FDA Approved Target(s) FDA-approved indication(s)
Erlotinib (Tarceva) EGFR (HER1/ERBB1) Non-small cell lung cancer
Pancreatic cancer
Afatinib (Gilotrif) EGFR, HER2 • NSCLC(EGFR exon 19 del ,L858R)
Gefitinib (Iressa) EGFR (HER1/ERBB1) • NSCLC( EGFR exon 19 del or L858Rmut)
Bevacizumab (Avastin) VEGF ligand • Cervical cancer
• Colorectal cancer
• Fallopian tube cancer
• Glioblastoma
• Non-small cell lung cancer
• Ovarian cancer
• Peritoneal cancer
• Renal cell carcinoma
Ipilimumab (Yervoy) CTLA-4 • Melanoma
Ceritinib (Zykadia) ALK • Non-small cell lung cancer (ALK +)
Crizotinib (Xalkori) ALK, ROS1, MET • Non-small cell lung cancer (ALK +)
Nivolumab (Opdivo) PD-1 • Melanoma
• Non-small cell lung cancer
Ramucirumab (Cyramza) VEGFR2 • Colorectal cancer
• Gastric cancer or Gastroesophageal junction(GEJ) adenocarcinoma
• Non-small cell lung cancer
Pembrolizumab (Keytruda) PD-1 Melanoma
Non-small cell lung cancer (PD-L1+)
II.- La respuesta inmune intratumoral es variable. Métodos para clasificarla.variable. Métodos para clasificarla.
*+
Biomarker Platform Function Additional FeaturesB7H3 IHCB7H4 IHCCD3 IHC Regulatory T cellsCD4 IHC Helper T cellsCD8 IHC Cytotoxic T cells. QIA. Interface measurement.CD79b IHC B cell
CD163 IHC Tumor Associated Macrophages QIA on immune and tumor cells. Interface measurement.
C-MYC IHC Pathologist scoring.DC-LAMP IHC
FOXP3/CD3 IF Immune Suppression
Granzyme B IF Cytolytic Mediator
HLA-DR IHC
ICOS (CD278) IHCCostim Molecule. Candidate biomarker for CTLA4 therapies
IDO IHC Tumor Immune EscapeIRF-1 IHC QIA. Interface measurement.
From Yuan et al; Journal for Immunotherapy of cancer 2016; 4 (3)
*Exoma, multiplex PCR, “Immunosequencing” or B and T “deep sequencing”, neoepitopes… +Prognostic and predictive immune gene signatures. Bedognetti, et al; Current opinions in Oncology, Nov 2015
IRF-1 IHC QIA. Interface measurement.
Ki67/CD4 IHC Proliferating Helper T cells
Ki67/CD8 IF Proliferating Cytotoxic T cells
LAG-3 IHC Checkpoint receptor QIA. Interface measurement.MHC-1 IHC
OX40 (CD134) IHC Immune Suppression
PD-L1 (E1L3N) IHC Checkpoint Receptor QIA on immune and tumor cells. Available for patient selection.
PD-L1 (SP142) IHC Checkpoint Receptor QIA on immune and tumor cells. Available for patient selection.
PD-L2 IHCPerforin IHC Cytolytic MediatorSTING IHC HistogenexTIM-3 IHC Checkpoint Receptor Pathologist scoring
Inmunohistoquímica PDL1
• PDL1 en CPNM:Sobreexpresión: 13-70%
• Problemas:• Problemas:– Heterogeneidad : intratumoral,
1io/mts, tratamiento,…
– Ac distintos:• Punto de corte.
• Cel Tumoral +/- inmune
• Localización (membrana/intracelular/estroma)
• Distribución
Ej: Para tratamiento con Keytruda, Ac DAKO/Agilent en cels tumorales >1%
III.- Importancia de la inmunidad en diferentes estadios y situaciones del cáncer
de pulmón.de pulmón.
• Estadios iniciales:– No tratados
– Neoadyuvancia
– Adyuvancia– Adyuvancia
• Estadios avanzados:– 1ª línea
– Otras líneas
– CombinacionesHCSC
IV.- Nuestra experiencia.
