I N F L A M A Ţ I A

Autorii Esenţa conceptului

Cca 50 A.Crist

Cca 200 P.Crist

1858

1885

1892

1923

1924

1938

1959

Cca 1980

Celsus

Galenus

Virhow

Concheim

Mecinikov

Shade

Richer

Menkin

Alpern

Notae vero inflammationis sunt quator: rubor et tumor,

cum calore et dolore

Functio laesa

Teoria atractivă-nutritivă

Teoria vasculară

Teoria biologică (fagocitară) – concentraţia protectivă a fagociţilor în zona alteraţieiTeoria fizico-chimică

Teoria neuro-vasculară

Teoria biochimică (mediatorii inflamatori)

Inflamaţia – reacţie integrală

Inflamaţia – program genetic

1

I N F L A M A Ţ I A ACUTĂ LOCALĂ

INFLAMAŢIA: proces patologic tipic,

program genetic latent – complex de gene inflamatoare

se activizează de xenobionţi şi leziuni celulare,

vizează înlăturarea patogenului,

înlăturarea structurilor lezate,

restabilirea homeostaziei structurale şi funcţionale.

1. ETIOLOGIA INFLAMAŢIEI (FACTORII FLOGOGENI)

A. Xenobionţii – viruşi, bacterii, fungi, paraziţi

B. Factorii citopatogeni - leziuni celulare

2

2. PATOGENIA INFLAMAŢIEI

XENOBIONŢII LEZIUNILE CELULARE(viruşi, bacterii, fungi, paraziţi)

3

Marcherii moleculari ai leziunilor celulare(Damage-associated molecular pattern - DAMP) –Moleculele stresului celular: HSP - proteinele şocului termicMoleculele leziunilor: Heparansulfaţii (fragmente); Acidul hialuronic (fragmente); Fosfolipide dezintegrate Fibrinogenul (la coagularea sângelui)

Receptori celulari pentru marcherii patogeni (Pattern-recognition receptors (PRRs); (Toll-like receptors TLR - 1-10) -

Membrana celulelor mielomonocitare:macrofagi , limfocite, leucocite neutrofile, eozinofile, bazofile,

mastocite, endoteliocite, epiteliocite, celulele dendritice)

Receptori umorali (solubili) pentru marcherii patogeni

COMPLEXULMARCHER + RECEPTORUL

Celulele mielomonocitare:(macrofagi , limfocite, leucocite neutrofile, eozinofile, bazofile, mastocite, endoteliocite, epiteliocite, celulele dendritice)

Marcherii patogeni ai xenobionţilor(Patogen - associated molecular pattern- PAMP) – ARN şi ADN (viruşi, bacterii) lipopolizaharide,

peptidoglicane, acidul lipoteihoic, antigene, flagelina, zimozanul (fungi)

4

ACTIVAREA FACTORULUI NUCLEAR

INFLAMATOR NF – kBCELULELE MIELOMONOCITARE (macrofagi, limfocite, leucocite neutrofile,

eozinofile, bazofile, mastocite, endoteliocite)

NF-kB +IB (inactiv) NF-kB - IB = NF-kB (activ) + IB

NF-kB + genele proinflamatoare latente

Activarea genelor proinflamatoare

Tranascripţia genelor

Translaţia

SINTEZA CITOKINELOR INFLAMATOARE

CITOKINELE:

1. INTERLEUKINE

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII

4. INTERFERONII

5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE

5

CARACTERISTICA CITOKINELOR

1. molecule de comunicare intercelulară; polipeptide cu MM 5 - 50 кДа

2. toate celulle sintetizează citokine analogice

3. perioada de viaţă a citokinelor este scurtă (minute)

4. acţiunea citokinelor este pleiotropă (asupra multor tipuri de celule); efectele depind de specificul celulei-ţintă

5. mecanismul de acţiune a citokinelor - autocrin, paracrin, endocrin.

6. producţia locală a citokinelor formează focarul inflamator acut

7. efectele locale ale citokinelor sunt protective

8. Efectele generalizate ale citokinelor sunt contracarate prin retrocontrol negativ de citokine antiinflamatoare

9. Excesul de citokine antiinflamatoare: reacţie inflamatoare sistemică imunosupresie, cronicizarea procesului inflamator, diseminarea infecţiei (sepsis), insuficienţa poliorganică moartea de infecţie septico-purulentă.

