Infections émergentes: mythe ou réalité ? JC Desenclos Institut de Veille Sanitaire...
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Infections émergentes:mythe ou réalité ?
JC Desenclos
Institut de Veille Sanitaire
Saint-Maurice
Plan
• Historique/définition
• Emergence «au sens commun»
• Emergence « qualitative »
• Dynamique des maladies infectieuses
• Déterminants de la dynamique
• Implications en surveillance et recherche
Historique• Fin 70 - début 80 infections vaincues ?
– éradication de la variole (1979)– antibiotiques– programme élargi de vaccination– baisse de la mortalité infectieuse
• Fin des années 80 et début des années 90– SIDA, Ebola…– infection nosocomiale, vache folle...– retour des maladies infectieuses ?
• « Maladies émergentes »
Nouveau concept ?• Correspond à une réalité, mais...• Aussi utilisé à des fins institutionnelles• Financements de la recherche publique orientés surtout
vers SIDA, pathologies chroniques…• Réorganisation de certaines grandes institutions (CDC,
OMS...)• Inventer un nouveau concept à l ’occasion d ’épidémies
retentissantes (hantavirus aux USA, Ebola...) pour attirer l ’attention
• Concept « politique et marketting » aussi
Maladies émergentes : définition ?
• Dictionnaire Larousse :
– « l’émergence est l’état de ce qui émerge à savoir dépasse le niveau moyen, retient l’attention ou sort du lot… »
– « phénomène dont on parle ou souhaiterai parler »
• Applicable comme tel aux maladies infectieuses !
Emergence au «sens commun»
• Maladie qui apparaît – de novo– là ou elle n ’existait pas
• Maladie qui existait sans être diagnostiquée• Infection connue
– qui devient épidémique– dont les épidémies sont détectées– dont on parle des épidémies
• Maladies connues stables perçues comme graves et dont on parle
Maladies qui apparaissent - de novo - là ou elles n ’existaient pas
0
1 000
2 000
3 000
4 000
5 000
6 000
1982 1984 1986 1988 1990 1992 1994 1996 1998 2000
Année de diagnostic du Sida
Cas de Sida depuis le début de la surveillance selon l ’année de diagnostic,
France, 1982-2000Nombre de cas
Incidence de l’infection HIV selon le groupe de Incidence de l’infection HIV selon le groupe de transmssion obtenue par rétro-calcul, Union transmssion obtenue par rétro-calcul, Union
Européenne, 1978-2000Européenne, 1978-2000Source: Euro-HIVSource: Euro-HIV
0
10000
20000
30000
40000
année
Cas
* estimé par l’application d’un modèle de rétro-calcul
HSH
UDIV
Hétérosexuels
VIH*SIDA
0
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40
60
1985 1987 1989 1991 1993 1995 1997 1999
Année de diagnostic
cas par million
EstEstCentreCentre
OuestOuest
Cas de SIDA par million d’habitants selon la région, Cas de SIDA par million d’habitants selon la région, Région OMS Europe, 1985-2000. Région OMS Europe, 1985-2000.
Source : Euro-HIVSource : Euro-HIV
Données au 30 juin 2001 ajusté pour les délais de déclaration
0
50
100
150
200
250
300
1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Année de déclaration
Est
Centre
Ouest*
Nouvelles infections VIH diagnostiquées par million d’habitantsNouvelles infections VIH diagnostiquées par million d’habitantsselon l’année de déclaration et la région, Région Européenne de selon l’année de déclaration et la région, Région Européenne de
l’OMS, 1993-2000l’OMS, 1993-2000 Source: Euro-HIVSource: Euro-HIV
* Autriche, France, Italie, Pays Bas, Portugal, Espagne : données non disponibles ; exclus des dénominateurs de population pour le calcul des taux
Diagnostic HIV par million
Source: US Census Bureau, World Population Profile 2000
Projection de la structure par âge de la populationProjection de la structure par âge de la populationsans et avec l’épidémie de SIDA, Botswana, 2020sans et avec l’épidémie de SIDA, Botswana, 2020
0
Deficit du au SIDA
Population prévue en 2020
Population (milliers)
80
75
70
65
60
55
50
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
020406080100120140 20 40 60 80 100 120 140
Hommes Femmes
Ag
e en
an
née
s
Incidence du VHC par an entre 1900 et 1990 reconstituée par modélisation en France.
