Inflamacion 2011 i
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INFLAMACION
• Reacción de un TEJIDO y su MICROCIRCULACION ante un estimulo patogénico.
• Se caracteriza por:– Elaboración de mediadores inflamatorios– Movimiento de fluidos y leucocitos desde la
sangre al tejido extravascular.
INFLAMACION
• Esta respuesta localiza y elimina:– Células alteradas– Partículas extrañas– Microorganismos– Antígenos
• Finalmente prepara el camino para retornar a la función y estructura normal.
OBJETIVO DE LA INFLAMACION
• La respuesta inflamatoria tiene como objetivo principal:
• Eliminar la injuria patogénica• Remover componentes de tejido lesionado• Permitir que se realice la reparación tisular.
OBJETIVO DE LA INFLAMACION
• Contención o eliminación de agentes injuriantes, protegiendo tejidos, órganos y al organismo del daño.
• Importación de células especificas para atacar y destruir agentes injuriosos (ej. Organismos infecciosos, toxina, cuerpos extraños), digerir enzimáticamente o localizarlos.
• El carácter de la respuesta inflamatoria es modulada dependiendo de varios factores:– Naturaleza del agente– Extensión del tejido dañado– Medio en que se produce
Inflamación
• Aguda - minutos a días
– Caracterizado por fluídos y proteína. – PMN’s
• Crónica – semanas a años
– Linfocitos y macrófagos
• I. AGUDA - PMN’s (Polimorfonucleares)• I. CRONICA – Células mononucleares
EXUDADO
Los cinco signos cardinales locales de la inflamación
– Calor– Rubor– Tumor– Dolor– Limitación
funcional
Los cinco signos cardinales locales de la inflamación
Los componentes mayores de la inflamación responsables por los signos locales son: Calor - vasodilataciónRubor- vasodilataciónEdema - permeabilidad vascularDolor - liberación de mediadores/pmn’sPérdida de la función - liberación de
mediadores/pmn’s
Inflamación aguda
• Inmediata y temprana respuesta a la injuria para enviar mediadores de defensa del hospedero –leucocitos y proteínas plasmáticas- al lugar de injuria.
• El punto? Conseguir los PMNs para el foco tan rápido como sea posible
Inflamación aguda Componentes mayores
• Vasodilatación• Permeabilidad endotelial• Extravasación de PMNs
INFLAMACION AGUDAComponentes
• Alteraciones en el calibre vascular. Incremento del flujo sanguíneo.
• Cambios estructurales en la microvasculatura, permite que las proteínas plasmáticas y los leucocitos dejen la circulación.
• Emigración de los leucocitos de la microcirculación, su acumulación en el foco de injuria.
Inflamacion Aguda
• La respuesta de la IA comienza con:1.Injuria directa2.Estimulación de componentes estructurales o
celulares de un tejido, e incluye:– Células parenquimales– Microvasculatura– Macrófagos tisulares y mastocitos– Células mesenquimales (fibroblastos)– Matriz extracelular
Estímulos para la Inflamación Aguda
– Infecciones y toxinas microbianas – Trauma (heridas cortantes, penetrantes) – Agentes físicos y agentes químicos (Quemaduras,
irradiación; químicos ambientales) – Necrosis tisular (de cualquier causa) – Cuerpos extraños (polvo, suturas, etc.) – Reacciones inmunitarias (reacciones de
hipersensibilidad)
Cambios Vasculares
• Cambios diseñados para maximizar el movimiento de proteínas plasmáticas y células circulantes hacia fuera de la circulación y hacia el lugar de injuria o infección.
VARIABLES:
• Presión hidrostática• Presión oncótica• Presión osmótica• Flujo linfático
Cambios vasculares de flujo y calibre
• Vasodilatación, sigue a constricción transitoria de arteriolas, terminando en pocos segundos.
• Flujo sanguíneo incrementado, causa del “calor” y “rubor”.
• Vasodilatación, mediadores, histamina y oxido nítrico, sobre la musculatura lisa vascular.
Permeabilidad vascular incrementada
• Pérdida de proteínas del plasma reduce P oncótica intravascular e incrementa la P oncótica del fluido intersticial.
