Infertilité Masculine: Prise en charge en 2016 · Risk and Matterson Indian J Androl 2010 EAU...
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Infertilité Masculine:
Prise en charge en 2016
Pr. Stéphane Droupy CHU de Nîmes - Université Montpellier 1
Infertilité au Maroc
• Tabou et défaut d’information.
• 15 % des couples en âge de procréer. Taux de fécondité: 2,13
• 33,8% pensent qu’il n’existe pas de traitement de l’infertilité
• 40% que s’ils existent des traitements ils ne sont pas disponibles au Maroc
• 80% ne connaissent pas l’existence de la FIV
• 46% affirment méconnaître la position de l’islam ou pensent qu'il est contre les traitements contre l’infertilité.
• 2500 FIV par ans au Maroc pour 800 naissances. (140000 /24000 en France)
• 15 centres privés. 25 à 30 000 DH (SMIG 2500DH/mois)
• Intérêt de la prévention et de l’indentification des causes masculines réversibles par les urologues.
Enquête Averty pour la SMMR en 2015 sur 1034 couples
marocains de 25-45 ans.
Objectifs:
• Identifier une condition qui peut être corriger pour permettre au couple de concevoir sans recours à l’AMP
• Identifier les conditions irréversibles nécessitant: Recours AMP avec sperme de conjoint
Recours AMP avec sperme de donneur ou adoption
• Identifier une maladie sous jacente dont l’infertilité est la première manifestation
• Identifier des anomalies génétiques pouvant affecter la santé du conceptus.
Infertilité masculine
• Cause masculine isolée ou associée à une cause
féminine dans 50% des infertilités de couple.
• Idiopathiques dans 30-40% des cas.
• 30% to 80% des cas d’infertilités masculines seraient
dus à des altération du DNA liées au stress oxydatif.
Recommandation EAU
• Les deux partenaires doivent être
explorés simultanément (grade C)
• Le statut de la partenaire doit être pris
en compte du fait de son impact sur
l’issue finale (grade B)
• Examen par un urologue/andrologue
pour tout patient présentant un
problème de fertilité ou un
spermogramme anormal. (grade C)
Recommandations EAU
Prise en charge de l’homme
GRILLE SYSTEMATISEE
INTERROGATOIRE
EXAMEN CLINIQUE
AFU / SALF
T T
VS VS
Prostate
E
CD
E
CD
CE CE
sperme
2 spermogrammes et spermocytogrammes (TMS)à 1(3) mois d’intervalle, après 2 à 3 jours d’abstinence.
Volume 1,5ml Hypospermie
pH 7.0 - 8.0
Concentration 15 million/ml
Numération totale 40 million/éjaculat Oligozoospermie
Azoospermie
Mobilité >32% progressive ou
> 40% prog et non prog
Asthénozoospermie
Vitalité > 58%
Morphologie 4% formes normales Tératozoospermie
Leucocytes < 1 million /ml Infection (?)
Cooper, T.G., et al., World Health Organization reference values for human
semen characteristics. Hum Reprod Update, 2010. 16(3): p. 231-45.
Recommandation
• Une analyse post-éjaculatoire des urines si volume éjaculé inférieur à 1 ml
• Sauf ABCD ou hypogonadisme
• Si une éjaculation rétrograde est diagnostiquée, son traitement doit être considéré avant d’entreprendre une technique de recueil du sperme en vue d’une technique d’aide médicale à la procréation.
Huyghe et al Prog Urol, 2008, 18, 2, 95-101
Biochimie du plasma
séminal
Volume (%) pH marqueurs
épididyme 5 6,8- 7 L carnitine
Glycophosphocholine
Alpha glucosidase
VS 60-70 7,5- 8 Fructose
Choline
prostate 20-25 6,5- 7 Citrate
Zinc
Phosphatase acide
• Indiquée en cas d’obstruction non identifiée
• Si le résultat peut modifier la CAT
Évaluation endocrinienne
• Recommandation: FSH et Testostérone (Totale et biodisponible)
si numération < 10 million/ml
Troubles sexuelles.
Suspicion d’endocrinopathie
• En cas d’anomalie: LH, Prolactine, Inhibine B
• L’inhibine-B: réserve sertolienne peut être dosée, elle est sécrété par les
cellules de Sertoli stimulée par la FSH et renseigne sur la capacité de production de spermatozoïdes.
Huyghe et al Prog Urol, 2008, 18, 2, 95-101
Recommandation
• Le caryotype: si <10M/ml <5M/ml: 10% d’anomalies
Azoo: 17%
• Recherche de microdélétion du chromosome Y Rare si > 5M/ml, 8-12% des Azoo
AZFc: parfois spz
AZFa et b: pas de spz, pas d’indication de BT
• Recherche d’une mutation du gène ABCC7 (ex-CFTR) doivent être proposés aux hommes et à leur partenaire avant tout traitement utilisant le sperme d’homme ayant une ABCD ou une anomalie congénitale unilatérale de la voie séminale.
