Inflamación*sistémica*en*fracaso* hepático*agudo*sobre...
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Inflamación sistémica en fracaso hepático agudo sobre crónico: implicaciones terapéuticas
Rosa Martín MateosMadrid, 21 Febrero 2018
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Caso clínico:-‐Varón 45 años-‐Bebedor de 5 cervezas al día y 6-‐8 combinados a la semana desde hace más de 5 años
-‐Acude a urgencias por MEG e ictericia de 1 semana de evolución.
-‐Analítica: Bilirrubina 9 (directa 4) mg/dl
GOT 120 U/L
GPT 63 U/L
GGT 560 U/L
Cr 2 mg/dl
INR 2.8
Albúmina 1.6 g/dL
Leucocitos 14.000 /mm3
PMN 89%
-‐Ecografía: Esteatosis III, hepatomegalia. Porta permeable. No LOEs. Ascitis leve
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Caso clínico:
Anamnesis dirigida:-‐Aumento del consumo enólico en los días previos al inicio del cuadro-‐Niega fiebre o clínica infecciosa -‐No datos de hemorragia digestiva
Exploración física: TA 110/70 FC 104 lpm Tª 37.0 ºC-‐Consciente y orientado x3. Flapping -‐ Bradipsiquia/bradilalia-‐A. cardiaca y pulmonar sin alteraciones-‐Abdomen: Hepatomegalia, resto normal
Pruebas complementarias:Radiografía de tórax, HCx2, urocultivo, líquido ascítico
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Caso clínico:
Singal A, Bataller R, Ahn J, Kamath P and Shah V. AMJ 2018
Diagnóstico de sospecha: Hepatitis aguda alcohólica
Gravedad! Maddrey: 34 MELD: 33 Maddrey ≥ 32MELD > 20 HA grave ~ 20-‐50% mortalidad
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1. Descompensación aguda
2. Pacientes con una enfermedad hepática crónica previa
3. Fallo/s orgánico/s
4. Elevada mortalidad a corto plazo
Fallo hepático agudo sobre crónico
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Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
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https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx
Moreau R, Jalan R, Gines P, et al. Gastroenterology 2013
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Alta
Prednisolona 40 mg
Lille score ≤0.45
ACLF-‐Grade I
No ACLF
Evolución:
Semana 1 Semana 2 Semana 3
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-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
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INFLAMACIÓN SISTÉMICA: Activación inmune y liberación masiva de citoquinas
Liberación masiva de mediadores inflamatorios
SIRS
HMGB1TNF-‐⍺IL-‐1βIL-‐6
Activación del Sistema Inmune
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INFLAMACIÓN SISTÉMICA: ASOCIADA A PATÓGENOS O ESTÉRIL
Clària J, Arroyo V, Moreau R. J Imnunol 2016
-‐ PAMPs:Pathogen-‐Associated Molecular Patterns(LPS, peptidoglucanos, ác. nucleicos…)
-‐DAMPs:Damage-‐Associated Molecular Patterns
-‐PRRs:Pattern Recognition Receptors(TLRs, NOD-‐like receptors..)
