Inflammation Wuhan 2017
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Inflammation aiguëInflammation chronique
Inflammation aiguëUn phénomène physiologique de défense des
organismes appartenant à l’immunité innéeet se terminant par une réparation tissulaire
Inflammation chroniqueUn processus pathologique associé à de nombreuses
maladies chroniques rhumatismales (PR), neurologiques (SEP), digestives (Crohn)..entraînant des lésions irréversibles
Physiologie
L’inflammation (aiguë) est une réponse de l’immunité innée rapide à une situation de rupture de l’homéostasievisant à restaurer l’homéostasie
L’organisme fonctionne face à son environnementde façon non-inflammatoirevoire anti-inflammatoire
Etanchéité épithélialepHFlores commensalesImmunité innée des sécrétions
Immunité innée
= Première ligne de défense contre les infectionsActivation très rapide avant le développement
des réponses immunes adaptativesLes mécanismes de défense les plus anciens
sur le plan phylogénétique, présent dans tous les organismes multicellulaires (insectes et plantes)
Première barrière
Cellules épithélialesMucusImmunité muqueuseSécrétions
Molécules de l’immunité innéeMolécules solubles secrétéesCommunes aux cellules épithéliales et aux
polynucléaires
Cellules immunocompétentes primitives?
Peptides Antibiotiques
Cathelicidines (LL-37/hCAP18)Défensines
Peptides riches en cystéine 29-34 AAPeau batraciensGranules PMN (5%)Synthèse / IL-1, TNF
Cryptocidines (cellules de Paneth)Analogues
BactériocinesCécropines (insectes)Magainines (batraciens) 30-40AA linéaires
Reconnaissance en immunité innée
Structures caractéristiques des pathogènes microbiens, non présentes dans les cellules de mammifères Molecular patterns
Acides nucléiques ds RNA virus, u CpG DNA Protéines N-formylmethionine Lipides et sucres; LPS, acides teichoiques, mannose-rich
oligosacch.
Pattern Recognition receptors Reconnaissance self vs non-self +++
Reconnaissance de produits essentiels pour la survie des microbes (ds RNA, LPS vs mutations)
Receptors germline (103) vs (107 adaptatif)
Pattern moléculaire Pattern recognition receptor
Réponse immunité innée
dsRNA (virus) TLR Production interferon type I
LPS gram- TLR CD14 Activation M
Unmeth CpG Bact DNA
TLR Activation M
N-formylmethionylBact prot
N-f peptide receptors Activation N et M
Mannose-rich (glycoprot-, lip-
Mannose recptorMBL
phagocytose
Phosphorylcholinemembranes
CRProtein Opsonisation, complement
1.Les Stimuli
Physiques : rayonnements UV, cristaux, radiations ionisantes...
Chimiques : acides, bases...
Produits de dégradation tissulaire Biologiques :
bactéries Gram - (LPS); bactéries Gram + (toxines)
Immunologiques :complexes immuns
2.Les Initiateurs : Substances inactives devenant très rapidement actives
Facteurs de la coagulationSystème contact (Facteur XII), Plaquettes,
Fibrine/Fibrinogène
Système du complémentVoie alterne... (Anaphylatoxines C3a, C5a..)
Cellules résidentes: Cellules épithéliales et endothélialesMastocytes, monocytes, nerfs
RESULTAT: activation des Médiateurs
VOIE CLASSIQUE
VOIE ALTERNE
VOIE DES LECTINES
Ba
C3a
C2a
C4a
polymérisationde C9
C5a
Anaphylatoxines :- facteurs chimiotactiques- augmentent la perméabilité vasculaire- activent les mastocytes
3.Les MédiateursMédiateurs plasmatiques:
Système Kininogène/Kinines/Bradykinine
Médiateurs cellulaires préformés: Histamine (mastocytes), Sérotonine (plaquettes)
Médiateurs cellulaires cytoplasmiques: préformés: enzymes lysosomialesnéo-synthétisés:
Neuropeptides, Radicaux libres de l’Oxygène, Système NO/NOS (NO-synthases), Cytokines,
Médiateurs issus des membranes: Dérivés de l’acide arachidonique
prostaglandines, leucotriènesPAF-acéther
Effets des médiateursAugmentation de la perméabilité vasculaireActivation des cellules endothélialesDilatation des vaisseauxChimiotactisme
Cliniquement:
Chaleur, Tumeur, Rougeur, DouleurFièvre
Mécanismes biologiques La douleur
Fibres nerveuses Neuropeptides et mastocytes Kinines Prostaglandines
Tumeur, rougeur, chaleur Histamine Sérotonine Prostaglandines, leucotriènes, PAF acéther
Fièvre Cytokines pyrogènes
IL-1, TNF-α , IL-6, IFN-γ Cryogènes naturels
Arginine vasopressine, alpha-MSH, glucocorticoides, NPY, bombesine, thyrolibérine
IL-1RA
4.Les cellules de l’inflammation aiguë
Phase initiale : libération de médiateursPlaquettes : dans les vaisseauxMastocytes : dans les tissus
Phase d’état : élimination de l’agresseurPHAGOCYTES POLYNUCLEESCellules endothéliales
Diapédèse, recrutement
CicatrisationMacrophages : détersion Fibroblastes : reconstruction
chémokines IL8, MIP-1, RANTES....gradient à partir du site initiateursolubles ou fixées sur les cellules endothéliales
ralentissement du flux sanguinattraction des polynucléairesinteractions moléculaires permettant
l’adhésion des polynucléaires aux cellules endothéliales