Huyghe et al Prog Urol, 2008, 18, 2, 95-101
Recommandation
• Un conseil génétique doit être proposé chaque
fois qu’une anomalie génétique est détectée ou
suspectée chez l’homme ou sa partenaire. Un examen génétique chez la partenaire, sujet
asymptomatique, ne peut être prescrit que par
un médecin œuvrant au sein d’une équipe
pluridisciplinaire, rassemblant des compétences
cliniques et génétiques, déclarée au ministère
chargé de la santé (Art. R. 145-15-5 du CSP)
Huyghe et al Prog Urol, 2008, 18, 2, 95-101
50% des hypofertilités (OATS) sont
inexpliquées…
• La plupart des maladies chroniques congénitales ou acquises peuvent être responsables d’hypofertilité.
• La majorité des hommes infertiles n’ont aucun symptômes.
• CAUSES:
Pré-testiculaires: rares:
Hormonales et souvent réversibles
Testiculaires: (le plus souvent non reversibles sauf varicocèle) :
Altérations de la spermatogénèse intrinsèque au testicule.
Anomalies de la maturation / ROS (térato). Mitochondrial DNA (asthéno)
Post-testiculaires: réversibles
Altération ou obstacle sur le tractus séminal (inflammation-infections)
Iatrogénèse• Médicamenteuse Alpha-bloquants (Silodosine > tamsulosine)
Antalgiques, Baclofen
Psychotropes, anticonvulsivants et lithium
Antihypertenseurs (alpha et bétabloquants et centraux)
Cytotoxiques (méthotrexate, vincristine)
Antiparkinsoniens (bromocryptine)
Drogues sauf amphétamines et héroine
Alcoolisme chronique
• Chirurgicale: Scrotal, inguinal, rétropéritonéale
IMC & infertilité
Avicenne: l’infertilité
• « Cet homme avait un tempérament froid:
c’est pour cela qu’il était infertile, incapable
d’imprégner une femme et il avait peu de
sperme » Avicenne.
• A propos des effets néfastes de l’obésité sur
la fertilité masculine.
كتب ا لقا نون في ا لطب
Kitab Al Qanûn fi Al-Tibb
Vers 1020
BMI et fertilité
Luque et al Reproduction, fertility and development 2015
Obésité &
Infertilité masculine
• Mobilité : Résultats contradictoires
OR: 3,3 (obèse vs Nx)
• Morphologie: pas de relation / BMI
OR 1,6 (obèses vs Nx)
• Intégrité ADN
Augmentation de l’Indice de
fragmentation de l’ADN avec le BMI
Nl: 19%, Surpoids 25,8%, Obèse 27%
Hammoud et al Fertil Steril 2008
Les facteurs
• Hypogonadotrope, hyperestrogénie, hypoandrogénie
• Augmentation de la température testiculaire
Augmentation du stress oxydatif
• Facteurs génétiques
Déficit en leptine…
• Diminution de la fréquence des rapports sexuels
Dysfonction érectile plus fréquente en cas d’obésité
Synd. Métabolique
Conclusions
• Obésité et infertilité: multifactoriel.
Surpoids
Régime déséquilibré
Sédentarité
• Diminution du taux de réussite en AMP.
Mais si les paramètre spermatiques sont bons chez un obèse la réussite en FIV est bonne (voire meilleure ?)
Si les paramètre spermatiques sont altérés indiquant une ICSI le taux de réussite est plus faible si l’homme est obèse.
• Tenter de faire maigrir les obèses, compenser le stress oxydatif par des anti-oxydants, diminuer la température et limiter les autres facteurs (tabac).
• Inhibiteurs de l’aromatase
• Cryo-conservation avant chirurgie bariatrique
Imagerie
• L’échographie scrotale est indiquée chez les
patients à examen scrotal difficile ou pour
dépister les pathologies associées, notamment les tumeurs testiculaires.
• L’échographie prostatique par voie transrectale
est indiquée chez les patients ayant une
azoospermie excrétoire et/ou un faible volume éjaculé.
Echographie-Doppler du
contenu scrotale
• De façon quasi systématique:Volume comparatif D/G (15-30 ml)
Echogénicité, signes d’obstruction canalaire
Varicocèle (reflux/ Doppler): 30%
Microlithiase: 5%
Tumeurs 0,5%
Microlithiase Testiculaire
Cancer du testicule
Infertilité
Syndrome de dysgénésie testiculaire
Genetic defects, epigenetic factors
polymorphisms
Environmental factors
e.g. endocrine disruptors
Microlithiase testiculaire
• 1.5-5.6% des hommes
• Calcules hydroxyapatite (Ca5(PO4)3(OH)) dans les tubes séminifères.
Multiples point brillants, 1-2 mm limités au testicule
Classique: > 5
Limitée : <5
• Non palpable, invisible en IRM
• Association
Pseudohermaphrodisme
Cryptorchidie
Infertilité
Hypogonadisme, varicocèle, torsion,
Klinefelter et Down syndrome.
