Infezioni del Sistema Nervoso Centrale Meningiti ed Encefaliti Integrata V canale... · Anatomia...

Infezioni del Sistema Nervoso CentraleMeningiti ed Encefaliti

Anatomia del sistema nervoso centrale

Il SNC è contenuto in un ambiente chiuso a pareti rigide rappresentate dalla scatola

cranica e dal canale vertebrale.E’ sospeso nel liquido cefalo-rachidiano (CSF) ed è circondato da tre meningi:

Pia madre (Leptomeninge)Aracnoide (Leptomeninge)Dura madre (Pachimeninge)

La pia madre riveste in superficie l’encefalo ed il midollo spinale ed è in continuità con il rivestimento ependimale del 4° ventricolo

L’aracnoide circonda il SNC più esternamente.

La dura madre aderisce al periostio delle ossa craniche e vertebrali, ad eccezione dei punti in cui si invagina a formare 4 setti: la falce cerebrale, la falce cerebellare, il tentorio del cervelletto ed il diaframma sellare.

Anatomia del sistema nervoso centrale

Anatomia del Sistema Nervoso Centrale

Tra pia madre ed aracnoide si delimita lo spazio sub-aracnoideo, che contiene il LCR e comunica con il 4° ventricolo.

Lo spazio compreso tra aracnoide e dura madre prende il nome di spazio sub durale.

Lo spazio epidurale è compreso tra la dura madre e la superficie interna del canale vertebrale. Esso manca a livello del cranio in quanto la dura madre aderisce all’osso.

Liquido Cefalo Rachidiano

Produzione: plessi coroidei ventricoli laterali, III e IV ventricolo: per secrezione attiva 85%, diffusione dalle meningi 15%

Circolazione: verso lo spazio sub-aracnoideo della base cranica attraverso i fori di Luschka e Magendie per gradiente pressorio

Riassorbimento: attraverso le cellule dei villi aracnoidei dei seni venosi.

Liquido Cefalo RachidianoIl LCR svolge una funzione protettiva del SNC in quanto:• Ammortizza le diverse sollecitazioni meccaniche a cui èsottoposto il SNC• Tampona le eventuali alterazioni bio-chimiche• Favorisce gli scambi neuro-ormonali

Vulnerabilità anatomica:pareti rigide rilevanza clinica anche di piccoli aumenti della pressione intracranica (eccetto che nel neonato e nel lattante)Separazione dal resto dell’organismo tramite varie barriere: emato liquorale e/o emato-encefatica

Classificazione delle infezioni del SNC

Infezioni delle leptomeningi e del LCR: meningiti

Infezioni del parenchima cerebrale e/o del midollo spinale: encefaliti, mieliti ed encefalo-mieliti

Considerati i rapporti di contiguità delle strutture del SNC, le due forme spesso coesistono (meningo-encefaliti)perché:

durante la meningite batterica i mediatori dell’infiammazione e le tossine batteriche prodotte nello spazio sub-aracnoideo diffondono al parenchima cerebrale.

nell’encefalite la reazione infiammatoria del parenchima raggiunge facilmente la pia madre, determinando irritazione meningea.

Classificazione delle infezioni del SNC

Empiema subdurale: processi infettivi che si localizzano tra dura madre ed aracnoide (monolaterali)

Ascesso epidurale: processi infettivi esterni alla dura madre (molto localizzati)

Ascessi intracerebrali: processi infettivi del parenchima cerebrale

Meningiti: definizioneMalattia infettiva ad eziologia batterica, virale,

micotica o protozoaria caratterizzata dal convolgimento infiammatorio dello spazio subaracnoideo con irritazione meningea;

Caratterizzata clinicamente da febbre, cefalea, rigidità nucale e pleiocitosi del LCR.

Si distingue sul piano clinico in…

Meningite acuta: se i segni e sintomi di malattia si sviluppano nell’arco di ore o pochi giorni (forme batteriche, micotiche e virali)

Meningite sub-acuta o cronica: se si sviluppa in settimane o mesi (TBC, Brucella, Lue, criptococcosi)

Meningiti: ClassificazioneIn base all’eziologia…

BattericheViraliMicoticheProtozoarieElmintiche

In base alle caratteristiche macroscopiche dell’LCR…Liquor torbido: batterica, micoticaLiquor limpido: virus, TBC, L. monocytogenes, T. palidum, Brucella

• Haemophilus influenzae• Neisseria meningitidis• Streptococcus pneumoniae• Listeria monocytogenes• Streptococcus agalactiae• Bacilli aerobi gram negativi

(Klebsiella spp., E. coIi, P. aeruginosa, Salmonella spp.).

• Stafilococchi• Brucelle• Mycobacterium tuberculosis• Spirochete (Treponema pallidum, Borrelia,

Leptospira)• Altri (Nocardia asteroides, difteroidi, ecc)

Meningiti batteriche: classificazione eziologica

Età Patogeno Fattore predisponente0-4 settimane Streptococcus agalactiae

Escherichia coliListeria monocytogenes

Streptococcus pneumoniae

Complicazioni del partoComplicazioni del parto

Infezione maternaFistola liquorale, asplenia

1-3 mesi Escherichia coliHaemophilus influenzaeListeria monocytogenesNeisseria meningitidis

Streptococcus agalactiaeStreptococcus pneumoniae

Colonizzazione ospedalieraFistola liquorale, otite, sinusite

ImmunodeficenzaDeficit complemento

Colonizzazione ospedalieraFistola liquorale, otite, sinusite

3 mesi-18 anni Haemophilus influenzae

Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae

Età 3-6 anni: fistola liquorale, otite media, sinusite

Epidemica, deficit complementoFistola liquorale, otite media, sinusite

18-50 anni Neisseria meningitidis Streptococcus pneumoniae

Epidemica, deficit complementoFistola liquorale, otite media, sinusite,

alcolismo, asplenia

>50 anni Streptococcus pneumoniae

Listeria monocytogenes

Fistola liquorale, otite media, sinusite, alcolismo, asplenia

Immunodeficenza, diabete mellito

Non legate all’età EnterobacteriacaeStaphylococcus aureus

Propionibacterium acnes

Nosocomiale, neurochirurgiaNeurochirurgia, fistola liquorale,

endocardite, ascessiNeurochirurgia, fistola liquorale,

Eziologie più frequenti in relazione all’età ed a fattori di rischio

Neisseria MeningitidisDiplococco Gram negativo, asporigeno,capsulato o non capsulato a forma

di “chicco di caffe”

Famiglia Neisseriacae, 13 sierogruppi di N. meningitidis basati su differente struttura polisaccaride capsulare: A, B, C, W, X, Y principalmente riconosciuti patogeni ed associati con malattia sporadica o epidemica

La tramissione avviene per contatto diretto attraverso le secrezioni respiratorie, e contatti stretti e prolungati favoriscono la diffusione dell’infezione (scuole, caserme).

