Inflamação e Aterosclerose Integração de Novas Teorias e Valorização Dos Novos Marcadores
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14 Inflamação e Aterosclerose: Integração de Novas Teorias e Valorização dos Novos Marcadores Rev Bras Cardiol Invas 2003 11(3): 14-19. Artigo de Revisão Antonio Casella Filho 1 , Renata Gomes de Araújo 1 , Tatiana Gonçalves Galvão 1 , Antonio Carlos Palandri Chagas 2 Instituto do Coração - InCor - HCFMUSP, São Paulo - SP 1 Pós-graduandos em Doutorado pelo Instituto do Coração - InCor-HCFMUSP; 2 Professor Livre Docente da FMUSP. Correspondência: Prof. Dr. Antonio Carlos Palandri Chagas. Instituto do Coração do Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo. Av. Enéas de Carvalho Aguiar, 44 - CEP: 05403-000 - São Paulo - SP Tel: (11) 3069-5352 / Fax: (11) 3069-5447 • e-mail: [email protected] Recebido em: 10/01/2005 • Aceito em: 17/01/2005 SUMMARY Inflammation and Atherosclerosis: Integration of New Theories and Valorization of the New Markers Cardiovascular diseases are a result of a complex series of events that are triggered by the homeostatic unbalance caused by milieu abnormal interactions and accompanied by genetic changes. In our days, the atherosclerosis process is understood not only as a result of the accumulation of lipids on vessel walls, but also as a consequence of endothelial dysfunction, and inflammatory system activation. The associa- tion atherosclerosis-inflammation leads us to look for the markers involved in the inflammatory process that can predict the risk of coronary heart disease (CHD). A marker may mirror the pathophysiology underlying a disease, may predict future events, or indicate the presence of affection or impairment to an organ, in addition to assessing treatment evolution. Recent evidence has indicated that blood levels of C reactive protein (CRP) may predict future cardiovascular disease. Except for high sensitivity CRP and Interleukin-6 (IL-6), other inflammatory markers – such as intercellular adehesion molecules (ICAM-and ICAM-2), and vascular cell adhesion molecule (VCAM-1) – other cytokines – such as tumor necrosis factor α (TNF-α), “Cluster of Differentiation” 40 (CD 40) and acute phase proteins (Fibrinogen, Serum Amyloid A) – do not add higher or same predictive value when compared to the risk factors in Framingham study table for the development of cardiovascular disease. That could be explained by the fact that easily applicable, low cost laboratory exams are not yet available for the accura- te determination of proper levels in clinical use. However, many of those biomarkers are of significant value for atheros- clerosis pathophysiology, and act as key research tools. DESCRIPTORS: Arteriosclerosis, physiopathology. Inflamma- tion. Biological markers. RESUMO A doença cardiovascular ocorre em conseqüência de uma série complexa de eventos que começa com desequilíbrio homeostático causado por interações anormais do ambiente com alterações genéticas. Atualmente, entende-se o processo aterosclerótico não apenas como decorrência do acúmulo de lípides nas paredes dos vasos, mas também como conse- qüência da disfunção endotelial e da ativação do sistema inflamatório. A associação da aterosclerose com inflamação