6

1.INTERLEUKINELE PROINFLAMATOARE – IMUNOSTIMULATOARE – IL-1, 6, 12 ... EFECTELE LOCALE:formează focarul inflamator acut activează limfocitele Т, B, macrofagii, neutrofilele - răspunsul imun creşte chimiotactismul stimulează fagocitozaactivizează endoteliocitelecreşte permeabilitatea vaseloractivizează fibroblaştiitrombocitele EFECTELE SISTEMICE:Sinteza proteinelor fazei acute stimulează hematopoieza febra hipotesiune arterială, anorexia, degradarea muşchilor şi cartilagelor articulare - artromialgie

INTERLEUKINELE ANTIINFLAMATOARE- IMUNOSUPRESIVE (IL -10)

limfokine antiinflamatoare – acţiune antiinflamatoare-imunosupresivă;

antagonistul citokinelor proinflamatoare;

inhibă imunitatea celulară - imunosupresie.

7

2. FACTORII NECROZEI TUMORALE TNF-alfa şi beta (tumor necrosis factor)Limfotoxine cu activitate citotoxică (celulele canceroase şi cele infectate cu virus)

Citokină proinflamatoare - activizează NF-kB şi genele citokinelor proinflamatoare (IL-1 şi 6), iniţiază inflamaţia locală;

Activizează macrofagii, limfocitele T şi B;

Chemoatractant pentru neutrofile, stimulează neutrofilele, eozinofilele;

Stimulează endoteliocitele – creşte permeabilitatea vaselor sanguine;

Efecte metabolice catabolizante – hiperglicemia, rezorbţia oaselor, caşexia;

Efect pirogen - provoacă febra;

Procoagulant - provoacă coagularea sângelui;

Producţia excesivă de TNF-alfa - inflamaţie sistemică, şoc septic, autoimunitate.

3. FACTORII STIMULATORI DE COLONII (CSF ) Citokine proinflamatoare

Diferoni hematopoietici – reglează diferenţierea şi multiplicarea celulei-stem hematopoietice pluripotente în celule-stem unipotente; Stimulează formarea monocitelor, limfocitelor, mielocitelor, megacariocitelor şi eritrocitelor;

G - CSF (stimulator de colonii granulocitare) GM - CSF (stimulator de colonii granulocitare/macrofagale) M - CSF (stimulator de colonii monocitar)

8 4. INTERFERONII ( IFN ) Răspunsul local indus de viruşi în sistemul limfoid

IFN-alfa (leucocitar)

IFN-beta (fibroblastic)

IFN-gama (imun)

Acţiune antivirală nespecifică

Acţiune antiparazitară

Acţiune antitumorală

Efect imunomodulator

Stimulează expresia antigenelor complexului major de histocompatibilitate I şi II

5. MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE (ICAM - intercellular adhesion molecule) ICAM - SELECTINE ICAM- pe endoteliocite (E-selectine) pe trombocite (P-selectine) pe leucocite (L-selectine). Asigură intearcţiunea mecanică intercelulară: E-selectinele: se leagă de liganzii (integrinele) de pe membrana neutrofilelor, T-limfocitelor şi monocitelor fixează leucocitele din torentul sanguin pe endoteliu iniţiază emigrarea leucocitelor din patul vascular în focarul inflamator P-selectinele - asigură interacţiunea dintre endoteliocite şi trombocite; dintre leucocitele şi trombocite L-selectinele - interacţionează cu liganzi specifici de pe alte celule

9 MOLECULELE ADEZIUNII INTERCELULARE ICAM - INTEGRINE

ICAM- ntegrinele - leucocite neutrofile, limfocite T, trombocite, fibroblaşti, monocite, macrofagi;

Prezintă receptori pentru proteinele matricei intercelulare (colagen, fibronectina, vitronectina, laminina);Asigură adeziunea celulelor la matricea extracelulară (glicoproteide, membrana bazală) asigură adeziunea la alte celule

Efectele biologice:- activarea trombocitelor la contactul cu endoteliul alterat - activarea T-limfocitelor la contactul cu antigenul - adeziunea leucocitelor la endoteliu

SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE (PFA)

Ficat: proteina C-reactivă (CRP) amiloidul seric A alfa1-antitripsina alfa2-microglobulina fibrinogenul ceruloplasmina transferina factorul B şi C9 al complementului lactoferina

Activităţile biologice: activează pe cale clasică complementul; opsonozează bacteriile; inhibă proteazele din sânge (tripsina, chimotripsina, trombina, plasmina, calicreina, elastaza, colagenaza).