Circa il 8-25% della popolazione risulta portatore di N. meningitidis a livello faringeo.

Mortalità 5-10%; sequele neurologiche 10-20%.

Epidemiologia del Meningococco

Epidemiologia del Meningococco

• Nelle regioni temperate incidenza annua 1-2 casi/100.000 abitanti soprattutto in inverno e primavera. La maggior parte dei casi causati dai sierotipi B e C. Epidemie localizzate si verificano in spazi chiusi e sovraffollati: caserme, dormitori.

• Nei paesi in via di sviluppo N. meningitidis è la principale causa di meningite in soggetti sani: incidenza annua 10-25 casi/100.000 ab. In corso di epidemie raggiunge 1000 casi 100.000 ab. Le epidemie in Africa sono causate dal sierotipo A e C, in Asia dal sierotipo A.

Epidemiologia N. meniningitidisIl più alto impatto della malattia da meningococco si verifica nell’Africa Sub-Sahariana, in quella zona nota come “Meningitis Belt” che si estende dal Senegal all’Etiopia. Causata da sierotipo A. Quest’area iperendemica si distingue per le caratteristiche climatiche e abitudini sociali. Durante la stagione secca (Novembre-Giugno) le freddi notti favoriscono le infezioni del tratto respiratorio superiore. La trasmissione èinoltre favorita dal sovraffollamento e dai movimenti delle popolazioni. Durante le epidemie sono colpite in modo indistinto bambini e adulti.

La capacità di causare livelli elevati di batteriemia dipende dalla capacità del meningococco di evadere il sistema immunitario: il meningococco ha sviluppato numerosi meccanismi per sopravvivere in intimo contatto con la complessa rete di meccanismi effettori del sistema immunitario.

La capsula contribuisce ad evitare molti aspetti del sistema immunitario inclusi peptidi antimicrobici, uptake dei fagociti, clearance dei componenti del complemento

Neisseria Meningitidis: patogenesi

Meningite da Streptococcus pneumoniaeCocco gram positivo, costituente della normale flora orofaringea (5-

60%)

Causa: meningiti, otiti, polmoniti, batteriemie

Frequente la diffusione da focolai contigui di otite, mastoidite, sinusite

Condizioni di rischio d’infezione da pneumococco:Asplenia anatomica o funzionaleEmoglobinopatieImmunocompromissionePatologie croniche: cardiopatie , bronchiti, insufficienza epatica e

renale, diabete mellitoAbuso alcoolicoPresenza di fratture craniche anche inapparenti

Più comune causa di meningite nosocomiale.

Letalità: adulti 10-30%; bambini <3%

Rate of invasive pneumococcal disease by age group, USA 2000

La malattia invasiva pneumococcica (polmonite, otite , meningite) interessa principalmente bambini e adulti >50 anni; nonchésoggetti con comorbidità o deficit immunitari

L’incidenza di meningite pneumococcic è passata da 1.13/100.000 ab a 0.79/100.000 ab anno (1999-2005); declino del 30.1% p<0.001

La vaccinazione di adulti ad alto rischio ha ridotto sensibilmente l’incidenza di malattia invasiva pneumococcica in tale popolazione (73.3%, p<0.001)

Non agisce sulla colonizzazione nasofaringea e sembre non avereeffetti benefici su larga scala

La vaccinazione in età pediatrica ha ridotto l’incidenza di malattia invasiva pneumococcica favorendo l’emergenza di sierotipi non coperti dal vaccino coniugato eptavalente in commercio

I tassi da sierotipi collegati a PCV7 siano diminuiti del 32.1% ( P=0.08 ), i tassi da sierotipi non-PCV7 sono aumentati da 0.32 a 0.51 ( un aumento del 60.5%; P<0.001 ).

Hsu HE et al, N Engl J Med 2009; 360: 244-256

Whitney CG, N Engl J Med, 2003

Whitney CG, N Engl J Med, 2003

Meningite da Haemophilus .influenzae

H. influenzae è un coccobacillo pleomorfo Gram negativo della famiglia delle Pasteurellaceae

I ceppi non capsulati colonizza il tratto respiratorio superiore (80%) talvolta invadono la sottomucosa, raramente entrano nel torrente circolatorio; quadri clinici più comuni sinusite, otite media, bronchite,

I ceppi capsulati, in assenza di anticorpi opsonizzanti(soggetti non vaccinati o non precedentemente esposti), possono facilmente colonizzare il torrente ematico e promuovere batteriemia con disseminazione alle meningi (meningiti), ai tessuti molli (celluliti) e all'epiglottide (epiglottiti)

Si stima che il 35-85% di bambini e adulti ospiti H.I sulla mucosa prime vie respiratorie. Il ceppo capsulato b responsabile del 95% delle infezioni invasive in Bb < 5 anni

Hib è la più comune causa di meningite nei bambini di età fra 2 mesi e 5 anni, con un picco tra i 6 e gli 8 mesi (25% di tutte le meningiti)

L’impiego estensivo della vaccinazione contro questo ceppo ha determinato una sensibile riduzione dell’incidenza di meningite (fino all’80%)

Rara nell’anziano se non in presenza di concomitante otite media o di condizioni di immunodepressione.

Meningite da Haemophilus .influenzae

Incidenza di malattia invasiva da Hib in USA, 1987-2000

Meningite da Listeria monocytogenes

Listeria monocytogenes è un bacillo gram positivo, dotato di motilità mediata da flagelli famiglia delle Listeriaceae.