• P hidrostática incrementada, provoca un marcado flujo de líquido y su acumulación en tejido intersticial.
• Este incremento neto resulta en EDEMA.
Estasis
• Pérdida de líquido, concentración de hematíes en pequeños vasos sanguíneos, viscosidad incrementada, lento flujo.
• Leucocitos, principalmente PMN se acumulan en endotelio vascular. Los leucocitos se adhieren al endotelio, y luego migran a través de la pared vascular hacia el tejido intersticial.
Endotelio venular permeable
• El intercambio normal de fluído y la permeabilidad vascular son críticamente dependientes de un endotelio intacto.
CELULAS DE LA INFLAMACION
• Neutrófilo• Célula endotelial• Monocito/macrófago• Mastocito/basófilo• Eosinófilo• Plaqueta
EVENTOS CELULARES
• EXTRAVASACION. Secuencia:• En el lumen: marginación, rodamiento, y
adhesión al endotelio. Endotelio activado permite unión a leucocitos.
• Transmigración a través del endotelio (diapedesis)
• Migración en tejidos intersticiales hacia un estímulo quimiotáctico.
Migración leucocitaria en vasos sanguíneos
• En flujo venular sanguíneo normal, los eritrocitos en columna central axial.
• Enlentecimiento de flujo sanguíneo provoca cambios en condiciones hemodinámicas
– Leucocitos asumen posición periférica; MARGINACION. – Leucocitos ruedan lentamente y se adhiere transitoriamente;
RODAMIENTO.– Finalmente se detienen en algún punto y se adhieren
fírmemente.
Migración leucocitaria en vasos sanguíneos
• El endotelio, se cubre de leucocitos dando apariencia de PAVIMENTADO. Leucocitos insertan seudópodos en las uniones entre células endoteliales y asume posición entre la célula endotelial y la membrana basal.
Migración leucocitaria en vasos sanguíneos
• Adhesión leucocitaria y transmigración, regulada por: – moléculas de adhesión del
leucocito, – de las superficies endoteliales, – quimioatrayentes.
• Los Receptores de adhesión pertenecen a 4 familias moleculares:– Selectinas,– Superfamilia immunoglobulinas,– Integrinas,– Glicoproteínas tipo mucina.
Quimiotaxis• Locomoción orientada a través de gradiente químico. • Todos los granulocitos, monocitos y, en menor grado
linfocitos, responden a estímulos quimiotácticos con variada velocidad.
• Actúan como quimioatrayentes.– Agentes exógenos. Productos bacterianos. Péptidos o
lípidos.– Agentes endógenos:
• componentes del sistema de complemento, C5a; • productos de la vía de lipoxigenasa, leukotrieno B4
(LTB4 ); y • citokinas, particularmente aquellas de la familia
Quimiokinas (ej. IL-8).
Activación leucocitaria• Resulta en incremento de Ca2+ citosólico y activación de
enzimas tales como protein kinasa C y fosfolipasas A2 . • Las respuestas funcionales que son inducidas en la activación
leucocitaria incluyen las siguientes: – Producción de metabolitos de ácido araquidónico. – Degranulación y secreción de enzimas lisosomales y activación
del estallido oxidativo.– Secreción de citokinas, que amplifica y regula reacciones
inflamatorias.– Modulación de moléculas de adhesión de leucocitos.
Fagocitosis
• La fagocitosis y la liberación de enzimas por neutrófilos y macrófagos son responsables de la eliminación de agentes injuriantes
• Importantes beneficios de la acumulación de leucocitos en el foco inflamatorio.
Fagocitosis
• La fagocitosis comprende tres pasos secuenciales:
• Reconocimiento y adhesión• Engullimiento• Destrucción o degradación.
Fagocitosis• Reconocimiento y adherencia.
Reconocimiento de partículas por receptores de la superficie leucocitaria. Eficiencia mejora si opsonizados por proteínas específicas.
• Engullimiento. Durante engullimiento, pseudópodos rodean partícula creando fagosoma, que se fusiona con la membrana de un gránulo lisosomal.