nos leva a procurar marcadores envolvidos no processo inflamatório que possam predizer o risco de doença arte- rial coronariana (DAC). Um marcador pode refletir a fisiopatologia subjacente à doença, predizer eventos futu- ros, indicar a presença da afecção ou danos a um órgão, além de avaliar o progresso do tratamento. Evidência recente indica que os níveis sangüíneos da proteína C reativa (PCR) podem predizer doença cardiovascular futura. À exceção da PCR de alta sensibilidade e da Interleucina- 6 (IL-6), outros marcadores inflamatórios, como moléculas de adesão intercelular (ICAM-1 e ICAM-2) e a molécula de adesão da célula vascular (VCAM-1), outras citocinas como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-α), o “Cluster of Differentiation” 40 (CD 40) e proteínas de fase aguda (Fibrinogênio, Soro Amilóide A) não acrescentam valor preditivo maior ou igual que os fatores de risco pela Tabela de Framingham para desenvolvimento de doença cardiovascular. Tal fato pode ser justificado por não existirem ainda exames laboratoriais, de fácil aplicabilidade e baixo custo, que determinem com exatidão níveis apropriados para o uso clínico. Entretanto, muitos destes biomarcadores são importantes na fisiopatologia da aterosclerose e servem como ferramentas fundamentais para a pesquisa. DESCRITORES: Arteriosclerose, fisiopatologia. Inflamação. Marcadores biológicos. Chagas.p65 28/4/2005, 10:43 14
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A associação da aterosclerose com inflamaçãonos leva a procurar marcadores envolvidos no processoinflamatório que possam predizer o risco de doença arterial coronariana (DAC).
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14CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadoresRevBrasCardiolInvas200311(3):14-19.ArtigodeRevisoAntonioCasellaFilho1,RenataGomesdeArajo1,TatianaGonalvesGalvo1,Antonio Carlos Palandri Chagas2InstitutodoCorao-InCor-HCFMUSP,SoPaulo-SP1Ps-graduandosemDoutoradopeloInstitutodoCorao-InCor-HCFMUSP; 2ProfessorLivreDocentedaFMUSP.Correspondncia:Prof.Dr.AntonioCarlosPalandriChagas.InstitutodoCoraodoHospitaldasClnicasdaFaculdadedeMedicinadaUniversidadedeSoPaulo.Av.EnasdeCarvalhoAguiar,44-CEP:05403-000-SoPaulo-SPTel:(11)3069-5352/Fax:(11)3069-5447e-mail:[email protected]:10/01/2005Aceitoem:17/01/2005SUMMARYInflammationandAtherosclerosis:IntegrationofNewTheoriesandValorizationoftheNewMarkersCardiovasculardiseasesarearesultofacomplexseriesofeventsthataretriggeredbythehomeostaticunbalancecausedbymilieuabnormalinteractionsandaccompaniedbygeneticchanges.Inourdays,theatherosclerosisprocessisunderstoodnotonlyasaresultoftheaccumulationoflipids on vessel walls, but also as a consequence of endothelialdysfunction,andinflammatorysystemactivation.Theassocia-tionatherosclerosis-inflammationleadsustolookforthemarkersinvolvedintheinflammatoryprocessthatcanpredicttheriskofcoronaryheartdisease(CHD).Amarkermaymirrorthepathophysiologyunderlyingadisease,maypredictfutureevents,orindicatethepresenceofaffectionorimpairmenttoanorgan,inadditiontoassessingtreatmentevolution.RecentevidencehasindicatedthatbloodlevelsofCreactiveprotein(CRP)maypredictfuturecardiovasculardisease.ExceptforhighsensitivityCRPandInterleukin-6(IL-6),otherinflammatorymarkerssuchasintercellularadehesionmolecules(ICAM-andICAM-2),andvascularcelladhesionmolecule(VCAM-1)othercytokinessuchastumornecrosisfactor(TNF-),ClusterofDifferentiation40(CD40)andacutephaseproteins(Fibrinogen,SerumAmyloidA)donotaddhigherorsamepredictivevaluewhencomparedtotheriskfactorsinFraminghamstudytableforthedevelopmentofcardiovasculardisease.Thatcouldbeexplainedbythefactthateasilyapplicable,lowcostlaboratoryexamsarenotyetavailablefortheaccura-tedeterminationofproperlevelsinclinicaluse.However,manyofthosebiomarkersareofsignificantvalueforatheros-clerosispathophysiology,andactaskeyresearchtools.DESCRIPTORS:Arteriosclerosis,physiopathology.Inflamma-tion.Biologicalmarkers.RESUMOAdoenacardiovascularocorreemconseqnciadeumasriecomplexadeeventosquecomeacomdesequilbriohomeostticocausadoporinteraesanormaisdoambientecom alteraes genticas. Atualmente, entende-se o processoaterosclerticonoapenascomodecorrnciadoacmulodelpidesnasparedesdosvasos,mastambmcomoconse-qnciadadisfunoendotelialedaativaodosistemainflamatrio.Aassociaodaaterosclerosecominflamaonoslevaaprocurarmarcadoresenvolvidosnoprocessoinflamatrioquepossampredizeroriscodedoenaarte-rialcoronariana(DAC).Ummarcadorpoderefletirafisiopatologiasubjacentedoena,predizereventosfutu-ros,indicarapresenadaafecooudanosaumrgo,almdeavaliaroprogressodotratamento.EvidnciarecenteindicaqueosnveissangneosdaprotenaCreativa(PCR)podempredizerdoenacardiovascularfutura.exceodaPCRdealtasensibilidadeedaInterleucina-6(IL-6),outrosmarcadoresinflamatrios,comomolculasdeadesointercelular(ICAM-1eICAM-2)eamolculadeadesodaclulavascular(VCAM-1),outrascitocinascomoofatordenecrosetumoralalfa(TNF-),oClusterofDifferentiation40(CD40)eprotenasdefaseaguda(Fibrinognio,SoroAmilideA)noacrescentamvalorpreditivomaiorouigualqueosfatoresderiscopelaTabeladeFraminghamparadesenvolvimentodedoenacardiovascular. Tal fato pode ser justificado por no existiremaindaexameslaboratoriais,defcilaplicabilidadeebaixocusto,quedeterminemcomexatidonveisapropriadosparaousoclnico.Entretanto,muitosdestesbiomarcadoressoimportantesnafisiopatologiadaateroscleroseeservemcomoferramentasfundamentaisparaapesquisa.DESCRITORES:Arteriosclerose,fisiopatologia.Inflamao.Marcadoresbiolgicos.Chagas.p65 28/4/2005, 10:43 1415CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.ATEROGNESEEINFLAMAOAaterosclerose,doenaprogressivacaracterizadapeloacmulodelpidesecomponentefibrosoemgrandesartrias,acausaprimriadedoenaarterialcoronria(DAC)eacidentevascularcerebral(AVC),sendo responsvel por aproximadamente 50% das mor-tesempasesocidentais1,2.Porestemotivo,hgrandeinteresse na elucidao da etiopatogenia da aterosclerose.Halgunsanos,umdesnudamentodoendotlioeraconsideradooresponsvelporocasionaraadesoplaquetria,degranulaoeliberaodemediadorestrombognicos, tal como o fator de crescimento deriva-dodeplaquetas(PDGF)3,4.Oendotlioeraconsidera-dosimplesmenteumabarreirano-trombognica,quepermitiaadifusodesubstnciasequeseparavaosangue do msculo liso vascular, cujo controle vascularera atribudo primordialmente ao sistema nervoso simp-ticoeahormniosvasoativoscirculantes. Atualmente,sabe-sequeaformaodoateromapodeocorrersemdescamaoendotelial,massimnapresenadeumadisfunodoendotlio5,6.A descoberta de que o endotlio sintetiza importan-tes vasodilatadores, tais como o