Decastro et al J Urol 2008
MT, tumeurs testiculaires et
infertilité
• Augmentation de l’incidence des cancers du testicule
RR = 12.70, 95% CI: 8.18-19.71, P < .001
• 98.6% ne développent aucune TT dans les 5 ans
Surveillance: faible bénéfice
• MT sur le testicule controlatéral d’une cancer du testicule:
Risque de NGIT x 28.6
• Homme infertile:
2 à 20% (azoo) MT sur échographies
Extension de la MT est corrélée à la FSH et aux altérations spz
Risque de NGIT augmenté (20%) (bilatérale, hétérogène ou atrophie)
Priebe and Garret Pediatrics 1970, deJong et al. J Urol 2014Wang et al J Urol 2015 , Xu et al J urol 2014
Guidelines de surveillance
MT
• Tous les patients porteurs de MT doivent être informés et formés à l’auto-examen mensuel.
• Une ML n’est pas une indication à une surveillance échographique.
• Une surveillance échographique annuelle doit être proposée jusqu’à 55 ans en cas d’association de facteurs de risque de cancer.
• Une biopsie doit être proposée.
infertilité
MT bilatérale,
Atrophie testiculaire ,
Testicules non descendus,
NGIT ou TT controlatérale
Richenberg et al Eur Radiol 2015, EUA recommandations
Néoplasie Germinale
IntraTubulaire
• Incidence: 0.4 à 0.8 %
Testis controlat Cancer T: 5%
Atrophie test.: x 2.5-4.3
Infertilité: 0.6 à 2.2 %
+ Microlithiase Bilat : 20%
Cryptorchidie: x 4.5-6.6
• Evolution: 50% des patients NGIT développent un cancer du
testicule dans les 6 ans et sans doute 100% à 10 ans.
• Orchidectomie, Irradiation: 18-20 Gy (2x10) ou Surveillance
Skakkebaek et al.. 1978, Bettochi et al J Androl 1994, Linke
et al J Urol 2005, Olesen et al Int J androl 2007
Risk and Matterson Indian J Androl 2010
EAU recommandations 2015
Infertilité et cancer• Infertilité: risque de cancer du testicule x2 (risque augmenté
mélanome, PC, BC, HL, NHL et leucémie)
• Patients azoospermes :
7,5% nodules (20% palpable)
Le plus souvent Leydigomes ou hyperplasie leydigienne
• TT chez un homme infertile: 60% bénignes
Surveillance <5mm
Orchidectomie partielle +biopsies <30% volume testiculaire (2cm)
Bilatérale TT
Testicule unique
Petits testicules
Maccini et al Human Reprod 2007
Reco EAU and AUA / Russo et al EMJ 2015
Varicocèle et infertilité
2 1 Definitions and Epidemiology
of a varicocele [19, 20]. To complicate the matter further, it has been suggested that
there is no threshold value for the ultrasonographic diagnosis of varicocele, because
retrograde flow may be demonstrated in veins smaller than 2 mm in diameter [21].
As such, diagnosing a varicocele solely based on the diameter of the vessels will
yield a high number of false results. As noted, such inconsistencies make it chal
lenging to compare the results of diagnostic modalities and treatments. As far as the
Fig. 1.1 Photograph of a large left varicocele seen through the scrotal skin ( left). Illustration
of varicose veins on the left spermatic cord as compared to normal sizedveins on the right side
( right). (Reprint with permission from Esteves [232])
Table 1.1 Distribution of diagnostic categories in a group of infertile men attending a male infer
tility clinic. (Source: Androfert, Brazil; [4])
Category N %
Varicocele 629 26.4
Infectious 72 3.0
Hormonal 54 2.3
Ejaculatory dysfunction 28 1.2
Systemic diseases 11 0.4
Idiopathic/unexplained 289 12.1
Immunologic 54 2.3
Obstruction 359 15.1
Cancer 11 0.5
Cryptorchidism 342 14.3
Genetic 189 7.9
Testicular failure 345 14.5
Total 2383 100.0
Varicocèle et infertilité
• Dilatation palpable des veines du plexus
pampiniforme. (I:Valsalva, II: repos, III:Visible)
• Echo-Doppler: Inversion de flux/Valsalva,
veines>3mm
• 15-20 % homme adultes
• 35 % hommes avec infertilité primaire
• 70 à 85% hommes avec une infertilité
secondaire
• Souvent bilatéral mais prédominant à
gauche
7Theories of Varicocele Origin
against valves from the remaining normal venous drainage system [35]. Conversely,
when incompetent venous valves are present below the communicating veins, a
shunttype varicocele is present, which constitutes 86 % of all varicoceles [35, 36].
Shunttype varicocele is characterized by retrograde blood both from the internal
spermatic vein into the pampiniform plexus and orthograde reflux into the commu
nicating veins (vasal and cremasteric veins) [37]. Surgical ligation of the shunttype
varicocele would be expected to be less effective because the incompetent valves
are most numerous and widely distributed. Mohseni et al. [38] reported in a pro
spective controlled study involving 74 children and adolescents with varicocele that
the shunt-type was associated with a greater risk of testicular hypotrophy compared
to the stoptype varicocele. In addition, the authors noted that a higher recurrence
rate occurred when the shunttype varicocele had been repaired by the retroperito
neal approach compared to the inguinal approach.