Questo batterio è molto diffuso nell'ambiente. I principali habitat sono il suolo, il foraggio, l’acqua, il fango e il foraggio fermentato; animali domestici e selvatici (mammiferi, uccelli e probabilmente anche alcune specie di pesci e molluschi), e nelle persone. Si è scoperto che feci contenenti questo batterio vengono comunemente emesse da animali e persone (forse fino al 10% della popolazione).

L’ingestione di piccole dosi provoca gastroenterite in soggetti immunocompetenti ; in soggetti di età>50 anni può provocare meningiti a liquor limpido

Meningite da Listeria monocytogenes

Meningiti virali: classificazione eziologica

Enterovirus (coxsackie, echovirus): 80-85% delle meningiti virali, trasmessi per via oro-fecale, picco di incidenza tarda estate-autunno

Herpes virus (HSV-1; HSV-2; VZV): 0.5-3% delle meningiti virali, meningoencefaliti, distribuzione bimodale età <20->50 anni

Arbovirus (encephalitis california virus group; St. Luis encephalitis virus, west nile virus)

Altri virus responsabili di meningite: virus parotitico, virus della coriomeningite linfocitaria, HIV, Adenovirus, paromixovirus, rubeovirus, Virus Influenzali e parainfluenzali

Meningiti micotiche: classificazione eziologica • Cryptococcus neoformans• Candida spp• Coccidioides immitis• Histoplasma capsulatum• Aspergillus spp.

Meningiti da Protozoi ed elminti: classificazione eziologica

• Amebe (Naegleria, Acanthamoeba)• Angiostrongylus cantonensis

Vie di penetrazione Gli agenti patogeni raggiungono gli spazi meningei per:

– Via ematogena (virus e batteri)– Via assonale (virus)– Passaggio dalla mucosa oro-rino-faringea attraverso la

lamina cribrosa dell’etmoide (guaine del nervo olfattorio, capillari perinervosi, linfatici perinervosi) (batteri, protozoi)

– Contiguità da processi infettivi delle strutture craniche (sinusiti, otiti, mastoiditi) o attraverso fratture della scatola cranica (batteri).

– Malformazioni del canale vertebrale (spina bifida, meningocele) (batteri)

– Inoculazione diretta: interventi neurochirurgici, manovre diagnostiche a terapeutiche (batteri).

Meningiti batteriche: patogenesi

Penetrazione per via nasofaringeaematogena o per contiguità

Invasione meningea

Moltiplicazione batterica nello spazio subaracnoideo

e liberazione di componenti batteriche (LPS, peptidoglicano)

Attivazione cellule infiammatorieliberazione citochine (IL1-TNFα) e

molecole di adesioneper i neutrofili e loro degranulazione

(edema citotossico)Infiammazione dello spazio

subaracnoideoe aumento della permeabilitàdella BEE con captazione

albumina circolante(edema vasogenico)

Aumento resistenzaal riassorbimento liquorale per la presenza di essudato

(edema interstizale)

Ipertensione ed Ipoperfusione cerebraleIpertensione ed Ipoperfusione cerebrale

Meningiti virali: patogenesi

Penetrazione per via ematogena o assonale

localizzazione a livello dei neuroni, glia, plessi corioidei

linfociti T

produzione di citochine (IL 6, IFN γ, TNF-α)

aumento permeabilitàdelle barriere

passaggio di proteine

aumento pressione aumento pressione per effetto oncoticoper effetto oncotico

Patogenesi delle meningiti batteriche

• Modalità di diffusione dei batteri alle meningi:

• 1) via ematogena,• 2) via linfatica perineurale,• 2) per contiguità,• 3) per introduzione diretta.


• Via ematica

• Colonizzazione prime vie respiratorie

• Aderenza alle cellule epiteliali della mucosa

• Superamento barriera mucosale*

• Infezione: faringite, otite, sinusite e polmonite* Meningococco per endocitosi; H. influenzae attraverso le giunzioni apicali tra le

cellule, S. pneumoniae produzione di IgA-proteasi


Batteriemia

Superamento dei meccanismi di difesa: polisaccaridi capsulari esercitano azione antifagocitaria, attraverso l’inibizione del complemento.

Localizzazione nello spazio subaranoideo- H. influenzae al livello dei plessi coroidei,- S. pneumoniae per l’endotelio cerebrale, - N.meningitidis per le due vie.

Patogenesi delle meningiti batteriche• Per contiguità dalle vie aeree superiori o da focolai di

infezione otomastoidea, ossea, dei seni venosi e cerebrale.

• Per via linfatica perineurale

• Il passaggio avviene attraverso la lamina cribrosa dell’etmoide, sia lungo la guaina del nervo olfattivo, che lungo i vasi sanguigni o linfatici.

• Per via diretta in seguito ad interventi chirurgici, rachicentesi o traumi.

Patogenesi della flogosiAttivazione dei macrofagi tessutali e delle cellule endoteliali con liberazione dei mediatori della flogosi: TNF, IL-1, IL-6, PAF ..

Aumento della permeabilità della BEE e stimolazione della chemiotassi.

Ipersecrezione liquorale

Passaggio di proteine ed elementi cellulari polinucleati

• Edema cerebrale interstiziale• Ipertensione liquorale • Edema cellulare da ADH• Ipertensione endocranica• Ipossia cerebrale – Danno cerebrale

La sindrome meningea è caratterizzata

da un insieme di sintomi e segni

che sono indipendenti dall’eziologia

e presentano un’intensità variabile

in relazione all’ospite, alla patogenesi

ed all’entità del coinvolgimento del SNC

Manifestazioni cliniche

• Sintomi generali• Segni di ipertensione endocranica• Segni di irritazione delle radici dei nervi cranici• Segni motori da sofferenza corticale• Segni sensitivo-sensoriali• Segni neurovegetativi• Alterazioni psichiche

La diagnosi clinica di meningite, in particolare nei neonati e negli anziani può essere caratterizzata da una

considerevole variabilità di condizioni cliniche

• Febbre >38°C (>90%)

• Manifestazioni sistemiche variabili a seconda dell’agente eziologico:– Herpes labialis (menigiti menigococciche)– Esantemi (maculo-papule, petecchie, pustole)– Enantema– Manifestazioni respiratorie– Manifestazioni gastro-intestinali

Manifestazioni cliniche: sintomi generali

• Cefalea gravativa (>90%)• Vomito di tipo cerebrale (35%)• Nei neonati/lattanti: agitazione, “grido

idrocefalico”, tensione della fontanella bregmatica

• Negli adulti edema della papilla (<5%)

Manifestazioni cliniche: segni di ipertensione endocranica

Manifestazioni cliniche: segni di irritazione meningea

Rigidità nucale (>90%)Posizione a cane di fucile, opistotono

Rigidità del dorso (segno del treppiede di Amoss)Lasegue positivoSegno di Brudzinski(flessione passiva del capo flessione arti inferiori)Segno di Kernig(flessione passiva del dorso flessione arti inferiori)Nei neonati “floppy baby” e segno di Lesage.