fator relaxante derivadodo endotlio e a prostaciclina, despertou enorme interes-se na funo endotelial e no seu papel sobre o contro-levascular,tantoemsituaesfisiolgicasquantoemprocessos patolgicos, como as sndromes coronarianasagudas7,8.O conceito clssico de aterosclerose como somentepartedeumadesordemdometabolismoedadeposi-olipdicaobteve,nopassado,grandeaceitao.Entretanto,ahistrianaturaldaaterogneseestende-sealmdadislipidemia.Almdisto,aligaodade-sordemlipdicaaoenvolvimentovascularduranteaaterognese e subseqentes manifestaes clnicas porsi s j indicam uma fisiopatologia bem mais complexadoquemeradeposiolipdica.Recentemente, emergiu o conceito de aterosclerosecomo uma doena inflamatria, multifatorial, que envol-veprocessosinflamatriosdoincioatumeventofinal, como por exemplo, a rotura de uma placa ateros-clertica. Alm disto, o endotlio influencia no somenteotnusvascular,atravsdaproduodesubstnciaspromotoras e inibidoras do seu crescimento, bem comoobalanoentrefatorespr-trombticoseantitrombo-gnicosnainterfacelmen-parededovaso,mastema importante funo de regular o processo inflamatrionaparededeste9,10.Sabe-se que as leses aterosclerticas caracteriza-dascomoplacassurgem,namaioriadoscasos,apartir da segunda dcada de vida, aps vrios anos deevoluodadoena.Soformadasporumncleoacelular de lpides e substncias necrticas, circundadopelas chamadas clulas espumosas (clulas que englo-baram grandes quantidades de lpides, correspondendoamacrfagos)e,maisexternamente,porumacapafibrosacompostadefibrasmusculareslisasetecidoconjuntivofibroso11.Podehaveraindavasosneofor-mados, infiltrado inflamatrio linfo-histiocitrio e depo-sio de clcio no centro lipdico-necrtico, em quanti-dadevariveldeplacaparaplacaedeindivduoparaindivduo11.Trabalhosrealizadosnosltimosanosde-monstraram que na fase inicial do processo aterognicoh expresso de vrias molculas de adeso na superfciedeclulasendoteliais,sendoqueestasmolculasmo-dulamainteraodoendotliovascularcomosleu-ccitosequeesterecrutamentodeleuccitosmono-nucleares para a camada ntima dos vasos um eventocelularprecocequeocorrenoateromaemformao.Assim, aps a ativao leucocitria, molculas endote-liais, tais como as de adeso intercelular (ICAM-1 e ICAM-2) e a de adeso da clula vascular (VCAM-1), comeama participar do processo de ativao inflamatria, poden-doinclusiveseremutilizadascomomarcadorasdopro-cesso inflamatrio. Estas molculas permitem adeso estveldosleuccitosesuasubseqentepassagempelacama-da de clulas endoteliais12. Tambm, em casos de estresseoxidativo,amodificaodelipoprotenasnaparedevascularpodegerarcitocinasqueinduzemaexpressodemolculasdeadeso,incluindoaVCAM-113,14.Osleuccitosmononuclearesapsentraremnoateroma nascente, por meio de adeso s clulas endo-teliaisepenetraonacamadantimapordiapedeseentreasjunesintercelulares,iniciamacaptaodelpides modificados, principalmente o LDL-oxidado pelasespciesreativasdeoxignio(EROS),produzidopeloestresseoxidativo,esetransformamemclulasespu-mosas15,16. Entretanto, este acmulo de macrfagos den-trodacamadantimasignificaumprimeiroestgio,quepredispeprogressodoateromaeevoluoparaumaplacamaisfibrosae,eventualmente,maiscomplicada, que pode ocasionar conseqncias