The third theory involves the so-called nutcracker effect, in which compression
of the left renal vein between the superior mesenteric artery and abdominal aorta
would partially obstruct the blood flow through the left testicular vein and there
fore increased the hydrostatic pressure inside the pampiniform plexus [39]. The
nutcracker phenomenon builds up a steadily raised renocaval pressure gradient and
reflux down the internal spermatic vein, resulting in the development of collateral
venous pathways [40–43]. Evidence supporting this theory was provided by hemo
dynamic studies in adults and children with varicocele. In adults, Mali et al. [40]
reported correlation between the renocaval pressure gradient and renospermatic re
flux, thus showing that the severity of left renal vein compression in the upright
Fig. 2.2 a Schematic anatomy of the shunttype varicocele shows incompetent valves and shunt
ing through communicating veins, whereas in b stoptype varicocele, the reflux in the spermatic
vein is stopped by a competent valve. (Reprinted with permission from Mohseni et al. [38])
Hamada, Esteves, Agarwal Varicocele and male infertility
Springer
14 2 Origin and Pathophysiology
Fig. 2.3 Reactive oxygen and nitrogen species generation in infertile men with varicocele. Three
components can release ROS in men with varicocele under heat and hypoxic stress: the principal
cells in the epididymis, the endothelial cells in the dilated pampiniform plexus and the testicular
cells (developing germ cells, Leydig cells, macrophages and peritubular cells). ROS reactive oxy
gen species
Varicocèle et infertilité
• Mécanismes:
Stress oxydatif: Altération ADN
hypoxie, chaleur, reflux toxique
• Altération des fonctions endocrine et exocrines du testicule.
• Arrêt de maturation et
hypospermatogénèse
• Arrêt de la croissance des testicules
chez les adolescents
• Altérations du nombre, mobilité et
morphologie des spz: OATS
Hamada, Esteves, Agarwal Varicocele and male infertility
Springer
Chirurgie
52 5 Treatment Modalities
macroscopically, the use of magnification facilitates identification and preservation
of internal spermatic artery and lymphatics, which may prevent testicular atrophy
and hydrocele formation, respectively [236]. Microsurgical varicocelectomy either
using inguinal or subinguinal approaches has been considered the best method for
varicocele repair [34, 232, 237]. Nevertheless, these procedures requires more skill
as compared to other surgical modalities because a higher number of internal sper
matic vein channels and smallerdiameter arteries are seen at the level of the ingui
nal canal. As such, it is important for the urologist who opts to treat varicocele using
microsurgery to obtain appropriate training. It is also important to have adequate
microsurgical instruments and a binocular operating microscope with footcontrol
zoom magnification because loupemagnification is insufficient for proper identifi
cation of testicular arteries and lymphatics. The main advantage of the subinguinal
over the inguinal approach is that the former obviates the need to open the aponeu
rosis of the external oblique, which usually results in more postoperative pain and
a longer time before the patient can return to work. Our preferred method is the
testicular artery and lymphaticsparing subinguinal microsurgical repair, as shown
in Fig. 5.2 [34, 230, 232, 237, 238]. Briefly, a 2.5 cm skin incision is made over the
Fig. 5.2 Illustration depicting a left subinguinal microsurgical varicocelectomy. A 2 cm transver
sal skin incision is made immediately below the external inguinal ring. The muscle layers and the
inguinal canal are not violated. The spermatic cord is exteriorized and the cremasteric veins are
identified and ligated (a). In panel B, the spermatic cord was dissected to allow the identification
of the testicular artery ( blue vessilloop), dilated varicose veins ( red vessilloops), and lymphat
ics ( blue cotton sutures). While testicular artery and lymphatic channels are preserved, dilated
veins are ligated with nonabsorbable sutures and transected (c). (Adapted with permission
from Esteves and Miyaoka R. Surgical Treatment for Male Infertility. In: Parekattil SJ, Agarwal
A (Eds). Male Infertility: Contemporary Clinical Approaches, Andrology, ART & Antioxidants.
Springer, New York, 1st ed. 2012, pp. 55–78)
Hamada, Esteves, Agarwal Varicocele and male infertility
Springer
Embolisation
Résultats
• Amélioration d’au moins un paramètre dans 65% dont fragmentation ADN
• Délai 6 mois
• 43% de grossesses 1 an
ANO et cure de varicocèle
Métaanalyse de 11 articles
soit 233 ANO avec varicocèle
• Spz mobiles chez 91 patients (39,1 %)
numération = 1,6 ± 1,2 M/mL
mobilite´ = 20,1 ± 18,5 %.