ATTEGGIAMENTO IN OPISTOTONO ATTEGGIAMENTO IN OPISTOTONO

Segno di Kernig

Segno di Brudzinsky

Floppy Baby

• Convulsioni generalizzate e parziali

• Spasmi tonici di gruppi muscolari

• Movimenti automatici

Manifestazioni cliniche: segni di sofferenza corticale

• Stato stuporoso

• Delirio

• Coma (associato o meno a convulsioni)

Manifestazioni cliniche: segni di alterazione psichica (>80%)

Manifestazioni cliniche:segni sensitivo-sensoriali

Iperestesia superficiale e profonda

Fotofobia senza congiuntivite

Iperacusia

Vertigini

Segni neuro-vegetativi

• Dermografismo rosso a segno di Trousseau

• Stipsi• Bradicardia• Respiro meningitico di Biot (gruppi di

inspirazioni profonde alternati a periodi di apnea)

Presentazioni cliniche particolari in relazione all’eziologia, all’ospite ed alla patogenesi

Meningite meningococcica

Meningite tubercolare

Meningite luetica

Meningite criptococcica in HIV

Meningiti post-traumatiche

Nell’anziano

Nel neonato

Meningite meningococcica

Meningite tubercolare Meningite tubercolare Meningite tubercolare

Meningite luetica Meningite luetica Meningite luetica

Meningite criptococcica in HIVMeningite criptococcica in HIVMeningite criptococcica in HIV

Meningiti postMeningiti postMeningiti post---traumatiche traumatiche traumatiche

NellNellNell’’’anzianoanzianoanziano

Nel neonato Nel neonato Nel neonato

stato settico

rash purpurico-petecchiale


Presentazioni cliniche particolari in relazione all’eziologia, all’ospite ed alla patogenesiMeningite meningococcica Meningite meningococcica Meningite meningococcica







Esordio insidiosoEsordio insidioso(decorso subacuto(decorso subacuto--cronico)cronico)

CompromissioneCompromissionenervi cranicinervi cranici



Meningite luetica





Compromissionenervi cranici




Meningite criptococcica in HIV




Febbre e cefalea(decorso subacuto-cronico)

Spesso assentialtri sintomi





Meningiti post-traumatiche



Rino-otorreaper fuoriuscita di liquor

(S. pneumoniae)







Nel neonato

Mancano lecontratturemuscolari

Presenteflaccidità


Meningite meningococcica Meningite meningococcica Meningite meningococcica





Nell’anziano


Letargia.Ottundimento del sensorio

Possono mancarefebbre ed altri segni meningei

Manifestazioni cliniche: lattanti

Segni e sintomi aspecifici : pianto lamentoso e inconsolabile, inappetenza, irritabilità, sopore, letargia , disturbi intestinali ( nausea, vomito, diarrea), sintomi respiratori.

La febbre spesso alta, a volte mancare.

Fontanella anteriore: tesa e pulsante ( non si evidenzia, in caso di disidratazione ).

I segni di meningismo sono infrequenti.

Le convulsioni sono una manifestazione precoce di meningite (al di sotto di 24 mesi, nei primi 3 giorni dall’esordio fino al 30% dei casi). La meningite si riscontra nel 2% de bambini con convulsioni

Sintomatologia: bambini > 1 anno

Febbre alta, cefalea, vomito, astenia, irritabilità, inappetenza, stato confusionale ecc

+Quadro classico della sindrome meningea

Segni e sintomi di ipertensione endocranica.

• Segni e sintomi ipertonico-antalgici da di irritazione delle radici spinali.

• Segni e sintomi neurovegetativi.

• Segni e sintomi di sofferenza cortico-sottocorticale.

• Sintomi psichici.

Meningiti: diagnosi

Diagnosi clinica: – Anamnesi– esame obiettivo– Caratteristiche del LCR (rachicentesi)Diagnosi eziologica (su liquor, sangue) : – esame colturale, – Indagini virologiche

Importante la diagnosi precoce in quanto la meningite è un’emergenza medica

Liquor cefalo-rachidiano:caratteristiche normali

• Pressione: 35-45 cm H2O (posizione seduta), 15 - 20 cm H2O (decubito laterale)

• aspetto limpido, incolore, trasparente (“acqua di roccia”)

• proteine: 20-30 mg/dl• glucosio: 40-70mg/dl (60-70% valore

ematico)• cellule: <5 ml

Liquidio cefalo-rachidiano

• Esame chimico-fisico• Esame cellulare• Esame batterioscopico• Esame colturale• Altri esami:

– Ricerca Ag di H. influentiae, N. meningitidis ABCY, E.coli K1, Streptococcus agalactiae, S. pneumoniae (Meningo-test)

– PCR

Liquor cefalo rachidiano

Meningite batterica

Meningite virale


Encefalite Ascesso

Aspetto torbido limpido limpido limpido Limpido/ torbid

Cellule 500-10.000 neutrofili

50-1000 linfo-monociti



5-100 neutrofili

Proteine +++ + ++ -/+ +++

Glucosio ↓↓↓ normale ↓↓↓ normale normale

Coltura + + + - -

Diagnosi eziologicaColorazione di Gram: rapida identificazione germe nel 60-90% ; specificità 97%. Probabilità di identificare germe legata a: carica batterica, tipo di germe. Riduzione 20% probabilità se già iniziata terapia antibiotica.

Esame colturale: positivo nel 70-85% di pazienti che non hanno ricevuto terapia antimicrobica. Identificazione in circa 48h.

Agglutinazione al lattice: utilizza anticorpi contro antigeni eventualmente presenti nel liquor (meningo test): rapido 15 min,sensibilità elevata per meningococco, pneumococco, emofilo (70-100%). Tuttavia la negatività del test non esclude la presenza di meningite batterica. Utile se già intrapresa terapia e se Gram e colture non hanno dato risultati.