clnicas.Asestriasgordurosasobservadasnosestgiosiniciaisdadoena,equetraduzemoacmulodeclulasespumosas,podemserreversveisenocausaremrepercussesclnicas14. Aoxidaodelipoprotenas,comooLDL-C,constituiumfatorderiscoimportanteparainflamaonoprocessoaterosclertico.Talfatopodesercomprovadoemvriosestudosclnicos,queevidenciaramnvelsignificantementeelevadodestasmolculas em casos de infarto agudo do miocrdio17,18.EntreasalteraescausadaspelapresenadeLDL-oxidado est tambm a produo de interleucina-1(IL-1),queestimulaamigraoeproliferaodasclulas musculares lisas da camada mdia arterial. Estas,aomigraremparaantima,passamaproduzirnoscitocinasefatoresdecrescimento,comotambmamatrizextracelularqueformarpartedacapafibrosadaplacaaterosclerticamadura19.Aincessantediscussosobreainiciaodalesoaterosclerticasuscitaopotencialpapeldascitocinasinflamatrias neste processo15. Estas protenas mediadorasChagas.p65 28/4/2005, 10:43 1516CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.tambmpodemterimportantepapelnaregulaodaexpressodefatoresdecrescimentoporclulasendo-teliaiseleuccitos.Alm do adelgaamento e fraqueza da capa fibrosadaplacaedoacmulodemacrfagoseclulasT,umadiminuiorelativadeclulasmusculareslisaspodecaracterizararoturadaplaca.Gengetal.20eIsneretal.21,apartirdeestudosdetalhados,propuse-ram que a morte de clulas musculares lisas, provavel-menteporapoptose,podecontribuircomaescassezdeste tipo de clulas nestas regies da placa, promoven-doseuenfraquecimento,poisfoievidenciadoquenaplaca ateromatosa existem clulas musculares lisas comDNAfragmentado,oquecaractersticodamortecelular programada (apoptose)20,21. Estudos in vitro tmestabelecido que citocinas inflamatrias podem dispa-raroprogramademortecelularporapoptoseemclulasmusculareslisasvasculareshumanas22.Estesachadosfornecemevidnciasconsistentespara uma possvel ligao entre a evoluo do processoinflamatriocomafisiopatologiadaroturadaplaca,aumentandoemmuitoaimportnciadeseobtermar-cadoresprecocesdesteprocesso.MARCADORESINFLAMATRIOSCOMOPREDITORESDERISCOCARDIOVASCULAROsdadosapresentadosanteriormentemostramaligaoentrevriasmolculasdeexpressoinflamat-riacomoprocessoaterosclerticoe,portanto,acenamfortemente com a possibilidade da predio de risco deeventoscardiovascularesfuturos,revelandoaimpor-tnciaqueosmecanismosinflamatriosassumemnadeterminao da vulnerabilidade da placa aterosclertica.A melhor compreenso da fisiopatologia e o desen-volvimento de tecnologias sensveis e especficas torna-ram cada vez mais atrativa a possibilidade de detecoprecoceemonitoraodasdoenascardiovasculares.Assim,oconceitodosmarcadoresfoiintroduzidonosltimos anos. Um marcador uma varivel mensurvelquepodeserumasubstnciaencontradaemumaamostrabiolgicadisponvel,talcomoosangueouaurina,oupodeserdetectadonaimagemtecidual,talcomodepsitosdeclcioarticovisualizadospelatomografia computadorizada de feixes eltricos (EBCT)23.Um marcador pode refletir a fisiopatologia da doena,predizer eventos futuros, bem como indicar a presenadaafecooudanosaumrgo.Ummarcadorpodetambmsermedidoparaavaliaroprogressodotrata-mento23.Vrios dos assim chamados marcadores inflamat-riosforamestudadoscomopreditoresdeeventoscar-diovasculares.Entreelesencontram-seasmolculasdeadesocelular(VCAMeICAM),citocinas[fatordenecrose tumoral alfa (TNF-), Cluster of Differentiation40 (CD 40), interleucina-6 (IL-6)], as chamadas prote-nas de fase aguda [fibrinognio, Soro