• Destrucción . Se da dentro de neutrófilos y macrófagos. La destrucción microbiana es mejorada por mecanismos dependientes de oxígeno.
MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION
• Los mediadores se originan del plasma o de las células (en gránulos intracelulares).
• Producción es iniciada por productos microbianos o proteínas del hospedero (complemento, kininas, etc)
• Realiza su actividad biológica al ligarse a receptores específicos en las células blanco.
MEDIADORES QUIMICOS DE LA INFLAMACION
• Aminas vasoactivas • Proteasas plasmáticas • Complemento • Kininas • Sistema de la coagulación • Sistema Fibrinolítico • Metabolitos del ácido araquidónico • Leukotrienos • Factor Activador de plaquetas • Citokinas• Oxido Nítrico
AMINAS VASOACTIVAS• HISTAMINA • Ampliamente distribuída en los tejidos, (mastocitos, basófilos y
plaquetas). Es liberada de los gránulos en respuesta a: – Injuria física– Reacciones inmunes – Anafilotoxinas (C3a y C5a)– Proteínas liberadoras de histamina derivada de leucocitos– Neuropeptidos (ej, sustancia P)– Citokinas (IL-1, IL-8).
• En humanos, produce:– Dilatación de arteriolas– Incrementa la permeabilidad de venulas.
AMINAS VASOACTIVAS
• SEROTONINA • (5-hidroxitriptamina), Acciones similares a la histamina. En
plaquetas, células enterocromafines. • La liberación de serotonina (e histamina) en plaquetas es
estimulada cuando se agregan después de contacto con colágeno, trombina, ADP, y complejos antígeno-anticuerpo.
• Incrementa permeabilidad vascular
PROTEASAS PLASMATICAS
• Una variedad de fenómenos en la respuesta inflamatoria son mediadas por proteínas plasmáticas que pertenecen a tres sistemas interrelacionados:
• Sistema de complemento• Sistema de kininas• Sistema de Coagulación
Factor XII Hageman es fuente de activación de mediadores vasoactivos
• Es activado al contacto con superficies de carga negativa (MB, enzimas proteolíticas, LPS bacterianos, cuerpos extraños). Provoca:
• Conversión de plasminógeno a plasmina• Conversión de prekalikreina a kalikreina• Activación de la vía alterna del complemento• Activación del sistema de coagulación.
SISTEMA DEL COMPLEMENTO
• Sistema de proteínas del plasma y superficies celulares.
• Actividad biológica de componentes del complemento:– Anafilotoxinas
• Incremento de permeabilidad vascular• Contracción de musculo liso • Quimiotaxis
– Opsonización.– Moléculas proinflamatorias– Lisis.
SISTEMA DE LAS KININAS
• El Sistema de las kininas genera péptidos vasoactivos de proteínas plasmáticas llamados kininógenos, por la acción de proteasas específicas llamadas kalikreinas. Regula múltiples procesos fisiológicos (P.A, contracción y relajación músculo liso, migración celular, activación de células inflamatorias, etc).
• Gran capacidad de ampliar respuesta inflamatoria por estimulación de células tisulares y células inflamatorias, para generar mediadores adicionales: Prostanoides, citokinas (FNT), oxido nítirico, etc.
• Bradikinina – Incrementa permeabilidad vascular, – Contracción de músculo liso, – Dilatación de vasos sanguíneos.– Dolor
SISTEMA DE LA COAGULACION
• Dividido en dos vías que convergen, culminando:– Activación de trombina (Factor
IIa/Trombina a partir de protrombina/Factor II)
– Formación de fibrina.
• La trombina cumple importante papel entre el sistema de la coagulación e inflamación.
SISTEMA DE LA COAGULACION• La trombina, inicia varias respuestas que inducen
inflamación. Incluye: – Movilización de P-selectina, – Producción de quimiokinas, – Expresión de moléculas de adhesión endotelial
para leucocitos (integrinas)– Inducción de ciclooxigenasa-2 y– Producción de prostaglandinas– Producción de PAF y óxido nítrico– Cambios de forma endotelial.