PCR: sensibilità del 100% e specificità del 98.2%. Utile in caso di negatività alla colorazione di Gram e per escludere diagnosi di meningite batterica.

Diagnosi

Alterazione dello stato di coscienza (<10 scala Glasgow)Stato di immunocompromissione (es. AIDS)Recente inizio di convulsioni: entro 1 sett dalla

presentazionePapilledemaDeficit neurologico focale Storia di malattia del SNC (ictus, infezione focale, lesione

occupante spazio)Coagulopatia

Rachicentesi

Diagnosi radiologica

• sono raccomandate prima della rachicentesi in caso di: coma, edema della papilla, midriasi non reagente alla luce, segni neurologici focali.per escludere lesioni intracraniche con rischio di erniazione del bulbo.

• durante in decorso: sospetto di idrocefalo, ascesso cerebrale, empiema subdurale, emorragie subdurali.

Le indagini neuroradiologighe (TAC, RMN o l’ecografia transfontanellare) non sono decisive , in fase di esordio,

per la diagnosi di meningite.

Terapia delle meningiti

• Monitorare le funzioni vitali• Evitare ipnotici, sedativi, antipiretici• Terapia ipertensione endocranica:

– Diuretici osmotici (glicerolo 10%, mannitolo 10%)

– Cortisonici

• Antibiotici

Terapia antibiotica della meningite

• Elevata biodisponibilità e diffusibilità nelle meningi

CONTRO QUALE GERME?

DOVE?

COME?• via endovenosa • massimo dosaggio• tempi adeguati

• microrganismi più spesso responsabili dell’infezione (compreso i ceppi antibiotico-resistenti)

Razionale terapeutico• Terapia antibiotica tempestiva entro 30-60 minuti dal

sospetto:- appena dopo la rachicentesi- prima nei casi in cui non possa essere eseguita

prontamente o sia controindicata.

Inizialmente scelta empirica in base alla probabile eziologia:età, condizioni del paziente ( gravità)situazione epidemiologica locale

Malattie pregresseEventuali allergie ai farmaci.

Razionale terapeutico

Successivamente mirata se si puntualizza la diagnosi eziologica e la relativa sensibilità

batterica.

La terapia antibiotica deve essere somministrata per via venosa.

Terapia empirica in ragione dell’età

Neonato e lattante < 3 mesi: Ampicillina( 200-300 mg/kg/die) +Cefalosporine 3°generazione ( cefotaxime* 200mg/kg/die o ceftriaxone 100mg/kg/die ) oAmpicillina + Aminoglucoside ( 7,5mg/kg/die; < 1

sett. 2,5mg) ⎬per 2-3 settimane

Dal 3° mese a 18 anni:Cefalosporine 3° generazione durata 10 giorni

* nel primo mese di vita

Terapia antibiotica empirica

Sospetto: S. pneumoniae iniziare con cefalosporine 3° generazione + vancomicina: - sensibile ai betalattamici →sospendere vancomicina; - insensibile →continuare + eventualmente rifampicina

Sospetto Pseudomonas spp: Ceftazidime od UreidopenicillineAlternativi: Carbapenemici. Ampicillina + Cloranfenicolo.

Terapia patogenetica

• Il desametasone risulta efficace nel ridurre le sequele neurologiche e audiologiche in età pediatrica. 0,6mg/die e.v. in 4 dosi nei primi 3-4 giorni

• Accademia Americana di pediatria :lo raccomanda nella meningite da Hiblo prende in considerazione nelle forme da

pneumococco e meningococco.Nelle forme da SP multiresistente agli antibiotici gli steroidi non sono consigliati, in quanto ostacolano il passaggio degli antibiotici attraverso la BHL.

• Il mannitolo e.v può essere utile per ridurre l’ipertensione endocranica.

Terapia antibiotica della meningite

CONTRO QUALE GERME?

Problematiche• Listeria

– Resistenza intrinseca alle cefalosprine• S. pneumoniae penicillino-resistente• S. aureus meticillino-resistente• Batteri ospedalieri multi-resistenti

Meningite battericaTerapia empirica

Fattori predisponentiFattori predisponenti Patogeni batterici comuniPatogeni batterici comuni

0-4 settimane S. agalactiae, E. coli, L. monocytogenes, K. Pneumoniae,

1-23 mesi S. pneumoniae, N. meningitidis, S. agalactiae, H. influenzae E. coli.

2-50 anni N. meningitidis, S. pneumoniae

> 50 anni S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobi gram neg.

Ospite immunocompromesso

S. pneumoniae, N. meningitidis, L. monocytogenes, aerobi gram neg. (inclusa P. aeruginosa)

Frattura base cranica S. pneumoniae, H. influenzae, SBEGA

Neurochirurgia S. aureus, S. epidermidis, aerobi gram neg. (inclusa P. aeruginosa)

Shunt liquorale S. epidermidis, S. aureus, aerobi gram neg. (inclusa P. aeruginosa)

Ampicillina + CefotaximeAmpicillina + aminoglicosidi

Vancomicina+ Cefalosporine di III gen

Vancomicina+ Cefalosporine di III gen

Vancomicina+Ampicillina + Cefal. III gen.

Vancomicina + Ampicillina + Ceftazidime

Vancomicina + Cefalosporina III gen

Vancomicina + Cefepime/ceftazidime/meropenem

Vancomicina + Cefalosporina III gen

Misure di profilassi

• Generali– Isolamento dei pazienti– Individuazione dei focolai epidemici e dei contatti

• Individuali– Correzione dei fattori predisponenti– Immunoprofilassi attiva:

• Meningococco, pneumococco, H. influenzae• Forme virali

– Chemioprofilassi (N. meningitidis, H. influenzae)

Chemio-ProphylaxisProphylaxis is recommended for:

1. Family contacts. 2. Kissing contacts. 3. Children under five who have attended a party at

which a child was incubating the infection. 4. Children under five in the same class as a case. 5. Medical staff who have engaged in mouth to mouth

resuscitation of a case, and ambulance crew who have traveled in the rear of the vehicle with a case. Lesser degrees of exposure to hospital staff are not considered to carry significant risk.