passage inter-cellulairecolonisation des territoires péri-vasculaires
http://hsc.virginia.edu/medicine/basic-sci/biomed/ley/
DIAPEDESE
ROLLING
ADHESION
FLATTENING
CHEMOKINES
CAPTURE
Mécanismes de la Diapédèse
CAPTURE
CAPTURE:Molécules d’adhésion leucocytaires : SLeX, CD62LAdressines vasculaires : CD62P, CD62E, CD34
ROLLINGADHESION
ADHESION:Intégrines leucocytaires : LFA1, VLA-4CAMs vasculaires : ICAM-1, VCAM-1
FLATTENING
DIAPEDESE
DIAPEDESE:mimétisme CD31-CD31
CHEMOKINES
Reconnaissance des microbes par les phagocytes
Mannose receptors Phagocytose… killing
Scavenger receptors Microbes/LDL modifiées
Opsonins receptors FcγRI, phagocytose…. killing
Toll-like receptors LPS/CD14, production cytokines….killing
G protein-coupled receptors N-formylmethionylpeptides Chemokines Médiateurs lipidiques … migration
TLRs
L’inflammasome
The Inflammasome: A Molecular Platform (NLRs) Triggering Activation of Inflammatory Caspases and Processing of proIL-β
Polynucléaires: contenu moléculaire (PM)
Faible poids moléculaire (4)DéfensinesProtégrinesBacténécinesProphénines
Haut poids moléculaireLactoferrine (80)BPI (60)Serprocidines (29) cathepsine g, elastase, PR3,
azurocidineLysozyme (12)calprotectine
NADPH oxydase
NADPH
NADP++H+
O2
O2.-
NOS
NO
ONOO-
H2O2
MPO
HOClchloramines
TransferrineP.aeruginosa
.OHFe3+/2+
O2.-
Bactéricidie
Bactéricidie++Protéines Fe, SProtéines de transportGénération d'ATPRéplication du DNA
PHAGOSOMECytoplasmeBactéricidie
Inflammation aiguë
STIMULUS
physiquechimique
biologiqueimmunologique
INITIATEURS
facteurs de la coagulationcascade du complément
MASTOCYTES
MEDIATEURS
histaminesérotoninekininesPG, LTPAF-acéther
NOVAISSEAUX
VasodilatationExsudationDiapédèse
CELLULES PHAGOCYTAIRES
polynucléaires
monocytesmacrophages
Signes généraux :Protéines « de la phase aiguë » Des protéines hépatiques Des marqueurs biologiques
sériques, mais aussi des protéines régulatrices
Des molécules solubles de l’immunité innée CRP (C Reactive Protein) SAA (Serum amyloid A) Haptoglobine, alpha1
antitrypsine...
Pentraxines
CRP, SAPStructure; 5 à 10 sous-unités organisées
en symétrie radiale pentamériqueHomologies de séquenceLiaison dépendente du calcium à des
polysaccharides, phosphate estersRéactivités avec le complémentDu limulus aux mammifères
5. Exemples de pathologiesinflammatoires aiguës
Stimuli physiques Coups de soleil Crise de goutte, arthropathies microcristallines (goutte,
chondrocalcinose...) Complications de la radiothérapie
Stimuli chimiques : Brûlures professionnelles ou domestiques
Stimuli biologiques : Infections bactériennes De la plaie infectée au choc septique
Stimuli immunologiques : Vascularites leucocytoclasiques (Type III)
6. Conséquences
Restitution «ad integrum» Pas de stigmates Situation «idéale»
Cicatrices Réparation fibreuse Perte de substance
Abcès Infections à pyogènes étendues Traitement chirurgical
Progression vers l’inflammation chronique
Du cratère à la chéloïde
24 heures:CaillotPolynucléaires
•3-7 jours–Mitoses épithéliales–Macrophages et fibroblastes –Néoangiogénèse
•Qq semaines–Restauration ad integrum
L’Inflammation chronique
Descriptif: accumulation de cellules immunocompétentes, développement possible d’organes
lymphoïdes secondaires ectopiques
Néo-angiogénèseMaladies inflammatoires chroniques
lésions tissulaires incapacité fonctionnelle
Caractéristiques particulières de l’inflammation chronique
Stimuli: Souvent inconnus, immunologiques...
Initiateurs: Facteurs de la coagulation, complément
Médiateurs: Idem inflammation aiguë + interleukines
Cellules:PHAGOCYTES MONONUCLEES, c. DENDRITIQUESLYMPHOCYTESCellules ENDOTHELIALES, Cellules épithélialesCellules mésenchymateuses
Inflammation chronique
STIMULUSimmunologique?
INITIATEURS
MEDIATEURSVAISSEAUXIL-1, IL-8
prolifération
MONOCYTESMACROPHAGES
IL-1IL-6TNF
Ig
PlasmocytesLYMPHOCYTES
T
B IL-2, IL-4IFNg, TNFb
IL-4
IL-2
MOELLEOSSEUSE
IL-3, IL-7
HYPOTHALAMUSHYPOPHYSE
IL-1
CELLULES MESENCHYMATEURSES
prolifération
Signes cliniques et biologiques d’une inflammation chronique
Signes cliniques Dépendent de la pathologie (cf. suite)
Signes cardinaux :
rougeur, tumeur, douleur, chaleur Asthénie
Signes biologiques Anémie par carence en fer (utilisé par les macrophages) Accélération de la vitesse de sédimentation (VS) Augmentation des taux sériques des protéines de
l’inflammation, surtout la protéine C réactive
Exemples de pathologies inflammatoires chroniques
Polyarthrite rhumatoïde Localisation articulaire et
extraarticulaire Angiogénèse, organisations lymphoïdes
et prolifération Cytokines, Métalloprotéinases et
destruction locale
Sarcoïdose Granulomatose
Maladie parodontale Localisation, stimuli accessibles?
(Antigènes et germes de la plaque) Infiltrats lymphoïdes, cytokines,
métalloprotéinases et destruction