Amilide A (SAA)e protena C reativa (PCR)] e a lipoprotena fosfolipaseA2(Lp-PLA2).1)MolculasdeAdesoCelular(CAM):VCAM-1,ICAM-1Osleuccitoscirculamnosanguecomoclulasde forma livre e no aderentes, sendo que, aps recebe-remestmulosapropriados,apresentamumfenmenode rolamento na parede vascular, aderindo-se firmemente superfcie endotelial. As molculas de adeso celularfazempartedorecrutamentodasclulasinflamatriasresponsveispelodesenvolvimentodoateromadapa-redevascular.EmalgunsestudosclnicoscomooARIC24,observou-sequenvelelevadodeICAM-1eraumpreditorindependentederiscofuturodeeventocardiovascular, ao contrrio de outra molcula de ade-so,oVCAM-1,mesmonapopulaosaudvel.Entretanto, em pacientes com coronariopatia docu-mentada, os nveis tanto de ICAM-1 quanto de VCAM-1somaiselevadosnaquelesquesubseqentementemorremdeeventoscardiovasculares25,sugerindoque,alm de haver importantes diferenas no papel biolgicodasmolculasdeadesonaaterognese,ovalorpre-ditivodoVCAM-1pareceselimitarmaisaoscasosdeateroscleroseavanada.2)Citocinas:FatordeNecroseTumoral-alfa(TNF- ),Interleucina-6(IL-6)eoClusterofDifferentiation40(CD40)As citocinas inflamatrias, conhecidas como media-dorasdesinaispr-inflamatriosdentrodaplacaate-rosclertica,tmsidoinvestigadascomomarcadoresderiscocardiovascular.NoestudoCARE,observou-sequenveiselevadosdeTNF-estavamassociadosaeventosrecorrentescoronarianosempacientesps-IAM26.EmrelaoIL-6porsuavez,foiobservadoqueospacientesquepossuamnveiselevadosdestacitocina, na realidade com valores contidos nos quartissuperiores, possuam valor preditivo de risco na ocorrn-ciadeeventoscardiovascularesat2vezesmaiordoqueospacientescomnveisemquartisinferiores.Observou-sequenestespacientesosnveissricosdeIL-6 estavam aumentados, principalmente em situaescomoinfartodomiocrdio,anginainstvelemesmoem intervenes percutneas coronarianas27, sendo poristoconsideradacomobommarcadorinflamatriodeaterosclerose. Ela tambm possui a capacidade de esti-mular a produo heptica de PCR, assim como regularaexpressodeoutrascitocinasinflamatriascomointerleucina-1(IL-1)eTNF-28.OCD40umreceptordesuperfciecelularquepertencefamliadosreceptoresdofatordenecrosetumoral(TNF)eque,apesardetersidoinicialmenteidentificadoefuncionalmentecaracterizadoemclulaslinfocitriastipoB,encontradoemoutrasclulas,entre as quais as endoteliais, desenvolvendo importantepapel na regulao de respostas imunes e inflamatrias29.Chagas.p65 28/4/2005, 10:43 1617CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.3)ProtenasdeFaseAguda:ProtenaCReativaDos marcadores inflamatrios, os primeiros citados(molculasdeadesocelularecitocinas)nofazemparteaindadarotinalaboratorial,sendoqueaPCR,porserfacilmentedosadapormtodoscomerciaisdealta sensibilidade, parece ser claramente o melhor mar-cadordedoenacardiovascular.AutilizaodaPCRcomomarcadorinflamatriodeutilidadeclnica,almdetodasascaractersticasanteriormenteexpostas,tambmapresentavantagens,tantopeloseuperfildemeiavidalongo,decercade18 horas, como tambm por no ser influenciada pelociclocircadiano.APCR,produzidaprincipalmentenotecidohepticoemrespostaaestmulosdaIL-6eTNF-,aresponsvelpelaativaodacascatadocomplemento que regula, em ltima anlise, os processosinflamatrios. Desta forma, a PCR um marcador