• grossesses spontanées chez 14 (6 %)
• ATTENTION : 11 patients ont rechuté en azoo,
penser à congeler +++
Weedin JW, J Urol 2010
Recommandations EAU
• Adolescent en cas d’hypotrophie
• Homme infertile sans autre cause
Anomalie du spermogramme
• Varicocèle infra-clinique:
Pas d’indication validée
• En cas d’échec d’AMP (fragmentation ADN)
• Notamment si Fragmentation ADN élevée
Prostatites, IGAM & infertilité
Epidémiologies
• Prostatite chronique:
Prévalence: 2 à 10%
Augmentation du risque de CaP et HBP
Lue et al Sexual Medicine 2004, Krieger et al Worl J Urol 2003
• Devant un patient consultant pour infertilité: y a t’il
une cause traitable en rapport avec une infection
ou inflammation subaigüe ou chronique,
symptomatique ou non de la prostate ou des
glandes sexuelles accessoires ?
Définition et classification des prostatites • Symptômes du Bas Appareil Urinaire + douleur pelviennes et
périnéales(TR)± fièvre.
• Prostatite aiguë bactérienne (catégorie I)
Infection aiguë de la prostate
• Prostatite chronique bactérienne (catégorie II)
Infection chronique ou récidivante de la prostate par des agents bactériens
• Syndrôme douloureux pelvien chronique (catégorie III) (2-16%)
Douleur pelvienne génito-urinaire sans bactéries évoluant depuis au moins 3 mois parfois associée à des troubles mictionnels et sexuels, inflammatoire (IIIA) ou non (IIIB) selon la présence ou non de leucocytes dans les sécrétions prostatiques, les urines recueillies après massage prostatique ou le sperme
• Prostatite inflammatoire asymptomatique (catégorie IV)
Inflammation histologique ou présence de leucocytes dans les sécrétions prostatiques, les urines recueillies après massage prostatique ou le sperme
Infections des Glandes sexuelles
Accessoires Masculines (IGAM)
• A:
ATCD:
Infection urinaire
Épididymite
IST
Epididyme épaissi ou sensible, déférent sensible, TR anormal.
• B: Liquide prostatique ou urines anormal après massage prostatique
• C: Sperme: Leucocytes > 1M/ml, Culture infectée, aspect anormal, viscosité augmentée, PH augmenté ou biochimie séminale anormale
Diagnostic positif d’IGAM:
Anomalie du spermogramme + A+B, A+C (II, IIIA, IV), B+C ou 2C
MAGI WHO diagnosis criteria from Rowe et al 1993
Infertilité et PC/SDPC et IGAM
Prévalence et réalité débattus pour SDPC.
Pas pour IGAM par définition
Mécanismes:
Altération des paramètres spermatiques par
modifications qualitative du liquide séminal.
Infection / Inflammation, Stress oxydatif.
Obstructions canaux éjaculateurs ou prostatiques:
Inflammation: variable
Concrétions, calculs
Sténose fibreuse
Infertilité: quand penser à
une PC/SDPC/MAGI
• SBAU
• Douleurs ou inconfort lors ou après de l’éjaculation, périnéale, pénienne…
• Sensibilité ou douleur:
TR
Examen épididymes, déférents
• ATCD:
infections génito-urinaires
Malformations UG.
Neuropathie
Infertilité: Anomalies du
spermogramme évocatrices…
Azoo mais surtout OATS:
Hypospermie: Obstacle
Hyperpermie: inflammation
Leucospermie, hémospermie
PH élevé, Viscosité augmentée
Nécrozoospermie
Altération de la biochimie séminale
FSH et inhibine B normale.
Recherches
microbiologiques• Epreuve de Meares-Stamey
• Epreuve simplifiée
Avant après Massage
• Spermoculture et antibiogramme.
• Microbiologie:
E Coli +++
Entérocoque +
Chlamydiae, Ureaplasma: +/-
Reco EAU 2012, Delavière et al. Progrès Urol 2011
Seuils
Imagerie
• Echographie des voies séminales et
prostatique
• IRM:
Vésicules séminales épaisses, larges,
échogènes.
Canaux éjaculateurs dilatés, visibles.
Concrétions, « calculs »
Images kystiques périphériques
Curran S et al. AJR 2007;188:1373-1379, Reco EAU 2012
Anatomie des voies séminales
Phosphates amorphes de Calcium Carbonatés
+ Protéines
Prostatite chronique: kystes
périphériques
Curran S et al. AJR 2007;188:1373-1379
Calcul et kyste utriculaire
Dilatation des VS sur
obstruction des canaux
éjaculateurs
Curran S et al. AJR 2007;188:1373-1379
Traitement
IGAM
ATB, AINS, AntiOxydants
• Antibiotiques:
Amélioration symptomatique pour PC II (EP) et IGAM
Pas recommandé III et IV
Amélioration des paramètres spermatiques mais pas d’évidence que le traitement de la prostatite chronique améliore les capacité de conception.
4 à 6 semaines de fluroquinilones ou séquentiel
Cures 2 sem/mois 3 mois consécutifs
Adapté à l’antibiogramme
Alphabloquants /SBAU (Attention aspermie)
Anti-oxydants, Anti-cox 2
Weidner et al Human reprod update 1999, Murphy et al Drugs 2009
Comment traiter?