Chemioprofilassi per Meningococco

Rifampicina A: 600 mg bid x 2 gg p.o (>12anni).B: 5-10 mg/kg bid x 2 gg p.o (<12 anni).

Alternative: - Ciprofloxacina 500 mg in singola dose per os .- Ceftriaxone 250 mg dose unica

Immunoprofilassi attiva: meningococco

Vaccini: – polisaccaridici monovalenti per sierogruppi A e C, bivalenti (A+C) e

tetravalenti (A, C, Y, W135). • Età > 2 anni dose unica

– Polisaccaridici coniugati con proteine di trasporto (A e A+C): immunogeni in bambini <2 anni.

• 2-11 mesi: 3 dosi a distanza di due mesi- 12-14 mesi: 2 dosi a distanza di due mesi- > 15 mesi: dose unica

Non esiste un vaccino verso il sierotipo BRaccomandata:– In corso di epidemie– Viaggiatori in zone iperendemiche (Burkina Faso, Mali, Niger, Sudan,

la Mecca)– Soggetti a rischio: asplenia, diabete mellito, deficit del complemento,

adulti e Bb immunocompromessi)– Contatti < 5 giorni contemporaneamente alla chemioprofilassi– Reclute

Immunoprofilassi attiva

Pneumococco• Il vaccino polisaccaridico (Pneumovax 23, Pnu-Imune 23)

ha limitata efficacia nel prevenire infezioni invasive da Str. pneumoniae, soprattutto in bambini < 2 anni di età e nei pazienti immunocompromessi.

• La somministrazione del vaccino pneumococcico èraccomandata nei soggetti ad alto rischio: adulti > 65 anni, asplenia, o affetti patologiae croniche. Dose Unica

• Un nuovo vaccino eptavalente (4,6B, 9V, 14, 18C, 19F, 23F) è coniugato ad una variante non tossica di tossina difterica, sembra essere più effiace nel ridurre il rischio di malattia invasiva i bambini di età tra 2-59 mesi.

Immunoprofilassi attiva

Haemofilus Influenzae

Polisaccaride capsulare H. Inf b coniugato con carrier proteico

Indicazioni: - bambini di età < 5 anni - condizioni di rischio (HIV)

Dosi:-2-11 mesi: 3 dosi a distanza di due mesi-12-14 mesi: 2 dosi a distanza di due mesi-> 15 mesi: dose unica

ChemioprofilassiRifampicina A: 600 mg bid x 2 gg p.o.

B: 5-10 mg/kg bid x 2 gg p.o

Meningoencefaliti in età pediatrica:revisione della casistica clinica dal 1999 al 2009

Dipartimento di Malattie Infettive e Tropicali

• Fascia di età:4-23 mesi2 -5 anni6 -14 anni

Raccolta dati clinici:Raccolta dati clinici:

cartella di pronto soccorso;cartella di pronto soccorso;cartella di degenza;cartella di degenza;

Classificazione dei pazienti in base a:

Eziologia:Meningiti batteriche

Meningiti a liquor limpido

Encefaliti

• Popolazione in studio:

• 84 bambini:• 46 maschi e 38 femmine

Materiali e metodi

• Iter diagnostico percorso di fronte ad un bambino con

• sospetta meningite:

➲ Esame clinico➲ Esami ematochimici ➲ Rachicentesi in assenza di segni indicativi di MASSA CEREBRALE➲ Indagine neuroradiologica (TAC-RMN encefalo)� rachicentesi in

presenza di segni indicativi di MASSA CEREBRALE➲ Esame citochimico-microbiologico del liquor ➲ Identificazione mediante PCR➲ Esame del fondo OO➲ EEG➲ Eventuale indagine neuroradiologica in base al

decorso clinico e/o al referto EEG

Distribuzione secondo il tipo di meningoencefalite

➲ N° totale dei pazienti ricoverati nel periodo di studio: 2200

Bambini con sindrome meningea:113 (5%)

pz con meningoencefalite: pz con meningismo:84 casi (74%) 29 casi (26%)

MLL40%

Encefalite 26%MLP40%

Meningiti: eziologia

Distribuzione stagionale

Meningococco

Pneumococco

Hib

MLP MLL

Encefaliti Tot

Primavera 0 2 1 4 9 5 21

Estate 1 0 0 2 14 3 20

Autunno 0 5 2 2 6 5 20

Inverno 3 3 0 4 5 8 23

Distribuzione per etàGruppo d'età MLP MLB Encefaliti Tot4-23 mesi 5 2 8 152-5 aa 9 9 4 226-15 aa 15 23 9 47

Gruppo d'età N.Meningitidis

St.Pneumoniae Hib MLP Tot

4-23 mesi 2 2 1 0 52-5 aa 1 3 1 4 96-15 aa 1 5 1 8 15Tot. 4 10 3 12 29

Dati anamnestici rilevanti

• Dei 29 pazienti affetti da MLP

➲ 4: portatori d’impianto cocleare➲ 1: portatore di shunt ventricolo-

peritoneale➲ 2: gastroenterite nei 2 giorni

antecedenti➲ 2: trauma cranico

Dei 34 pazienti affeti da MLL

➲ 1 : portatore d’impianto cocleare

➲ 1: puntura di zecca 10 gg prima

➲ 1: vaccinazione M-P-R una settimana prima

➲ 1: varicella una settimana prima

➲ 1: parotite una settimana prima

Antibioticoterapia prima della rachicentesi

➲ Il 40% dei pz hanno assunto antibiotico o a domicilio o in Pronto Soccorso nei 5 giorni antecedenti la PL

➲ Betalattamici-cefalosporine: più frequentemente utilizzati

➲ 62% dei pz con meningite a liquor torbido ha assunto antibiotico prima della PL: nel 50% dei casi è stato isolato il germe responsabile

Antibiotico assunto

Antibiotico non assunto

MLP 18 11

MLL 10 24

Clinica: esordio• MLP<36 h MLL 48-72 h

Sintom. all’ingresso MPL MLL TOTFebbre<37 3 6 9

Febbre<=38 2 13 15

Febbre>38 24 15 39Cefalea 14 26 40Vomito 17 21 38

Rachialgia 9 8 17

Sonnolenza 9 4 13

Convulsioni 3 2 5

Dolore addominale 3 8 11

Irritabilità 3 4 7

Clinica: sintomi all’ingresso

•

Sintomatologia all’ingresso

Encefaliti

Febbre<37 9Febbre<=38 4

Febbre>38 8Cefalea 6

Vomito 7

Rachialgia 2

Sonnolenza 4

Convulsioni 4

Dolore addominale 1

Disturbi dell'equilibrio 14Irritabilità 2

Frequenza dei sintomi in relazione all’età: meningiti purulente

➲ 4-23 mesi:TC>38°C (100% dei casi)sonnolenza (40% dei casi)irritabilità (40% dei casi)

➲ 2-5 anni:TC>38°C (88% dei casi)cefalea (56% dei casi)vomito (44% dei casi)

➲ > 6 anni:vomito (86% dei casi)TC>38°C (73% dei casi)cefalea (60% dei casi)rachialgia (40% dei casi).