sen-svel,emboradebaixaespecificidade,deinflamaoteciduale,pelasuantimainter-relaocomaIL-6eTNF-,podeinclusiveservircomomarcadordaaodestascitocinas30,31.EstasensibilidadedaPCRpdeser evidenciada por estudos clnicos prospectivos, quemostraram uma associao direta entre nveis elevadoseaumentonoriscodaocorrnciadeeventoscardio-vasculares,empessoasaparentementesaudveis,ounaquelasqueapresentamfatoresderiscoassociados,comoobesidadeetabagismo32.J outro grande estudo clnico prospectivo33, ondese comparou a eficcia preditiva de quatro marcadoresinflamatrios (PCR, SAA, Contagem Leucocitria e Albu-mina),apsosajustesnecessrios,revelouqueospacientesnosquintissuperioresapresentavamODDSRATIO, isto , probabilidade aumentada para ocorrn-ciadeeventoscardiovasculares,de2,13vezesmaiorparaaPCR,1,65paraSAA,1,12paracontagemdeleuccitose0,67paranveldealbuminaplasmtica.AFigura1apresentaumacomparaodoriscorela-tivodeeventoscardiovascularesfuturosassociadosaosnveislipdicosedefatoresderiscoinflamatrio,ondeseobservaamaiorespecificidadedoPCR34.Existem,hojeemdia,fortesindciosqueaPCRtemumaparticipaomaisdiretanoprocessoatero-gnico por sua atuao muito prxima com as citocinas,IL-1, IL-6 e TNF-, assim como a influncia que exercemediando a captao do LDL-oxidado pelos macrfagoseaexpressodasmolculasdeadesocelular35-38.A PCR demonstrou tambm ser um importante mar-cadorindependentededoenacardiovascularnoestu-doqueutilizouamostrasangneademulheresdoTheNursesHealthStudyehomensparticipantesdoTheHealth Professionals Follow-up Study. O estudo investi-gou simultaneamente o papel do TNF- e seus subtipos(TNF-1eTNF-2),PCReIL-6comopreditoresdeeventoscardiovasculares39.Entreosparticipantesqueno possuam doena cardiovascular no incio da anlise,239mulherese265homensapresentaraminfartoagu-dodomiocrdionofataloudoenacoronarianafataldurante oito anos e seis anos de seguimento, respectiva-mente.Osresultadosdemonstraramquenveiseleva-dos de IL-6 e a PCR (acima de 3mg/l) foram relacionadossignificativamenteariscoaumentadodadoenacoro-narianaemambosossexos,eosnveiselevadosdeTNF-foramsignificativossomenteentremulheres39.Recentemente,acontinuaodoestudoARIC40tambmcomprovouqueoriscocardiovascularestaumentadoparavaloresdePCRacimade3mg/ledeLp-PLA2acimade422g/l.Destaca-sequeaLp-PLA2tem grande importncia por ser uma lipoprotena asso-ciadafosfolipase2,queumaenzimaderivadademacrfagosquecatalizamolculaspr-inflamatriasdoLDL-oxidadoquecontribuemdiretamenteparaoprocessoaterognico40.Alm disto, a PCR parece ser um fator de equilbriovascular,poisestimplicadatantonaexpressodoinibidordoativadordoplasminognio(PAI-1),comotambminfluenciaaproduodoxidontricopelasclulasendoteliais41,42.OPAI-1ummembrodafamliadosinibidoresdasproteases,derivadodediversos locais incluindo o fgado, o endotlio vasculare o tecido adiposo, tem sua importncia por contribuirdiretamentenatrombosearterial42.Diversosestudosligaramanormalidadesdafibrinliseaoriscoaumen-tado de trombose arterial futura. Os nveis elevados