• Augmenter la N des éjaculation et 1,5l/24 (H2O)
• Entérobactéries: FQIII 10j
• U.Uréalit: Doxycycline 100mgx2, 7à14j ou Azythromycine 1 g monodose.:
• M.Hominis: Doxy (R azythro)
• Chlamydiae: Doxy ou Azythro 1g.
Partenaire
• G. Vaginalis: les 2 partenaires
2g per os de metronidazole ou secnidazole
• Contrôler la négativation de la bactériospermie
Stress oxydant, altérations de
l’ADN spermatique et Infertilité
ADN spermatique
• Fragmentation de l’ADN spermatique est incompatible avec
un développement embryonnaire normal
• Pas de lien entre la morphologie de la tête et la qualité
génétique du spermatozoïde .
• Les taux de fécondation sont corrélés à la mobilité et la la fragmentation de l’ADN
Frag ADN : OR: 24.18 (95% CI 5.21–154.51)
Mobilité progressive OR: 4.81 (95% CI 1.89–12.65)
• Certains hommes ont un spermogramme normal et un ADN spz anormal / infertilités inexpliquées.
Lewis et al Reproductive Biomedicine Online 2013
Dans les cas d’infertilité inexpliquées le sperme est soumis au stress
oxydatif alors que le spermogramme est normal.
Méthodes d’analyse
de l’intégrité de
l’ADN spermatique
Analyse de l’intégrité de la
chromatine spermatique
• The Comet assay
• Seuils:
Infertilité masculine(25%), OR:120 (95% CI 13–2700)
95% des donneurs fertiles <25%
98% homme infertiles >25%
Succès en FIV(25–50%)
ICSI indispensable si >50%
Simon et al Fertil. Steril 2011, 2013
Analyse de l’intégrité de la
chromatine spermatique
• Sperm chromatin structure assay (SCSA)
• Seuil de conception néturelle ou en
inséminations: 30% DFI
• OATS: 10%
Spano et al Fertil Steril 2000, Giwercman et al J Androl 2010
Analyse de l’intégrité de la
chromatine spermatique• The sperm chromatin dispersion (SCD) (Halo test)
• Seuil 27%
Absalan et al .J Assist Reprod Genet (2012) Jianyuan et al. Fertil Steril 2015
Nucleoides with big halo of DNA dispersion (a), medium sized (b), small (c) and
without halo and degenerated
Analyse de l’intégrité de la
chromatine spermatique• Terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)
mediated deoxyuridine triphosphate (dUTP)-
fluorescein Nick-End Labelling assay
• Prediction of male infertility: 20%
No fertile donor above 20%
65% of infertile men > 20%
Absalan et al .J Assist Reprod Genet (2012) Ribas Maynou et al Andrology 2013
Stress oxydatif et
fertilité
Dérivés réactifs de l’oxygène
• Principales sources de ROS endogènes:
Leucocytes (infection, inflammation) O-2 H2O2
Spz anormaux:
• Factueurs environnementaux augmentant ROS
Hautes températures, rayonnement
électromagnétiques
pesticides et pollution (xenobiotiques estrogen-like)
Age, tabac, sédentarité, obésité, régime déséquilibré,
alcool.
• Genetic disposition:
Polymorphisme du Glutathione S transferase;
susceptibilité individuelle au stress ox.
SOD
Lanzafame F. RMB online 2009
Conséquences des lésions
ADN spermatique
• 16 études de cohorte (3,106 couples)
• Des niveaux élevés de fragmentation ADN ont un effet
néfaste sur les résultats en APM
Diminution des taux de grossesse
Augmentation du taux de FC
• Lésions ADN paternel / Age, tabac
Augmentation des maladies neuro-psychiatriques,
Augmentation du risque de cancer, achondroplasie et
syndrome d’Apert.
Metaanalysis / Zhao et al Fertil Steril 2014
Lewis et al Reproductive Biomedicine Online 2013
Indications pour tester la
fragmentation de l’ADN
• Infertilité persistante inexpliquée
• Echec après 5-6 IAC malgré une numération et mobilité normales
• Faible taux de fécondation et mauvaise qualité embryonnaire en FIV.
• Taux d’implantation faible en FIV
• Fausses couches récidivantes.
• Exposition prolongée à des toxiques
• Hommes >45 ans
Talwar P and Hayatnagarkar S. J Hum Reprod Sci. 2015
Antioxydants et
infertilité masculine
Antioxidants for male subfertility (Review) Schowell et al The Cochrane Library 2014, Issue 12
Antioxidants for male subfertility (Review)
Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ
Thisisareprint of aCochranereview, prepared and maintained byTheCochraneCollaboration and published in TheCochraneLibrary
2014, Issue12
http://www.thecochranelibrary.com
Antioxidants for male subfertility (Review)
Copyright © 2015 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
• Naissances:
Les antioxydant peuvent augmenter les taux de
naissance
OR 4.21, 95% CI 2.08 to 8.51, P< 0.0001
4 RCTs/ 277 hommes
• Grossesses cliniques:
Les antioxydant peuvent augmenter les taux de
grossesse OR 3.43, 95% CI 1.92 to 6.11, P < 0.0001,
7 petites études contrôlées / 522 hommes.