Frequenza dei sintomi in relazione all’età: meningiti a liquor limpido ed encefaliti

• Meningiti virali4-23 mesi• irritabilità e TC>=38°C

(100% dei casi)

2-14 anni• cefalea e vomito (67% dei

casi)• TC >38°C (44% dei casi)

Esame obiettivo all’ingresso in relazione alla fascia d’età: meningiti purulente

• tra i 4 ed i 23 mesi» TC>38°C (100% dei casi)» GCS < di 13 (33% dei casi)» fontanella ipertesa (75% dei casi)» rigidità nucale sfumata e sonnolenza (50% dei casi)

tra i 2 ed i 5 aa» rigidità nucale (100% dei casi)» GCS > 13 (100% dei casi)» Brudzinski e Lasegue positivi (66% dei casi)

> di 6 aa» GCS > 13 (100% dei casi)» Lasegue positivo (73% dei casi)» rigidità nucale (70% dei casi)

Frequenza dei segni secondo fascia d’età: meningiti al liquor limpido

• tra i 4-23 mesi» GCS< 13 (100% dei casi)» TC> 38°C (100% dei casi)» sfumata rigidità nucale (50% dei casi)

tra i 2 ed i 5 aa» GCS>13 (100% dei casi)» rigidità nucale sfumata (77% dei casi)

dai 6 aa in su» GCS> 13 (100% dei casi)» rigidità nucale (95% dei casi)» Lasegue positivo (52% dei casi)» Brudzinski positivo (34% dei casi)

Frequenza dei segni secondo fascia d’età: encefaliti

• tra i 4 ed i 23 mesi» GCS> 13 (88% dei casi)» atassia (62% dei casi)» sonnolenza( 38% dei casi)

tra i 2 ed i 5 aa» GCS> 13 (100% dei casi)» TC > 38(75% dei casi)» atassia e rigidità nucale (50% dei casi)

> 6 anni» GCS>13 (95% dei casi)» TC>38 ed atassia (67% dei casi)

Prima della PL...• Indagini neuroradiologiche• (TAC-RMN encefalo)• 21 casi negative

• Emocromo• Meningite purulenta• leucocitosi (GB: 16.000)• neutrofilia (N: 77%)

• Meningiti virali• leucocitosi (GB: 12.000)• neutrofilia (N:72%)

• Encefaliti• leucociti nella norma• formula invariata

• Indici di flogosi• Meningite purulenta: VES 45 mm/h;

PCR: 12 mg/dl

Meningite virale: VES: 34 mm/h; PCR: 2,38 mg/dl

Encefalite: VES: 14 mm/h;– PCR: 0,27 mg/dl

Emocoltura➲ 51% in pz con meningite purulenta➲ 26% in pz con meningite virale➲ 5% in pz con encefaliteSTERILE IN TUTTI I CASI

Liquor: esame citochimico

• MLP ➲ del 62%

39% da Pneumococco (7 pz)16% da Hib

➲ del 31%33% da meningococco

PMN > 60% nell'86% dei pz

Cellule per mm^3

MLP MLL

< 100 0% 35%

100-1000 31% 50%

1001-10.000 62% 15% (max 2000)

> 10.000 7% 0%

Encefaliti: nel 100% dei casi cellule < 10 mm^3

Liquor: esame citochimico

Encefaliti

100% glicorrachia e proteinorrachianella norma

MP del 51% > 100 mg/dl: 50% Pneumococco

Glicorrachia MLP MLL< 40 mg/dl 62% 3%

> 40 mg/dl 38% 97%

Proteinorrachia MLP MLL< 45 mg/dl 15% 59%45-100 mg/dl 34% 38%> 100 mg/dl 51% 3%

Identificazione batteriologica

Microrganismo

Gram

Atg solubili

Gram + Atg

solubili

Gram +Atg

solubili + coltura

Gram +

coltura

ColturaPCR

Meningo. gr.B 0 0 0 0 0 0 1Meningo. gr .C 0 0 2 1 0 0 0Hib 0 1 0 1 0 1 0Pneumococco 4 0 1 3 2 0 0Tot 4 1 3 5 2 1 1

Isolamento virologico

➲ Isolamento virale mediante PCR: 5 casi

HSV1: 1 casoHHV6: 1 casoVZV: 1 casoEBV: 1 casoMorbillivirus: 1 caso

• Encefaliti➲ Isolamento virale mediante

PCR: 6 casiHHV6: 2 casiHSV1: 2 casiHSV2: 1 casoVZV: 1 caso

➲ Identificazione mediante diagnosi indiretta (Ig nel

liquor): 4 casiEnterovirus: 3 casi

Virus parotite: 1 caso


Esame del fondo OO

• MLP: 74% dei casi➲ Papilla a margini sfumati: 10%

dei casi➲ Normalizzazione del fondo in

media dopo 7 giorni

Encefaliti: 76% dei casi➲ Nella norma in tutti i pz esaminati

MLL: 61% dei casi➲ Papilla a margine sfumati:

8% dei casi➲ Normalizzazione del fondo

in media dopo 6 giorni

EEG• MLP: 68% dei pz

» 10% negativo» 90% anomalie lente diffuse che sono regredite in media

dopo 10 giorni

MLL: 70% dei pz » 39% negativo» 61% modeste anomalie lente diffuse, scomparsa all'EEG di

controllo in media dopo 9 giorni.