dePAI-1predizemoriscocardiovascularnoshomensdemeiaidade43easconcentraesdePAI-1circulanteselevadaspredizemriscoaumentadoparaoinfartore-corrente,emhomensjovens44.Figura1- Relaoentreosvriosmarcadoresinflamatrios.Compa-raodiretadoriscorelativodoseventoscardiovascularesfuturosassociadoaosnveislipdicosedefatoresderiscoinflamatrios,noestudoWHS.Osriscoseosintervalosrelativosdeconfianasode95%.IL-6:interleucina-6;TC:colesteroltotal;LDL-C:colesteroldelipoprotenadebaixadensidade;S-ICAM-1:molculasdeadesointercelularsoluto-1;SAA:soroamilideAsrico;ApoB:apolipoprotenaB-100;HDLC:colesterollipoprotenadealtadensidade;PCR:protenaCreativa.AdaptadodeRidkeretal.34.LipoprotenaHemocistenaIL-6TCLDL-CS-ICAMSAAApoBTC:HDLPCRPCR+TC:HDLCRiscoRelativoparaeventosCardiovascularesChagas.p65 28/4/2005, 10:43 1718CasellaFilhoA,ArajoRG,GalvoTG,ChagasACP.InflamaoeAterosclerose:IntegraodeNovasTeoriaseValorizaodosNovosMarcadores.RevBrasCardiolInvas2003;11(3):14-19.RELEVNCIACLNICAPelofatodoprocessofisiopatolgicodaateros-clerose envolver oxidao e inflamao, os marcadoresinflamatriosassumemumpapelmuitoimportantenaprediodosriscosdedoenascoronarianas.Algunsmarcadores,comoaPCRultra-sensvel,semostraramteiscomoadjuntosaosfatoresderiscotradicionaisparadeterminaodaintensidadedeinterveno.exceodaPCRdealtasensibilidadeedaIL-6,ospesquisadores no conseguiram demonstrar que outrosmarcadoresinflamatrioscomomolculasdeadesocelular(VCAMeICAM),citocinas(TNF-,CD40)eoutras protenas de fase aguda (Fibrinognio, Soro Ami-lideA)acrescentamvalorpreditivomaiorouigualque os fatores risco de Framingham para desenvolvimen-todedoenacardiovascular.Talfatopodeserjustifi-cadopornoexistiremaindaexameslaboratoriaisdefcil aplicabilidade e custo baixo que determinem nveisapropriados de exatido para o uso clnico. Entretanto,muitosdestesbiomarcadoressoimportantesnafisio-patologiadaateroscleroseeservemcomoferramentasfundamentaisdepesquisa.Apesardedeterminadasteraputicasserembemsucedidasnareduodosmarcadoresinflamatrios,ainda no podemos precisar os reais benefcios clnicosdestasintervenes.Nopodemosdesconsiderarqueosdadosadvindosdosestudosclnicosrepresentam,narealidade,nossosmelhoresemaisconfiveisguiaspara uma estratgia teraputica bem sucedida. Entretanto,naprticaclnica,nodevemosconsiderartaismar-cadorescomofatorniconasdecisesaseremtoma-das,principalmentenoscasosiniciais.Odesenvolvimentodenovastecnologiaspropiciaosurgimentodeoutrosmarcadoresque,apesardejestaremdisponveiscomercialmente,noestosendoplenamenteutilizadosdevidoaoseuelevadocusto,entreelesoLp-PLA2.CONCLUSOOsdadosprovenientesdosdiversosestudosclni-cos demonstram a importncia dos marcadores inflama-trioscomopreditoresderiscoparadoenacardio-vascular. A plena utilizao, entretanto, limitada peloaltocustoedificuldadederealizaotcnica.REFERNCIASBIBLIOGRFICAS1. DzauVJ.Markersofmalignacrossthecardiovascularconti-nuum:interpretationandapplication.Circulation2004;109(supplement1):IV1-2.2. RobertsWC.Preventingandarrestingcoronaryatheroscle-rosis.AmHeartJ1995;130:580-600.3. RossR,GlomsetJA.ThepathogenesisofatherosclerosisI.NewEnglJMed1976;295:369-77.4. RossR,GlomsetJA.ThepathogenesisofatherosclerosisII.NewEnglJMed1976;295:420-5.5. JorisI,NunnariJJ,KrolikowskiFJ,MajnoG.Studiesonthepathogenesisofatherosclerosis.I.Adhesionandemigrationofmononuclearcellsintheaortaofhypercholesterolemicrats.AmJPathol1983;113:341-58.6. FaggiottoA,RossR,HarkerL.Studiesofhypercholester-olemiainthenonhumanprimate:changesthatleadtofattystreakformation.Arteriosclerosis1984;4:323-40.7. BhagatK.Endothelialfunctionandmyocardialinfarction.CardiovascRes1998;39:312-7.8. 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