METABOLITOS DEL ACIDO ARAQUIDONICO: PROSTAGLANDINAS, LEUCOTRIENOS Y LIPOXINAS
• Fosfolípidos y derivados de ac grasos liberados de membranas plasmáticas son metabolizadas en medidadores y reguladores homeostaticos por células inflamatorias y tejidos injuriados.
• Autocoides. En procesos biológicos como inflamación y hemostasis.
• Eicosanoides, Sintetizados por dos clases de enzimas: ciclooxigenasas (prostaglandinas y tromboxanos) y lipoxigenasas (leukotrienos y lipoxinas).
Acción inflamatoria de eicosanoides
Acción Metabolito
Vasoconstricción Tromboxano A2 , leukotrienos C4 , D4 ,
E4
Vasodilatación PGI2 , PGE1 , PGE2 , PGD2
Permeabilidad vascular incrementada Leukotrienos C4 , D4 , E4
Quimiotaxis, adhesión de leucocitos Leukotrieno B4 , HETE, lipoxinas
Factor activador de Plaquetas (PAF)
• Mediador derivado de fosfolípidos de membrana celular.• Estimula:
– plaquetas – neutrófilos – monocitos/macrófagos – células endoteliales – Células musculares de músculo liso
• Sus efectos son regulados por acetilhidrolasas inactivantes de PAF.• Causa:
– Agregación plaquetaria– Degranulación de serotonina– Vasoconstricción, – Broncoconstricción, – Expresión de moléculas de adhesión– Incrementa permeabilidad de microvasculatura.
CITOKINAS• Grupo de proteínas de bajo
peso molecular. Hormonas inflamatorias secretadas por células.
• Actúan al ligarse a receptores específicos de membrana, el cual señala la vía de segundo mensajero.
• Producen incremento o disminución en la expresión de proteínas de membrana, proliferación y secreción de efectores moleculares.
• Linfokina (c. producida por linfocitos)• Monokina (c. producida por monocitos• Quimiokina (c. Con actividad quimiotáctica)• Interleukina (c. Producida por un leucocito y que actúa sobre
otros leucocitos)• Citokinas pueden actuar sobre las células que las secretan
(acción autocrina), sobre las células vecinas (acción paracrina), o sobre células distantes (acción endocrina).
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1
• TNF-alfa e IL-1.
• Producidas principalmente por macrófagos activados.
• Secreción de TNF e IL-1 puede ser estimulada por endotoxinas y otros productos microbianos, complejos inmune, injuria física, etc.
FACTOR DE NECROSIS TUMORAL (TNF) INTERLEUKINA 1
• Acciones más importantes en:– Endotelio, – Leucocitos, fibroblastos – Inducción de reacciones de fase aguda.
• Fiebre• Pérdida de apetito • Tendencia al sueño • Liberación de neutrófilos en la circulación • Liberación de corticotropina y corticosteroides
• En caso de TNF:– Efectos hemodinámicos de shock séptico-hipotensión, resistencia
vascular disminuída, incremento de frecuencia cardíaca, disminución de pH sanguíneo.
– Regula masa corporal (movilización de lípidos y proteínas) y supresión de apetito. TNF contribuye a la pérdida de peso y anorexia.
QUIMIOKINAS• Familia de proteínas, quimioatrayentes para específicos tipos
de leucocitos. • Casi 50 diferentes quimiokinas y 20 diferentes receptores. • Generan gradiente quimiotáctico al ligarse a proteoglicanos
de MEC o superficies celulares• Altas concentraciones de quimioquinas persisten en tejido
injuriado.
OXIDO NITRICO (NO)• Mediador de la inflamación. Gas soluble producido:
– células endoteliales, – macrófagos – algunas neuronas en el cerebro.
• Sintetizado a partir de L-arginina por la enzima oxido nítrico sintetasa (NOS).
• Hay 3 tipos diferentes de NOS:– endotelial (eNOS), – neuronal (nNOS), – inducible (iNOS)
OXIDO NITRICO (NO)• Rol en:
– Componentes vasculares (vasodilatación)– Componente celular; reduce la agregación plaquetaria y adhesión.
• La producción de NO es un mecanismo endógeno compensatorio que reduce la respuesta inflamatoria.