C I T O K I N E L E

10

MEDIATORII INFLAMATORI CELULARI: Eliberarea, activarea şi sinteza mediatorilorMastocite: PROSTAGLANDINETROMBOXANILEUCOTRIENE FACTORI CHIMIOTACTICITRIPTAZAHISTAMINAHEPARINA

Leucocitele neutrofile: ENZIME LIZOZOMALERADICALI LIBERI ŞI HALOGENAŢI

Leucocitele eozinofile: PROTEINE CATIONICE

Limfocite:LIMFOKINE: factorul mitogen, factorul citotoxic, factorul chimiotactic, factorul inhibitor al migraţiei macrofagilorTrombocite:Serotonina

MEDIATORII INFLAMATORI PLASMATICI:ACTIVAREA:COMPLEMENTULUI : C3a, C4a, C5a, C5-C9

SISTEMULUI COAGULANT: FACTORUL XII HAGEMAN

SISTEMUL FIBRINOLITIC: ENZIMELE FIBRINOLITICE

SISTEMUL CALICREINIC: KININE (bradikinia)

MARCHERII PATOGENI MICROBIENI

LEZIUNILE CELULARE

CITOKINELE

PROTEINELE FAZEI ACUTE

11

REACŢIILE INFLAMAŢIEI:

1. ALTERAŢIA: primară secundară 2. REACŢIILE VASCULARE: ischemia hiperemia arterială hiperemia venoasă staza agregarea intravasculară tromboza limfostaza hiperpermeabilitatea vasculară; 3. EXSUDAŢIA: seroasă fibrinoasă purulentă hemoragică

4.EMIGRAREA LEUCOCITELOR: neutrofile eozinofile limfocite monocite

5. FAGOCITOZA

6. PROLIFERAREA

7. INFILTRAŢIA CELULARĂ

8. REGENERAREA: fiziologică patologică

CITOKINELEPROTEINELOE FAZEI ACUTE

MEDIATORII CELULARI MEDIATORII UMORALI

12

MANIFESTĂRILE EXTERNE ALE INFLAMAŢIEI:

TUMORRUBORCALOR DOLORFUNCTIA LAESA

REACŢIE INFLAMATOARE SISTEMICĂ (RIS)

1. INFLAMAŢIE LOCALĂ ACUTĂ

LANSAREA MEDIATORILOR PROINFLAMATORI ÎN CIRCULAŢIA SISTEMICĂ

ACTIVAREA AXEI HIPOTALAMUS-HIPOFIZĂ-CORTICOSUPRARENALE (STRES)

SINTEZA PROTEINELOR FAZEI ACUTE

FEBRA

INTENSIFICAREA CATABOLISMULUI

INTENSIFICAREA LEUCOCITOPOIEZEI

EXPRESIA INTEGRINELOR ŞI L-SELECTINELOR PE LEUCOCITE ŞI E-SELECTINELOR PE ENDOTELIOCITE FOCARULUI IN FLAMATOR

STIMULAREA LIMFOCITELOR ŞI DEZVOLTAREA REACŢIILOR IMUNE GENERALE

2. EXCESUL ÎN CIRCULAŢIA SISTEMICĂ A MEDIATORILOR

HIPERINFLAMAŢIE - REACŢIA INFLAMATOARE SISTEMICĂ HIPERPERMEABILIZAREA ŞI DISTRUCŢIA GENERALIZATĂ A ENDOTELIULUI CID FOCARE INFLAMATOARE METASTATICE VASOPLEGIE, HIPOTENSIUNE ARTERIALĂ, ŞOC (SEPTIC, ENDOTOXINIC) DISFUNCŢIA ŞI INSUFICIENŢA POLIORGANICĂ (HEPATICĂ, RENALĂ, INTESTINALĂ)

3. RĂSPUNSUL COMPENSATOR ANTIINFLAMATOR

ACTIVAREA SISTEMULUI ANTIINFLAMATOR: IL-4,10,13

SECREŢIA DE CITOKINE ANTIINFLAMATOARE

INHIBIŢIA CELULELOR IMUNOCOMPETENTE – PARALIZIA IMUNĂ

13