Lung cancer
• The leading cause of death in developed countries (1.5 million deaths worlwide per year).
• Combination of radiological imaging, clinical, histopathological and molecular data for personalyzed treatment.
• Targeted therapies have shown a dramatic impact on patients outcome, since 2006.
Parameter Patients
% Association RFS
95% CI HR
Chronic Inflammation Absent/weak 67 79.8 0.523
Moderate/ (>10%) strong (>20%)
17 20.2 0.85 (0.38-1.88)
Acute Inflammation Absent 48 57.1 0.668
Present 36 42.9 0.85 (0.40-1.81)
TIL Absent 76 90.5 0.399
Present 8 9.5 0.54 (0.13-2.30)
CD20 IHC Weak/absent 42 50 0.15 (0.05)** **1.99 (0.93-4.26)
Moderate ( 10-30 cells/mm2)
31 37
• Limited amount of tissue available in most cases.
1 mm
30 cells/mm2)
Strong 11 13
CD79 Weak/absent 45 53 0.09 (0.08)** **1.47(0.70-3.3)
Moderate 26 31
Strong 13 15
CD3 Weak/absent 35 42 0.275(0.875)**
**1.06 (0.5-2.25)
Moderate 38 45
Strong 13 13
CD57 Weak/absent 55 65 0.448 0.74(0.34-1.62)
Moderate/Strong 29 35
CD8 Weak absent 42 50 0.578 1.21 (0.5-2.15)
Moderate/strong 42 50
External Validation (n=162)
Low risk expression profile
A 50-gene “immune” expression profile classifies early-stage NSCLC (n=246) into low and high recurrence risk”Firma génica HCSC “50 genes”:
distinta situación de partida
Hazard Ratio: 3.359, Log-Rank: P=0.001
High risk expression profile
Dis
ea
se-f
ree
su
rviv
al
Cluster “High risk” (112) ——
Cluster “Low risk” (50) ——
Development series (n=84)
Years
Sanz-Ortega J et al, CTO 2014.
More validations: Director's Challenge Consortium for
the Molecular Classification of Lung Adenocarcinoma dataset, Shedden et al, Nature Genetics (n=439)
B-cell-specific transcrtiptionalco-activator (POU2)
TNFR, 17
Firma 50 genes: Inmunidad B sobre-expresada en Low-risk
B and plasma cells:
MadurationRecruitingMemory cellsProliferation Anti-apoptosis
SLAM7F (CD139), proliferation, autocrine cytokine
CXCL13, a B-cell-attracting chemokine, IRF4, B-cell development CD38: proliferation and survival of B cells CD27 memory cellsPim-2 anti-apoptotic
Is there any “immune gene” overexpressed in high-risk?
• -----x regulates B cell interactions with other cell types in tumor microenvironment (Aassheim, Blood 2000)
• It inhibits B cell transmigration from vascular endothelium (Zapata, Blood 2011).
One third of NSCLC have an intratumoral lymphocyte infiltrate, B-cell mediated associated with better prognosis.
Biopsia Líquida- Célula tumoral circulante
- ADN circulantes
• Estudio biomarcadores ¿Cuándo?
– Material insuficiente/no válido o no hay.
– Correlación con primario
– A la progresión
– A la resistencia
• Cómo: NGS, PCR, FISH en CTC
Case report: Breast cancer: PIK3CA: Primary, rib and skin: w.t, Liver and cfDNA: mut. Romero A et al:Trasl Res Dic 2015.
Conclusiones
• Hay que conocer las bases de la relación sistema inmune y cáncer.
• Al diagnóstico la respuesta inmune es variable. NO disponemos de “inmunoscores” adecuados, y estandarizados, aunque empieza a haber muchas opciones disponibles: IHQ, firmas, NGS (incluyendo immunosequencing), ….(incluyendo immunosequencing), ….
• PDL1 x IHQ es el marcador directo para anti-PD1/PDL1
• Nuestra experiencia (y algunos otros autores) la activación de respuesta B es clave para distinguir que los linfocitos T tengan un papel “activo”..