Source : Deuffic et al, Hepatology, 1999;29:1596-1601
0
5000
10000
15000
20000
25000
30000
1900 1910 1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Année
Nombre de nouvelles infections
Prévalence nulle
500 000 - 650 000
VHC:test de dépistage
Cas d ’hépato-carcinome pour 100 000 par âge, dans 2 cohortes de naissance de 9 états,
Etats-Unis, 1981-95
0
5
10
15
20
25
35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 >84
Cohorte 1991-95Cohorte 1981-85
Age
Cas/100 000
Source: El-Serag H et al, NEJM 1999;10:745-50
Nouveau variant de la MCJcas certains et probables par année
(au 31 octobre 2001)
0
5
10
15
20
25
30
1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001
Angleterre et Pays de Galles (N = 111)
France (N = 4)
Année
Nombre de cas
Infection à Clostridium Noyi• Epidémie d ’infections sévères fatales chez des
héroïnomanes écossais, avril-août 2000– 60 cas dont 23 décès – Angleterre : 26 cas; Irlande 23 cas– identification de C novyi
• Enquête cas-témoins : 4 facteurs de risque– Injection intra-musculaire d ’héroïne– âge >30 ans– partage de filtre– dose élevée d ’héroïne
• Source de C novyi inconnue !
Et d ’autres
• Fièvre hémorragiques africaines– Ebola– Lassa– Marburg
• Virus Hendra• …• Emergences de novo ?• La majorité des émergences sont des zoonoses
(si ce n ’est toutes ?) ?
Emergence de West-Nile aux Etats Unis
• Infection aviaire, animale et humaine transmise par certains moustiques
• Infection jamais décrite aux Etats Unis avant 1999• 1999 : épidémie à New York : 62 cas / 7 décès• Surveillance humaine, animale et entomologique• Extension du nord-est vers l ’ouest des EU
– 2000 : 21 cas ; oiseaux touchés dans 6 états– 2001 : 42 cas ; oiseaux touchés dans 26 états
• Mode d ’introduction inconnu
Cas de charbon d ’inhalation, suivant l ’accident de Sverdlovsk, Union Soviétique,1979
0
1
2
3
4
5
6
7
8
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42
Jours après l ’accident
Nombre de cas
Maladies qui existaient sans être diagnostiquées
Cas de légionellose déclarés,France, 1988-2000
0
100
200
300
400
500
600
700
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1989 1999 2000
Année
Nombre de cas
Antigène urinaire
Renforcementde la surveillance
Autres exemples
• Hépatite C : – depuis identification du VHB, dénommée
hépatite non-A non B
• Infections à :– Campylobacter– Cryptosporidium parvum– …
Infections connues
• qui deviennent épidémiques
• dont les épidémies sont détectées
• dont on parle des épidémies
Souches de Salmonelles étudiées par le Centre National de référence des Salmonelles et Shigelles selon le
serotype, France 1981-1999
Nombre
AnnéeSource : CNR des Salmonelles et Shigelles, Institut Pasteur
1
10
100
1000
10000
81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99
S. VirchowS. TyphimuriumS. EnteritidisS. HadarAutres 3500
4500
5500
6500
97 98 99
Souches de Salmonella Goldcoast reçues et seuil épidémique, Centre National de Référence, Institut,
Pasteur, France, 1993-1996
0
20
40
60
Goldcoast
Seuil épidémique
Mois
Numbre de souches
1993 1994 1995 1996
Recrudescence : incidence de la tuberculose, France, 1975-99 (source InVS)
Année
Taux pour 100 000
Recrudescence ?Ralentissement de
la décroissance
05
101520253035404550
Prédiction
Ré-émergence du risque de transmission du virus West-Nile à
l'homme en Camargue en 2000
• 2000• épidémie chez les chevaux• 1 séroconversion chez l ’homme sans signes
• 2001 : mise en place d ’une surveillance• 1 séro-conversion non confirmée chez un canard sentinelle• Aucun cas chez homme ni cheval
Prevalence de la syphilis chez les femmes enceintes Prevalence de la syphilis chez les femmes enceintes lors de la visite prénatale, Région de Moscou, lors de la visite prénatale, Région de Moscou,
1993 à 19971993 à 1997
0
100
200
300
400
500
600
700
800
1993 1994 1995 1996 1997
Pre
vale
nce
po
ur
100,
000
Source: Borisenko KK et al. Int J STD & AIDS, 1999, 10:665-668
Syphilis: nombre de cas par année, 1998-2001*
Dispensaires antivénériens parisiens
(Bichat**, Croix-Rouge, Fournier***, Saint-Louis, Tarnier)
0
10
20
30
40
50
60
1998 1999 2000 2001
Nombre de cas
Année*données provisoires
**à partir de 2000; **seulement dernier trimestre 2000
Epidémies dont on parle
• Listériose– baisse de l ’incidence de la listériose– épidémies détectées de plus en plus tôt– épidémies de plus en plus limitées
• Légionellose– renforcement de la surveillance– détection d ’épidémies ignorées jusque là
• De plus en plus médiatisée (HEGP)• De plus en plus «de monde » s’en occupe !