• El NO y sus derivados son microbicidas, de tal modo que es un mediador de las defensas del hospedero contra infecciones.
CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS
• Los neutrófilos y monocitos contienen gránulos lisosomales, que al ser liberados contribuyen a la respuesta inflamatoria.
• Los neutrófilos tienen dos principales tipos de gránulos.– G. específicos (secundarios) contienen lisosima, colagenasa,
gelatinasa, lactoferrina, activador de plasminógeno, histaminasa y fosfatasa alcalina.
– G. azurófilos (primarios) contienen mieloperoxidasa, factores bactericidas (lisosima, defensinas), hidrolasas ácidas, y una variedad de proteasas neutras (elastasa, catepsina G, colagenasas inespecíficas, proteinasa)
CONSTITUYENTES LISOSOMALES DE LOS LEUCOCITOS
• Gránulos específicos– Lactoferrina– Lisosima– Fosfatasa alcalina– Colagenasa tipo IV– Moléculas de adhesión leucocitaria– Activadores de plasminógeno– Fosfolipasa A2
• Gránulos Azurófilos– Mieloperoxidasa– Lisosima. Factores Bactericidas– Proteinas catiónicas– Hidrolasas ácidas– Elastasa– Colagenasa inespecífica– Defensinas– Catepsina G– Fosfolipasa A2
RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO
• Formas de oxígeno reactivo, liberados extracelularmente de los leucocitos por exposición a microbios, quimiokinas, complejos inmunes, etc.– Anión Superóxido (O2) – Peróxido de hidrógeno (H2 O2 ) – Radical hidroxilo (OH).
• Su producción es dependiente de la activación del sistema oxidativo NADPH.
RADICALES LIBRES DERIVADOS DEL OXIGENO
• Función principal: Destruir microbios fagocitados. • Acciones:
– Daño celular endotelial con permeabilidad vascular incrementada. – Inactivación de antiproteasa, tal como α1 -antitripsina. Ello conlleva a
actividad de proteasa sin oposición con incrementada destrucción de matriz extracelular.
– Injuria a otros tipos de células (células parenquimales y hemáticas). • La liberación de estos mediadores en niveles altos puede ser dañino para
el tejido que los sustenta.
Mediadores de la matriz extracelular
• La interacción de las células con la MEC regula la respuesta tisular a la inflamación.
• SPARC (Proteina acídica secretada rica en cisteina) modula actividad de factor de crecimiento.
• Trombospondina. Agregación plaquetaria, adhesión y quimiotaxis de PMN.
• Tenascina C, X, y R proteínas antiadhesivas.• Sindecano. Implicadas en coagulación, señalización de factor de
crecimiento, adhesion celular a MEC.• Osteopontina , media interacciones de MEC, quimiotactico,
antiinflamatorio y de regulación del macrófago
EVOLUCION DE LA INFLAMACION AGUDA
• La Inflamación aguda puede evolucionar a:
• Resolución completa.• Cicatrización (fibrosis)• Absceso• Linfadenitis• Inflamación persistente
Inflamación serosa
Pérdida salina con escasa conversión de fibrinógeno a fibrina, desde sangre o células mesoteliales que tapizan cavidades.
Colecciones en cavidades pleural, peritoneal, y pericárdica, espacios articulares, o diseminación en tejido subcutáneo o fascias.
Inflamación aguda fibrinosa
• Exudado con fibrina (material amorfo eosinofílico) debido a:– Daño vascular que permite pasaje de fibrina– Estímulos procoagulantes en el intersticio.
• Característica en inflamación de superficies mesoteliales.
Inflamación supurativa
• Purulenta (rica en PMN, pus)
• Pus: microorganismos con necrosis licuefactiva de tejidos y neutrófilos.
• Ej. Apendicitis aguda.
Inflamación Hemorrágica y Catarral
• Hemorrágica– Reacción fibrinosa con daño de pequeños vasos
sanguíneos, permitiendo salida de eritrocitos a espacio extravascular. • Ej. anthrax, neumonía por influenza.
• Catarral– Algunas reacciones alérgicas e infecciones de
mucosas con marcada producción de moco• Ej. Resfrío común, rinitis alérgica.