Encefaliti: 76% dei pz• 50% dei casi: normale

• 50% diffuso rallentamento dell'attività cerebrale scomparso all'EEG di controllo dopo 9 giorni.

Indagini neuroradiologiche 1

➲ TAC cerebrale in 3 casipansinusitemastoiditetromboflebite seno petroso

Criteri di per effettuare TAC e RMN:Criteri di per effettuare TAC e RMN:

segni e sintomi di peggioramento clinicosegni e sintomi di peggioramento clinico

anomalie dell'attivitanomalie dell'attivitàà elettrica cerebrale persistenteelettrica cerebrale persistente

identificazione della porta d'ingresso del germeidentificazione della porta d'ingresso del germe

➲ RMN effettuata in 11 casipansinusite 3 casiidrocefalo 1 caso

assenza di elementi patologici 7 casi

Meningiti purulente

Indagini neuroradiologiche 2


➲ RMN encefalo in 16 casi:➲ in 8 casi: assenza di elementi

patologici➲ in 2 casi: cisti aracnoidea➲ in 1 caso: angioma venoso➲ in 1 caso: ipertintensità di

segnale delle leptomeningi➲ in 2 casi: otomastoidite

Encefaliti

➲ RMN encefalo in 14 casi:

➲ assenza di elementi patologici: 10 casi

➲ otomastoidite: 1 caso➲ aree infiammatorie a

livello della convessità in sede biemisferica corticale: 1 caso

➲ aree infiammatorie nella sostanza bianca

i l 2 i

Antibioticoterapia

Encefaliti

MLL MLP

Ceftriaxone

Ceftr. + Vanco

AM+CAF

Merrem

Merrem + Rifa

Merrem + Linezolid

0 2 4 6 8 10 12 14 16

Aciclovir + Ceftr.

Aciclovir + Merrem

Ceftriaxone

0 5 10 15 20 25

Aciclovir + Ceftr.

Aciclovir

Ceftriaxone

0 2 4 6 8 10 12 14

Cortisonici➲ Desametasone: 0,15 mg/kg/dose x 4 die nella fase acuta

➲ Nel 100% dei casi di MLP

➲ Nell’88% dei casi di MLL

➲ Nell’85% dei casi di encefalite

➲ Durata media di terapia ( dosaggio pieno scalaggio)MLP 9 giorni in media MLL-encefaliti 8 giorni in media

Mannitolo➲ Nel 27% dei pz affetti da MPL

➲ Nel 29% dei pz affetti da MLL

➲ Nel 19% dei pz affetti da encefalite

➲ Durata media di trattamento: 4 giorni

Durata della degenza

MLL10 gg

Encefaliti12 ggMLP

17 ggN. Meningitidis

15 gg

MLP15 gg

Hib18 gg

St. Pneumoniae15 gg

Complicanze• MLP in 4 casi• 1 pz con meningite pneumococcica: idrocefalo• 2 pz con meningite meningococcica: CID• 1 pz con meningite da Hib: tromboflebite del seno petroso

• MLL nessuna complicanza

• Encefalite 1 pz convulsioni subentranti

• Sequele• in 2 casi (2,3%)• 11 e 4 mesi, affetti da meningite pneumococcica

» ipoacusia» un focolaio epilettico

Conclusioni 1➲ Nella popolazione pediatrica in studio i picchi di incidenza delle meningoencefaliti

riflettono l’andamento registrato in Italia negli ultimi 10 anni

➲ La maggior parte delle meningoencefaliti sono ad eziologia virale

➲ La diagnosi eziologica è avvenuta: nel 60% delle MLP, nel 26% delle MLL e nell'80% delle encefaliti.

➲ I virus erpetici sono gli agenti eziologici più frequentemente riscontrati :ruolo predominante i del VZV a seguire HHV6 ed HSV1

➲ HHV6 causa encefaliti negli immunodepressi, può indurre encefalite nei bambini immunocompetenti

➲ Nelle MLP l'agente eziologico principale è stato lo Pneumococco; tra i fattori predisponenti il più importante è l'impianto cocleare

➲ Nei bambini più piccoli, semplici infezioni virali possono indurre uno stato temporaneo di immunodepressione e favorire la virulentazione dei germi che colonizzano l'albero respiratorio

➲ L'impiego della PCR ha permesso negli ultimi anni di isolare il virus responsabile 24% dei casi delle MLL. Tuttavia le metodiche a disposizione i riguardano gli Herpes virus escludendo l'isolamento di altri agenti eziologici

➲ Analizzando il quadro clinico delle MLP in relazione alla fascia d'età, la rigiditànucale ed i classici sintomi d'irritazione meningea sono assenti e sfumati nei lattanti e nei bambini più piccoli mentre sono evidenziabili dai 6 anni in su

➲ Nelle encefaliti e nelle meningiti virali la rigidità nucale è sfumata, può essere presente solo un impaccio nucale; prevalgono la cefalea, la sonnolenza e segni focali in relazione alla zona del sistema nervoso centrale colpita (es. l'atassia nella cerebellite da VZV)

➲ L’assenza di sintomi patognomonici ne rende difficile la diagnosi clinica

➲ Le complicanze: nel 14% dei pz con MLP, nelle encefaliti nel 4% dei casi ed in nessun caso di MLL.

•Conclusioni 2

➲ Le sequele: solo in corso di meningite purulenta (7% dei casi).

➲ La terapia antibiotica empirica è stata efficace e non è stato necessario modificarla in base all'ABG nel 100% dei casi

➲ La terapia steroidea è stata impiegata nel 90% dei casi per l'azione antifiammatoria, antiedemigena ed immunomodulante.

➲ Nell'approccio della meningoencefalite in età pediatrica sono emerse problematiche legate:– alla diagnosi clinica (segni di irritazione meningea sono sfumati o assenti nel

lattante);– alla rachicentesi:

» Sedazione del bambino, quindi della disponibilità dell'anestesista pediatra.» Couselling del genitore, consenso informato

– alla diagnosi differenziale (meningismo): in molte

•Conclusioni 3

infezioni delle vie respiratorie, gastroenteriche si accompagnano a

meningismo, indistinguibile sul piano clinico alla sindrome meningea

Infezioni del Sistema Nervoso Centrale Meningiti ed Encefaliti Integrata V canale... · Anatomia...

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