Surveillance de la listériose, France
Souches de Lm
Questionnaire alimentaire
Alerte
Déclaration obligatoire
Typage en routine : PFGE
>3 souchesavec même pulsotype
en 10 semaines
Investigation
InVSDDASSCliniciens
Laboratoires CNR
• Détection précoce des cas groupés (épidémies limitées)• Histoire alimentaire diponible quand cas groupés détectés• Enquête cas témoins “Case to case”
Deux épidémies de listérioses détectés parmi les cas sporadiques par typage en champ pulsé, France, 1999-2000 (Source: CNR)
0
2
4
6
8
10
12
14 Autres cas sporadiques
Cas sporadiques témoins
Epidémie 2
Epidémie 1
Octobre Novembre Décembre Janvier Février Mars 1999 2000
Cas
Résultat de l’enquête cas-témoins, épidémie de listériose, (29 cas et 32
témoins), France, décembre 1999 - février 2000.
Aliments consommés
Odds ratio*
ajusté IC à 95% p
Langue de porc en gelée 75,5 4,7 – 1216,0 0,002
Jambon cuit 7,1 0,7 – 71,8 0,1
Pâté de campagne 8,9 1,7 – 46,1 0,009
*ajusté pour le terrain, la grossesse, et la date d’interrogatoire
Maladies stables ou à la baisse dont on parle
• Listériose
• Infections à méningocoque
• Hépatite C
• Tuberculose• …
• Le fait d ’une sensibilité sociale exacerbée
Même sous contrôle, elles restent infectieuses
Emergence «qualitative»
L ’approche quantitative et « maladie spécifique »
ne rend pas compte de certains aspects importants :• nouveaux sous types
• susceptibilité de l ’agent aux anti-infectieux
• modifications antigéniques- échappement aux vaccins
- échappement aux tests de dépistage
• acquisition de facteurs de pathogénie
• nouveaux modes de transmission dont la malveillance et le bio-terrorisme
Emergence d ’un sous type
• Qui existe– Salmonella Enteritidis dans les années 80– Salmonella Typhimurium DPT104– sérotype W135 du méningocoque
• Nouveau type– sous type O du VIH– Nouveau sous type du virus influenzae
(H5N1...)
Emergence du méningocoque W135 en France, après le pélerinage à la Mecque, selon le type de contact, France, 2000
Nombrede cas
Pélerins
6 Contact même foyer
5Contact hors foyer
4 Pas de contact
3
2
1
12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 30 week
Mars Avril Mai Juin Juillet
Semaine Source: InVS-CNR, Institut Pasteur
Evolution des taux de résistance de C. jejuni et C. coli aux quinolones, de 1988-1997
Source : CNR Campylobacter et Hélicobacter% résistance
0
10
20
30
40
50
60
88 89 90 91 92 93 94 95 96 97
C. jejuni
C. coli
Année
Consommation de fluoroquinolones et résistance du pneumocoque aux fluoroquinolone, Canada,
1988-1998
0
1
2
3
4
5
6
1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998
Consommation
% résistance <15 ans
Années
Modifications antigéniques• Echappement à la vaccination
– Virus influenzae• prévu, mais quand ? (H5N1…)• impact potentiel sur la santé et plan de lutte
– Virus de l’hépatite B (mutation pré core…)– Bordettela Pertussis– Streptococcus pneumoniae ?
• Echappement à un test de dépistage– VIH ?– Envisageable pour VHC, VHB...
Nouveaux facteur de pathogénie
• Pneumonie hémorragique staphylococcique• Rare, touche l ’adolescent• Suraigue, létalité ~ 100%• Toxine de Panton-Valentine• Existait auparavant ?• Emergence d ’un clone de SARM avec gènes codant
pour la toxine de Panton-Valentine responsable d ’infections cutanées en milieu précaire
Nouveaux modes de transmisson/groupes à risque
• Agents connus
• Epidémies ou modification de tendance
• Souvent le fait d ’un changement d ’environnement ou de comportement ou d ’une modification de l ’hôte
• Exemple : – épidémie d ’hépatite A chez les homosexuels– épidémie de VHB et VHC nosocomiales– épidémie de syphilis…
Transmission par aérosol
0
5
10
15
20
25
84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95
Nombre de Cas
Année de survenue
Epidémie d ’infections par le VHB chez les transplantés du cœur, Pitié Salpetrière, 1984-95.