Kubes P. and Mehal W. Gastroenterology 2012
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ACLF se caracteriza por una respuesta inflamatoria sistémica excesiva
Moreau R et al. Gastroenterology 2013 Arroyo V et al. J Hepatol 2014
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La adición de parámetros de inflamación sistémica mejora la estimación pronóstica en pacientes con ACLF
Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
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La adición de parámetros de inflamación sistémica mejoran la estimación pronóstica en pacientes con ACLF
Jalan R et al. Journal of Hepatol 2014
https://www.clifresearch.com/ToolsCalculators.aspx
CLIF-‐C ACLF (Acute-‐on-‐Chronic Liver Failure) score
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Clària et al. Hepatology 2016
ACLF se asocia a un aumento de citoquinas pro-‐inflamatoriasy a la activación de la respuesta inflamatoria innata
Controles sanos No ACLF ACLF
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Clària et al. Hepatology 2016
El perfil de citoquinas es diferente según el desencadenante
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Clària et al. Hepatology 2016
IL-‐8, IL-‐6 y HNA2 se asocian de forma independiente con la presencia de ACLF
Enf. alcohólica Infecciones bacterianasPCR
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Clària et al. Hepatology 2016
ACLFNo ACLF
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Jalan et al. Critical Care 2012
Los marcadores de inflamación sistémica se asocian con la evolución
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Grønbæk et al. Journal of Hepatol 2016
Marcadores de activación macrofágica se asocian con la gravedad y predicen mortalidad en pacientes
con/sin ACLF
Grupo 1: cirrosis sin ascitis2: cirrosis con ascitis3: ACLF-‐14: ACLF-‐II5: ACLF-‐III
sCD163
Receptor soluble de manosa
La inclusión de estos marcadores al CLIF-‐C ACLF y AD mejora su capacidad pronóstica
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Clària J, Arroyo V, Moreau R. J Imnunol 2016
Aumento de la inflamación sistémica en ACLF
Translocación bacteriana:-‐Alt. Tight-‐junction-‐Disbiosis-‐Sobrecrecimiento bacteriano-‐Alt. capa mucosa
Lesión de los hepatocitos
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El hígado ejerce un importante papel en la respuesta inmune
Síntesis de proteínas implicadas en la inmunidad innata y adaptativa
Vigilancia inmune (céls Kupffer…)
Tolerancia/Activación inmune
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Albillos A, Lario M, Álvarez-‐Mon. J Hepatol 2014
La cirrosis se asocia con un estado de deficiencia inmune
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La inflamación sistémica contribuye al fallo orgánico
Bernardi et al. J ournal Hepatol 2015Arroyo V et al. J Hepatol 2014
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-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
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TERAPIAS FUTURAS
Moreau R and Ratou PE. AMJ 2014
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G-‐CSF: disminuye la tasa de infecciones y la mortalidad
Xue-‐Zhang D et al. WJG 2013
www.clinicaltrials.gov
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F-‐652= IL22 +IgG2
Interleukina 22
www.clinicaltrials.gov
antioxidanteanti-‐apoptóticoanti-‐esteatósicoanti-‐microbianoproliferativo
Ki SH et al. IL-‐22 ameliorates alcoholic liver injury in a murine model of chronic-‐bingeethanol feeding: role of signal transducer and activator of transcription 3. Hepatology. 2010
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Antagonista receptor IL1
Petrasek J et al. IL-‐1 receptor antagonist amelioratesinflammasome-‐dependent alcoholic steatohepatitis in mice. J Clin Invest. 2012
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Emricasam (pancaspase inhibitor)
RatziuV et al. A phase 2, randomized, double-‐blind, placebo-‐controlled study ofGS-‐9450 in subjects with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology. 2012
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La ALBÚMINA puede tener efectos terapéuticosindependientes de la expansión de volumen
Arroyo V et al. Human serum albumin, SI and cirrhosis. J Hepatol 2014
Efecto inmunomodulador:
Unión a PAMPs, DAMPs y otros mediadores inflamatorios
Receptores de reconocimiento de patrones
Extracelular
IntracelularBloqueo de vías de señalización inflamatorias
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-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas
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Conclusiones
-‐ACLF se asocia con una respuesta inflamatoria sistémica excesiva
-‐El grado de inflamación sistémica se correlaciona con la presencia y la gravedad del ACLF
-‐En un futuro próximo podremos disponer de terapias encaminadas a controlar la inflamación sistémica de forma eficaz
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-‐Terapias futuras
-‐Conclusiones
-‐Caso clínico
-‐Mecanismos de inflamación sistémica en ACLF
-‐Implicaciones clínicas pronósticas
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Chen G. and Nuñez G. Nat Rev Imnunol 2010