• Réduction significative du stress ox ou de la fragmentation ADN sous traitement anti-oxydant.
Mobilité et Concentration augmentées
Morphologie non modifiée.
Gharagozloo and Aitken Human Reprod 2011
Type d’antioxydant
• Améliorent la mobilité
Carnitines
Zinc + Vit C et E, Pentoxifylline
• Diminution la fragmentation ADN
Vit C et D, Acide Docosahexaenoic
• Améliorent les taux de grossesses
Zn, VitC et E, lycopen, Garlic oil, Selenium
• Fortes doses de Vit C, Sélénium , SOD &
CoEQ10 diminuent la fragmentation mais
augmentent la décondensation.
Schowell et al The Cochrane Library 2014, Issue 12
Antioxidants for male subfertility (Review)
Showell MG, Mackenzie-Proctor R, Brown J, Yazdani A, Stankiewicz MT, Hart RJ
Thisisareprint of aCochranereview, prepared and maintained byTheCochraneCollaboration and published in TheCochraneLibrary
2014, Issue12
http://www.thecochranelibrary.com
Antioxidants for male subfertility (Review)
Copyright © 2015 The Cochrane Collaboration. Published by John Wiley & Sons, Ltd.
SDI : 3%
SDI : 51%
Cocktails
• Conceptio: L carnitine, 800mg de DHEA, zinc
sélénium ,vit E, B6 et du co Q10
• Fertimax: carnitine, vit C, vit E, zinc, sélénium,
acide folique, co Q10
• Bétaselen: vit C, vit E , zinc, sélénium, béta
carotène
• Fertibiol: zinc, vit B6, B9 B12, N acétyl cystéine, l
carnitine , caroténoïdes, vitamine E et de la
DHEA (DFI>40%)
Cocktails• Condensyl: NAC, vit E, zinc, vit B6, B9 et B12.
(SDI>20%)
• Oligobs Procréa: vit B6, vit B, B12,C, E, zinc, mg,
sé, chrome, inositol, taurine, d’oméga 3 DHEA
• Procrélia: zinc, vit B2 B6 B9 et 12, NAC( DFI>20%)
• Proxeed: L carnitine, carnitine, sé, co Q10, vitC,
zinc, acide folique, vit B12
Indications: 3-6 mois• Si frag anormale.
• En complément d’un traitement étiologique:
Régime déséquilibré, Varicocèle, infection, tabac
Les Azoospermies1% des hommes, 10 à 15% des infertilités.
Les Azoospermies
• Diagnostic : Absence de spermatozoïdes dans deux éjaculats
testés et centrifugés au moins 15 minutes à 3000 g.
• Pré-testiculaires: Sécrétoires (ANO) affections endocriniennes rares affectant la
spermatogénèse.
• Testiculaires: Sécrétoires (ANO) anomalie de la spermatogénèse intrinsèque au
testicule.
• Post-testiculaires: Excrétoires (40%)(AO) Obstruction des voies séminales.
• Mixte: associant une altération de la spermatogénèse et un
obstacle (rete testis)
Causes d’azoospermieCauses d’azoosp. Vernaeve et
al. 2006
Schwarzer et al
2003
Azoosp. Sécrétoires
Dysgénésie testiculaire
inexpliquée
31.9% 36.5%
Cryptorchidie 10.2% 14.7%
Génétique: Klinefelter,
Microdel Y
9% 2%
Varicocèle 4.6% ns
Post-chimio ou Post-
radioth.
2.3% 4.1%
Autres 6% ns
Azoosp. Excrétoires
Génétique: ABCD 7.5% 7.9%
Echec de vaso-vasostomie 8.7% ns
Autres 19.5% 28.5%
Totale 100% 100%
Causes d’insuffisance
testiculaire
Causes excrétoires
Indications chirurgicales
AZOO SECRETOIRE =
Prélèvement de spz testiculaires
Aiguille (TEFNA)
Shifaro Y. 2002Chirurgie (TESE)
TESE conventionnelle
Unique
Silbert T.J.
Multiple
Tournaye H.
µTESE
Schlegel P.N.
AZOO OBSTRUCTIVE = Prélèvement de
spz épididymaires/testiculaires
Chirurgie (MESA)
Microsurgicalepididymal sperm
aspiration
Biopsies Testiculaires
TESE
+/- chirurgie reconstructrice
Kyste Utricule
Ponction
Résection
Azoospermie obstructivesVolume testiculaire normal, déférents parfois absents, FSH normale,
testostérone normale, Inhibine B normale
Hypospermie parfois, Antécedents chirurgicaux inguinau
Obstruction des voies séminales
• ABCD, au moins une mutation gène de la mucoviscidose 82%. Dysgénésie des VS.
• Agénésie unilatérale
Anomalies controlatérale voies séminales 80%
Agénésie rénale 26%
• Obstruction des canaux éjaculateurs: 1-3% des AO
Kyste Mullerien (central)
Kystes latéraux / canaux ej.