Source: Rozenheim et al. BEH, 1997;45:201-3.
• Transmission de patients à patients• Aérosols de sang générés par les biopsies endo-myocardiques• Contamination des sondes du malade qui suit • Boite restant ouverte lors d ’une séance• Deux épisodes du même type rapportés dans la littérature• Dose infectieuse faible (micro-gouttelettes)• Patients immunodéprimés
Transmission du VHC et auto-piqueurs
Auto-piqueur pour prélèvement de sang capillaireAuto-piqueur pour prélèvement de sang capillaire
SéropositivitéSéropositivité anti anti-HCV (%)-HCV (%)selon l'expositionselon l'exposition
Exposition Oui Non RR IC à 95%
Endoscopie 75 50 1.5 0.9 - 2.6
Aérosol 61 50 1.2 0.7 - 2.3
Admission <1992 75 8 9.7 1.6 - 67.7
PABA test 75 13 6.0 0.9 - 38.1
Auto-contrôlede la glycémie 100 20 5.0 2.1 - 12.0
• 57 enfants avec mucoviscidose
suivis de 1980 à 95 dans 1 service• 38 testés ; 22 (58%) séropositifs • 50% virémiques • Génotype 1b • Pas de transfusion ni toxicomanie •177diabétiques suivis, 1980-1991• 64 (36%) testés pour le VHC• 12 (19%) séropositifs • Génotype 1b• Phylogénie : virus « mucoviscidose » et « diabètes » très peu différent
Connaissance de la séropositivité et traitement
antirétroviral avant le Sida
0
1000
2000
3000
4000
5000
6000
1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000
Année de diagnostic
Traités/AR
Non traités/AR
Non dépistés
Total
Dynamique des maladies infectieuses
Le potentiel émergent est lié à la dynamique de transmission
• Fin des maladies infectieuses : annonce prématurée ?• Début des années 1990 véritable retour ?• Ni fin ni retour mais sous estimation du potentiel
évolutif des agents infectieux– Facteurs liés à l'agent– Facteurs liés à l'hôte– Facteurs liés à l'environnement médical inclus
• Dynamique qui résulte de l ’interaction agent-hôte-environnement
Taux de reproduction : R• Nombre de nouvelles infections générées en moyenne par un
sujet infectieux• R : taux de reproduction ; si R > 1 : épidémie• R0 si la population est totalement susceptible
– rougeole : R0 = 15-20– variole : R0 = 5
• R dépend de :– R0
– niveau de susceptibilité de la population• R0 dépend de :
– dose minimale infectieuse– taux de contact entre les personnes– prévalence de l ’infection (P = I * d)
Susceptibilité de la population Française au VHA: prévalence des anticorps IgG anti VHA sérique chez
les jeunes militaires de 20 ans, France, 1978-1995
0
10
20
30
40
50
60
77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96
%
Année
0
40000
80000
120000
0 50 100 150 200Time (days)
Nu
mb
er
Susceptible
Infectious
Immune
• Modèle «Susceptible, Infecté, Infectieux, Immun »• Introduction d ’un cas de rougeole dans 1 population de 100 000 sujets susceptibles• R0 = 16, phase de latence = 8 jours, phase infectieuse = 7 jours
Modélisation de la transmission : exemple de la rougeole
Modélisation de la rougeole en Modélisation de la rougeole en FranceFrance
0
200 000
400 000
600 000
800 000
1 000 000
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020
Année
Nb
de
cas
Maintien des niveaux actuels de couverture : couverture à 2 ans : 82 %, à 6 ans : 85 %Maintien des niveaux actuels de couverture : couverture à 2 ans : 82 %, à 6 ans : 85 % Couverture à 11-13 ans : 50 % chez déjà vaccinés, 20 % chez non vaccinésCouverture à 11-13 ans : 50 % chez déjà vaccinés, 20 % chez non vaccinés
Susceptibilité à la rougeole en fonction de l’âge et de la région - Enquête de
séroprévalence nationale France (n=2469)
0
5
10
15
20
1 à 4 5 à 9 10 à 14 15 à 19 20 à 29 30 à 39
Age
% s
ero
neg
ati
ves
Nord de la FranceSud de la France
Objectif OMS/EUR
O
Modélisation de la rougeole en Modélisation de la rougeole en FranceFrance
0
200 000
400 000
600 000
800 000
1 000 000
1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020
Année
Nb
de
cas
Elévation de la couverture à 2 ans à 90% - Seconde dose Elévation de la couverture à 2 ans à 90% - Seconde dose donnée à 6 ansdonnée à 6 ans Couverture à 6 ans : 75 % chez déjà vaccinés, 50 % chez non Couverture à 6 ans : 75 % chez déjà vaccinés, 50 % chez non vaccinésvaccinés
Modèle de transmission des MST
Incidence
Nombremoyen de
partenairesProbabilité
de transmissionpour 1 acte sexuel
Prévalence del ’infection
I(t) = c . ß . p(t)
• Application à la prévision : I(t) augmente si:
– augmentation de la période infectieuse et ainsi de p(t) :• retard au dépistage, diagnostic et traitement• raitement inefficace (inapproprié, résistance)
– augmentation de nombre de partenaires
• Pour le VIH : les MST augmentent ß
Gonococcie rectale et comportements sexuels à risque Gonococcie rectale et comportements sexuels à risque chez les homosexuels, San Francisco, 1994-1998 chez les homosexuels, San Francisco, 1994-1998
Pro
po
rtio
n a
vec
co
mp
ort
em
ent
à ri
squ
e (%
) Partenaires multiples lors des 6 mois
Sex anal non protégé lors des 6 mois42
33
23
2021
27
38 38
44
0
20
40
60
80
100
90 91 92 93 94 95 96 97 98
Gonococcies rectales
Source: San Francisco Department of Public Health (California), USA, 1999
“L’agent n’est pas tout !”
Agent
Environnement Hôte
• La transmission de l’agent résulte de l’interaction entre ces éléments fondamentaux
Transmission
• Ces 3 éléments évoluent ainsi que leur l’interaction
Facteurs liés à l'agent• Émergence
– VIH, VHC, prions...– Virus de la grippe : risque pandémique...
• Pathogénie– modification de la virulence
• Résistance– des bactéries aux anti-infectieux– des virus aux antiviraux : VIH, VHC…– des parasites : plasmodium falciparum
• Variants non détectés par les tests de dépistage• Variants non couverts par un vaccin
Facteurs liés à l'hôte
• Augmentation de la susceptibilité aux infections de sous groupes de la population– modifications démographiques : sujets âgés– survie de patients porteurs de maladies chroniques– traitements immunosuppresseurs– infection par le VIH
• Baisse de l ’immunité acquise (hépatite A)
• Conséquences– infections opportunistes– risque accru pour des doses infectieuses plus faibles– sévérité et létalité plus élevée– déplacement du risque à des âges plus élevés
Facteurs liés à l'environnement"
• Sociaux et économiques– amélioration du niveau de vie– sous populations à risque
• pratiques à risque : toxicomane IV• détérioration du niveau social
– nouveaux modes de vie : loisirs, voyages...• Modifications technologiques
– climatiseurs et légionellose– farines animales et ESB
• Alimentation– production, transformation, distribution et restauration– modification des habitudes alimentaires
Facteurs « médicaux »
• Iatrogénie– infections nosocomiales– utilisation non rationnelle des antibiotiques– virus transmissibles par le sang
• Programmes de prévention– vaccination : effet « post lune de miel »– modification de l ’épidémiologie– résurgence épidémique par accumulation de susceptibles
• « Les données font exister les problèmes »– risque mieux quantifié– quel niveau de risque acceptable ?
• Importance de la surveillance – proactive : anticiper; veille prospective…– sensible et réactive : alerte, investigation…
• Importance du signalement et de son analyse• Analyse des déterminants des tendances• Importance d ’une expertise microbiologie de haut niveau (CNR,
typage…) interactive• Importance de l ’expertise clinique pour les nouveaux
syndromes• Intérêt de la modélisation• Interaction surveillance - recherche
Implication pour la surveillance
“L’agent n’est pas tout !”
Agent
Environnement Hôte• La caractérisation de l’agent ne résout qu’un paramêtre de l’équation
Typage
Transmission
Investigationépidémiologique
• Importance de l ’approche épidémiologique
• société• média• politique• justice• parties concernés• ….
• Contexte sociologique
Conclusion• L ’important est plus la dynamique évolutive des maladies
infectieuses et de ses déterminants que le fait d ’émerger qui en est que la conséquence
• Plus d ’émergence maintenant qu ’avant ?– mieux reconnu– l’action humaine crée des conditions propices– la majorité des problèmes émergents ont une composante zoonotique ou
iatrogène
• Importance – de la surveillance et réponses aux alertes – de la recherche
• en santé publique (épidémiologie, modélisation, environnementale, sociologie…)
• microbiologie (phylogénie…)
• écologie