Obstruction inflammatoire
Lithiase
Ejaculation douloureuse
• Vasectomie.
• Causes iatrogène (Hernie, Abaissement test)
• Infections:sténoses épididymo-deférentielles
Kyste de l’utricule
Ponction aspiration sous écho TR
RTU ou Laser résection
Cryopreservation rapide
• Risques:
Perforation rectale
Éjaculation retrograde
Reflux d’urine dans les VS
Récidive
Goldstein - Surgery of Male Infertility – 1995,
Fish World J Urol 2006, XU BJUInt 2011
Obstruction des canaux
éjaculateurs : traitement
Techniques opératoires
Sténose /calculs des canaux éjaculateurs :
Section endoscopique (laser),
Résection du véru montanum.
Prélèvement peropératoire
Échoendo peropératoire
ATB et AINS et éjaculations répétées
Conservation
Dilatation F9 vesiculoscopie
Hong‐Tao Jiang et al. Asian Journal of Andrology (2014) 16, 912–916
• Reconstruction microchirurgicale : Vaso-vasostomie : > 70% de Spz dans le sperme
30 à 75% de grossesse.
Vaso-épididymostomie : 20 à 40% de grossesse
prélèvement et cryopréservation per op (AMP.
Chirurgie de reconstruction
Anastomoses
épididymo-
déférentielles
• Termino-latérales
Anastomoses épididymo-
déférentielles
• Termino-terminales
Azoospermies non obstructivesVolume testiculaire anormal, déférents présents, FSH haute,
testostérone basse , Inhibine B basse
47XXY, Microdélétion Chr Y
Traitements médicaux…
1. ANO/ hypogonadismes hypogonadotropes
• spz dans l’ejaculation
• numeration > 5 M/mL
• > 20 M/mL
• grossesse naturelle
FSH à 150 - 225 U
(sc), 3
fois/semaine
hCG à 1500 U (IM,
sc), 2 a` 3
fois/semaine.
90%
75%
48%
62%
2 ans
Traitements médicaux…
2. ANO avec FSH < 1,5 N
• Etude prospective sur 612 hommes
• 2 bras :
116 n’ont eu aucun traitement
496 citrate de clomiphène (obj: testo 6-8ng/ml)
+ hCG si Testo insuffisante (<6ng/ml),
ou remplacement par hCG + FSH/HMG
si FSH (< 1,5 initial)
• Spz dans l’éjaculat : 10,9 %
• Pour les 442 patients restés azoo,
Le taux TESE+ a été 57 % sous TRT Vs. 33,6 % pour contrôles
Hussein A, BJU 2013
TESE ou µTESE ?
Avantages potentiels de la
microdissection
Identifier les sites de production
Avantages potentiels de la
microdissectionMoins d’impact sur la testo
Taux d’extractions global de spzEtude
(année)
TESE
conventionnelle
µ TESE p
Schlegel
(1999)
45(n=22)
63(n=27)
Amer
(2000)
30
(n=100)
47
(n=100)
S
Okada
(2002)
16.7
(n=24)
44.6
(n=74)
S
Tsujimura
(2002)
35.1
(n=37)
42.9
(n=56)
Ramasamy
(2005)
32
(n=83)
57
(n=460)
S
Ghalayini
(2011)
38.2
(n=68)
56.9
(n=65)
S
Moyenne 33 54 S
Présence de spz
MicroTESE ou TESE
• Penser à la µ TESE
Pas dans tous les cas
ANO et > 18,5
Petits testicules
Inhibine très basse ou FSH très haute
Première BT négative
courbe d’apprentissage
Temps opératoire
Frais ou congelé
Fertil Steril 2014
Les indications particulièresDe l’extraction chirurgicale de spermatozoïdes
• Présence constante de spermatozoïdes isolés dans l'éjaculat qui peuvent être trouvés après une recherche microscopique prolongée.
• Spz testiculaire= moins de lésions ADN
• Meilleurs résultats avec spztesticulaires frais > spztesticulaires congelés > spzéjaculés.
Fertil Steril 2013
Har-Vardi et la P-1278 Fertil Steril 2013
Nécrozoospermie
• 231 couples, Nécrospermie >55%
• ICSI: 342 spz éjac vs 182 test
• Meilleurs résultats avec spz testiculaires.
Negri et al. Gynecol Endocrinol 2014
ICSI résultats/cycle TESE Ejaculé
Grossesse 36,8% 19,9% .0000
1
Implantation 27,3% 12,7% .0000
1
FCS 26,5% 17,9% .301
Naissance vivant 28,6% 13,7% .0001
Conclusions
• Rôle indispensable de l’urologue dans la prise en charge de l’infertilité du couple
• Prévention:
Lutte contre les déséquilibres alimentaire
Tabac, Cannabis
Toxiques au travail
Infections
Sédentarité
• Médicale:
Infections, stress oxydatif
Endocrininologique
• Chirurgicale:
Varicocèle
BT optimale
Désobstruction